FR2735776A1 - 2,3:Di:hydro:indole derivs - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(1H imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-lH-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino ou alkylamino, soit un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, soit un groupe de formule
COR' dans laquelle R' est un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupe phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié,
R4 représente un atome d'hydrogène ou bien est lié à R3 pour former un groupe propylène, et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié.The compounds of the invention correspond to the general formula (I)
in which
R1 represents either a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic C16 alkyl group, optionally substituted by an amino or alkylamino group, or a cyclohexylmethyl or imidazolylmethyl group, or a benzyl group optionally substituted with one or more halogen atoms; and / or alkoxy groups, ie a group of formula
COR 'wherein R' is a linear or branched C14 alkyl group or an aryl group,
R2 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic C14 alkyl group, or a phenyl group,
R3 represents a hydrogen or halogen atom or a linear or branched C14 alkyl group,
R4 represents a hydrogen atom or is bonded to R3 to form a propylene group, and
R5 represents a hydrogen atom or a linear or branched C14 alkyl group.
Les composés de formule (I) forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention.The compounds of formula (I) form, with pharmaceutically acceptable acids, salts which form part of the invention.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énan- tiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y corpris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. The compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist as enantiomers. These enantiomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of the invention.
Le composé de formule (I) dans laquelle R1, R21 R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydogène peut être préparé selon le procédé représenté en annexe 1, qui consiste à traiter l'o-toluidine par l'hexaméthyldisilazane, puis par le chlorotriméthylsilane, en présence d'iodure de lithium, à traiter la Ntriméthylsilyl-o-toluidine ainsi obtenue par le n-butyllithium, en présence d'un solvant tel que l'hexane, à la température de reflux, puis par le 1-triphénylméthyl-lN- imidazole-4-carboxylate d'éthyle, en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 780C, à déprotéger le 2-(l-triphénylméthyl-1H-imidazol-4- yl)-lH-indole par réaction avec l'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que l'acétone, à la température de reflux, et enfin à réduire le 2-(1H-imidazol-4-yl)-lH-indole en 2-(1Himidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole par le borane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de OOC. The compound of formula (I) in which R 1, R 21, R 3, R 4 and R 5 are hydogen atoms can be prepared according to the process represented in Appendix 1, which consists of treating o-toluidine with hexamethyldisilazane, then with chlorotrimethylsilane, in the presence of lithium iodide, to treat the N-trimethylsilyl-o-toluidine thus obtained with n-butyllithium, in the presence of a solvent such as hexane, at the reflux temperature, and then by ethyl triphenylmethyl-1N-imidazole-4-carboxylate, in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of -780C, to deprotect 2- (1-triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) 1H-indole by reaction with hydrochloric acid, in a solvent such as acetone, at the reflux temperature, and finally to reduce the 2- (1H-imidazol-4-yl) -1H-indole in 2- (1Himidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole with borane in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 0 ° C.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R5 sont des atomes d'hydrogène peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 2.The compounds of formula (I) in which R 1, R 2 and R 5 are hydrogen atoms may be prepared according to the process represented in Appendix 2.
Ce procédé consiste à traiter un composé de formule (II), préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 45, 4798, (1980), dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la formule (I) par un composé de formule (III) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxy, en présence d'une base forte, par exemple un composé de formule
R7Li, dans laquelle R7 est un groupe alkyle, en particulier un groupe sec-butyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 400C, pour donner soit, dans le cas où R6 est un atome d'hydrogène, un composé de formule (IV), qui est hydrolysé en milieu acide, à une température voisine de 100 OC, pour conduire au composé de formule (VI), qui est ensuite traité par un phosphite de formule P(OR8)3 dans laquelle R8 représente un groupe C13 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 700C, soit, dans le cas où R6 est un groupe éthoxy, un composé de formule (V), qui est traité par un acide, de préférence l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 220C, pour conduire au composé de formule (VII), qui est ensuite traité par un agent réducteur, de préférence le diborane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 800C.This process consists in treating a compound of formula (II), prepared according to the method described in J. Org. Chem. 45, 4798, (1980), in which R3 and R4 are defined as in formula (I) by a compound of formula (III) in which R6 represents a hydrogen atom or an ethoxy group, in the presence of a base strong, for example a compound of formula
R7Li, in which R7 is an alkyl group, in particular a sec-butyl group, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of -400C, to give either, in the case where R6 is a hydrogen atom, a compound of formula (IV), which is hydrolysed in an acidic medium, at a temperature in the region of 100 ° C., to yield the compound of formula (VI), which is then treated with a phosphite of formula P (OR 8) 3 in which R 8 represents a linear or branched C13 alkyl group or an aryl group, in a solvent such as dimethylformamide, at a temperature in the region of 700 ° C., or, in the case where R 6 is an ethoxy group, a compound of formula (V), which is treated with an acid, preferably trifluoroacetic acid, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature of 220C, to yield the compound of formula (VII), which is then treated with a reducing agent, preferably diborane in a solvent such as the head rahydrofuran, at a temperature of about 800C.
