FR2729149A1 - New carboline derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention est relative à certains nouveaux composé s, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs. The present invention relates to certain new compounds s, to pharmaceutical compositions containing these compounds, to a process for the preparation of these compounds and to the use of these compounds as active therapeutic agents.
Les agents anti-arymiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham
Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.Anti-arymic agents are classified according to their electrophysiological effects on the heart cell (Vaugham
Williams, 1970, 1989): class I agents block rapid sodium flow, class II agents are adrenergic ss-blockers, class III agents block potassium currents, class IV agents block calcium current and class V agents are specific sinus node inhibitors.
Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques. A majority of ventricular and atrial arrhythmias are related to a reentry circuit. The lengthening of the refractory period of the myocardium inside or surrounding such a re-entry circuit is a potential mechanism for the management of cardiac arrhythmias.
Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée. As class III antiarrhythmic agents block potassium heart currents, they prolong the repolarization process and increase the refractory period. Consequently, class III agents represent the most specific class for treating re-entry arrhythmias.
Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point. However, due to their mechanism of action, i.e. an increase depending on the duration concentration of the cardiac action potential, higher doses of class III antiarrhythmic agents can trigger arrhythmias. These arrhythmias, known as torsades de pointes, represent the main harmful effect for all pure class III compounds currently under development.
n a été découvert que certains nouveaux dérivés de carboline induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. ns offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-aryhmiques purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. It has been discovered that certain new carboline derivatives induce a self-limiting increase in the duration of the cardiac action potential, linked to a double blockage of the calcium and potassium heart channels. They therefore offer an improved pharmacological profile compared to pure anti-aryhmic agents of class m and in particular, they have a low pro-arrhythmic potential and quickly restore the contractility of the ischemic myocardium.
On a découvert avec surprise que certains nouveaux dérivés substitués de tétrahydro- et hexahydrocarboline présntent une prolongation du potentiel d'action cardiaque en tant qu'agents antiarythmiques, en particulier dans le traitement des arythmies ventriculaires. It has been surprisingly discovered that certain new substituted derivatives of tetrahydro- and hexahydrocarboline have a prolongation of the cardiac action potential as antiarrhythmic agents, in particular in the treatment of ventricular arrhythmias.
En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I):
ou à un sel de celui-ci ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle:
B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans
lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par
un groupe allyle en C1-6;
D représente un groupe CO, 802, NH-CO ou P(O)ORs, dans lequel RS
est un groupe allyle en C1;;
Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,
dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être
substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome
d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,
alcoxycarbonyle, aikylamido, aikylsulfonamido, 1H-imidazolyle,
allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non
substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec
un groupe benzo de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,
imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,
benzofurazanyle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle,
benzofurazanyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement
condensé avec un groupe aryle; R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe aryle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C1-6,
ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, R1 et R2
peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés,
un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un,
deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène;
Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel
les substituants éventuels sont les R1 et R2 définis plus haut, ou
bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non
substitué;;
R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou R3
et R4 représentent ensemble une liaison;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alWe en C1-6; et dans laquelle l'un des groupes B ou R5 est attaché à l'atome d'azote du cycle à 6 chaînons.Consequently, the present invention relates to a compound of formula (I):
or a salt thereof or a solvate thereof, in which:
B represents a bond or a C 14 n-alkylene group in
which each carbon atom is optionally substituted with
a C1-6 allyl group;
D represents a group CO, 802, NH-CO or P (O) ORs, in which RS
is a C1 allyl group;
Q represents an aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl group,
in which the aryl part may not be substituted or be
substituted with 1 to 5 substituents chosen from an atom
halogen, a nitro, amino, cyano, carboxy group,
alkoxycarbonyl, aikylamido, aikylsulfonamido, 1H-imidazolyle,
allyl or alkoxy, or Q represents a substituted or unsubstituted group
substituted chosen from furanyl, pyranyl, thienyl,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle or the equivalent condensed with
a benzo group of uranyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl,
imidazolyle, or triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,
benzofurazanyl, isoindenyl, indazolyl, indolizinyl,
benzofurazanyl or pyridinyl or cycloalkyl optionally
condensed with an aryl group; R1 and R2 each independently represent an atom
hydrogen, a C1-6 aryl, hydroxy or C1-6 alkoxy group,
or, if they are attached to adjacent carbon atoms, R1 and R2
can form with the carbon atoms to which they are attached,
a condensed heterocyclic ring of 4 to 6 atoms in which one,
two or three of these atoms are oxygen atoms;
Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group, in which
the possible substituents are the R1 and R2 defined above, or
although Ar represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group
substituted ;;
R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or R3
and R4 together represent a bond;
R5 represents a hydrogen atom or a C1-6 alWe group; and wherein one of the groups B or R5 is attached to the nitrogen atom of the 6-membered ring.
