FR2731619A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING L-ETRABAMINE, USES THEREOF AND PREPARATION METHODS - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DE LA
L-ETRABAMINE, LEURS UTILISATIONS ET LEURS PROCEDES DE
PREPARATION.PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING
L-ETRABAMINE, THE USES THEREOF AND THEIR METHODS OF
PREPARATION.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant de la l-étrabamine, ainsi que leurs utilisations en thérapeutique et leurs procédés de préparation. The present invention relates to pharmaceutical compositions containing 1-etabamine, as well as their therapeutic uses and methods of preparation.
Les données récentes obtenues grâce aux techniques de la biologie moléculaire indiquent que la dopamine peut produire ses diverses actions dans le système nerveux central en interagissant avec cinq récepteurs D1-Dg (voir
Schwartz et al., 1992, Sem. Neurosci., 4: 99, et Sokoloff et al., 1993,
Médecine/Sciences, e: 12, pour des revues). Ces récepteurs peuvent être regroupés en deux familles qui contiennent respectivement les récepteurs "D1" et "D21, tels qu'ils avaient été précédemment définis par les méthodes pharmacologiques traditionnelles (Spano et al., 1978, Advanc. Biochem. Physicopharmacol., '2:155;
Kebabian et Calne, 1979, Nature, 277: 93).Les récepteurs D1 et D5 constituent la première famille, et ont des propriétés pharmacologiques très semblables, mais ils différent par leur localisation, celle du récepteur D1 étant étendue à toutes les régions dopaminergiques alors que celle du récepteur D5 est restreinte à quelques noyaux dans l'hypothalamus et l'hippocampe. La seconde famille comprend les récepteurs D2, D3 et D4 qui ont des propriétés pharmacologiques distinctes.Recent data obtained through molecular biology techniques indicate that dopamine can produce its various actions in the central nervous system by interacting with five D1-Dg receptors (see
Schwartz et al., 1992, Sem. Neurosci., 4: 99, and Sokoloff et al., 1993,
Medicine / Science, e: 12, for journals). These receptors can be grouped into two families which respectively contain the "D1" and "D21" receptors, as previously defined by traditional pharmacological methods (Spano et al., 1978, Advance Biochem Physicopharmacol., 2 : 155;
Kebabian and Calne, 1979, Nature, 277: 93). The D1 and D5 receptors constitute the first family, and have very similar pharmacological properties, but they differ in their location, that of the D1 receptor being extended to all the dopaminergic regions then that of the D5 receptor is restricted to a few nuclei in the hypothalamus and the hippocampus. The second family comprises the D2, D3 and D4 receptors which have distinct pharmacological properties.
Le récepteur D2 est exprimé dans toutes les aires cérébrales dopaminergiques, notamment les régions impliquées dans le contrôle de la motricité volontaire. Les récepteurs D3 et D4 sont moins abondants et leur expression est restreinte à quelques régions appartenant notamment au système limbique ou bien qui sont en relation avec ce système, impliqué dans le contrôle des émotions et des processus cognitifs. Ces données suggèrent que l'effet antipsychotique des neuroleptiques pourrait résulter d'un blocage des récepteurs D3 et/ou D4, tandis que le blocage du récepteur D2, s'accompagne d'importants effets secondaires moteurs. The D2 receptor is expressed in all dopaminergic brain areas, including the regions involved in the control of voluntary motricity. The D3 and D4 receptors are less abundant and their expression is restricted to a few regions belonging in particular to the limbic system or which are related to this system, involved in the control of emotions and cognitive processes. These data suggest that the antipsychotic effect of neuroleptics may result from blockade of D3 and / or D4 receptors, while D2 receptor blockade is accompanied by significant motor side effects.
Des dérivés de tétrahydrobenzo[d]thiazole substitués en position 4,5,6 ou 7 par une fonction amino ou alkylamino, sont décrits dans le brevet français publié sous le numéro 2 406 635, avec des activités pharmacologiques suggérant une action stimulante dopaminergique. Tetrahydrobenzo [d] thiazole derivatives substituted at the 4,5,6 or 7 position by an amino or alkylamino function are described in the French patent published under the number 2 406 635, with pharmacological activities suggesting dopaminergic stimulating action.
Il a été montré que, parmi les dérivés susmentionnés, le dérivé de formule (I) suivante (encore désigné étrabamine):
est très actif comme agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Pharmacol. Res.It has been shown that, among the aforementioned derivatives, the following derivative of formula (I) (still referred to as etabamine):
is very active as a dopamine D2 receptor agonist (Pharmacol Res.
Com., 1987, 19, (8), 555).Com., 1987, 19, (8), 555).
Le composé de formule (I) est une molécule racémique. Les inventeurs ont récemment trouvé que les activités pharmacologiques de ce composé ne résident que dans l'énantiomère lévogyre (Pharma Projects: therapeutic main volume a1452 (1994)). The compound of formula (I) is a racemic molecule. The inventors have recently found that the pharmacological activities of this compound reside only in the levorotatory enantiomer (Pharma Projects: therapeutic main volume a1452 (1994)).
Cette propriété a été démontrée in vivo par la mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale ou d'érections induites chez le rat, avec le seul énantiomère lévogyre. This property has been demonstrated in vivo by measuring the appearance of stereotypies of the oral sphere or induced erections in the rat, with the only levorotatory enantiomer.
La présente invention découle de la découverte faite par les inventeurs, que la l-étrabamine est capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une faible occupation de ces récepteurs. The present invention follows from the discovery made by the inventors that l-etrabamine is capable of strongly stimulating D3 receptors with low occupancy of these receptors.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de la létrabarnine susceptibles d'être utilisées dans le cadre du traitement des pathologies dans lesquelles sont impliqués plus ou moins directement les récepteurs D3, lesdites compositions contenant de la létrabamine à un dosage tel que ces compositions, malgré le fait que la l- étrabamine soit susceptible de se lier aux récepteurs D2, n'engendrent pas les effets secondaires observés avec les produits agissant sur les récepteurs D2, en particulier la modification de sécrétion d'hormones comme la prolactine, et les troubles moteurs. Thus, one of the aims of the present invention is to provide novel pharmaceutical compositions containing letrabarnine that may be used in the treatment of pathologies in which D3 receptors are involved more or less directly, said compositions containing letabamine at an assay such that these compositions, despite the fact that 1-etabamine is capable of binding to the D2 receptors, do not give rise to the side effects observed with the products acting on the D2 receptors, in particular the modification of secretion of hormones like prolactin, and motor disorders.
