FR2722690A1 - Compsns. contg. saponin(s) and/or sapogenin(s) - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSITIONS DE SAPONINES ET/OU DE LEURS FORMES
AGLYCONES ET LEURS APPLICATIONS COMME MEDICAMENTS
L'invention a pour objet des compositions essentiellement formées de saponines et/ou de leurs formes aglycones ou sapogénines.COMPOSITIONS OF SAPONINS AND / OR THEIR FORMS
AGLYCONES AND THEIR APPLICATIONS AS MEDICINAL PRODUCTS
The subject of the invention is compositions essentially formed from saponins and / or their aglycone or sapogenin forms.
Elle vise également un procédé d'obtention de ces compositions et leurs applications biologiques, notamment pour le traitement de l'hypercholestérolémie et des troubles du comportement alimentaire. It also relates to a process for obtaining these compositions and their biological applications, in particular for the treatment of hypercholesterolemia and eating disorders.
De nos jours, les troubles du comportement alimentaire et les dysrégulations métaboliques ont pris la dimension d'un phénomène majeur sur le plan de la santé publique. Nowadays, eating disorders and metabolic dysregulations have taken on the dimension of a major public health phenomenon.
Compte tenu des conséquences péjoratives de l'hypercholestérolémie sur les complications cardiovasculaires et de la place prépondérante de celles-ci dans les pays occidentaux, l'industrie pharmaceutique a proposé de nombreuses substances dont plusieurs sont sur le marché. Par contre, il existe peu de produits qui ont une activité orexigène. Les substances naturelles d'origine végétale pourraient trouver une place de choix dans la thérapeutique de ces deux affections. Given the pejorative consequences of hypercholesterolemia on cardiovascular complications and the preponderance of these in Western countries, the pharmaceutical industry has proposed many substances, several of which are on the market. On the other hand, there are few products which have an orexigenic activity. Natural substances of plant origin could find a place of choice in the therapy of these two affections.
En effet, les saponines, qui constituent un groupe très hétérogène de substances présentes préférentiellement dans les végétaux, sont des glycosides possédant des propriétés tensio-actives particulières. Indeed, saponins, which constitute a very heterogeneous group of substances preferentially present in plants, are glycosides possessing particular surfactant properties.
On rappelle que les saponines, ou saponosides, sont des osides de sapogénine. It is recalled that saponins, or saponosides, are sapogenin osides.
La sapogenine constitue la partie aglycone et possède une structure de base steroïdique avec une chaîne latérale constituée de 1 ou 2 cycles comportant une liaison éther interne. Le squelette de base comprend ainsi 5 ou 6 cycles. Sapogenin constitutes the aglycon part and has a basic steroid structure with a side chain consisting of 1 or 2 rings with an internal ether bond. The basic skeleton thus comprises 5 or 6 cycles.
Les saponines correspondent aux sapogénines substituées en position 3 par une chaîne osidique. Saponins correspond to sapogenins substituted in position 3 by an osidic chain.
A titre illustratif, on indique ci-après une structure de base à 5 cycles
Cette structure peut comporter une insaturation entre les carbones 5 et 6 et une jonction cis ou trans entre les cyles A et B. This structure may include an unsaturation between carbons 5 and 6 and a cis or trans junction between rings A and B.
Des groupements hydroxyles ou cétoniques peuvent être présents sur les atomes de carbone du squelette de base. Hydroxyl or ketone groups can be present on the carbon atoms of the basic backbone.
Le substituant R en position 22 représente une chaîne -(CH2)4-O-(ss)-D- glucose ou un cycle avec une liaison éther interne formé par hydrolyse acide ou enzymatique de la chaîne précédente. Une insaturation peut exister entre les carbones 25 et 27. The R substituent at position 22 represents a chain - (CH2) 4-O- (ss) -D- glucose or a ring with an internal ether bond formed by acid or enzymatic hydrolysis of the preceding chain. Unsaturation can exist between carbons 25 and 27.
Lorsque la chaîne en position 22 est ouverte, les substances appartiennent à la forme furostanique et lorsqu'elle est cyclisée, à la forme spirostanique. When the chain in position 22 is open, the substances belong to the furostanic form and when it is cyclized, to the spirostanic form.
L'une des propriétés les plus connues des saponines consiste à complexer parfois le cholestérol, ceci étant vrai en particulier pour les saponines issues de la luzerne. On a ainsi rapporté que les saponines de type triterpénoïdique ont la propriété de réduire le taux de cholestérol plasmatique. One of the best-known properties of saponins consists in sometimes complexing cholesterol, this being true in particular for saponins obtained from alfalfa. It has thus been reported that saponins of the triterpenoid type have the property of reducing the level of plasma cholesterol.
D'autres préparations d'origine botanique différente, provenant par exemple de soja ou de ginseng, et renfermant des saponines, présentent également cette propriété hypocholestérolémiante sans former pour autant un complexe avec le cholestérol. Toutefois comme le souligne MALINOW M.R., Atherosclerosis, 1984, 50, 117119, "le terme saponine recouvre en réalité un mélange de substances dont la pureté et la structure chimique sont le plus souvent inconnues. Il serait alors plus juste de parler d'extrait contenant un certain pourcentage de saponines". Other preparations of different botanical origin, originating for example from soya or ginseng, and containing saponins, also exhibit this hypocholesterolemic property without, however, forming a complex with cholesterol. However, as MALINOW MR, Atherosclerosis, 1984, 50, 117119 points out, "the term saponin actually covers a mixture of substances whose purity and chemical structure are most often unknown. It would then be more correct to speak of an extract containing a certain percentage of saponins ".