Le composé de formule (IV) peut également être obtenu par réduction du composé de formule (V), de préférence au moyen de tétrahydroborate de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, à une température voisine de 220C.The compound of formula (IV) can also be obtained by reducing the compound of formula (V), preferably using sodium tetrahydroborate, in a solvent such as methanol, at a temperature of 220C.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle ou phényle, sont préparés selon le procédé représenté en annexe 3, procédé analogue au procédé décrit précédemment, dans lequel le composé de formule (III) où R6 = R2 = H, est remplacé par le composé de formule (III) où R6 = R2 = alkyle ou phényle.The compounds of formula (I) in which R 1 and R 4 are hydrogen atoms and R 2 is an alkyl or phenyl group, are prepared according to the process shown in Appendix 3, a method analogous to the process described above, in which the compound of formula (III) where R6 = R2 = H, is replaced by the compound of formula (III) wherein R6 = R2 = alkyl or phenyl.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 ou R5 est différent de l'hydrogène, sont préparés selon le procédé représenté en annexe 4.The compounds of formula (I) in which R 1 or R 5 is different from hydrogen, are prepared according to the process represented in Appendix 4.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe COR' où R' est défini comme précédemmment et R5 est un atome d'hydrogène ou bien dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R5 un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, consiste à traiter un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R5 sont des atomes d'hydrogène par un composé de formule R'COCl dans laquelle R' est défini comme précédemment, en présence d'une base telle que l'éthyl- diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 22 OC, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe COR' et
R5 est un atome d'hydrogène, que l'on fait réagir avec une base, de préférence le tertiobutylate de potassium, puis avec un composé de formule R5X dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 220C, pour donner le composé de formule (VIII), qui est traité par un agent réducteur, de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température voisine de OOC pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R5 est défini comme précédemment.The process for the preparation of the compounds of formula (I) in which R 1 is a group COR 'where R' is defined as above and R 5 is a hydrogen atom or in which R 1 is a hydrogen atom and R 5 a C 14 group linear or branched alkyl, is to treat a compound of formula (I) wherein R1 and R5 are hydrogen atoms by a compound of formula R'COCl in which R 'is defined as above, in the presence of a base such as that ethyl diisopropylamine, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature between 0 and 22 OC, to obtain the compound of formula (I) in which R 1 is a COR 'group and
R5 is a hydrogen atom, which is reacted with a base, preferably potassium tert-butoxide, then with a compound of formula R5X in which R5 represents a linear or branched C14 alkyl group and X represents an atom of halogen or a sulfate group, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between 0 and 220C, to give the compound of formula (VIII), which is treated with a reducing agent, preferably lithium hydride and aluminum, at a temperature close to OOC to give the compound of formula (I) wherein R1 is a hydrogen atom and R5 is defined as above.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène et R1 est un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, ou bien un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoxy, consiste à traiter un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R5 sont des atomes d'hydrogène, soit par un composé de formule R9CORlo dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe imidazolyle, ou bien un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoxy, et Rlo représente un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou bien est lié avec Rg pour former un groupe C25 alkylène, en présence de palladium activé, sous une pression d'hydrogène voisine de 100 Pa, à une température voisine de 220C, soit par un composé de formule R9CH2Y dans laquelle R9 est défini comme précédemment et Y est un atome d'halogène, en présence d'une base comme l'éthyldiisopropylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 220C. The process for the preparation of the compounds of formula (I) in which R4 is a hydrogen atom and R1 is a linear, branched or cyclic C16 alkyl group, a cyclohexylmethyl or imidazolylmethyl group, or a benzyl group optionally substituted with one or more halogen atoms or alkoxy groups, consists in treating a compound of formula (I) in which R1 and R5 are hydrogen atoms, or by a compound of formula R9CORlo in which Rg represents a hydrogen atom, an alkyl group linear, branched or cyclic, an imidazolyl group, or a phenyl group optionally substituted with one or more halogen atoms or alkoxy groups, and Rlo represents a linear, branched or cyclic C16 alkyl group, or is bonded with Rg to form a C 25 alkylene group, in the presence of activated palladium, under a hydrogen pressure close to 100 Pa, at a temperature in the region of 220 ° C., or with a compound of formula R 9 CH 2 Wherein R 9 is defined as above and Y is a halogen atom, in the presence of a base such as ethyldiisopropylamine, in a solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 0 and 220C.
Les exemples suivants illustrent l'invention.The following examples illustrate the invention.
Les analyses confirment la structure des composés.The analyzes confirm the structure of the compounds.
Exemple 1 : 2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole 1.1. N-triméthylsilyl-o-toluidine
A un mélange de 30 g (0,28 mol) d'o-toluidine dans 140 g (0,867 mol) d'hexaméthyldisilazane et 0,75 g (0,0056 mol) d'iodure de lithium, on ajoute 1,82 g (0,0168 mol) de chlorotriméthylsilane, et on chauffe à reflux pendant 2 heures, sous atmosphère inerte. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 5,6 ml (0,0056 mol) d'oxyde de cyclohexène, on chauffe de nouveau pendant 30 mn et on ajoute une seconde portion de 5,6 ml d'oxyde de cyclohexène. Au bout de 15 mn, on éliminine l'excès d'hexaméthyldisilazane par évaporation. Par distillation sous pression réduite, on obtient 40 g de produit.Example 1 2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole 1.1. N-trimethylsilyl-o-toluidine
To a mixture of 30 g (0.28 mol) of o-toluidine in 140 g (0.867 mol) of hexamethyldisilazane and 0.75 g (0.0056 mol) of lithium iodide, 1.82 g is added. (0.0168 mol) of chlorotrimethylsilane and heated under reflux for 2 hours under an inert atmosphere. The mixture is then cooled, cyclohexene oxide (5.6 ml) (0.0056 mol) is added, heated again for 30 minutes and a second portion of 5.6 ml of cyclohexene oxide is added. After 15 minutes, the excess hexamethyldisilazane is removed by evaporation. Distillation under reduced pressure gives 40 g of product.
Point d'ébullition : 980C (2 Pa, soit 15 mmHg).Boiling point: 980C (2 Pa, ie 15 mmHg).
1.2. 2-(1-Triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl) -lH-indole
On verse 9,6 g (0,0535 mol) de N-triméthylsilyl-o-toluidine dans un ballon contenant 450 ml d'hexane sec, placé sous argon. On refroidit à OOC, puis on ajoute lentement 74 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On chauffe le mélange à reflux pendant 7 heures, puis on le laisse revenir à température ambiante et on l'ajoute, sous argon, à une solution de 22,5 g (0,0585 mol) de l-triphényl méthyl-lH-imidazole-4-carboxylate d'éthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne à - 780C. On agite le mélange à - 780C pendant 30 mn, puis on laisse remonter la température jusqu'a la température ambiante, on ajoute de l'eau salée et on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique.On filtre le précipité puis on lave les phases organiques à l'eau, on les sèche et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 3/7 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On suspend le solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle chaud, puis on refroidit, on filtre le précipité et on le sèche. On obtient 8 g de produit.1.2. 2- (1-Triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) -1H-indole
9.6 g (0.0535 mol) of N-trimethylsilyl-o-toluidine are poured into a flask containing 450 ml of dry hexane, placed under argon. It is cooled to 0 ° C and then 74 ml of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane is slowly added. The mixture is refluxed for 7 hours, then allowed to come to room temperature and added under argon to a solution of 22.5 g (0.0585 mol) of 1-triphenylmethyl-1H-imidazole. -4-ethyl carboxylate in 380 ml of tetrahydrofuran at -780C. The mixture is stirred at -7 ° C. for 30 minutes, then the temperature is allowed to rise to room temperature, salt water is added and the mixture is extracted three times with diethyl ether. The precipitate is filtered and then washed. the organic phases with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography with a 3/7 mixture of ethyl acetate and hexane. The solid obtained is suspended in hot ethyl acetate and then cooled, the precipitate is filtered off and dried. 8 g of product are obtained.