La présente invention est illustrée à l'aide de la figure 1 représentant la stimulation de la mitogénèse sur des cellules NG 108-15 exprimant le récepteur
D3, mesurée par l'incorporation de thymidine [3H] (en ordonnée) exprimée en pourcentage des valeurs obtenues avec des cellules non stimulées, en fonction de la concentration du produit testé (en abscisse); les cercles pleins représentent la courbe obtenue avec la létrabamine, et les carrés vides représentent la courbe obtenue avec le quinpirole (agonis te dopaminergique de référence).The present invention is illustrated by way of Figure 1 showing the stimulation of mitogenesis on NG 108-15 cells expressing the receptor
D3, measured by thymidine incorporation [3H] (ordinate) expressed as a percentage of the values obtained with unstimulated cells, as a function of the concentration of the test product (abscissa); the filled circles represent the curve obtained with letabamine, and the empty squares represent the curve obtained with quinpirole (reference dopaminergic agonist).
La présente invention a pour objet toute composition pharmaceutique comprenant de la létrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de létrabamine étant chez l'homme d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. The subject of the present invention is any pharmaceutical composition comprising letrabamine, advantageously in salt form, preferably in hydrochloride form, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, the daily dosage of letabamine hydrochloride being in humans of approximately 0.003. mg / kg to about 0.1 mg / kg.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de préférence des quantités de chlorhydrate de létrabamine d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain amounts of lethalabamine hydrochloride of from about 0.1 mg to about 10 mg, preferably from about 0.1 mg to about 2 mg per unit dosage, about 1 to about 3 units a day.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, sont généralement présentées sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. The pharmaceutical compositions according to the invention are generally presented in the form of capsules, tablets or any other form which can be administered orally, or in the form of suppositories for rectal administration, or in the form of a solution in a physiologically acceptable liquid for parenteral administration.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de la l-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'une composition pharmaceutique (ou médicament) destinée au traitement de troubles pathologiques susceptibles d'être en tout ou partie supprimés par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme. The subject of the invention is more particularly the use of 1-etabamine, advantageously in the form of a salt, preferably in hydrochloride form, in order to obtain a pharmaceutical composition (or medicament) intended for the treatment of pathological disorders susceptible of be wholly or partially suppressed by stimulation of the body's D3 receptors.
Les récepteurs D3 sont principalement localisés dans certaines régions du système limbique comme la partie ventrale du striatum, la coque de l'accumbens, les îlots de Calleja. Par ailleurs, ces récepteurs sont absents de l'hypophyse. The D3 receptors are mainly located in certain regions of the limbic system such as the ventral part of the striatum, the hull of the accumbens, the islets of Calleja. Moreover, these receptors are absent from the pituitary gland.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la l- étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement:
- de différentes pathologies neuropsychiatriques, telles que la schizophrénie, la dépression, la mélancolie, la névrose, la démence, le psycho-syndrome organique, l'état de stress post-opératoire, et plus particulièrement des symptômes négatifs de ces pathologies neuropsychiatriques, tels que l'apathie, la perte d'intérêt, l'isolement social, l'émoussement affectif, l'anhédonie,
- de la maladie de Parkinson, et plus particulièrement des troubles psychiques déficitaires de cette maladie,
- des troubles sexuels d'origine non organique,
- des déséquilibres émotionnels et/ou des troubles cognitifs,
- des troubles cérébraux consécutifs à une dégénérescence neuronale, ou d'origine ischémique,
- des troubles de la dépendance aux drogues et à l'alcool, ainsi que de ceux résultant de leur sevrage.The invention relates more particularly to the above-mentioned use of 1-etabamine, preferably in salt form, preferably in hydrochloride form, for obtaining a medicament for the treatment of:
- various neuropsychiatric pathologies, such as schizophrenia, depression, melancholy, neurosis, dementia, the organic psycho-syndrome, postoperative stress state, and more particularly the negative symptoms of these neuropsychiatric pathologies, such as that apathy, loss of interest, social isolation, emotional blunting, anhedonia,
- Parkinson's disease, and more particularly the deficit psychic disorders of this disease,
- sexual disorders of non-organic origin,
- emotional imbalances and / or cognitive disorders,
- cerebral disorders consecutive to neuronal degeneration, or of ischemic origin,
- disorders of drug and alcohol addiction, as well as those resulting from their withdrawal.
L'invention vise plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la l-étrabamine, pour l'obtention d'un médicament comprenant de la l-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de l-étrabamine chez l'homme étant d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. The invention relates more particularly to the aforementioned use of 1-etabamine for obtaining a medicament comprising 1-etabamine, advantageously in salt form, preferably in hydrochloride form, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier the daily dosage of 1-etrabamine hydrochloride in humans being from about 0.003 mg / kg to about 0.1 mg / kg.
Avantageusement, les médicaments dans le cadre de l'utilisation susmentionnée, contiennent des quantités de chlorhydrate de letrnbamine d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. Advantageously, the medicaments in the above-mentioned use contain amounts of murine hydrochloride of from about 0.1 mg to about 10 mg, preferably from about 0.1 mg to about 2 mg per dosage unit, Reason for about 1 to about 3 units a day.
Avantageusement, dans le cadre de l'utilisation susmentionnée de la l-étrabamine, le médicament se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. Advantageously, in the context of the above-mentioned use of l-etrabamine, the medicament is in the form of capsules, tablets or any other form which can be administered orally, or in the form of suppositories for rectal administration, or in the form of suppositories for rectal administration, or solution form in a physiologically acceptable liquid for parenteral administration.