En ce qui concerne le fenugrec, plante annuelle de la famille des légumineuses, il a été montré que les graines possèdent des propriétés hypocholestérolémiantes, ces propriétés étant associées à la partie délipidée de la graine, et plus exactement à des sous-fractions enrichies en saponines. With regard to fenugreek, an annual plant of the legume family, it has been shown that the seeds have hypocholesterolemic properties, these properties being associated with the delipidated part of the seed, and more exactly with sub-fractions enriched in saponins .
Dans tous les cas, il s'agissait d'extraits plus ou moins riches en saponines et cette propriété pharmacologique ne pouvait être attribuée que de façon hypothétique à cette catégorie de composants du mélange. In all cases, they were extracts more or less rich in saponins and this pharmacological property could only be attributed in a hypothetical way to this category of components of the mixture.
A la connaissance des inventeurs, aucun travail n a été publié rapportant l'effet de saponines purifiées de fenugrec sur le taux de cholestérol plasmatique et sur les troubles de la nutrition et du comportement alimentaire. To the knowledge of the inventors, no work has been published reporting the effect of purified saponins from fenugreek on the level of plasma cholesterol and on disorders of nutrition and eating behavior.
D'autre part, il est connu que les graines de fenugrec possèdent des propriétés reconstituantes, voire anabolisantes ainsi que des propriétés nutritives, notamment comme stimulant de l'appétit. On the other hand, it is known that fenugreek seeds have restorative and even anabolic properties as well as nutritional properties, in particular as an appetite stimulant.
De plus, les graines de fenugrec sont bien connues pour leurs propriétés aromatiques et condimentaires ; c'est ainsi qu'elles entrent dans la composition de plusieurs préparations de curry. In addition, fenugreek seeds are well known for their aromatic and condiment properties; this is how they enter into the composition of several curry preparations.
Grâce à la mise au point d'un procédé performant qui permet d'obtenir un extrait ne renfermant pratiquement que des saponines stéroïdiques et dont les autres constituants de l'extrait original ont donc été éliminés, les inventeurs ont été en mesure de mettre en évidence le rôle spécifique des saponines stéroïdiques et de leurs formes aglycones dans les propriétés énoncées ci-dessus, plus spécialement sur l'hypercholestérolémie et le comportement alimentaire. Thanks to the development of an efficient process which makes it possible to obtain an extract containing practically only steroidal saponins and from which the other constituents of the original extract have therefore been eliminated, the inventors have been able to demonstrate the specific role of steroidal saponins and their aglycone forms in the properties stated above, more especially on hypercholesterolemia and eating behavior.
L'invention a donc pour but de fournir de nouvelles compositions de saponines et/ou de sapogénines de pureté élevée. The aim of the invention is therefore to provide novel compositions of saponins and / or sapogenins of high purity.
Elle a également pour but de fournir un procédé d'obtention de ces compositions à partir de matières d'origine végétale. It also aims to provide a process for obtaining these compositions from materials of plant origin.
Elle vise également la mise à profit de leurs propriétés sur l'hypercholestérolémie et divers troubles du comportement alimentaire pour l'élaboration de médicaments. It also aims to take advantage of their properties on hypercholesterolemia and various eating behavior disorders for the development of drugs.
Les compositions de l'invention, qui comportent un squelette sapogénine, sont caractérisées en ce qu'elles sont essentiellement formées, de dérivés de formule
dans laquelle,
- R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un résidu formé d'un ou plusieurs sucres,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
- R4 représente un ou plusieurs substituants sur l'un quelconque des atomes de carbone,
- entre les carbones 5 et 6, d'une part, 25 et 27 d'autre part, "---" signifie qu'une double liaison peut être présente,
et les formes isomères.in which,
- R1 and R2, identical or different from each other, represent a hydrogen atom or a residue formed from one or more sugars,
- R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
- R4 represents one or more substituents on any one of the carbon atoms,
- between carbons 5 and 6, on the one hand, 25 and 27 on the other hand, "---" means that a double bond may be present,
and isomeric forms.
Par "essentiellement formées", on entend dans la description et les revendications, des compositions constituées desdites saponines et/ou de leurs formes aglycones, à raison d'au moins 90 %, voire 95 % et pouvant atteindre et même dépasser 99 %. By “essentially formed” is meant in the description and the claims, compositions consisting of said saponins and / or their aglycone forms, in an amount of at least 90%, or even 95% and which may reach and even exceed 99%.
I1 s'agit donc de compositions de pureté élevée. They are therefore compositions of high purity.
Ces compositions sont plus spécialement caractérisées en ce qu'elles sont dépourvues de molécules dialysables à un seuil de coupure d'environ 1000, ou mieux d'environ 500. These compositions are more especially characterized in that they are devoid of dialyzable molecules at a cut-off threshold of about 1000, or better still about 500.
Les compositions de l'invention sont ainsi caractérisées en ce qu'elles sont totalement, ou pratiquement totalement, dépourvues de composés lipidiques, et/ou de mucilages, et/ou de polymères, et/ou de composés basiques, et/ou de sucres simples et/ou de substances polyphénoliques. The compositions of the invention are thus characterized in that they are totally, or practically totally, devoid of lipid compounds, and / or of mucilages, and / or of polymers, and / or of basic compounds, and / or of sugars. simple and / or polyphenolic substances.
Les composés lipidiques éliminés totalement, ou pratiquement totalement, de ces compositions comprennent des triglycérides, des phospholipides, des galactolipides, des stérols, des pigments liposolubles comme les caroténoïdes, les xanthophylles. The lipid compounds completely or practically completely eliminated from these compositions comprise triglycerides, phospholipids, galactolipids, sterols, liposoluble pigments such as carotenoids, xanthophylls.