Convenablement, B représente un groupe (CH2)2. Suitably, B represents a group (CH2) 2.
Convenablement, B est attaché à l'atome d'azote du cycle. Suitably, B is attached to the nitrogen atom of the cycle.
Convenablement, D représente un groupe CO. Suitably, D represents a CO group.
Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué. Suitably, Q represents a phenyl group, advantageously a substituted phenyl group.
Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe 4-nitro. An example of a substituent for Q is a nitro group, such as a 4-nitro group.
Convenablement, un ou les deux groupes R1 et R2 représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxv, le groupe restant éventuellement étant un atome d'hydrogène. Suitably, one or both groups R1 and R2 represent an alkoxy group, for example, a methoxv group, the group possibly remaining being a hydrogen atom.
Convenablement, R5 représente un atome d'hydrogène. Suitably, R5 represents a hydrogen atom.
Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes allyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylaîkyle. The term "alkyl" used herein includes straight or branched chain alkyl groups having from 1 to 12, preferably from 1 to 6 carbon atoms, and will include such allyl groups when they form part of other groups as groups alkoxy or arylakyl.
Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes aikylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons. The term "alkenyl" used herein includes straight chain or branched chain alkylene groups having 2 to 12, preferably 2 to 6 carbon atoms and one or more double bonds.
Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons. The term "alkynyl" used herein includes straight or branched chain alkynyl groups having from 2 to 12, preferably from 2 to 6 carbon atoms and one or more triple bonds.
Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, allçylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle, alkyle ou alcoxy. The term "aryl" used herein includes phenyl and naphthyl groups, preferably a phenyl group, and unless otherwise indicated, these groups are optionally substituted with a maximum of five, preferably three groups selected from a halogen atom, the nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, allçylamido, alkylsulfonamido, 1H-imidazolyl, alkyl or alkoxy groups.
Les groupes hétéroaryles convenables comprennent les groupes indole, benzofurazane, benzofurane et benzothiophène, substitués de la façon décrite ici en ce qui concerne le groupe aryle. Suitable heteroaryl groups include the indole, benzofurazane, benzofurane and benzothiophene groups, substituted as described herein with respect to the aryl group.
Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des liaisons carbone-caone de groupe cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone. The term "cycloalkyl" used herein includes carbon-to-carbon bonds of cycloalkyl group of 4 to 7 carbon atoms.
Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome. The term "halogen" used herein includes fluorine, chlorine or bromine atoms.
L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées. The term "cardiac arrhythmia" used herein includes any modification of the normal rhythm of heartbeat, including without limitation, sinus arrhythmia, premature heartbeat, heart block, fibrillation, flutter, tachycardia, paroxysmal tachycardia and premature ventricular contractions.
Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone chîraux et esistegit donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. The compounds of formula (I) may have chiral carbon atoms and therefore exist in more than one stereoisomeric form. The invention encompasses any of the stereoisomeric forms, including the enantiomers of the compounds of formula (I) and their mixtures, including the racemates. The different stereoisomeric forms can be resolved or separated from each other by conventional methods, or any given isomer can be obtained by conventional stereospecific or asymmetric syntheses.
Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Suitable salts of the compounds of formula (I) include pharmaceutically acceptable salts.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, -céto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose- 1-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, boric, phosphoric, sulfuric acids and pharmaceutically acceptable organic acids, such as acetic, tartaric, maleic, citric, succinic, benzoic, ascorbic, methane sulfonic, -keto-glutaric, aglycerophosphoric and glucose-1-phosphoric acids. The preferred acid addition salt is a hydrochloride.
Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels ceux de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe sIkyle en C1 6, phényl-aikyle en C1-6 ou cycloalkyle en C7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Pharmaceutically acceptable salts also include quaternary salts. Examples of quaternary salts include these compounds quaternized by compounds such as those of the formula RY-T in which Ry is a C1-6 alkyl, phenyl-C1-6 alkyl or C7 cycloalkyl group and T is a radical corresponding to an anion of an acid. Suitable examples of Ry include methyl, ethyl and n- and isopropyl groups, as well as benzyl and phenethyl groups.
Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.Suitably, T is a halide such as chloride, bromide and iodide.
Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc. Pharmaceutically acceptable salts also include pharmaceutically acceptable N-oxides and the invention therefore encompasses them.
Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceuxa et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. The compounds of formula (I) and their salts can also form solvates, in particular pharmaceutically acceptable solvates, such as hydrates, and the present invention extends to those and in particular to solvates acceptable from the point of view pharmaceutical.
Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention. Salts or solvates of compounds of formula (I) which are not pharmaceutically acceptable may be useful as intermediates in the preparation of pharmaceutically acceptable salts or solvates of compounds of formula (I) or compounds of formula (I) themselves, and as such, form an aspect of the present invention.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui, ou un solvate de ceuxci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II):
dans laquelle Ar, B, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):
Q-bL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
CO, CH2CO, S02 ou P(O)ORs, L1 représente un groupe mobile
comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
NH-CO, Q-D-L1 représente le groupe QN=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate
de ceux-ci.A compound of formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof, can be prepared by reaction of a compound of formula (II):
in which Ar, B, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in relation to formula (I), with a compound of formula (III):
Q-bL1 (III) in which Q is as defined in relation to formula (I) and: (a) for compounds of formula (I) in which D is a group
CO, CH2CO, S02 or P (O) ORs, L1 represents a mobile group
as a halogen atom; and (b) for compounds of formula (I) in which D is a group
NH-CO, QD-L1 represents the group QN = C = O; and then, if required, carrying out one or more of the following optional steps: (i) conversion of a compound of formula (I) into another compound of
formula (I); (ii) preparation of a salt of the compound of formula (I) and / or of a solvate
of these.
Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (m) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à 00C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine. The reaction conditions used for the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (m) are conventional conditions appropriate to the nature of the reagent used; in general, however, the reaction can be carried out in an inert solvent, such as methylene chloride, at any suitable temperature providing a suitable rate of formation of the desired product, generally with cooling or at room temperature, conveniently at 00C or room temperature and preferably in the presence of a base such as triethylamine.
Les composés de formule (III) sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple comme cela est décrit dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et
Organic Syntheses Coll. Vol ffi, page 29.The compounds of formula (III) are known compounds or which can be obtained by procedures analogous to those which are used to prepare known compounds, for example as described in Organic Syntheses Coll. Flight. I, page 394 and
Organic Syntheses Coll. Vol ffi, page 29.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par une cyclisation Fischer de l'hydrazone obtenue à partir de la condensation d'une hydrazine de formule (IV):
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec une cétone de formule (V):
dans laquelle Ar, B et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I).The compounds of formula (II) can be obtained by Fischer cyclization of the hydrazone obtained from the condensation of a hydrazine of formula (IV):
in which R1 and R2 are as defined in relation to formula (I), with a ketone of formula (V):
in which Ar, B and R5 are as defined in relation to formula (I).
Les conditions de réaction utilisées pour la cyclisation de
Fischer sont connues et, par exemple, comprennent les procédures décrites dans le Journal of the American Chemical Society 1950, 72, 2132; dans certains cas, en général lorsque R1 et/ou R2 sont sensibles à l'acide, les catalyseurs acides usuels peuvent alors être remplacés par un catalyseur acide doux, comme une montmorillonite.The reaction conditions used for the cyclization of
Fischer are known and, for example, include the procedures described in the Journal of the American Chemical Society 1950, 72, 2132; in some cases, in general when R1 and / or R2 are sensitive to acid, the usual acid catalysts can then be replaced by a mild acid catalyst, such as a montmorillonite.
Les composés de formule (IV) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, comme celles qui sont décrites dans le
Journal ofthe Chemical Society, 1921, 119, 1641.The compounds of formula (IV) are known compounds or they can be prepared according to procedures used to prepare known compounds, such as those described in the
Journal of the Chemical Society, 1921, 119, 1641.