La l-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, est avantageusement obtenue par cristallisation fractionnée des sels du racémique obtenus avec l'acide tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol. 1-Etrabamine, especially in salt form, preferably in the form of hydrochloride, is advantageously obtained by fractional crystallization of the racemic salts obtained with tartaric acid, and recovery of the most soluble salt in methanol.
L'étrabamine racémique peut être obtenue suivant le procédé décrit dans le brevet français n" 2 406 635 susmentionné, et comprenant les étapes suivantes:
- mise en présence du 4-oxo pimélate de diéthyle avec du brome, pour obtenir le 3-bromo4-oxo pimélate de diéthyle,
- addition de thioformamide au 3-bromo4-oxo pimélate de diéthyle obtenu à l'étape précédente, pour obtenir le 5-éthoxycarbonylméthyl4-(2-éthoxycarbonyl éthyl) thiazole,
- mise en présence du composé obtenu à l'étape précédente avec de l'éthylate de sodium, ce qui conduit au 7éthoxycarbonyl-6-oxo4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole,
- hydrolyse du composé obtenu à l'étape précédente par action de l'acide chlorhydrique, pour obtenir le 6-oxo4,5,6,7-tétrahydrobenzo[d]thiazole,
- action de la méthylamine en présence d'hydrogène et de Nickel de Raney, ce qui conduit au chlorhydrate de 6-méthylamino4,5,6,7-tétrahydro- benzo[d]thiazole (à savoir le chlorhydrate d'étrabamine racémique) après acidification.Racemic etrabamine can be obtained according to the process described in the aforementioned French Patent No. 2,406,635, and comprising the following steps:
placing the diethyl 4-oxo-pimelate with bromine to obtain diethyl 3-bromo-4-oxo-pimelate,
adding thioformamide to the diethyl 3-bromo4-oxo-diethylpimelate obtained in the preceding step, to obtain 5-ethoxycarbonylmethyl4- (2-ethoxycarbonylethyl) thiazole,
bringing the compound obtained in the preceding stage with sodium ethoxide into the presence, which leads to 7-ethoxycarbonyl-6-oxo4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole,
hydrolysis of the compound obtained in the preceding step by the action of hydrochloric acid, to obtain 6-oxo4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole,
action of methylamine in the presence of hydrogen and Raney nickel, which leads to 6-methylamino4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] thiazole hydrochloride (ie racemic etrabamine hydrochloride) after acidification.
L'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la l-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:
- acylation du 4-aminocyclohexanol de formule (II) par le chloroformiate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention du 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol de formule (III) suivante:
The subject of the invention is also a process for obtaining 1-ethanolamine, in particular in salt form, preferably in hydrochloride form, characterized in that it comprises the following steps:
- acylation of 4-aminocyclohexanol of formula (II) with ethyl chloroformate, which leads to the production of 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanol of formula (III) below:
- oxydation du composé (III) susmentionné, notamment à l'aide du réactif de
Jones, ce qui conduit à l'obtention de la 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (IV) suivante::
oxidation of the abovementioned compound (III), in particular using the reagent of
Jones, which leads to the following 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanone of formula (IV):
- bromation du composé (IV) susmentionné en a de la fonction cétone dudit composé, notamment à l'aide de la N-bromosuccinimide ou de l'hydrotribromure de 2-pyrrolidone, ce qui conduit à l'obtention de la 2-bromo4éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (V) suivante:
bromination of the abovementioned compound (IV) to a of the ketone function of said compound, in particular using N-bromosuccinimide or 2-pyrrolidone hydrotribromide, which leads to obtaining 2-bromo-4-ethoxycarbonylamino cyclohexanone; of formula (V) below:
- cyclisation du composé (V) susmentionné, notamment en présence de thioformamide, ce qui conduit à l'obtention du 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (VI) suivante:
cyclization of the abovementioned compound (V), especially in the presence of thioformamide, which leads to the production of 6-ethoxycarbonylamino4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole of the following formula (VI):
- réduction du composé (VI) susmentionné, notamment par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, ce qui conduit à l'obtention du 6-méthylamino4.5,6.7 tétrahydrobenzo[d]thiazole (à savoir l'étrabamine racémique), de formule (I) suivante::
reduction of the above-mentioned compound (VI), in particular by lithium aluminum hydride, which leads to the production of 6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole (ie racemic etrabamine) of formula (I) below:
le chlorhydrate de l-étrabamine (ou l-6-méthylamino4,5,6.7tétrahydrobenzo[d]thiazole) étant obtenu par cristallisation fractionnée des sels du composé racémique de formule (1) susmentionné obtenus avec l'acide L( +) tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, décomposition du sel par l'hydroxyde de sodium et salification par l'acide chlorhydrique. the hydrochloride of 1-etabamine (or 1-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole) being obtained by fractional crystallisation of the salts of the aforementioned racemic compound of formula (1) obtained with L (+) tartaric acid, and recovery of the most soluble salt in methanol, decomposition of the salt with sodium hydroxide and salification with hydrochloric acid.
La présente invention concerne également tout procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus, par mise en oeuvre d'un des procédés susmentionnés d'obtention de la l-étrabamine, suivie du mélange de cette dernière, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des proportions telles que ces compositions sont susceptibles d'être administrées chez l'homme à une posologie journalière de chlorhydrate de létrabamine d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg, les quantités en chlorhydrate de létrabamine étant notamment d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. The present invention also relates to any method for obtaining the pharmaceutical compositions described above, by carrying out one of the abovementioned processes for obtaining 1-etabamine, followed by mixing the latter, advantageously in salt form, preferably in hydrochloride form, with a pharmaceutically acceptable carrier, in proportions such that these compositions are capable of being administered in humans at a daily dosage of letrabamine hydrochloride of about 0.003 mg / kg to about 0.1 mg / kg, the amounts of letrabamine hydrochloride being in particular from about 0.1 mg to about 10 mg, preferably from about 0.1 mg to about 2 mg per unit dose, in a proportion of about 1 to about 3 mg. take units daily.