Ces compositions sont également avantageusement dépourvues de mucilages comme les galactomannanes ou les fructosanes. These compositions are also advantageously devoid of mucilages such as galactomannans or fructans.
En outre, ces compositions ne renferment pas, ou pratiquement pas, de polymères comme la cellulose, l'amidon, les hémicelluloses et les protéines. In addition, these compositions contain no, or practically no, polymers such as cellulose, starch, hemicelluloses and proteins.
Elles sont aussi dépourvues ou pratiquement totalement dépourvues de substances polyphénoliques. They are also devoid or practically totally devoid of polyphenolic substances.
Elles sont encore exemptes, ou pratiquement totalement exemptes, de composés basiques, comme les acides aminés libres, les sucres aminés ou les alcaloïdes. They are still free, or practically completely free, of basic compounds, such as free amino acids, amino sugars or alkaloids.
Certaines de ces compositions sont également dépourvues de sucres simples tels que le glucose, le galactose, le rhamnose ou de galactosides comme le raffinose, le stachyose ou le verbascose. Some of these compositions are also devoid of simple sugars such as glucose, galactose, rhamnose or galactosides such as raffinose, stachyose or verbascose.
Dans les compositions définies ci-dessus, les groupes R1 et R2, formés d'un ou plusieurs sucres, comprennent au moins l'un des sucres suivants : glucose, rhamnose, galactose, xylose. In the compositions defined above, the groups R1 and R2, formed from one or more sugars, comprise at least one of the following sugars: glucose, rhamnose, galactose, xylose.
De préférence R1 représente le glucose et R2 l'un des sucres énumérés ci-dessus. Preferably R1 represents glucose and R2 one of the sugars listed above.
Le substituant R4 est avantageusement choisi parmi des groupes acyle -COR5, où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement avec 1 à 10 atomes de carbone. Des groupes acyle avantageux comprennent les groupements formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle et benzoyle. The R4 substituent is advantageously chosen from acyl groups —COR5, where R5 represents a hydrogen atom or a group with 1 to 10 carbon atoms. Preferred acyl groups include formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl and benzoyl groups.
Par "alcoyle inférieur", comme signification pour R3, on entend les radicaux alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone. By "lower alkyl", as meaning for R3, is meant alkyl radicals of 1 to 5 carbon atoms.
Des compositions préférées sont essentiellement formées d'un mélange de saponines stéroïdiques dans lesquelles la partie aglycone est choisie parmi la smilagénine, sarsasapogénine, diosgénine, tigogénine plus yamogénine, néogitogénine, yuccagénine, gitogénine et néogitogénine. Preferred compositions are essentially formed from a mixture of steroidal saponins in which the aglycone part is chosen from smilagenin, sarsasapogenin, diosgenin, tigogenin plus yamogenin, neogitogenin, yuccagenin, gitogenin and neogitogenin.
Une famille préférée de compositions répondant aux différentes caractéristiques ci-dessus, ou à au moins l'une d'entre elles, est essentiellement formée de saponines. A preferred family of compositions corresponding to the various characteristics above, or to at least one of them, is essentially formed of saponins.
Une autre famille préférée correspond à des compositions essentiellement formées de sapogénines. Another preferred family corresponds to compositions essentially formed from sapogenins.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les compositions sont formées essentiellement d'un mélange de ces saponines et sapogénines. In another embodiment of the invention, the compositions are formed essentially from a mixture of these saponins and sapogenins.
L'invention vise également un procédé d'obtention des nouvelles compositions de saponines et sapogénines définies ci-dessus. The invention also relates to a process for obtaining the novel compositions of saponins and sapogenins defined above.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un extrait renfermant des saponines et/ou des sapogénines, tel qu'obtenu par extraction à partir d'une matière végétale, de manière à éliminer au moins la majeure partie des composés de poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 environ, voire à environ 500, l'extrait purifié étant récupéré et fractionné si on le souhaite. This process is characterized in that it comprises the treatment of an extract containing saponins and / or sapogenins, as obtained by extraction from a plant material, so as to eliminate at least the major part of the compounds. of molecular weight less than or equal to approximately 1000, or even approximately 500, the purified extract being recovered and fractionated if desired.
Cette opération conduit à éliminer totalement, ou pratiquement totalement, les lipides, les pigments liposolubles comme les caroténoïdes et les xanthophylles, les composés basiques comme les acides aminés, les sucres aminés, les alcaloïdes, les pigments hydrosolubles comme les substances polyphénoliques et les anthocyanes, les composés neutres comme les sucres, ainsi que les acides organiques, les protéines, la cellulose, l'hémicellulose, l'amidon, les mucilages comme les galactomannanes, les fructosanes et les pectines. This operation leads to the total or practically total elimination of lipids, liposoluble pigments such as carotenoids and xanthophylls, basic compounds such as amino acids, amino sugars, alkaloids, water-soluble pigments such as polyphenolic substances and anthocyanins, neutral compounds such as sugars, as well as organic acids, proteins, cellulose, hemicellulose, starch, mucilages such as galactomannans, fructans and pectins.
Pour l'élimination des lipides comme les triglycérides, les phospholipides, les galactolipides, les stérols ou les pigments liposolubles comme les caroténoïdes, on traite avantageusement une solution aqueuse de l'extrait de saponine et/ou de sapogénine avec un solvant organique non miscible à l'eau, mais dans lequel les lipides sont solubles. For the elimination of lipids such as triglycerides, phospholipids, galactolipids, sterols or liposoluble pigments such as carotenoids, an aqueous solution of the extract of saponin and / or sapogenin is advantageously treated with an organic solvent immiscible with water, but in which the lipids are soluble.