Point de fusion : 1960C. Melting point: 1960C.
1.3. Chlorhydrate de 2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-indole
On dissout 4 g (0,0094 mol) de 2-(1-triphénylméthyl-lH imidazol-4-yl)-1H-indole dans un mélange de 300 ml d'acétone et 120 ml d'acide chlorhydrique et on chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite les solvants et on recristallise le produit dans du dichlorométhane contenant un peu d'eau. On obtient 1,86 g de produit.1.3. 2- (1H-Imidazol-4-yl) -1H-indole hydrochloride
4 g (0.0094 mol) of 2- (1-triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl) -1H-indole are dissolved in a mixture of 300 ml of acetone and 120 ml of hydrochloric acid and heated under reflux. for 4 hours. The solvents are then evaporated and the product is recrystallized in dichloromethane containing a little water. 1.86 g of product are obtained.
Point de fusion : 257-2600C. Melting point: 257-2600C.
1.4. 2-(lH-Imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 1,03 g (0,0047 mol) de chlorhydrate de 2 (lH-imidazol-4-yl)-lH-indole dans 80 ml d'acide trifluoroacétique refroidi à 0 C, on ajoute sous argon, 37,6 ml d'une solution 1 M de borane dans du tétrahydrofuranne. Au bout de 2 heures, on ajoute 2 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 mn. On élimine ensuite les solvants par évaporation et on basifie le mélange résiduel avec de l'hydroxyde de sodium dilué. On extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol, on obtient 0,48 g de produit.1.4. 2- (lH-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-indole
To a solution of 1.03 g (0.0047 mol) of 2 (1H-imidazol-4-yl) -1H-indole hydrochloride in 80 ml of trifluoroacetic acid cooled to 0.degree. 6 ml of a 1M solution of borane in tetrahydrofuran. After 2 hours, 2 ml of water are added and the mixture is stirred for 10 minutes. The solvents are then removed by evaporation and the residual mixture is basified with dilute sodium hydroxide. Extracted twice with ethyl acetate, the solvent is evaporated and the residue is purified by column chromatography with a 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. Recrystallization from a mixture of diethyl ether and ethanol gives 0.48 g of product.
Point de fusion : 1730C.Melting point: 1730C.
Exemple 2 : 4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lHindole 2.1. t3-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle
A une solution de 22,5 g (0,1 mol) de (3-fluoro-2-méthyl phényl)carbamate de l,1-diméthyléthyle dans 225 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 700C, 150 ml (0,21 mol) d'une solution 1,4 M de sec-butyllithium dans de l'hexane.Example 2: 4-Fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1Hindole 2.1. 1,1-Dimethylethyl t3-Fluoro-2- [2-oxo-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate
To a solution of 22.5 g (0.1 mol) of 1,1-dimethylethyl (3-fluoro-2-methylphenyl) carbamate in 225 ml of dry tetrahydrofuran was added at -70 ° C, 150 ml (0, 21 mol) of a 1.4 M solution of sec-butyllithium in hexane.
Après 10 mn à - 400C, on verse la solution obtenue dans une suspension de 34,5 g (0,09 mol) de l-(triphénylméthyl)-1H- imidazole-4-carboxylate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidie à - 700C. On laisse ensuite la température revenir à OOC, puis on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 500 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On triture le résidu obtenu avec 150 ml d'éthanol, on le filtre et on le sèche. On obtient 31,2 g de produit.After 10 min at -400C, the resulting solution is poured into a suspension of 34.5 g (0.09 mol) of ethyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-carboxylate in 500 ml of dry tetrahydrofuran, cooled to -700C. The temperature is then allowed to return to OOC, and then 100 ml of saturated ammonium chloride solution and 500 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue obtained is triturated with 150 ml of ethanol, filtered and dried. 31.2 g of product are obtained.
Point de fusion : 190-1910C. Melting point: 190-1900C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [4-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl > -lH-imidazol-4- yl)éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. According to the same process, the following compounds were obtained: - [4-Fluoro-2- [2-oxo-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl) ethyl] phenyl] carbamate 1, 1 dimethylethyl.
Point de fusion : 157-1600C.Melting point: 157-1600C.
- [6-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de l,1-diméthyléthyle. 1- (1-Dimethylethyl) [6-fluoro-2- [2-oxo-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate.
Point de fusion : 1510C (avec décomposition).Melting point: 1510C (with decomposition).
- [3-Méthyl-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. - 1,1-Dimethylethyl [3-methyl-2- [2-oxo-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate.
Point de fusion : 187-188"C. Melting point: 187-188 ° C.
- [5-Méthyl-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de l,1-diméthyléthyle. - 1-Dimethylethyl [5-methyl-2- [2-oxo-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate.
Point de fusion : 154-1560C. Melting point: 154-1560C.
- [8-[ [1-Triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]carbonyl)- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl]carbamate de 1,1diméthyléthyle.1,1-Dimethylethyl [1 - [[1-triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] carbonyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamate.
Point de fusion : 201-202"C. Melting point: 201-202 ° C.