Les cétones de formule (V) dans laquelle B est attaché à l'atome d'azote du cycle, peuvent être préparées par la réaction de la Spipéridone correspondante avec un composé de formule (VI): Ar-B-L2 dans laquelle Ar et B sont tels que définis dans la formule (I) et L2 représente un groupe mobile, comme un atome d'halogène, ou un groupe mésylate. The ketones of formula (V) in which B is attached to the nitrogen atom of the ring, can be prepared by the reaction of the corresponding Spiperidone with a compound of formula (VI): Ar-B-L2 in which Ar and B are as defined in formula (I) and L2 represents a mobile group, such as a halogen atom, or a mesylate group.
On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique. Note that in any of the reactions mentioned above, any reactive group present in the substrate molecule can be protected according to conventional chemical practice.
Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger. Suitable protecting groups in any of the reactions mentioned above are those which are commonly used in the art. The processes for the formation and removal of these protecting groups are the conventional processes suitable for the molecule to be protected.
Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active. As mentioned above, it is stated that the compounds of the invention have useful therapeutic properties. The present invention therefore provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, useful as an active therapeutic substance.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arytmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. More particularly, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, useful in the treatment and / or prophylaxis of arrhythmia, especially cardiac arrhythmia, such as ventricular arrhythmia and also ischemic arrhythmias.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et'ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and or a pharmaceutically acceptable solvate thereof can be administered per se or, preferably, in the form of a pharmaceutical composition also comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci. Accordingly, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a carrier pharmaceutically acceptable to them.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et'ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and or a pharmaceutically acceptable solvate thereof are normally administered as a unit dose.
Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifb. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mgllQjour, plus généralement de 1 à 30 mgssgljour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour. An amount effective to treat the disorders indicated above depends on factors such as the effectiveness of a compound of formula (I), the particular nature of the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate thereof acceptable from the pharmaceutical point of view which is chosen, the nature and severity of the disorders to be treated and the weight of the mammal. However, a unit dose normally contains 0.1 to 500 mg, for example, 2 to 50 mg of the compound of the invention. Unit doses are normally administered one or more times a day, for example, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, more usually 2 to 4 times a day, so that the total daily dose is in the range, for an adult of 70 kg, from 0.1 to 2500 mg, more generally from 50 to 2000 mg, for example from 10 to 75 mg, i.e. in the range of about 0.002 to 35 mg / day, more generally from 1 to 30 mg / day, for example, from 0.15 to 1 mg / kg / day.
Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention. Within the dosage range indicated above, no toxicological effects are reported for the compounds of the present invention.
Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. In such treatment, the compound can be administered by any suitable route, for example, orally, parenterally or topically. For such use, the compound is normally used in the form of a pharmaceutical composition in combination with a carrier, diluent and / or pharmaceutical excipient usable in human or veterinary medicine, although the exact form of the composition depends of course on the administration mode.
Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général. The compositions are prepared by mixing and suitable for oral, parenteral or topical administration, and as such can be in the form of tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, powders to be reconstituted, solutions or suspensions to be injected or to be infused, suppositories and transdermal devices. Orally administrable compositions are preferred, especially shaped oral compositions, since they are more convenient for general use.
Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants. Tablets and capsules for oral administration are generally presented in unit dose, and contain conventional excipients such as binding agents, fillers, diluents, stacking agents, lubricants, disintegrating agents, dyes, aromas and wetting agents.
Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art.The tablets can be coated according to methods well known in the art.
Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents moulants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium. Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose, and the like. Suitable disintegrating agents include starch, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable molding agents include sodium lauryl sulfate.
Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empaillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art. The solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling, stuffing or the like procedures. Repeated mixing operations can be used to distribute the active agent in compositions employing large amounts of fillers. These operations are of course conventional in the art.
Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfiuns classiques. Oral liquid preparations can be in the form, for example, of elixirs, syrups, emulsions, solutions or suspensions in water or oil, or can be presented as a dry product. reconstitute with water or other suitable vehicle before use. These liquid preparations can contain conventional additives such as suspending agents, for example, sorbitol, a syrup, a methylcellulose, a gelatin, a hydroxyethyl cellulose, a carboxymethyl cellulose, an aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats; emulsifying agents, for example, lecithin, sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), for example, almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, for example, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and if desired, conventional coloring agents or perfumes.
Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. fl est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide. For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared using the compound of the present invention and a sterile vehicle. Depending on the vehicle and the concentration used, the compound may be in solution or in suspension in the vehicle. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the active compound in a vehicle and sterilizing by filtration before introducing these solutions into a suitable vial or ampoule, which is sealed. It is advantageous to be able to dissolve also in the vehicle, adjuvants such as a local anesthetic, a preservative and buffers. To increase the stability, the composition can be frozen after introduction into the flask and the water removed under vacuum.
Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. n est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif
Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).Parenteral suspensions are prepared in almost the same way, except that the active compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved therein and that the sterilization is done by exposure to ethylene oxide before setting suspension in the sterile vehicle. it is advantageous to include a surfactant or a wetting agent in the composition to facilitate uniform distribution of the active compound
For topical administration, the composition may be in the form of a transdermal ointment or patch for the systemic distribution of the compound and may be prepared in a conventional manner, for example, as described in conventional textbooks, such as "Dermatological Formulations ", BW Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) or"Harry's
Cosmeticology "(Leonard Hill Books).
De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques. In addition, these compositions can contain other active agents such as antihypertensive agents and diuretics.
Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné. As is common practice, the compositions are usually accompanied by written or printed instructions for use useful for the medical treatment concerned.
L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. The term "pharmaceutically acceptable" used herein includes compounds, compositions and components for human and veterinary use, for example, the term "pharmaceutically acceptable salt" includes a pharmaceutically acceptable salt vet view.
La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et(ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammiíb humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. The present invention further provides a method for the treatment and (or prophylaxis of arrhythmia, in particular cardiac arrhythmia such as ventricular arrhythmia, and also ischemic arrhythmias in a human or non-human mammal, which comprises administering to a human or non-human mammal in need thereof, an effective, non-toxic amount of a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or d a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. The active component can be conveniently administered in the form of a pharmaceutical composition as defined above, and this forms a particular aspect of the present invention.
Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mgg à 5 mgVkg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve en général dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement d'environ 7 à 2100 mg. In the treatment and / or prophylaxis of arrhythmia and / or ischemic arrhythmia disorders, the compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a solvate of these acceptable from the pharmaceutical point of view, can be taken in doses as described above, one to six times a day in an amount ranging from 0.01 to 15 mg / kg, for example from 0, 1 mgg to 5 mgVkg, so that the total daily dose for an adult of 70 kg is generally in the range of 0.7 mg to 6300 mg and more usually about 7 to 2100 mg.
Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains. Similar administration regimens are suitable for the treatment and / or prophylaxis of non-human mammals.
Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme. According to another aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a solvate thereof acceptable from the point of view pharmaceutical, for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmia, in particular of cardiac arrhythmia such as ventricular arrhythmia and also ischemic arrhythmias.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon. The following examples further illustrate the present invention without limiting it in any way.
Description 1 2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl méthanesulfonate.Description 1 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate.
11,5g (110mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont ajoutés goutte à goute, en 30min, à un mélange 18,2g (100mmoles) d'alcool 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylique et de 10,8g (107mmoles) de triéthylamine dans 300ml d'acétonitrile, en prenant soin que la température du mélange reste inférieure à 40 C. Le mélange réactionnel est conservé une nuit à tempaaturt ambiant puis il est filtré sur une couche de Celite. Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris par 200ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois par 100ml d'eau.La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide pour donner 22g du produit désiré sous forme d'une huile qui est utilisée sans as purification dans l'étape suivante.11.5 g (110 mmoles) of methanesulfonyl chloride are added dropwise, over 30 minutes, to a mixture of 18.2 g (100 mmoles) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl alcohol and 10.8 g (107 mmoles) of triethylamine in 300 ml of acetonitrile, taking care that the temperature of the mixture remains below 40 C. The reaction mixture is stored overnight at ambient temperature and then it is filtered through a layer of Celite. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml of water. The organic phase is dried over MgSO 4 and then concentrated under vacuum to give 22 g of the desired product in the form of an oil which is used without as purification in the next step.