Des solvants appropriés comprennent des hydrocarbures, comme l'hexane, l'éther de pétrole, le dichlorométhane ou le trichloroéthylène. Suitable solvents include hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, dichloromethane or trichlorethylene.
Les composés basiques et notamment les acides aminés libres, les sucres aminés et les alcaloïdes sont éliminés de l'extrait de saponines et/ou de sapogénines plus spécialement de l'extrait délipidé, en faisant passer une solution aqueuse de l'extrait sur une résine échangeuse de cations sous forme H+, cette étape étant toutefois optionnelle
Afin d'éliminer les composés de poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 environ, ou même à 500, on a avantageusement recours à une étape de dialyse avec une membrane à seuil de coupure de 1000 à 500 environ.The basic compounds and in particular the free amino acids, the amino sugars and the alkaloids are eliminated from the extract of saponins and / or sapogenins more especially from the delipidated extract, by passing an aqueous solution of the extract over a resin cation exchange in H + form, this step being however optional
In order to remove compounds with a molecular weight of less than or equal to approximately 1000, or even to 500, a dialysis step is advantageously used with a membrane with a cut-off threshold of approximately 1000 to 500.
Cette opération permet d'éliminer notamment des produits comme les sucres solubles, par exemple le glucose, le saccharose, le stachyose ou le verbascose, ainsi que des acides organiques et également les acides aminés libres, les sucres aminés et les alcaloïdes. This operation makes it possible to eliminate in particular products such as soluble sugars, for example glucose, sucrose, stachyose or verbascose, as well as organic acids and also free amino acids, amino sugars and alkaloids.
I1 est également intéressant de débarrasser l'extrait de saponines et/ou de sapogénines des pigments hydrosolubles qu'il renferme, comme les polyphénols. It is also advantageous to rid the extract of saponins and / or sapogenins of the water-soluble pigments which it contains, such as polyphenols.
Des moyens appropriés consistent à soumettre l'extrait, qui de préférence a déjà été soumis aux étapes de purification qui précèdent, à une chromatographie sur gel. Suitable means consist in subjecting the extract, which preferably has already been subjected to the preceding purification steps, to gel chromatography.
La mise en oeuvre de ces étapes permet de disposer d'une composition de saponines et/ou de sapogénines présentant une pureté d'au moins 90 %, le plus généralement d'au moins 95 %, pouvant même atteindre ou dépasser 99 %. The implementation of these steps makes it possible to have a composition of saponins and / or sapogenins exhibiting a purity of at least 90%, most generally of at least 95%, which may even reach or exceed 99%.
Une telle composition est utilisable telle quelle pour les applications biologiques envisagées. Such a composition can be used as it is for the biological applications envisaged.
Cette composition peut être toutefois fractionnée, selon les méthodes habituelles, si on le souhaite. This composition can however be fractionated, according to the usual methods, if desired.
Selon une variante de réalisation de l'invention, les compositions essentiellement formées de sapogénines sont obtenues à partir de compositions de saponines, telles que résultant du procédé ci-dessus, par hydrolyse acide de ces dernières, afin d'éliminer la partie sucre. According to an alternative embodiment of the invention, the compositions essentially formed of sapogenins are obtained from compositions of saponins, such as resulting from the above process, by acid hydrolysis of the latter, in order to remove the sugar part.
Cette étape d'hydrolyse acide est avantageusement réalisée selon les conditions décrites dans le brevet n" 2 315 508 "Procédé d'extraction de végétaux pour la production de sapogénines stéroïdiques et de sous-produits utilisables industriellement", au nom de 1'ANVAR (inventeurs, PARIS N., SAWAIRE Y., et BACCOU
J.C.).This acid hydrolysis step is advantageously carried out according to the conditions described in patent n "2 315 508" Plant extraction process for the production of steroidal sapogenins and industrially usable by-products ", in the name of the ANVAR ( inventors, PARIS N., SAWAIRE Y., and BACCOU
JC).
L'obtention de l'extrait de saponines à partir d'une matière végétale comprend le broyage de cette matière et l'extraction à l'aide d'un solvant hydroalcoolique. Des alcools appropriés comprennent le méthanol, l'éthanol, et l'isopropanol. Obtaining the extract of saponins from a plant material comprises the grinding of this material and the extraction using a hydroalcoholic solvent. Suitable alcohols include methanol, ethanol, and isopropanol.
L'extraction est réalisée à température ambiante. The extraction is carried out at room temperature.
Les mucilages, lorsqu'ils se forment, sont éliminés avant de procéder aux étapes de purification ultérieure. The mucilages, when they form, are removed before proceeding to the subsequent purification steps.
Comme matière végétale, on utilise toute partie du végétal, qu'il s'agisse des feuilles, tiges, graines, tubercules, fruits. As plant material, any part of the plant is used, whether it is leaves, stems, seeds, tubers, fruits.
Le végétal peut être un légume comme la tomate, l'aubergine, l'ail, l'asperge, des graines comme le fenugrec, l'avoine, des plantes appartenant à la famille des Dioscoréacées, Agavacées, Liliacées ainsi que d'autres plantes riches en saponines comme le ginseng, la luzerne, le soja, le yucca, le bois de Panama ou autres. The plant can be a vegetable such as tomato, eggplant, garlic, asparagus, seeds such as fenugreek, oats, plants belonging to the family of Dioscorea, Agavaceae, Liliaceae as well as other plants. rich in saponins such as ginseng, alfalfa, soybeans, yucca, Panama wood or others.
