FR2721714A1 - Device for evaluating the blood coagulant activity of a biological sample, disposable after single use, and method of implementation. - Google Patents
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Abstract
Description
Dispositif d'évaluation de l'activité coagulante sanguine d'un échantillon biologique, jetable après usage unique, et procédé de mise en oeuvre. Device for evaluating the blood coagulant activity of a biological sample, disposable after single use, and method of implementation.
La présente invention concerne un dispositif d'évaluation de l'activité coagulante sanguine d'un échantillon biologique, jetable après usage unique, et les procédés de mise en oeuvre de ce dispositif. The present invention relates to a device for evaluating the blood coagulant activity of a biological sample, disposable after single use, and the methods of using this device.
On entend par "activité coagulante sanguine", la capacité qu ont certains facteurs sanguins et tissulaires d'agir de concert dans le but de former une substance polymérisée et colmatante appelée caillot de fibrine. The term “blood coagulant activity” is understood to mean the ability of certain blood and tissue factors to act in concert in order to form a polymerized and clogging substance called a fibrin clot.
Les évaluations de l'activité coagulante sanguine se font, en général, en mesurant le temps nécessaire à la formation du caillot de fibrine lorsque l'on met une dose de sang ou de plasma dans des conditions particulières. Assessments of blood clotting activity are generally done by measuring the time required for the formation of a fibrin clot when a dose of blood or plasma is put under specific conditions.
L'évaluation la plus courante est celle appelée temps de prothrombine (TP) encore nommée taux de prothrombine ou temps de
Quick (TQ.) dont l'utilisation principale est la surveillance des patients recevant un médicament anticoagulant comme par exemple l'acénocoumarol, la fluindione, la warfarine. Chez ces patients, il est important de contrôler périodiquement que la dose administrée est suffisante pour prévenir la formation récurrente de caillots (thrombose) mais aussi pas trop élevée pour prévenir des phénomènes de saignements spontanés. Le temps de prothrombine fournit des informations permettant un meilleur contrôle de la dose d'anticoagulant administrée.The most common assessment is the one called prothrombin time (PT), also known as prothrombin rate or
Quick (TQ.), The main use of which is to monitor patients receiving an anticoagulant medication such as acenocoumarol, fluindione, warfarin. In these patients, it is important to periodically check that the dose administered is sufficient to prevent recurrent clots (thrombosis) but also not too high to prevent phenomena of spontaneous bleeding. The prothrombin time provides information allowing better control of the dose of anticoagulant administered.
D'autres évaluations de l'activité coagulante sanguine existent comme par exemple le temps de céphaline activé (TCA), le dosage du fibrinogène, le temps de thrombine (TT), le thrombotest d'OWREN. Other evaluations of the blood coagulating activity exist such as for example the activated partial thromboplastin time (TCA), the fibrinogen assay, the thrombin time (TT), the thrombotest of OWEN.
Chacune de ces évaluations de l'activité coagulante sanguine rend compte de la contribution d'un ou plusieurs facteurs à l'activité coagulante sanguine. En ce qui concerne le taux de prothrombine par exemple, celui-ci rend compte de la contribution à l'activité coagulante des facteurs dont la synthèse est inhibée par les anticoagulants du type warfarine. Each of these assessments of blood clotting activity accounts for the contribution of one or more factors to blood clotting activity. With regard to the prothrombin level, for example, this accounts for the contribution to the coagulant activity of factors whose synthesis is inhibited by anticoagulants of the warfarin type.
Plusieurs solutions ont été proposées pour mesurer le temps de formation du caillot lors de la détermination du temps de prothrombine. Toutes ont pour point commun d'utiliser de la thromboplastine comme réactif déclenchant la formation du caillot. Several solutions have been proposed for measuring the time of clot formation when determining the prothrombin time. All have in common the use of thromboplastin as a reagent that triggers the formation of a clot.
Les différences entre les méthodes se situent dans les moyens mis en oeuvre pour détecter la formation du caillot de fibrine. Les différences portent aussi sur l'instrumentation utilisée et sur la nature du réactif utilisé.The differences between the methods lie in the means used to detect the formation of a fibrin clot. The differences also relate to the instrumentation used and the nature of the reagent used.
Classiquement, on effectue le temps de prothombine (TP) en mettant en contact une dose de plasma avec une dose de thromboplastine calcique liquide. La thromboplastine liquide, ne se conservant que quelques heures à quelques jours, est reconstituée avant l'emploi en ajoutant une solution aqueuse à de la thromboplastine lyophilisée. L'évaluation du temps de prothrombine (TP), comme toutes les autres évaluations de l'activité coagulante sanguine, se fait à une température constante de 37 Celsius. Conventionally, the prothombin time (TP) is carried out by bringing a dose of plasma into contact with a dose of liquid calcium thromboplastin. Liquid thromboplastin, which can only be stored for a few hours to a few days, is reconstituted before use by adding an aqueous solution to lyophilized thromboplastin. The evaluation of prothrombin time (TP), like all other evaluations of blood clotting activity, is done at a constant temperature of 37 Celsius.