1H RMN (CDCl3) : # = 2.85 (s, 3H, CH3); 3.00 (t, 2H, J=7Hz, CH2); 3.86 (s, 3H,
OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 4.40 (t, 2H, J=7Hz, CH2); 6.75-6.85 (m, 3H, Ar) ppm
Description 2 1-[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]4-pipéridone
OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 4.40 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2); 6.75-6.85 (m, 3H, Ar) ppm
Description 2 1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidone
Un mélange de 22g (85mmoles) de 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl méthanesulfonate (D1), 13g (85mmoles) de chlorhydrate monohydraté de 4-pipéridone et 23,5g (170mmoles) de carbonate de potassium dans 200ml d'acétonitrile est pord au reflux et agit pendant 24h Le mélange est concentre sous vide.Le résidu est dissous dans 200ml d'actatc d'éthyle puis la solution organique est lavée trois fois avec 100ml d'eau, séchée sur MgSO4 a concentrée sous vide. Le résidu est trituré dam l'aber isopropylique et donne, apis filtration et séchage sous vide, 15g du produit désiré sous forme de cristaux blancs.A mixture of 22g (85mmol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate (D1), 13g (85mmol) of 4-piperidone hydrochloride monohydrate and 23.5g (170mmol) of potassium carbonate in 200ml of acetonitrile is refluxed and acts for 24 hours The mixture is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate then the organic solution is washed three times with 100 ml of water, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is triturated in the isopropyl aber and gives, after filtration and drying under vacuum, 15 g of the desired product in the form of white crystals.
pf = 81 C 1H RMN (CDCl3) : # = 2.40-2.55 (m, 4H, 2xCH2); 2.65-2.90 (m, 8H, 4xCH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.70-6.85(m, 3H, Ar) ppm.pf = 81 C 1H NMR (CDCl3): # = 2.40-2.55 (m, 4H, 2xCH2); 2.65-2.90 (m, 8H, 4xCH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.70-6.85 (m, 3H, Ar) ppm.
Description 3 2,3,4,5-Tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4-diméthoxy)éthyl]-1H-pyrido[4,3b]indole
Un mélange de 13,2g (50mmoles) de 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]4-pipéridone (D2), 8,73g (50mmoles) de 4-méthoxy phénylhydrazine et de 25g de Montrmorillonite
KSF dans 150ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant 2 heures. 25g de
Montmorillonite sont ajoutés à nouveau et l'agitation est continuée pendant 3 heurcs au reflux puis une nuit à température ambiante. Le catalyseur est filtré et lave à l'éthanol. La solution est concentrée sous vide et le résidu dissous dans 200ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée à l'eau, à la soude diluée puis à nouveau à l'eau, décantée, séchée sur MgSO4 et finalement concentrée sous vide.Le résidu est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner 8,5g (46%) du produit désiré sous forme de cristaux. pf = 155 C. La RMN du proton est compatible avec la structure prévue.A mixture of 13.2g (50mmol) of 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidone (D2), 8.73g (50mmol) of 4-methoxy phenylhydrazine and 25g of Montrmorillonite
KSF in 150ml of ethanol is heated at reflux for 2 hours. 25g of
Montmorillonite are added again and the stirring is continued for 3 hours at reflux and then overnight at room temperature. The catalyst is filtered and washed with ethanol. The solution is concentrated in vacuo and the residue dissolved in 200ml of ethyl acetate. The organic solution is washed with water, with dilute sodium hydroxide then again with water, decanted, dried over MgSO4 and finally concentrated under vacuum. The residue is triturated in a mixture of ethyl acetate and ether to give 8.5 g (46%) of the desired product in the form of crystals. pf = 155 C. The proton NMR is compatible with the expected structure.
Example 1 5-[2,3,4,5-Tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-1Hpyrido[4,3b]indolyl]-(4-nitrophényl)méthanone.