L'invention sera davantage illustrée dans la description détaillée qui suit des propriétés pharmacologiques de la l-étrabamine, et de son procédé d'obtention. The invention will be further illustrated in the following detailed description of the pharmacological properties of 1-etabamine and its method of production.
I. Etude pharmacologique. I. Pharmacological study.
1) Activité de lténantiomère lévogyre. 1) Activity of the levorotatory enantiomer.
La mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale a été effectuée chez le rat après injection sous-cutanée de chacun des énantiomères (tableau I). Seul I'énantiomère lévogyre provoque la réponse comportementale caractéristique aux agonistes dopaminergiques d'action centrale tels que 1' apomorphine. Measurement of the appearance of stereotypies of the oral sphere was performed in the rat after subcutaneous injection of each of the enantiomers (Table I). Only the levorotatory enantiomer causes the characteristic behavioral response to centrally acting dopaminergic agonists such as apomorphine.
Tableau I
Table I
<tb> <SEP> Produits <SEP> Doses <SEP> (mg/kg) <SEP> Stéréotypies <SEP> (scores <SEP> moyens
<tb> <SEP> cumulés <SEP> pendant <SEP> 5 <SEP> h)
<tb> letrabamine, <SEP> chlorhydrate <SEP> 1 <SEP> 16,8 <SEP> + <SEP> 0,5
<tb> détrabamine, <SEP> chlorhydrate <SEP> 1 <SEP> 0,3 <SEP> t <SEP> 0,3
<tb> <SEP> apomorphine <SEP> 1 <SEP> 3,3 <SEP> t <SEP> 0,5
<tb> <SEP> témoins <SEP> 0,25 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Il a également été montré qu'à faibles doses la l-étrabamine induit des érections chez le rat, propriété inexistante pour I'énantiomère d-.Les résultats sont représentés dans le tableau II suivant en nombre d'érections observées sur une période de 35 min., en fonction des doses administrées par voie sous-cutanée. <tb><SEP> Products <SEP> Doses <SEP> (mg / kg) <SEP> Stereotypies <SEP> (scores <SEP> average
<tb><SEP> cumulative <SEP> during <SEP> 5 <SEP> h)
<tb> letrabamine, <SEP> hydrochloride <SEP> 1 <SEP> 16.8 <SEP> + <SEP> 0.5
<tb> detabamine, <SEP> hydrochloride <SEP> 1 <SEP> 0.3 <SEP> t <SEP> 0.3
<tb><SEP> apomorphine <SEP> 1 <SEP> 3.3 <SEP> t <SEP> 0.5
<tb><SEP> controls <SEP> 0.25 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP>
<Tb>
It has also been shown that at low doses l-erababamine induces erections in the rat, a property that does not exist for the d-enantiomer. The results are shown in the following Table II in number of erections observed over a period of 35 years. min., depending on the doses administered subcutaneously.
Tableau II
Table II
<tb> <SEP> Doses <SEP> 0 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> <SEP> (mg/kg <SEP> s.c.)
<tb> letrabamine, <SEP> chlorhydrate <SEP> 0 <SEP> 4,7* <SEP> 5,7* <SEP> 1,5* <SEP> 1,2
<tb> détrabamine, <SEP> chlorhydrate <SEP> <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP>
<tb>
* effet significatif p < 0,05 par rapport aux témoins.<tb><SEP> Doses <SEP> 0 <SEP> 0.12 <SEP> 0.25 <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb><SEP> (mg / kg <SEP> sc)
<tb> letrabamine, <SEP> hydrochloride <SEP> 0 <SEP> 4,7 * <SEP> 5,7 * <SEP> 1,5 * <SEP> 1,2
<tb> detabamine, <SEP> hydrochloride <SEP><SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP>
<Tb>
* significant effect p <0.05 compared to controls.
2) Sélectivité D2/D3. 2) Selectivity D2 / D3.
Les constantes d'affinité, vis à vis des récepteurs D2 et D3, de différents agonistes dopaminergiques sont indiquées dans le tableau III (Freedman et al.,
Pharm. Exp. Ther. (1994), 268, (1), 417426).The affinity constants, with respect to the D2 and D3 receptors, of different dopaminergic agonists are shown in Table III (Freedman et al.,
Pharm. Exp. Ther. (1994), 268, (1), 417426).
Tableau III. Déplacement du [123I] sulpiride des récepteurs D2 et D3 par différents agonistes dopaminergiques.
Table III. Displacement of [123I] sulpiride of D2 and D3 receptors by different dopaminergic agonists.
<tb> <SEP> Agonistes <SEP> D2 <SEP> - <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> D3 <SEP> - <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> Ki <SEP> D2/Ki <SEP> D3
<tb> <SEP> Dopamine <SEP> 710 <SEP> # <SEP> 110 <SEP> <SEP> 29 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> <SEP> 24
<tb> <SEP> Quinpirole <SEP> 600 <SEP> #110 <SEP> <SEP> 17 <SEP> # <SEP> 2,7 <SEP> <SEP> 35
<tb> <SEP> 7-OH <SEP> DPAT <SEP> 60 <SEP> # <SEP> <SEP> 9,9 <SEP> 1,6 <SEP> # <SEP> 0,41 <SEP> 38
<tb> Apomorphine <SEP> 30 <SEP> # <SEP> 5,2 <SEP> <SEP> 16 <SEP> # <SEP> 4,4 <SEP> <SEP> 1,9
<tb> Bromocriptine <SEP> 0,62 <SEP> # <SEP> 0,26 <SEP> <SEP> 2,1 <SEP> # <SEP> 07 <SEP> <SEP> 0,3
<tb> <tb><SEP> Agonists <SEP> D2 <SEP> - <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> D3 <SEP> - <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> Ki <SEP> D2 / Ki <SEP> D3
<tb><SEP> Dopamine <SEP> 710 <SEP>#<SEP> 110 <SEP><SEP> 29 <SEP>#<SEP> 10 <SEP><SEP> 24
<tb><SEP> Quinpirole <SEP> 600 <SEP># 110 <SEP><SEP> 17 <SEP>#<SEP> 2.7 <SEP><SEP> 35
<tb><SEP> 7-OH <SEP> DPAT <SEP> 60 <SEP>#<SEP><SEP> 9.9 <SEP> 1.6 <SEP>#<SEP> 0.41 <SEP> 38
<tb> Apomorphine <SEP> 30 <SEP>#<SEP> 5.2 <SEP><SEP> 16 <SEP>#<SEP> 4.4 <SEP><SEP> 1.9
<tb> Bromocriptine <SEP> 0.62 <SEP>#<SEP> 0.26 <SEP><SEP> 2.1 <SEP>#<SEP> 07 <SEP><SEP> 0.3
<Tb>
Les inventeurs ont découvert que dans des conditions expérimentales similaires, la l-étrabamine présente une affinité plus importante pour le récepteur
D3 que pour le récepteur D2 (Voir Tableau IV).The inventors have found that under similar experimental conditions, 1-etabamine has a greater affinity for the receptor
D3 only for the D2 receptor (See Table IV).