2.2. [3-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-îH- imidazol-4-yl]éthyl]phényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle méthode 1
A une solution de 0,9 g (4 mmol) de ( 3 -f luoro-2 -méthylphényl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 400C, 6,5 ml (8,45 mmol) d'une solution 1,3 M de sec-butyllithium dans de l'hexane. Après 10 mn à cette température, on verse la solution obtenue dans une solution de 1,35 g (4 mmol) de 1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-carboxaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à - 700C. On agite le mélange pendant 30 mn à cette température, puis on ajoute à 0OC, 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Au bout de 10 mn, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau.On décante ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,7 g de produit.2.2. Methyl-1-dimethylethyl [3-fluoro-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate Method 1
To a solution of 0.9 g (4 mmol) of 1,1-dimethylethyl (3-fluoro-2-methylphenyl) carbamate in 20 ml of dry tetrahydrofuran is added at -400C, 6.5 ml ( 45 mmol) of a 1.3M solution of sec-butyllithium in hexane. After 10 minutes at this temperature, the resulting solution is poured into a solution of 1.35 g (4 mmol) of 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-carboxaldehyde in 30 ml of tetrahydrofuran, cooled to -70C. The mixture is stirred for 30 minutes at this temperature, then 10 ml of a saturated solution of ammonium chloride is added at 0 ° C. After 10 minutes, 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added. The organic phase is then decanted, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. dried up. After purification by chromatography on silica gel, 1.7 g of product are obtained.
Point de fusion : 189-1900C. Melting point: 189-1900C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [6-n-Butyl-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-îH- imidazol-4-yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. According to the same process, the following compounds were obtained: [6-n-Butyl-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl] carbamate 1 , 1-dimethylethyl.
Point de fusion : 152-1530C. Melting point: 152-1530C.
- t3-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]-2-méthyléthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, amorphe.Amorphous 1,1-dimethylethyl t3-Fluoro-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -2-methyl] phenyl] carbamate.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-2- (n-propyl)éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle.1- [1 - [(2-Hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -2- (n-propyl) ethyl] -6-methylphenyl] carbamate of 1,1-dimethylethyl .
Point de fusion : 1730C (avec décomposition).Melting point: 1730C (with decomposition).
- [2-[2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyl éthyle.- 1 - [2- [2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] -6-methylphenyl] carbamate of 1,1-dimethylethyl.
Point de fusion : 1170C (avec décomposition).Melting point: 1170C (with decomposition).
- t2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-2- phényléthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. 1- (1-Dimethylethyl) -2- [2-Hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] phenylethyl] -6-methylphenyl] carbamate.
Point de fusion : 1440C (avec décomposition).Melting point: 1440C (with decomposition).
méthode 2
A une suspension de 30 g (0,053 mol) de [3-fluoro-2-[2-oxo-2 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl)éthyl]phényl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 300 ml de méthanol, on ajoute par portions, 2,65 g (0,07 mol) de tétrahydroborate de sodium. On agite pendant 3 heures à température ambiante, puis on ajoute 50 ml d'eau et on évapore à sec. On reprend le résidu avec un mélange de 300 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On obtient 29,8 g de produit.method 2
To a suspension of 30 g (0.053 mol) of 1,1-dimethylethyl [3-fluoro-2- [2-oxo-2-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl) ethyl] phenyl] carbamate in 300 ml of methanol is added in portions, 2.65 g (0.07 mol) of sodium tetrahydroborate. It is stirred for 3 hours at room temperature, then 50 ml of water are added and evaporated to dryness. The residue is taken up with a mixture of 300 ml of dichloromethane and 100 ml of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 2 times 100 ml of dichloromethane and the organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated at room temperature. dry. 29.8 g of product are obtained.
Point de fusion : 189-1900C. Melting point: 189-1900C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [4-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]éthyî]phényl)carbamate de l,1-diméthyléthyle.According to the same process, the following compounds were obtained: - [4-Fluoro-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl) carbamate 1,1 dimethylethyl.
Point de fusion : 179"C (avec décomposition).Melting point: 179 ° C (with decomposition).
- [6-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol- 4-yl]éthyl)phényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle.- 1,1-Dimethylethyl [6-fluoro-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl) phenyl] carbamate.
Point de fusion : 161-1620C.Melting point: 161-1620C.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]éthyl]-3-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. - 1,1-Dimethylethyl [2 - [[2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] -3-methylphenyl] carbamate.
Point de fusion : 167-1680C.Melting point: 167-1680C.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl > -îH-imidazol-4- yl]éthyl]-5-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, amorphe.- Amorphous 1 - [2- [2-Hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] -5-methylphenyl] carbamate, 1,1-dimethylethyl.
- 2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl)éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle.- 1- [2-Hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl) ethyl] -6-methylphenyl] carbamate 1,1-dimethylethyl.
Point de fusion : 105-1070C. Melting point: 105-1070C.
- [8-[1-(Triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl)hydroxyméthyl)- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl]carbamate de l,l-diméthyl éthyle.1- [1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl) hydroxymethyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamate of 1,1-dimethylethyl.
Point de fusion : 203-2040C. Melting point: 203-2040C.
2.3. Chlorhydrate de a-[ (2-amino-6-fluorophényl)méthyl]-lH- imidazole-4-méthanol
A une suspension de 29,5 g (0,052 mol) de {3-fluoro-2-[2 hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]éthyl] phényl}carbamate de l,l-diméthyléthyle dans 250 ml de méthanol, on ajoute 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On agite pendant une nuit à température ambiante puis 1 heure à 100 C. On refroidit ensuite à température ambiante puis on filtre le précipité formé et on le lave avec 2 fois 20 ml d'eau. On réunit les phases aqueuses, on les lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis on les évapore à sec. On obtient 14,5 g de résidu.2.3. Α- [(2-Amino-6-fluorophenyl) methyl] -1H-imidazole-4-methanol hydrochloride
To a suspension of 29.5 g (0.052 mol) of β- {3-fluoro-2- [2-hydroxy-2- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] ethyl] phenyl} carbamate, dimethylethyl in 250 ml of methanol is added 200 ml of a 2N solution of hydrochloric acid. It is stirred overnight at room temperature and then for 1 hour at 100 ° C. It is then cooled to room temperature and the precipitate formed is filtered off and washed with twice 20 ml of water. The aqueous phases are combined, washed with 50 ml of ethyl acetate and then evaporated to dryness. 14.5 g of residue are obtained.