L'invention fournit ainsi les moyens de disposer de compositions purifiées de saponines et/ou de sapogénines et d'étudier leurs propriétés spécifiques ce que ne permettait pas les études antérieures réalisées sur des extraits complexes. The invention thus provides the means of having purified compositions of saponins and / or sapogenins and of studying their specific properties, which the previous studies carried out on complex extracts did not allow.
Ces études ont montré que les compositions de saponines et/ou de sapogénines ainsi obtenues ont une activité orexigene et sont capables d'augmenter la prise alimentaire ainsi que la motivation à consommer. These studies have shown that the compositions of saponins and / or sapogenins thus obtained have orexigenic activity and are capable of increasing food intake as well as the motivation to consume.
Elles sont également capables de diminuer le taux de cholestérol plasmatique. They are also capable of lowering plasma cholesterol levels.
Des résultats illustrant les effets de ces compositions sont rapportées dans les exemples. Results illustrating the effects of these compositions are reported in the examples.
L'invention vise donc la mise à profit des propriétés de ces compositions pour ltélaboration de compositions pharmaceutiques. The invention therefore aims to take advantage of the properties of these compositions for the preparation of pharmaceutical compositions.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins une composition telle que définie cidessus, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte. The pharmaceutical compositions of the invention are characterized in that they contain an effective amount of at least one composition as defined above, in combination with an inert pharmaceutical vehicle.
Ces compositions renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments. On citera notamment leur association avec des médicaments à effet hypolipémiant ou pour certains états d'anorexie et/ou de dénutrition. These compositions contain, where appropriate, active principles of other medicaments. Mention will in particular be made of their association with drugs with a lipid-lowering effect or for certain states of anorexia and / or malnutrition.
Ces compositions sont particulièrement appropriées pour traiter les troubles du comportement alimentaire, des états de malnutrition ou des problèmes de dysfonctionnement métabolique ou endocrinien, ainsi que pour traiter l'hypercholestérolémie. De plus, ces compositions peuvent être appropriées pour une utilisation comme adjuvant d'autres substances médicamenteuses. These compositions are particularly suitable for treating eating disorders, malnutrition conditions or metabolic or endocrine dysfunction problems, as well as for treating hypercholesterolemia. In addition, these compositions may be suitable for use as an adjuvant to other drug substances.
Les compositions de sapogénines, qui possèdent des propriétés hypocholestérolémiantes, présentent en outre l'intérêt de constituer des matières premières pour la fabrication par hémisynthèse de médicaments stéroïdiques (cortisoniques, hormones sexuelles, contraceptifs). The sapogenin compositions, which have hypocholesterolemic properties, also have the advantage of constituting raw materials for the manufacture by semisynthesis of steroid drugs (cortisone drugs, sex hormones, contraceptives).
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie orale, entérale ou parentérale. The pharmaceutical compositions of the invention can be administered in all pharmaceutical forms suitable for oral, enteral or parenteral administration.
Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à des comprimés, pilules, capsules, dragées, tablettes, gélules, gouttes. For oral administration, use is made in particular of tablets, pills, capsules, dragees, tablets, capsules, drops.
Les conditionnements en vue de la vente, en particulier l'étiquetage et les notices d'emploi, et avantageusement l'emballage sont élaborés en fonction de l'application thérapeutique prévue. The packaging for sale, in particular the labeling and the instructions for use, and advantageously the packaging are prepared according to the intended therapeutic application.
Les différentes formes sont dosées pour permettre une administration journaliere de 1 à 1000 mg de substance active. The different forms are dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les compositions de saponines et/ou sapogénines définies plus haut. The invention also relates to biological reagents, the active principles of which consist of the compositions of saponins and / or sapogenins defined above.
Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités sur l'hypercholestérolémie ou les troubles de la nutrition. These reagents can be used as references or standards in studies of possible activities on hypercholesterolemia or eating disorders.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont rapportées dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 à 7 qui représentent respectivement
- les figures la et lb, les chromatogrammes
HPLC avec détection W à 210 nm d'un extrait total et d'un extrait purifié selon l'invention,
- la figure 2, un chromatogramme HPLC avec détection par mesure de la diffusion de lumière (détection massique) sur un extrait purifié de l'invention,
- la figure 3, le chromatogramme en phase gazeuse de sapogénines obtenues à partir d'un extrait purifié de l'invention,
- les figures 4a et 4b, les histogrammes relatifs à la consommation alimentaire de rats traités selon l'invention par rapport à celle de témoins,
- la figure 5, l'évolution de la consommation alimentaire de rats diabétiques traités par une composition de l'invention par rapport à des rats diabétiques non traités,
- la figure 6, les histogrammes obtenus en mesurant la vitesse de course à motivation alimentaire de rats traités selon l'invention par rapport à des rats témoins non traités, et
- les figures 7a et 7b, les variations de taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques chez des rats traités selon l'invention et des rats témoins.Other characteristics and advantages of the invention are reported in the examples which follow. In these examples, reference is made to Figures 1 to 7 which respectively represent
- Figures la and lb, the chromatograms
HPLC with W detection at 210 nm of a total extract and of a purified extract according to the invention,
- Figure 2, an HPLC chromatogram with detection by measuring the light scattering (mass detection) on a purified extract of the invention,
- Figure 3, the gas chromatogram of sapogenins obtained from a purified extract of the invention,
- Figures 4a and 4b, the histograms relating to the food consumption of rats treated according to the invention compared to that of controls,
- Figure 5, the evolution of food consumption of diabetic rats treated with a composition of the invention compared to untreated diabetic rats,
- Figure 6, the histograms obtained by measuring the food-motivated running speed of rats treated according to the invention compared to untreated control rats, and
FIGS. 7a and 7b, the variations in the level of total cholesterol and of plasma triglycerides in rats treated according to the invention and in control rats.