Tableau IV
Table IV
<tb> <SEP> D2-KinM <SEP> D3-KinM <SEP> KiD2/KiD3
<tb> 1-étrabamine <SEP> 2620 <SEP> # <SEP> <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> # <SEP> <SEP> 29 <SEP> 8,7
<tb>
La quantification d'un effet agoniste d'un composé à partir des mesures d'interactions moléculaires avec le récepteur considéré exprimée par la valeur du
Ki, ne peut en aucune manière refléter la puissance de l'activation cellulaire exercée. Il est beaucoup plus adapté de quantifier les événements intracellulaires induits par le composé étudié.<tb><SEP> D2-KinM <SEP> D3-KinM <SEP> KiD2 / KiD3
<tb> 1-etrabamine <SEP> 2620 <SEP>#<SEP><SEP> 200 <SEP> 300 <SEP>#<SEP><SEP> 29 <SEP> 8.7
<Tb>
Quantification of an agonist effect of a compound from measurements of molecular interactions with the receptor considered expressed by the value of the
Ki, can not in any way reflect the power of the cellular activation exerted. It is much more suitable to quantify the intracellular events induced by the test compound.
L'action de différents agonistes dopaminergiques a donc été établie sur un modèle fonctionnel permettant d'observer les effets produits par l'activation du récepteur D3, définissant l'activité intrinsèque. Ce modèle consiste à quantifier la stimulation de la mitogénèse par incorporation de 3H-thymidine dans des cellules
NG 108-15 transfectées avec le récepteur D3 humain (Schwartz J.C., Sokoloff P.,
Eur. J. Pharmacol. (1994), 268, 129-139). Ces résultats sont représentés dans la figure 1 et le tableau V, exprimés en pourcentage d'incorporation de 3H-thymidine par rapport à des cellules non stimulées.The action of different dopaminergic agonists has therefore been established on a functional model allowing to observe the effects produced by the activation of the D3 receptor, defining the intrinsic activity. This model consists in quantifying the stimulation of mitogenesis by incorporation of 3H-thymidine into cells
NG 108-15 transfected with the human D3 receptor (Schwartz JC, Sokoloff P.,
Eur. J. Pharmacol. (1994), 268, 129-139). These results are shown in Figure 1 and Table V, expressed as percentage of 3H-thymidine incorporation relative to unstimulated cells.
Tableau V: Comparaison des affinités de la létrabamine et de divers agonistes mesurées pour la liaison au récepteur D3 et pour la réponse biologique associée (le Quinpirole et le RU 24926 sont décrits dans Eur. J. Pharmacol. Table V: Comparison of the affinities of letabamine and various agonists measured for binding to the D3 receptor and for the associated biological response (Quinpirole and RU 24926 are described in Eur J. Pharmacol.
(1990), 188, 335-347; le 7-OHDPAT est décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992), 89, 8155-8159). (1990), 188, 335-347; 7-OHDPAT is described in Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992), 89, 8155-8159).
AGONISTES Ki (nM) EC50 (nM) Réponse Ki/ECso
pour l'inhibition mitogénétique
de liaison D3(%)
au récepteur D3
Dopamine 23 0.7410.21 + 177% 31
Quinpirole 39 1.4 # 0.8 + 164% 28 (+)7-OHDPAT 2.1 0.44 # 0.08 + 100% 4.8
RU 24926 3.6 0.81 + 0.11 + 151 % 4.4 I-étrabamine 300 5.0 + 1.1 +171% 60
Les inventeurs ont ainsi découvert que la l-étrabamine montrait un profil
d'activité tout à fait inattendu.En effet, ce composé possède une activité
intrinsèque très importante (171%), compte tenu de son activité (Ki/ECso = 60),
rapport très supérieur à celui des molécules de référence connues pour posséder
une sélectivité pour les récepteurs D3 comparativement aux récepteurs D2. La 1
étrabamine est donc capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une
faible occupation de ces récepteurs.AGONISTS Ki (nM) EC50 (nM) Answer Ki / ECso
for mitogenetic inhibition
D3 linkage (%)
to the D3 receiver
Dopamine 23 0.7410.21 + 177% 31
Quinpirole 39 1.4 # 0.8 + 164% 28 (+) 7-OHDPAT 2.1 0.44 # 0.08 + 100% 4.8
RU 24926 3.6 0.81 + 0.11 + 151% 4.4 I-etabamine 300 5.0 + 1.1 + 171% 60
The inventors thus discovered that l-etrabamine showed a profile
activity quite unexpected.In fact, this compound has an activity
intrinsically very important (171%), given its activity (Ki / ECso = 60),
much higher ratio than the reference molecules known to possess
a selectivity for D3 receptors compared to D2 receptors. The 1
Therefore, etrabamine is able to strongly stimulate D3 receptors with a
low occupancy of these receptors.