On triture 1 g de ce résidu avec 5 ml d'éthanol, puis on filtre le solide, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 0,49 g de produit.1 g of this residue is triturated with 5 ml of ethanol and the solid is then filtered off, washed with diethyl ether and dried. 0.49 g of product is obtained.
Point de fusion : 212-2130C. Melting point: 212-2130C.
2.4. 4-Fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-îH-indole
On ajoute aux 13,5 g de produit brut restant de l'étape précédente, 200 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium, puis on extrait avec 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on les évapore à sec. On dissout le produit huileux obtenu dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute 22,3 ml (0,085 mol) de triphénylphosphite et on chauffe à 700C pendant 2 heures. On évapore ensuite le solvant et on ajoute 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase aqueuse, on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on l'évapore à sec. On ajoute au résidu obtenu, 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On triture le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. On obtient 6,2 g de produit.2.4. 4-Fluoro-2- (lH-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-IH-indole
To the 13.5 g of crude product remaining from the previous step, 200 ml of a saturated solution of sodium carbonate are added, followed by extraction with 3 times 300 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The oily product obtained is dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, then 22.3 ml (0.085 mol) of triphenylphosphite are added and the mixture is heated at 700 ° C. for 2 hours. The solvent is then evaporated and 100 ml of a 2N solution of hydrochloric acid and 100 ml of ethyl acetate are added. The aqueous phase is decanted, washed with 100 ml of ethyl acetate and then evaporated to dryness. 100 ml of a saturated solution of sodium carbonate are added to the residue obtained and the mixture is extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml). The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is triturated with 50 ml of ethyl acetate and filtered. 6.2 g of product are obtained.
Point de fusion : 184-185"C. Melting point: 184-185 ° C.
Exemple 3 : fumarate de 4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-1H-indole 3.1. 1-Benzoyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH- indole
A une suspension de 0,58 g (2,86 mmol) de 4-fluoro-2-(1H- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute, à OOC, 1,1 ml (6,31 mmol) d'éthyle diisopropylamine puis 0,73 ml (6,28 mmol) de chlorure de benzoyle. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'une solution saturée d'hydrogènecarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 30 mn. On décante ensuite la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec.On traite le résidu avec 20 ml d'éther diéthylique, on le filtre et on le sèche. On obtient 0,68 g de produit.Example 3: 4-Fluoro-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate 3.1. 1-Benzoyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole
To a suspension of 0.58 g (2.86 mmol) of 4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 20 ml of dichloromethane is added to OOC, 1.1 ml (6.31 mmol) of ethyl diisopropylamine followed by 0.73 ml (6.28 mmol) of benzoyl chloride. After 1 hour at room temperature, 5 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The organic phase is then decanted, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is treated with 20 ml of diethyl ether and filtered. we dry it. 0.68 g of product is obtained.
Point de fusion : 183-184"C. Melting point: 183-184 ° C.
3.2. 1-Benzoyl-4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3- dihydro-1H-indole
A une solution de 2,1 g (6,8 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à OOC, 1,08 g (8,9 mmol) de tertiobutylate de potassium. Après 1 heure à cette température, on ajoute une solution de 0,51 ml (8,2 mmol) d'iodométhane dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on évapore à sec.3.2. 1-Benzoyl-4-fluoro-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole
To a solution of 2.1 g (6.8 mmol) of 1-benzoyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 30 ml of dry tetrahydrofuran, 1.08 g (8.9 mmol) of potassium tert-butoxide is added to OOC. After 1 hour at this temperature, a solution of 0.51 ml (8.2 mmol) of iodomethane in 5 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then evaporated to dryness.
On dissout ensuite le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 1,4 g d'un produit huileux.The residue is then dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. After purification by chromatography on a silica column with a 5/95 mixture of methanol and dichloromethane, 1.4 g of an oily product are obtained.
3.3. Fumarate de 4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3- dihydro-1H-indole
A une solution de 1,34 g (4,2 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (l-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 65 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à 0 C, 0,314 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on agite à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange à OOC, puis on ajoute 3 ml d'eau, on filtre sur célite et on évapore à sec. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,37 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 3 ml d'éthanol. On ajoute une solution chaude de 0,198 g (1,7 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol.On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique puis on les sèche. On obtient 0,46 g de produit.3.3. 4-Fluoro-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate
To a solution of 1.34 g (4.2 mmol) of 1-benzoyl-4-fluoro-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 65 ml 0.314 g of lithium aluminum hydride are added at 0.degree. C. at 0.degree. C. and the mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture is cooled to 0 ° C., then 3 ml of water are added, filtered through celite and evaporated to dryness. After chromatography on silica gel with a 5/95 mixture of methanol and dichloromethane, 0.37 g of an oily product are obtained which is dissolved in 3 ml of ethanol. A hot solution of 0.198 g (1.7 mmol) of fumaric acid in 4 ml of ethanol is added. The crystals formed are filtered, washed with diethyl ether and dried. 0.46 g of product is obtained.
Point de fusion : 170-1720C. Melting point: 170-1720C.
Exemple 4 : fumarate de l-éthvl-4-fluoro-2-(1H-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 0,45 g (2,22 mmol) de 4-fluoro-2-(îH- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,15 ml (2,68 mmol) d'acétaldéhyde et 0,045 g de palladium sur carbonate de calcium. On hydrogène le mélange à température ambiante pendant 24 heures, sous une pression de 100 Pa, puis on filtre sur célite et on évapore le solvant.Example 4: 1-Ethyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate
To a solution of 0.45 g (2.22 mmol) of 4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 20 ml of methanol, 0, 15 ml (2.68 mmol) of acetaldehyde and 0.045 g of palladium on calcium carbonate. The mixture is hydrogenated at room temperature for 24 hours under a pressure of 100 Pa, then filtered through Celite and the solvent is evaporated.
Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,47 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute ensuite une solution chaude de 0,235 g (2,03 mmol) d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche. On obtient 0,35 g de produit.After purification by chromatography on silica gel with a 5/95 mixture of methanol and dichloromethane, 0.47 g of an oily product are obtained which is dissolved in 2 ml of ethanol. A hot solution of 0.235 g (2.03 mmol) of fumaric acid in 5 ml of ethanol is then added. The formed crystals are filtered, washed with diethyl ether and dried. 0.35 g of product is obtained.