Exemple : Procédé d'obtention de saponines stéroïdiques à partir de graines de fenugrec
On rassemble des graines de fenugrec (100 g) que l'on soumet à un broyage et à une extraction avec 1 litre d'éthanol à 25 % dans de l'eau, à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration, on soumet à nouveau le tourteau à 3 extractions hydro-alcooliques successives avec l'éthanol à 25 %. On laisse reposer la solution au froid pendant une nuit afin de précipiter les mucilages. Après centrifugation, la solution est concentrée sous pression réduite à une température inférieure à 50"C, puis cette solution aqueuse appelée solution S est délipidée avec de l'hexane. On fait passer ensuite la solution S (extrait sec : 19 g) sur une résine échangeuse de cations sous forme H+ (Amberlite IR 120 ou
DOWEX 50 W x 8) de manière à retenir les composés basiques et notamment les acides aminés libres, cette étape étant optionnelle.Example: Process for obtaining steroidal saponins from fenugreek seeds
Fenugreek seeds (100 g) are collected and subjected to grinding and extraction with 1 liter of 25% ethanol in water, at room temperature for 3 hours. After filtration, the cake is again subjected to 3 successive hydro-alcoholic extractions with 25% ethanol. The solution is left to stand in the cold overnight in order to precipitate the mucilages. After centrifugation, the solution is concentrated under reduced pressure at a temperature below 50 ° C., then this aqueous solution called solution S is delipidated with hexane. The solution S (dry extract: 19 g) is then passed through a cation exchange resin in H + form (Amberlite IR 120 or
DOWEX 50 W x 8) so as to retain the basic compounds and in particular the free amino acids, this step being optional.
On soumet l'éluat de cette chromatographie (150 ml) à une dialyse sélective qui a la particularité de laisser passer des substances ayant des masses moléculaires < 1000 comme les sucres solubles (glucose, saccharose, stachyose, verbascose), acides organiques, acides aminés libres, sucres aminés, alcaloïdes, pigments, etc... The eluate from this chromatography (150 ml) is subjected to a selective dialysis which has the particularity of allowing substances with molecular masses <1000 to pass through, such as soluble sugars (glucose, sucrose, stachyose, verbascose), organic acids, amino acids. free, amino sugars, alkaloids, pigments, etc ...
En effet, la membrane utilisée est une membrane en cellulose régénérée SPECTRA-POR ayant un seuil de coupure (ou barrière moléculaire) de 1000, éventuellement de 500. Le rapport volume de dialysat/eaux de dialyse est de 1/5. Les eaux de dialyse sont renouvelées 3 fois toutes les 12 heures. In fact, the membrane used is a SPECTRA-POR regenerated cellulose membrane having a cut-off threshold (or molecular barrier) of 1000, possibly 500. The volume ratio of dialysate / dialysis water is 1/5. The dialysis waters are renewed 3 times every 12 hours.
Ensuite, le dialysat (extrait sec : 5,7 g) est amené à un titre alcoolique de 70 % avec de l'éthanol, puis soumis à une chromatographie sur gel Sephadex LH 20 qui permet d'éliminer un grand nombre de pigments hydrosolubles comme des polyphénols. Les saponines stéroïdiques sont éluées dans les premières fractions et les substances colorées sont retenues plus longtemps sur le gel. Les fractions renfermant les saponines détectées par chromatographie sur couche mince (CCM) sont rassemblées ; la solution obtenue est ensuite concentrée sous vide et lyophilisée (produit SA); masse de saponines stéroïdiques obtenue = 4 g. Then, the dialysate (dry extract: 5.7 g) is brought to an alcoholic strength of 70% with ethanol, then subjected to chromatography on Sephadex LH 20 gel which makes it possible to remove a large number of water-soluble pigments such as polyphenols. The steroidal saponins are eluted in the first fractions and the colored substances are retained longer on the gel. The fractions containing the saponins detected by thin layer chromatography (TLC) are combined; the solution obtained is then concentrated in vacuo and lyophilized (product SA); mass of steroidal saponins obtained = 4 g.
La mise en oeuvre de ces dispositions permet d'obtenir un extrait ne renfermant pratiquement que des saponines stéroïdiques. Ceci a pu être démontré en analysant cet extrait par HPLC et en utilisant deux modes de détection différents : l'absorption W à 210 nm et la mesure de la diffusion de lumière (DDL). The implementation of these arrangements makes it possible to obtain an extract containing practically only steroidal saponins. This could be demonstrated by analyzing this extract by HPLC and using two different detection modes: W absorption at 210 nm and measurement of light scattering (DDL).
La figure 1 montre l'analyse (détection W, max 210 nm) effectuée sur l'extrait hydroalcoolique total (solution S), et la présence de nombreuses substances absorbantes. Par contre, l'analyse effectuée dans les mêmes conditions sur l'extrait SA montre la disparition d'un grand nombre de substances absorbantes à 210 nm sauf celles qui sont éluées entre 19,5 et 24 minutes. Les autres pics présents sont dus aux solvants utilisés pour l'analyse. Ceci est confirmé par l'analyse effectuée avec la détection DDL (détection massique) qui montre la seule présence dans l'extrait SA de pics entre 19,5 et 24 minutes. Les résultats sont donnés sur la figure 2. FIG. 1 shows the analysis (detection W, max 210 nm) carried out on the total hydroalcoholic extract (solution S), and the presence of numerous absorbent substances. On the other hand, the analysis carried out under the same conditions on the SA extract shows the disappearance of a large number of absorbent substances at 210 nm except those which elute between 19.5 and 24 minutes. The other peaks present are due to the solvents used for the analysis. This is confirmed by the analysis carried out with DDL detection (mass detection) which shows the sole presence in the SA extract of peaks between 19.5 and 24 minutes. The results are given in figure 2.