L'échantillon sanguin est prélevé sur un anticoagulant captant le calcium de l'échantillon (citrate). Ensuite, l'échantillon est centrifugé afin de séparer les globules rouges du plasma. Puis, on pipette une quantité non négligeable de plasma (généralement 0,1 ml) que l'on dépose dans un godet placé à 370 Celsius et on ajoute une quantité précise (généralement 0,2 ml) de réactif déclenchant la formation du caillot, tout en assurant par agitation ou par un autre procédé, le mélange entre le plasma et le réactif déclenchant la coagulation.The blood sample is taken from an anticoagulant that captures the calcium in the sample (citrate). Then the sample is centrifuged to separate the red blood cells from the plasma. Then, a non-negligible quantity of plasma (generally 0.1 ml) is pipetted which is deposited in a cup placed at 370 Celsius and a precise quantity (generally 0.2 ml) of reagent is triggered, triggering the formation of the clot, while ensuring by stirring or by another process, the mixture between the plasma and the reagent triggering coagulation.
Les méthodes classiques souffrent d'au moins un des inconvénients suivants : le test doit être effectué par un personnel entraîné; les réactifs utilisés ne sont pas stables longtemps une fois régénérés; il y a des difficultés de bien standardiser les méthodes; les méthodes nécessitent l'utilisation d'une source de courant électrique, d'une thermostatisation ou d'une mesure de température, d'un chronomètre, d'un champ magnétique, d'un photomètre. Conventional methods suffer from at least one of the following disadvantages: the test must be performed by trained personnel; the reagents used are not stable for a long time once regenerated; there are difficulties in standardizing methods well; the methods require the use of an electric current source, a thermostatization or a temperature measurement, a stopwatch, a magnetic field, a photometer.
Le but de l'invention est de proposer une méthode simple et facile d'utilisation pour évaluer un ou plusieurs facteurs contribuant à l'activité coagulante sanguine. The object of the invention is to propose a simple and easy-to-use method for evaluating one or more factors contributing to blood coagulant activity.
Un autre but de l'invention est de proposer une méthode ne nécessitant pas la préparation de la solution contenant le réactif déclenchant l'activité coagulante sanguine. Another object of the invention is to propose a method which does not require the preparation of the solution containing the reagent triggering the blood coagulant activity.
Un autre but de l'invention est de proposer une méthode minimisant les problèmes d'instabilité des réactifs nécessaires à l'évaluation de l'activité coagulante sanguine. Another object of the invention is to propose a method minimizing the problems of instability of the reagents necessary for the evaluation of blood coagulant activity.
Un autre but de l'invention est de proposer une méthode qui permet un mélange intime de l'échantillon à évaluer et des réactifs nécessaires à l'évaluation de l'activité coagulante sanguine. Another object of the invention is to propose a method which allows an intimate mixture of the sample to be evaluated and of the reagents necessary for the evaluation of the blood coagulant activity.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif permettant la mesure de l'activité coagulante sanguine sur sang total sans qu'il soit nécessaire de séparer le plasma ou le sérum des globules rouges. Another object of the invention is to provide a device for measuring the blood coagulant activity on whole blood without the need to separate the plasma or serum from the red blood cells.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif permettant la mesure de l'activité coagulante sanguine sans qu'il soit nécessaire de thermostater le dispositif ou d'effectuer une mesure de température. Another object of the invention is to provide a device allowing the measurement of blood coagulant activity without the need to thermostate the device or to perform a temperature measurement.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif permettant la mesure de l'activité coagulante sanguine sans qu'il soit nécessaire d'utiliser une source de courant électrique. Another object of the invention is to provide a device allowing the measurement of blood coagulant activity without the need to use a source of electric current.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif permettant la mesure de l'activité coagulante sans qu'il soit nécessaire d'utiliser un photomètre. Another object of the invention is to provide a device allowing the measurement of the coagulating activity without the need to use a photometer.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif permettant la mesure de l'activité coagulante sanguine et qui soit entièrement jetable après usage unique. Ces objectifs ainsi que d'autres décrits ci-après ont été atteints par la réalisation de dispositifs et procédés dont les caractéristiques suivent. Another object of the invention is to provide a device for measuring blood coagulant activity and which is entirely disposable after single use. These and other objectives described below have been achieved by the production of devices and methods, the characteristics of which follow.
Selon l'objectif de l'invention, le dispositif comporte un élément qui contient tous les facteurs contribuant à l'activité coagulante sanguine qu'explore le test, cet élément est le témoin d'une activité coagulante sanguine normale, c'est-à-dire sans déficit de facteurs que l'on explore par le test, et un autre élément qui sert à évaluer le ou les facteurs contribuant à l'activité coagulante sanguine dans l'échantillon à tester. According to the objective of the invention, the device comprises an element which contains all the factors contributing to the blood coagulant activity which the test explores, this element is the witness of a normal blood coagulant activity, that is to say - to say without deficit of factors which one explores by the test, and another element which is used to evaluate the factor or factors contributing to the blood coagulant activity in the sample to be tested.