Point de fusion : 162-1630C.Melting point: 162-1630C.
Exemple 5 : fumarate de 1-benzyl-4-fluoro-2-(lN-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 0,609 g (3 mmol) de 4-fluoro-2-(lHimidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,58 ml (3,3 mmol) d'éthyldiisopropylamine puis 0,4 ml (3,36 mmol) de bromure de benzyle. Après 18 heures à température ambiante, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 20 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique avec 3 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on réunit les phases aqueuses, on les neutralise avec de la soude 5N jusqu'à pH = 7,2 et on extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec.Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,31 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute ensuite une solution chaude de 0,116 g (1 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche. On obtient 0,127 g de produit.Example 5: 1-Benzyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate
To a solution of 0.609 g (3 mmol) of 4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 10 ml of dimethylformamide was added 0.58 ml (3.3 g). mmol) of ethyldiisopropylamine and then 0.4 ml (3.36 mmol) of benzyl bromide. After 18 hours at room temperature, 10 ml of 2N hydrochloric acid and 20 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is extracted with 3 times 10 ml of 2N hydrochloric acid and then the aqueous phases are combined, neutralized with 5N sodium hydroxide to pH = 7.2 and extracted with 3 times 20 ml of sodium acetate. 'ethyl. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. After chromatography on silica gel with a 5/95 mixture of methanol and dichloromethane, 0.31 g of an oily product is obtained which is dissolved in 2 ml of ethanol. A hot solution of 0.116 g (1 mmol) of fumaric acid in 4 ml of ethanol is then added. The formed crystals are filtered, washed with diethyl ether and dried. 0.127 g of product is obtained.
Point de fusion : 156-1580C. Melting point: 156-1580C.
Exemple 6 : fumarate de (+)-l-éthvl-4-fluoro-2-(1H-imidazol- 4-vl)-2.3-dihvdro-1H-indole
A une solution de 3,5 g (15,14 mmol) de 1-éthyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 5,42 g (15,14 mmol) d'acide dibenzoyl-D-tartrique dans 30 ml d'éthanol. On maintient le mélange pendant 16 heures à 40C, puis on filtre les cristaux formés. Après 2 recristallisations dans l'éthanol, on obtient 1,7 g de cristaux qui sont traités par 10 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec 3 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium puis on les évapore à sec. Le résidu obtenu est dissous dans 5 ml d'éthanol, puis on ajoute une solution chaude de 0,35 g (3 mmol) d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche.Example 6: (+) - 1-Ethyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate
To a solution of 3.5 g (15.14 mmol) of 1-ethyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole in 30 ml of ethanol, a solution of 5.42 g (15.14 mmol) of dibenzoyl-D-tartaric acid in 30 ml of ethanol is added. The mixture is kept at 40 ° C. for 16 hours and then the crystals formed are filtered off. After 2 recrystallizations from ethanol, 1.7 g of crystals are obtained which are treated with 10 ml of a saturated solution of sodium carbonate. The mixture is then extracted with 3 times 100 ml of dichloromethane and the organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness. The residue obtained is dissolved in 5 ml of ethanol and then a hot solution of 0.35 g (3 mmol) of fumaric acid in 5 ml of ethanol is added. The formed crystals are filtered, washed with diethyl ether and dried.
On obtient 0,38 g de produit.0.38 g of product is obtained.
Point de fusion : 153-1550C. Melting point: 153-1550C.
[a]22 = + 51,90 (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde). [α] 22 = + 51.90 (c = 0.5, dimethyl sulfoxide).
Exemple 7 : fumarate de (-)-1-éthyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol- 4-yl)-2,3-dihvdro-1H-indole
Selon le procédé de l'exemple 6, en utilisant l'acide dibenzoyl-L-tartrique, on obtient le fumarate de (-)-1-éthyl- 4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole. Example 7: (-) - 1-Ethyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indole fumarate
According to the method of Example 6, using dibenzoyl-L-tartaric acid, there is obtained (-) - 1-ethyl-4-fluoro-2- (1H-imidazol-4-yl) fumarate , 3-dihydro-lH-indole.
Point de fusion : 152-154 C.Melting point: 152-154 C.
[a]D = - 51,6 (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde).[α] D = -51.6 (c = 0.5, dimethylsulfoxide).
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. The compounds of the invention are summarized in the following table with their physical characteristics.
Tableau
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> Rz <SEP> R3 <SEP> Rq <SEP> R5 <SEP> sel/base <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 173
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> fumarate <SEP> 170-172
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 245-246
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 250-252
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> <SEP> (d)
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 201-203
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-n-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 204-206
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3,4-CH2- <SEP> CH2-CH2 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 187-189
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 194-195
<tb> 12 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 143-145
<tb> 13 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 195-200
<tb> 14 <SEP> H <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 197-199
<tb> 15 <SEP> H <SEP> /-7 <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-185
<tb> 16 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161-162
<tb> 17 <SEP> Et <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 162-163
<tb> 18 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 182-184
<tb> 19 <SEP> i-Pr <SEP> j <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 172-174
<tb>
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 173
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 184-185
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 184-185
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> fumarate <SEP> 170-172
<tb><SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 245-246
<tb><SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 250-252
<tb><SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb><SEP> (d)
<tb><SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 201-203
<tb><SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb><SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-n-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 204-206
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3,4-CH2- <SEP> CH2-CH2 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 187-189
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 194-195
<tb> 12 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 143-145
<tb> 13 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 195-200
<tb> 14 <SEP> H <SEP>><SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 197-199
<tb> 15 <SEP> H <SEP> / -7 <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 183-185
<tb> 16 <SEP> And <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161-162
<tb> 17 <SEP> And <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 162-163
<tb> 18 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 182-184
<tb> 19 <SEP> i-Pr <SEP><SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 172-174
<Tb>
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> sel/base <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 20 <SEP> n-Bu <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 157-159
<tb> 21 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> 22 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 156-158
<tb> 23 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> 24 <SEP> + <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 138-140
<tb> <SEP> F
<tb> 25 <SEP> ffi <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 183-185
<tb> 26 <SEP> FÇ, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 146-148
<tb> 27 <SEP> MeNH(CH2)2- <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 129-131
<tb> 28 <SEP> < <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 199-201
<tb> <SEP> > %/Nll
<tb> 29 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 233-234
<tb> 30 <SEP> > <SEP> <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-184
<tb> 31 <SEP> n-Pr <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 222-223
<tb> chlorh. = chlorhydrate
Les composés de l'invention présentent une activité pharmacologique a2-antagoniste et ont été testés dans différents essais biologiques.<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> salt / base <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 20 <SEP> n-Bu <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 157-159
<tb> 21 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 185-187
<tb> 22 <SEP>><SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 156-158
<tb> 23 <SEP>><SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> 24 <SEP> + <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 138-140
<tb><SEP> F
<tb> 25 <SEP> ffi <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 183-185
<tb> 26 <SEP> Fc, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 146-148
<tb> 27 <SEP> MeNH (CH2) 2- <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 129-131
<tb> 28 <SEP><<SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 199-201
<tb><SEP>>% / Nll
<tb> 29 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 233-234
<tb> 30 <SEP>><SEP><SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> basis <SEP> 183-184
<tb> 31 <SEP> n-Pr <SEP>><SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 222-223
<tb> chlorh. = hydrochloride
The compounds of the invention exhibit α2-antagonist pharmacological activity and have been tested in various bioassays.