De plus, des chromatographies sur couche mince effectuées sur les extraits s et SA avec 3 révélateurs différents : réactif d'Ehrlich, spécifique des saponines furostaniques et de réactifs plus polyvalents (ou moins spécifiques) à base de SbC13/HCl et H2S04/CH30H permettent de montrer que l'extrait SA contient exclusivement des saponines stéroïdiques. En effet, un certain nombre de substances interférentes, visibles sur la trace de l'extrait S, ont été éliminées. En outre, ces chromatogrammes montrent que l'extrait SA contient les saponines sous forme furostanique. In addition, thin layer chromatography carried out on the s and SA extracts with 3 different developers: Ehrlich reagent, specific for furostanic saponins and more versatile (or less specific) reagents based on SbC13 / HCl and H2S04 / CH30H allow to show that the SA extract contains exclusively steroidal saponins. Indeed, a certain number of interfering substances, visible on the trace of the S extract, have been eliminated. In addition, these chromatograms show that the SA extract contains the saponins in furostane form.
La pureté de l'extrait SA a également été déterminée en analysant la partie aglycone des saponines libérées après une hydrolyse acide performante et non dégradante. I1 a été possible de calculer la pureté de l'extrait SA en corrélant la quantité de sapogénines obtenue par chromatographie en phase gazeuse et la quantité de saponines. Les résultats obtenus sont rapportés sur la figure 3 qui donne le chromatogramme en phase gazeuse des sapogénines stéroïdiques issues de l'extrait SA (après hydrolyse acide), où les différents pics numérotés représentent respectivement les sapogénines suivantes
1 : smilagénine ; 2 : sarsasapogénine ; 3 diosgénine ; 4 : tigogénine + yamogénine ; 5 néogitogénine ; 6 : yuccagénine ; 7 : gitogénine ; 8 ; néogitogénine.The purity of the SA extract was also determined by analyzing the aglycon part of the saponins released after an efficient and non-degrading acid hydrolysis. It was possible to calculate the purity of the SA extract by correlating the quantity of sapogenins obtained by gas chromatography and the quantity of saponins. The results obtained are reported in Figure 3 which gives the gas chromatogram of the steroidal sapogenins obtained from the SA extract (after acid hydrolysis), where the different numbered peaks respectively represent the following sapogenins
1: smilagenin; 2: sarsasapogenin; 3 diosgenin; 4: tigogenin + yamogenin; Neogitogenin; 6: yuccagenin; 7: gitogenin; 8; neogitogenin.
Après les différentes étapes de purifications effectuées sur l'extrait S, tous les résultats analytiques effectués ont montré que l'extrait SA renferme au moins 95 % de saponines stéroïdiques (SA composition). After the various stages of purifications carried out on the S extract, all the analytical results carried out showed that the SA extract contains at least 95% steroidal saponins (SA composition).
Les conditions opératoires rapportées ci-dessus ont été appliquées à d'autres matières végétales renfermant des saponines, des combinaisons de matières végétales comprenant ou non le fenugrec, et notamment aux légumes, graines et plantes mentionnées plus haut (tomate, ail, aubergine, asperge, graines de fenugrec, avoine, plantes de la famille des Dioscoréacées,
Agavacées, Liliacées, ginseng, luzerne, soja, bois de
Panama, yucca et autres).The operating conditions reported above were applied to other plant materials containing saponins, combinations of plant materials including or not including fenugreek, and in particular to the vegetables, seeds and plants mentioned above (tomato, garlic, eggplant, asparagus , fenugreek seeds, oats, plants of the Dioscoreaceae family,
Agavaceae, Liliaceae, ginseng, alfalfa, soybean, wood
Panama, yucca and others).
Exemple 2 : Etudes des propriétés pharmacologiques de la composition selon l'exemple 1. Example 2: Studies of the pharmacological properties of the composition according to Example 1.
La composition (extrait SA, renfermant 95 % de saponines stéroïdiques) est mélangée à la nourriture à raison de 12,5 mg/jour/rat. The composition (SA extract, containing 95% steroidal saponins) is mixed with the food at a rate of 12.5 mg / day / rat.
Effet sur la consommation alimentaire
* chez la rat normal, pesant 250 à 270 g au début de l'expérience, la consommation journalière de nourriture (exprimée en g/24 h) augmente lorsque des saponines stéroidiques sont incluses dans la nourriture à raison de 12,5 mg/jour/rat. Cet effet devient significatif après une et deux semaines de traitement et peut être évalué à + 11 %. De plus, ce traitement augmente significativement la consommation diurne de près de 80 % par rapport au témoin non traité.Effect on food consumption
* in normal rats, weighing 250 to 270 g at the start of the experiment, the daily food consumption (expressed in g / 24 h) increases when steroidal saponins are included in the food at a rate of 12.5 mg / day /rat. This effect becomes significant after one and two weeks of treatment and can be evaluated at + 11%. In addition, this treatment significantly increases daytime consumption by nearly 80% compared to the untreated control.