II. Méthodes de préparation de la l-étrabamine. II. Methods of preparation of l-erababamine
L'étrabamine racémique de formule (I) peut être préparée par la méthode
décrite dans le brevet français n 2 406 635 susmentionné, ou à partir du
4-aminocyclohexanol d'après le schéma suivant:
The racemic etrabamine of formula (I) may be prepared by the method
described in the aforementioned French Patent No. 2,406,635, or from the
4-aminocyclohexanol according to the following scheme:
<SEP> acylat.- <SEP> n
<tb> <SEP> n <SEP>
<tb> <SEP> II <SEP> III
<tb> s3ati- <SEP> I
<tb> <SEP> | <SEP> cyclisation
<tb> i <SEP> 5; <SEP> = <SEP> " <SEP> N <SEP> ÀÉiù
<tb> <SEP> vI
<tb>
Le 4-aminocyclohexanol (II) est acylé par la chloroformiate d'éthyle dans des conditions de Schotten-Baumann en utilisant de préférence le carbonate de potassium comme base. L'alcool (III) obtenu est oxydé en cétone par le réactif de
Jones. Le dérivé (1V) est bromé en a de la fonction cétone par des agents de bromation classiques tels que la N-bromosuccinimide ou l'hydrotribromure de 2 pyrrolidone. <SEP> acylat.- <SEP> n
<tb><SEP> n <SEP>
<tb><SEP> II <SEP> III
<tb> s3ati- <SEP> I
<tb><SEP> | <SEP> cyclization
<tb> i <SEP>5;<SEP> = <SEP>"<SEP> N <SEP> ATi
<tb><SEP> vI
<Tb>
The 4-aminocyclohexanol (II) is acylated with ethyl chloroformate under Schotten-Baumann conditions, preferably using potassium carbonate as a base. The alcohol (III) obtained is oxidized to a ketone by the reagent of
Jones. The derivative (1V) is brominated at a to the ketone function by conventional brominating agents such as N-bromosuccinimide or 2-pyrrolidone hydrotribromide.
La cyclisation du dérivé bromé en tétrahydrobenzothiazole s'effectue en présence de thioformamide. Le carbamate (VI) est réduit par l'hydrure double d'aluminium et de lithium en dérivé N-méthylé. The cyclization of the brominated derivative to tetrahydrobenzothiazole is carried out in the presence of thioformamide. The carbamate (VI) is reduced by the double hydride of aluminum and lithium to N-methylated derivative.
Le dérivé lévogyre est préparé par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères obtenus avec l'acide L(+) tartrique. Le sel le plus soluble contient le dérivé l lévogyre. The levorotatory derivative is prepared by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts obtained with L (+) tartaric acid. The most soluble salt contains the levorotatory derivative.
a) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol (III). a) 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanol (III).
Le carbonate de potassium (62,2 g - 0,45 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du chlorure de méthylène (300 ml), puis le chlorydrate du 4-aminocyclohexanol (45,5 g - 0,3 mole) sont ajoutés. A une température maintenue entre 10 et 200C, le chloroformiate d'éthyle (48,9 g - 0,45 mole) est ajouté goutte à goutte au mélange. Après deux heures d'agitation à température ambiante, I'insoluble est collecté par filtration, le précipité est dissous dans un excès de dichlorométhane, la solution séchée sur Na2SO4 puis filtrée. Potassium carbonate (62.2 g - 0.45 mol) is dissolved in 100 ml of water. Methylene chloride (300 ml) followed by 4-aminocyclohexanol hydrochloride (45.5 g - 0.3 mol) was added. At a temperature maintained between 10 and 200C, the ethyl chloroformate (48.9 g - 0.45 mol) is added dropwise to the mixture. After stirring for two hours at room temperature, the insoluble material is collected by filtration, the precipitate is dissolved in an excess of dichloromethane, the solution is dried over Na 2 SO 4 and then filtered.
L'évaporation du solvant sous vide fournit 55 g de carbamate (98%).Evaporation of the solvent under vacuum provided 55 g of carbamate (98%).
Point de fusion instantané: 130-132"C. Instant melting point: 130-132 ° C.
b) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (N). b) 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanone (N).
Dans un ballon de 250 ml surmonté d'une ampoule à brome et soumis à une vigoureuse agitation magnétique sont introduits 3 g (0,016 mole) de 4éthoxycarbonylamino cyclohexanol, et 100 ml d'acétone. In a 250 ml flask surmounted by a dropping funnel and subjected to vigorous magnetic stirring are introduced 3 g (0.016 mole) of 4-ethoxycarbonylamino cyclohexanol, and 100 ml of acetone.
Le réactif de JONES (3 g de Cr03 dissous dans 3 ml d'acide sulfurique concentré, et 5 ml d'eau) est ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la coloration orange persiste 1/2 heure après la fin de l'addition. Les sels de chrome sont filtrés sur fritté, et rincés avec 30 ml d'acétone. La solution est neutralisée avec du
K2CO3; les sels sont filtrés sur fritté, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml de CHC13, et lavé avec 50 ml d'une solution saturée en K2CO3, 50 ml d'eau, et enfin 50 ml d'une solution saturée en Nazi. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide.The JONES reagent (3 g of CrO3 dissolved in 3 ml of concentrated sulfuric acid and 5 ml of water) is added dropwise until the orange color persists 1/2 hour after the end of the day. addition. The chromium salts are sintered and rinsed with 30 ml of acetone. The solution is neutralized with
K2CO3; the salts are sintered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 100 ml of CHCl 3 and washed with 50 ml of a saturated solution of K 2 CO 3, 50 ml of water and finally 50 ml of a saturated solution of NaCl. The organic phase is dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated in vacuo.
On obtient 2,6 g de cétone sous la forme de cristaux blancs, rendement: 88%. 2.6 g of ketone are obtained in the form of white crystals, yield: 88%.
Point de fusion: 84"C (tube capillaire). Melting point: 84 ° C (capillary tube).
c) 2-bromo-4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (V). c) 2-bromo-4-ethoxycarbonylamino cyclohexanone (V).