1. Antagonisme des effets de la clonidine sur le vas deferens de rat.1. Antagonism of the effects of clonidine on rat vas deferens.
Cette détermination a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nanomoles de prazosine et de 1 micromole de cocaïne selon la méthode décrite par G.M. Drew, dans European Journal of Pharmacology, 42, 123-130, (1977).This determination was made on the vas deferens of the rat stimulated at a frequency of 0.1 Hz in the presence of 30 nanomoles of prazosin and 1 micromole of cocaine according to the method described by GM Drew, in European Journal of Pharmacology, 42, 123 -130, (1977).
Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6,5 et 9,5. The pA2 of the compounds of the invention are between 6.5 and 9.5.
2. Antagonisme de la liaison de la 3H-clonidine sur les récepteurs a2-adrénergigues. 2. Antagonism of 3H-clonidine binding to α2-adrenergic receptors.
Le test est réalisé sur une préparation de membranes de cerveau de rat, selon la méthode décrite par D.A. Greenberg et al., dans Life Sci. 19 69, (1976).The test is performed on a preparation of rat brain membranes, according to the method described by D.A. Greenberg et al., In Life Sci. 19, 69 (1976).
Après 30 mn d'incubation en présence de clonidine tritiée (0,05 à 7 nmole/l), on filtre et on procède au comptage de la radioactivité du résidu selon la méthode de
P.B.M.W.M. Timmermans et al., décrite dans European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981).After 30 minutes of incubation in the presence of tritiated clonidine (0.05 to 7 nmol / l), the residue is counted and radioactively counted according to the method of the invention.
PBMWM Timmermans et al., Described in European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981).
Les concentrations inhibitrices 50 des composés de l'invention sont comprises entre 0,0007 et 39,4 pmole/l. Inhibitory concentrations of the compounds of the invention are from 0.0007 to 39.4 pmol / l.
Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a2. Les composés de l'invention peuvent être utilisés, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, pour le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hypotension, de l'iléum paralytique post-opératoire et/ou de l'asthme.The results of the biological tests show that the compounds of the invention have, in vitro, antagonistic properties with respect to the adrenergic receptors of type a2. The compounds of the invention can be used, in view of their pharmacological properties, for the treatment of diabetes, obesity, hypotension, postoperative paralytic ileum and / or asthma.
Les composés de l'invention présentent également une activité al-agoniste, mise en évidence par des essais biologiques sur l'artère pulmonaire isolée de lapin.The compounds of the invention also exhibit al-agonist activity as evidenced by bioassays on the isolated rabbit pulmonary artery.
Ces essais ont été réalisés dans les conditions suivantes: des lapins (Fauve de Bourgogne), pesant 2 à 3 kg, ont été assommés et saignés, puis leurs artères pulmonaires ont été prélevées, disséquées et découpées en bandelettes d'environ 1,2 à 2 mm de large et 20 mm de long.These tests were carried out under the following conditions: rabbits (Fauve de Bourgogne), weighing 2 to 3 kg, were stunned and bled, then their pulmonary arteries were removed, dissected and cut into strips from approximately 1.2 to 2 mm wide and 20 mm long.
Ces bandelettes de tissu vasculaire ont été plongées dans une solution physiologique (composition, exprimée en mmol./l chlorure de sodium 137 ; chlorure de potassium 2,7 ; chlorure de calcium 1,8 ; dihydrogénophosphate de sodium 0,4 ; hydrogénocarbonate de sodium 11,9 ; hexahydrate de chlorure de magnésium 1,1 ; dextrose 5,9 ; sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique 0,027 et acide ascorbique 0,057), oxygénée avec un mélange de 95% d'oxygène et de 5% de gaz carbonique et maintenue à une température de 370C.These strips of vascular tissue were immersed in a saline solution (composition, expressed in mmol / l sodium chloride 137, potassium chloride 2.7, calcium chloride 1.8, sodium dihydrogen phosphate 0.4, sodium hydrogencarbonate 11.9, magnesium chloride hexahydrate 1.1, dextrose 5.9, disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0.027 and ascorbic acid 0.057), oxygenated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, and maintained at a temperature of 370C.
Elles ont ensuite été soumises, pendant 4 heures, à une traction de 4 g, réduite à 2 g juste avant le début de l'expérience. On a alors contracté le tissu avec le composé à étudier et on a enregistré la tension résultante à l'aide d'un polygraphe Grass, modèle 7D et un transducteur de force.They were then subjected, for 4 hours, to a pull of 4 g, reduced to 2 g just before the start of the experiment. The tissue was then contracted with the test compound and the resulting voltage was recorded using a Grass model 7D polygraph and a force transducer.