1ml (2,5mmoles) d'une solution de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) est ajoutée à 78 C à une solution de 0,732g (2mmoles) de 2,3,4,5-tétrahydro-8-méthoxy-2-[2-(3,4diméthoxy)éthyl]-1H-pyrido[4,3b]indole (D3) dans Ic THF anhydre. L'agitation est maintenue pendant 30min à-78 C puis de mélange est ramené à 0 C et l'agitation est poursuivie pendant une heurc à cette oempératurt. Le mélange est ensuite refroidi à nouveau à -78 C et une solution de O,472g (2,5mmoles) de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 5ml de THF est ajoutée. Lorsque le mélange est revenu à température ambiante il est versé sur une solution saturée de Na2CO3 puis extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 10ml d'une solution aqueuse de soude lN, trois fois avec 50ml d'eau, séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle/heptane pour donner 0,3g (30%) du produit désiré.1ml (2.5mmol) of a solution of n-butyllithium (2.5M in hexane) is added at 78 ° C to a solution of 0.732g (2mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro-8- methoxy-2- [2- (3,4dimethoxy) ethyl] -1H-pyrido [4,3b] indole (D3) in Ic anhydrous THF. The stirring is maintained for 30 min at -78 ° C. and then the mixture is brought back to 0 ° C. and the stirring is continued during a collision with this operation. The mixture is then cooled again to -78 ° C. and a solution of 0.472 g (2.5 mmol) of 4nitrobenzoyl chloride in 5 ml of THF is added. When the mixture has returned to ambient temperature, it is poured onto a saturated Na2CO3 solution and then extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed with 10 ml of an aqueous 1N sodium hydroxide solution, three times with 50 ml of water, dried over MgSO4 and then concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel and eluted with a 2/1 mixture of ethyl acetate / heptane to give 0.3 g (30%) of the desired product.
1H RMN(DMSO-d6) : # = 2.34 (m, 2H, CH2); 2.65 (m, 2H, CH2); 2.75 (m, 4H, 2xCH2); 3.65 (s, 2H, CH2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.79 (s, 3H,
OCH3); 6.8 (m, 4H, Ar); 7.04 (d, 1H, Ar); 7.47 (d, 1H, Ar); 793 (d, 2H, J=8.7Hz,
Ar); 8.38 (d, 2H, J=8.7Hz, Ar)ppm. 1H NMR (DMSO-d6): # = 2.34 (m, 2H, CH2); 2.65 (m, 2H, CH2); 2.75 (m, 4H, 2xCH2); 3.65 (s, 2H, CH2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.79 (s, 3H,
OCH3); 6.8 (m, 4H, Ar); 7.04 (d, 1H, Ar); 7.47 (d, 1H, Ar); 793 (d, 2H, J = 8.7Hz,
Ar); 8.38 (d, 2H, J = 8.7Hz, Ar) ppm.
Données ph
Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mgg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite filées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 3710C. Ph data
Guinea pigs (weighing 300 to 350 g) are anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital (60 mgg). After thoracotomy, the heart is quickly excised and placed in an oxygenated Tyrode solution. The papillary muscles are taken from the right ventricle. The preparations are then spun into the silastic base of a 5 ml organ bath and perfused with solution of oxygenated Tyrode, maintained at 3710C.
La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCI 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24;
NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% C02.The modified Tyrode's solution (pH 7.35) has the following composition (mM): NaCl 125; KCl 4.0; 0.5 MgCl2; CaCl2 1.8; NaHCO3 24;
NaH2PO4 0.9 and glucose 5.5. The solution is brought to equilibrium with a gas mixture of 95% 02/5% C02.
Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i). After a stabilization period of at least one hour, the transmembrane action potentials are recorded with conventional microelectrodes (10 MOhm) connected to an amplifier with high input impedance (BIOLOGIC VF 180). External stimuli are sent to the preparation with bipolar platinum electrodes placed at one end of the muscle. The pulse duration is 1 ms and the amplitude is twice the threshold. The length of the basic cycle is 1000 ms (PULSAR 6i stimulator).
Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.Signals are monitored on a storage oscilloscope (GOULD 1602) and simultaneously recorded on a digital tape recorder (BIOLOGIC DTR 1200) for further analysis.
Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (M > ') 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse. The membrane potential at rest (RMP) and the amplitude of the action potential (APA) are measured, as well as the durations of the action potential (APD) at a repolarization of 30, 50 and 90% (M> ' ) 30, APD 50 and APD 90, respectively). Recordings are made after 30 minutes of balancing for each concentration. Only information for which the same impaling is maintained during the entire experiment is used for the analysis.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500101A FR2729149A1 (en) | 1995-01-06 | 1995-01-06 | New carboline derivs. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500101A FR2729149A1 (en) | 1995-01-06 | 1995-01-06 | New carboline derivs. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2729149A1 true FR2729149A1 (en) | 1996-07-12 |
Family
ID=9474906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9500101A Pending FR2729149A1 (en) | 1995-01-06 | 1995-01-06 | New carboline derivs. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2729149A1 (en) |
-
1995
- 1995-01-06 FR FR9500101A patent/FR2729149A1/en active Pending
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