La 4éthoxycarbonylamino cyclohexanone (5,55 g: 0,03 mole) est dissous dans 50 ml de THF. A cette solution sont ajoutés la 2-pyrrolidone (2,55 g: 0,03 mole) et l'hydrotribromure de pyrrolidone (14,88 g: 0,03 mole). On ajoute 40 ml de THF et on chauffe sous un léger reflux pendant 2 heures. Le milieu refroidi par un bain de glace est essoré. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu purifié par chromatographie (éluant CH2Cl2/Acétate d'éthyle 9-1). The 4-methoxycarbonylamino cyclohexanone (5.55 g: 0.03 mol) is dissolved in 50 ml of THF. To this solution are added 2-pyrrolidone (2.55 g: 0.03 mol) and pyrrolidone hydrotribromide (14.88 g: 0.03 mol). 40 ml of THF are added and the mixture is heated under slight reflux for 2 hours. The medium cooled by an ice bath is drained. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue purified by chromatography (eluent CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 9-1).
On obtient 6 g d'un produit cristallin; rendement: 76%. 6 g of a crystalline product are obtained; yield: 76%.
Point de fusion (Kôfler): 129"C. Melting point (Kofler): 129 ° C.
d) 6-éthocarbony1amino-4, 5,6, 7-tétrnhydrnbenzo[d]thiazole (V7). d) 6-ethoxycarbonylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole (V7).
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12, contenant 1,3 g (0,021 mole) de thioformamide, est ajoutée une solution de 2 bromo4éthoxycarboxylamino cyclohexanone (0,014 mole), dans 50 ml de
CH2Cl2. Après 40 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures au reflux du CH2Cl2. Après refroidissement, la solution est lavée avec 25 ml d'une solution aqueuse de
K2CO3, 25 ml d'eau, puis 25 ml d'une solution aqueuse de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et enfin concentrée sous pression réduite.Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un gradient d'élution: AcOEt-Heptane: 2-8/3-7/35-75.In a 100 ml flask surmounted by a condenser and a CaCl 2 guard, containing 1.3 g (0.021 mol) of thioformamide, is added a solution of 2 bromo4ethoxycarboxylamino cyclohexanone (0.014 mol) in 50 ml of
CH2Cl2. After stirring for 40 hours at room temperature, the reaction mixture is heated for 4 hours under reflux of CH 2 Cl 2. After cooling, the solution is washed with 25 ml of an aqueous solution of
K2CO3, 25 ml of water, then 25 ml of an aqueous solution of NaCl. The organic phase is then dried over Na 2 SO 4, filtered and finally concentrated under reduced pressure. The product obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, with an elution gradient: AcOEt-Heptane: 2-8 / 3-7 / 35-75.
On obtient 1,42 g de 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7-tétrahydro benzo[d]thiazole, sous forme de cristaux blanchâtres;
Point de fusion: 122-127"C. 1.42 g of 6-ethoxycarbonylamino4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] thiazole are obtained in the form of whitish crystals;
Melting point: 122-127 ° C.
e) Monochlorhydrate du 6-méthylamino -4-5-6-7 -tétrahydro
benzo[d]thiazole.e) 6-methylamino -4-5-6-7 -tetrahydrohydrochloride
benzo [d] thiazole.
Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12 sont introduits 0,36 g (1,6 mmole) de 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7-tétrahydro benzo[d]thiazole solubilisés dans 45 ml de THF. On y ajoute ensuite 0,54 g (0,014 mole) de LiA1H4. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du THF pendant 3 heures. Il est ensuite refroidi à -10 C dans un bain sel/glace; on lui additionne précautionneusement 4,5 ml d'eau. La solution grisâtre est ensuite filtrée à travers une couche de K2CO3 qui est ensuite rincée soigneusement avec 3 fois 20 ml de
THF.La solution jaune contenant le 6-méthylamino4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole est immédiatement acidifiée jusqu'à pH 1 avec une solution d'éther chlorhydrique. On observe la formation instantanée d'un précipité blanc. Ce précipité est filtré sur fritté, rincé avec 20 ml d'Et2O, et enfin séché en présence de P2O5 sous vide. On obtient 0,26 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans EtOH; rendement: 80%. In a 100 ml flask surmounted by a condenser and a CaCl 2 guard, 0.36 g (1.6 mmol) of 6-ethoxycarbonylamino4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] thiazole dissolved in 45 ml of THF. 0.54 g (0.014 mol) of LiAlH 4 is then added thereto. The reaction mixture is heated under reflux of THF for 3 hours. It is then cooled to -10 ° C. in a salt / ice bath; it is carefully added 4.5 ml of water. The greyish solution is then filtered through a layer of K2CO3 which is then rinsed thoroughly with 3 times 20 ml of
THF.The yellow solution containing 6-methylamino4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole is immediately acidified to pH 1 with a solution of hydrochloric ether. The instant formation of a white precipitate is observed. This precipitate is filtered on sintered, rinsed with 20 ml of Et2O, and finally dried in the presence of P2O5 under vacuum. 0.26 g of a white solid is obtained which is recrystallized from EtOH; yield: 80%.
.,0 6-méthylamino-4, 5,6, 7-tétrahydrobenzo[djthiazole. 6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazole.
Le chlorhydrate obtenu selon l'étape précédente est dissous dans 180 ml d'eau auxquels sont ajoutés 300 ml de dichlorométhane. Le milieu, refroidi par un bain d'eau glacée, est alcalinisé par 200 ml de sodium hydroxyde à 35%. Après 15 minutes d'agitation, la phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 150 ml d'eau saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 116 g de base. Rendement: 98%. The hydrochloride obtained according to the preceding step is dissolved in 180 ml of water to which 300 ml of dichloromethane are added. The medium, cooled with an ice-water bath, is made alkaline with 200 ml of 35% sodium hydroxide. After stirring for 15 minutes, the organic phase is decanted. The aqueous phase is extracted again with twice 100 ml of dichloromethane. The organic phases are washed twice with 150 ml of water saturated with NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness under reduced pressure to give 116 g of base. Yield: 98%.
g) Chlorhydrate de 1-6-méthylamino-4, 5,6, 7-tétrahydrobenzo[dythiazole. g) 1-6-Methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [dythiazole hydrochloride.