On a tracé deux courbes concentration-effet, avec des concentrations cumulatives de composé (de 100 nmol./l à 3 mmol./l) puis on a ajouté dans le bain, un a1-antagoniste, l'alfuzosine, à la concentration de 1 pmol./l, laissé en contact avec le tissu pendant 30 mn. Une autre courbe concentration-effet a alors été tracée et comparée avec la seconde courbe de contrôle.Two concentration-effect curves were plotted, with cumulative concentrations of compound (from 100 nmol./l to 3 mmol./l) and then a 1-antagonist, alfuzosin, was added to the bath at 1 pmol / l, left in contact with the tissue for 30 minutes. Another concentration-effect curve was then plotted and compared with the second control curve.
L'effet al-agoniste est mesuré par le pA2.The al-agonist effect is measured by pA2.
Pour les composés de l'invention, ce pA2 varie entre 4,6 et 7,2.For the compounds of the invention, this pA2 varies between 4.6 and 7.2.
Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés agonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'incontinence urinaire. These results show that the compounds of the invention have, in vitro, agonist properties with respect to α1-type adrenergic receptors. The compounds of the invention can therefore be used in the treatment of urinary incontinence.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de solutions, etc..;
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale. The compounds of the invention may be presented, in combination with any suitable excipient, in any form suitable for oral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, solutions, etc. ;
The daily dosage can range from 0.1 to 20 mg / kg orally.
Annexe 1
Annexe 2
<tb> <SEP> KHCO2t-Bu <SEP> jùÉ <SEP> Ro
<tb> <SEP> mC02t-Bu
<tb> <SEP> (n) <SEP> (12)
<tb> <SEP> UR1
<tb> <SEP> R6 <SEP> = <SEP> = <SEP> HJ <SEP> J <SEP> R6 <SEP> I <SEP> OEt
<tb> <SEP> CPh, <SEP> réduction <SEP> CPh3
<tb> <SEP> :o,t-iu <SEP> r'eductton <SEP> ÉiÉÀÉKRîcoo2tÉiN <SEP> CPh3
<tb> <SEP> N <SEP> OH
<tb> <SEP> (tV) <SEP> (R2 <SEP> ' <SEP> H)
<tb> <SEP> | <SEP> H30
<tb> <SEP> racco2',
<tb> <SEP> R4 <SEP> N
<tb> < / <SEP> tNH <SEP> wNH
<tb> <SEP> (vi) <SEP> (Rz <SEP> - <SEP> H) <SEP> < R2 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> < VIE) <SEP> (R2 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> PÈMOR,), <SEP> MÉeducLion
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (Rl, <SEP> R2, <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb>
Annexe 3
<tb><SEP> mC02t-Bu
<tb><SEP> (n) <SEP> (12)
<tb><SEP> UR1
<tb><SEP> R6 <SEP> = <SEP> = <SEP> HJ <SEP> J <SEP> R6 <SEP> I <SEP> OE
<tb><SEP> CPh, <SEP> reduction <SEP> CPh3
<tb><SEP>: o, t-iu <SEP> reeductton <SEP> i É É É K K K <<<<SEP> CPh3
<tb><SEP> N <SEP> OH
<tb><SEP> (tV) <SEP> (R2 <SEP>'<SEP> H)
<tb><SEP> | <SEP> H30
<tb><SEP> racco2 ',
<tb><SEP> R4 <SEP> N
<tb></<SEP> tNH <SEP> wNH
<tb><SEP> (vi) <SEP> (Rz <SEP> - <SEP> H) <SEP><R2<SEP> - <SEP> H)
<tb><SEP><LIFE)<SEP> (R2 <SEP> = <SEP> H)
<tb><SEP> PÈMOR,), <SEP> MÉEDUCLION
<tb><SEP> R4
<tb><SEP> H
<tb><SEP> (I) <SEP> (R1, <SEP> R2, <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<Tb>
Annex 3
(III) R6 = R2 = alkyle, aryle
(IV) (R2 = alkyle. aryle)
(VI) (R2 = alkyle, aryle)
(I) (R1. R5 = H)
(R2 = alkyle. aryle)
Annexe 4
(III) R6 = R2 = alkyl, aryl
(IV) (R2 = alkyl, aryl)
(VI) (R2 = alkyl, aryl)
(I) (R1, R5 = H)
(R2 = alkyl, aryl)
Annex 4
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> MÀH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (R1. <SEP> R5 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> R <SEP> COCI
<tb> <SEP> M <SEP> R9CH2Y
<tb> <SEP> base
<tb> <SEP> I <SEP> R100 <SEP> R4
<tb> <SEP> s <SEP> 30 <SEP> R9 <SEP> ÉÉÉÉ
<tb> <SEP> (I) <SEP> R1 <SEP> = <SEP> COR' <SEP> H2/Pd <SEP> R1
<tb> <SEP> base <SEP> base <SEP> (I) <SEP> (Rl <SEP> 3{ <SEP> H. <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> i <SEP> R5X
<tb> t <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> NR5
<tb> <SEP> 0;\ <SEP> Rj
<tb> (voir)
<tb> R <SEP> R2
<tb> <SEP> MÉNRs
<tb> <SEP> H
<tb> (r) (R5 = alkyle. R1 = H) <tb><SEP> R4
<tb><SEP> MH
<tb><SEP> H
<tb><SEP> (I) <SEP> (R1. <SEP> R5 <SEP> - <SEP> H)
<tb><SEP> R <SEP> COCI
<tb><SEP> M <SEP> R9CH2Y
<tb><SEP> base
<tb><SEP> I <SEP> R100 <SEP> R4
<tb><SEP> s <SEP> 30 <SEP> R9 <SEP> FOUNDED
<tb><SEP> (I) <SEP> R1 <SEP> = <SEP> COR <SEP> H2 / Pd <SEP> R1
<tb><SEP> base <SEP> base <SEP> (I) <SEP> (R1 <SEP> 3 {<SEP> H <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb><SEP> i <SEP> R5X
<tb> t <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> NR5
<tb><SEP>0; \ <SEP> Rj
<tb> (see)
<tb> R <SEP> R2
<tb><SEP> MENRs
<tb><SEP> H
<tb> (r) (R5 = alkyl, R1 = H)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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1995
- 1995-06-22 FR FR9507471A patent/FR2735776B1/en not_active Expired - Fee Related
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