Les résultats obtenus sont rapportés sur les figures 4a et 4b représentant respectivement la consommation alimentaire journalière (en g/24 h, et celle durant la phase diurne (en g/8 h). La colonne C correspond aux rats témoins et la colonne T aux rats traités selon l'invention. The results obtained are reported in Figures 4a and 4b respectively representing the daily food consumption (in g / 24 h, and that during the diurnal phase (in g / 8 h). Column C corresponds to control rats and column T to rats treated according to the invention.
Chaque histogramme représente la moyenne de trois tests consécutifs, 8 animaux étant utilisés dans chaque test. Each histogram represents the mean of three consecutive tests, 8 animals being used in each test.
* chez le rat rendu expérimentalement diabétique par injection de streptozotocine, on observe une augmentation rapide, continue et importante de la consommation alimentaire qui atteint 45-47 g/24 h trois semaines après l'induction du diabète. Apres six semaines de diabète, cette consommation diminue progressivement chez les rats diabétiques non traités alors que chez les rats diabétiques recevant la composition, la consommation alimentaire se maintient élevée ; on observe de plus une reprise de la croissance pondérale. Sur la figure 5, on rapporte les courbes de consommation alimentaire en g/24h, en fonction du temps (en semaines) des rats diabétiques. La courbe -- o -- correspond aux rats diabétiques témoins et la courbe-t aux rats diabétiques recevant la composition. Six animaux ont été utilisés pour chaque expérience. * in rats rendered experimentally diabetic by injection of streptozotocin, a rapid, continuous and significant increase in food consumption is observed, reaching 45-47 g / 24 h three weeks after induction of diabetes. After six weeks of diabetes, this consumption gradually decreases in the untreated diabetic rats while in the diabetic rats receiving the composition, the food consumption remains high; a resumption of weight growth is also observed. In FIG. 5, the curves of food consumption are reported in g / 24 h, as a function of time (in weeks) of the diabetic rats. The - o - curve corresponds to the diabetic control rats and the t curve to the diabetic rats receiving the composition. Six animals were used for each experiment.
Effet sur la motivation alimentaire, mesurée par la vitesse de course des animaux vers leur aliment
La motivation alimentaire est évaluée par la vitesse de course des rats vers leur aliment selon le modèle comportemental décrit par THURLBY P.L., GRIMM
V.E., SAMANIN R., 1983, Pharmacol, Biochem. Behav, 18, 841-846 ; KIRKHAM T.C., BLUNDELL J.E., 1986. Pharmacol.Effect on food motivation, measured by the speed of animals running towards their food
Food motivation is evaluated by the speed of the rats running towards their food according to the behavioral model described by THURLBY PL, GRIMM
VE, SAMANIN R., 1983, Pharmacol, Biochem. Behav, 18, 841-846; KIRKHAM TC, BLUNDELL JE, 1986. Pharmacol.
Biochem. Behav. 18, 841-846 ; KIRKHAM T.C., BLUNDELL
J.E., 1986. Pharmacol. Biochem. Behav. 25, 123-128.Biochem. Behav. 18, 841-846; KIRKHAM TC, BLUNDELL
JE, 1986. Pharmacol. Biochem. Behav. 25, 123-128.
Les résultats représentés sur la figure 6 montrent que l'addition de la composition à la nourriture entraîne une augmentation très significative de la vitesse de course vers l'aliment (de l'ordre de 100 8 après une semaine de traitement). The results shown in FIG. 6 show that the addition of the composition to the food leads to a very significant increase in the speed of running towards the food (of the order of 100 8 after one week of treatment).
Chaque histogramme représente la moyenne de 3 tests consécutifs. Each histogram represents the average of 3 consecutive tests.
8 animaux étaient utilisés pour chaque expérience. 8 animals were used for each experiment.
Effet sur la cholestérolémie du rat
Le cholestérol total plasmatique a été dosé selon la méthode de Watson, 1960, Clin. Chim. Acta 5, 637-643, et les triglycérides plasmatiques selon la méthode de ROYER et KO, 1969, Anal. Biochem. Z2, , 405 415, analyses confirmées par des méthodes enzymatiques des kits Bio-Mérieux. Lyon France pour le dosage de ces paramètres biologiques.Effect on rat cholesterolemia
Total plasma cholesterol was determined according to the method of Watson, 1960, Clin. Chim. Acta 5, 637-643, and plasma triglycerides according to the method of ROYER and KO, 1969, Anal. Biochem. Z2,, 405 415, analyzes confirmed by enzymatic methods of the Bio-Mérieux kits. Lyon France for the assay of these biological parameters.
Chez les rats normaux ou diabétiques, le traitement par la composition induit une diminution significative du taux de cholestérol total plasmatique de l'ordre de 18 à 22 % sans effet sur le taux des triglycérides plasmatiques. Les figures 7a et 7b illustrent les résultats obtenus en donnant respectivement le taux de cholestérol total (TC) et de triglycérides plasmatiques (TG) chez les rats témoins (C) et traités (T). In normal or diabetic rats, treatment with the composition induces a significant decrease in the total plasma cholesterol level of the order of 18 to 22% with no effect on the plasma triglyceride level. FIGS. 7a and 7b illustrate the results obtained by giving respectively the level of total cholesterol (TC) and of plasma triglycerides (TG) in the control (C) and treated (T) rats.
8 animaux témoins et 6 animaux traités étaient utilisés pour chaque expérience. Les résultats sont similaires pour les rats normaux ou diabétiques. 8 control animals and 6 treated animals were used for each experiment. The results are similar for normal or diabetic rats.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1994000480A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
-
1994
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994000480A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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