La base (116 g - 0,689 mole) obtenue à l'étape précédente est dissoute dans du méthanol (500 ml) et la solution est ajoutée à une solution d'acide L(+) tartrique (104,5 g - 0,696 mole) dissous dans le méthanol (1750 ml). La température de la masse réactionnelle monte de 19"C à 28"C. La masse réactionnelle est chauffée jusqu'à 36"C. Après 8 minutes de chauffage, le sel précipite, le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée une nuit à température ambiante. Le précipité est essoré, lavé à l'éther pour donner 146,2 g de sel A ([a]24 = + 27,2", c = 1, H20). The base (116 g - 0.689 mol) obtained in the previous step is dissolved in methanol (500 ml) and the solution is added to a solution of L (+) tartaric acid (104.5 g - 0.696 mol) dissolved in methanol (1750 ml). The temperature of the reaction mass rises from 19 ° C to 28 ° C. The reaction mass is heated to 36 ° C. After heating for 8 minutes, the salt precipitates, heating is stopped, the reaction mass is stirred overnight at ambient temperature, the precipitate is filtered off and washed with ether to give 146.2 g of salt A ([a] 24 = + 27.2 ", c = 1, H 2 O).
D
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est broyé avec l'éther essoré et séché sous pression réduite sur bain marie à 60"C pour donner 69,9 g de sel B ([a]25 = - 15,4", c = 1, H20). D
The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is ground with the ether drained and dried under reduced pressure on a water bath at 60 ° C to give 69.9 g of salt B ([α] 25 = -15.4 °, c = 1, H 2 O).
D
Le sel A (146,2 g) est chauffé jusqu'à ébullition avec 1100 ml de méthanol, le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée pendant 5 heures à température ambiante. Le précipité est essoré, séché pour donner 116 g de sel A ([a]24 = + 37,5 , c = 1, H20). D
Salt A (146.2 g) is heated to boiling with 1100 ml of methanol, heating is stopped, the reaction mass is stirred for 5 hours at room temperature. The precipitate is drained and dried to give 116 g of salt A ([a] 24 = + 37.5, c = 1, H 2 O).
D
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 28 g supplémentaires de sel B ([a]24 = - 18,1", c = 1, H20). D
The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure to give an additional 28 g of salt B ([α] 24 = -18.1 °, c = 1, H 2 O).
D
Les deux lots de sel B (97,9 g) sont dissous dans 80 ml d'eau. A cette solution est ajouté du dichlorométhane (280 ml) à une température comprise entre 5 et 10 C une solution d'hydroxyde de sodium à 35% (210 ml). Après une heure d'agitation, la phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 80 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau saturée de NaCl, séchées sur K2CO3 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 48 g de l-étrabamine base.D
The two batches of salt B (97.9 g) are dissolved in 80 ml of water. To this solution is added dichloromethane (280 ml) at a temperature between 5 and 10 C a 35% sodium hydroxide solution (210 ml). After stirring for one hour, the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with twice 80 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water saturated with NaCl, dried over K2CO3 and concentrated to dryness under reduced pressure to give 48 g of 1-ethanamine base.
Le résidu est repris par méthanol (150 ml) et la solution acidifiée à 00C par l'acide chlorhydrique 6N (47 ml). Le solvant est chassé sous vide, le résidu repris par l'éther éthylique fournit 58 g de chlorhydrate. Ce chlorhydrate est porté à ébullition dans méthanol (900 ml), la solution filtrée à chaud, concentrée au demi puis diluée par l'éther éthylique (300 ml). Le mélange est laissé une nuit à température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de l-étrabamine est collecté par filtration (54 g; ([a123 = - 61,2", c = 1, méthanol). The residue is taken up in methanol (150 ml) and the solution acidified at 0 ° C. with 6N hydrochloric acid (47 ml). The solvent is removed in vacuo, the residue taken up in ethyl ether gives 58 g of hydrochloride. This hydrochloride is boiled in methanol (900 ml), the solution filtered hot, concentrated to half and then diluted with ethyl ether (300 ml). The mixture is left overnight at room temperature. The precipitate of 1-etrabamine hydrochloride is collected by filtration (54 g, ([a123 = -61.2 ", c = 1, methanol).
D
Point de fusion: 212-233"C. D
Melting point: 212-233 ° C.
Détermination de la pureté optique: la pureté optique de la létrabamine est déterminée par chromatographie liquide sur une colonne Chiracel OD. Le produit est élué avec un mélange de n-hexane et de propanol-2 (75/25) sous une pression d'entrée de 30 bars. La détection s'effectue par absorption UV à 250 nm. Dans ces conditions, les temps de rétention sont les suivants:
d-étrabamine: 7,5 min,
létrabamine: 14,5 min.Determination of Optical Purity: The optical purity of the Tetrabamine is determined by liquid chromatography on a Chiracel OD column. The product is eluted with a mixture of n-hexane and 2-propanol (75/25) under an inlet pressure of 30 bar. Detection is by UV absorption at 250 nm. In these conditions, the retention times are as follows:
d-etrabamine: 7.5 min,
letabamine: 14.5 min.
La teneur des composés est calculée par intégration des surfaces des pics correspondants. L'excès énantiomérique de la l-étrabamine obtenue par la méthode précédemment décrite était de 92,2%. The content of the compounds is calculated by integrating the surfaces of the corresponding peaks. The enantiomeric excess of l-etrabamine obtained by the method previously described was 92.2%.
Claims (9)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9502907A FR2731619A1 (en) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING L-ETRABAMINE, USES THEREOF AND PREPARATION METHODS |
PCT/FR1996/000379 WO1996028157A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | Pharmaceutical compositions containing l-etrabamine, uses thereof, and methods for preparing same |
AU50080/96A AU5008096A (en) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | Pharmaceutical compositions containing l-etrabamine, uses thereof, and methods for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9502907A FR2731619A1 (en) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING L-ETRABAMINE, USES THEREOF AND PREPARATION METHODS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Patent Citations (3)
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