Le dispositif conforme à l'invention, pour évaluer l'activité coagulante d'un échantillon biologique, est caractérisé essentiellement par le fait qu'il est entièrement jetable après usage unique et qu'il est constitué d'un support solide 4 comprenant: un puits 1 ayant un volume suffisant pour recevoir l'échantillon à tester, au fond duquel sont ménagées deux ouvertures 2a et 2b en contact intime avec respectivement un support de migration 3a et un support de migration 3b, lesquels permettent l'écoulement d'un fluide en leur sein sur une distance qui est fonction de la viscosité du fluide; un curseur 5, à fenêtre ou entièrement transparent, coulissant sur le support 4 muni d'un repère 6 et d'une graduation 7 pour évaluer la distance parcourue par le fluide sur les supports de migration 3a et 3b. The device according to the invention, for evaluating the coagulating activity of a biological sample, is essentially characterized by the fact that it is entirely disposable after single use and that it consists of a solid support 4 comprising: well 1 having a sufficient volume to receive the sample to be tested, at the bottom of which two openings 2a and 2b are formed in intimate contact with a migration support 3a and a migration support 3b respectively, which allow the flow of a fluid within them over a distance which is a function of the viscosity of the fluid; a cursor 5, with window or entirely transparent, sliding on the support 4 provided with a mark 6 and a graduation 7 to evaluate the distance traveled by the fluid on the migration supports 3a and 3b.
Le support de migration 3a du dispositif de l'invention comporte au moins une zone 9 d'imprégnation d'un réactif déclenchant la coagulation. The migration support 3a of the device of the invention comprises at least one zone 9 for impregnating a reagent which triggers coagulation.
Le support de migration 3b comporte une zone 10 imprégnée de facteurs nécessaires à l'activité coagulante sanguine et une zone 11 imprégnée d'un réactif déclenchant la coagulation. Le support de migration 3a peut comporter en plus une zone 8 d'imprégnation d'une substance inerte vis-à-vis de l'activité coagulante sanguine, qui en contact avec l'échantillon, ajuste la viscosité du fluide de telle sorte qu'à la sortie de cette zone 8, elle soit identique à la viscosité du fluide à la sortie de la zone 10. The migration support 3b comprises a zone 10 impregnated with factors necessary for blood coagulant activity and a zone 11 impregnated with a reagent which triggers coagulation. The migration support 3a can additionally include a zone 8 for impregnating a substance inert with respect to blood coagulant activity, which in contact with the sample, adjusts the viscosity of the fluid so that at the exit from this zone 8, it is identical to the viscosity of the fluid at the exit from zone 10.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le dispositif peut comporter un puits 1 divisé en deux compartiments la et lb au fond desquels il y a respectivement l'ouverture 2a en regard du support de migration 3a et l'ouverture 2b en regard du support de migration 3b. According to a particular embodiment of the invention, the device can comprise a well 1 divided into two compartments la and lb at the bottom of which there are respectively the opening 2a opposite the migration support 3a and the opening 2b opposite migration support 3b.
Selon un autre mode de réalisation, le dispositif de
I'invention peut être tapissé d'une membrane tampon absorbante 14 par dessus laquelle est apposé un filtre amovible 16.According to another embodiment, the device for
The invention can be lined with an absorbent buffer membrane 14 over which a removable filter 16 is affixed.
Une autre forme de dispositif conforme à l'invention est constituée d'un support 170 comprenant un puits 100, apte à recevoir l'échantillon à tester, au fond duquel est ménagée une ouverture 120 en contact intime avec un support de migration 110 en deux parties disposées de part et d'autre du puits 100, permettant l'écoulement d'un fluide sur chaque portion du support de migration 110 sur une distance qui est fonction de la viscosité du fluide; un curseur 172 à fenêtre ou entièrement transparent, coulissant sur le support 170 muni d'un repère 192 et d'une graduation 174 pour évaluer les distances parcourues par le fluide sur chaque portion du support de migration 110. Another form of device according to the invention consists of a support 170 comprising a well 100, capable of receiving the sample to be tested, at the bottom of which is formed an opening 120 in intimate contact with a migration support 110 in two parts arranged on either side of the well 100, allowing the flow of a fluid over each portion of the migration support 110 over a distance which is a function of the viscosity of the fluid; a cursor 172 with window or entirely transparent, sliding on the support 170 provided with a reference 192 and a graduation 174 to evaluate the distances traveled by the fluid on each portion of the migration support 110.
Une partie du support de migration 110 comporte au moins une zone 130 imprégnée d'un réactif déclenchant la coagulation et éventuellement une zone 160 d'imprégnation d'une substance inerte vis-à-vis de l'activité coagulante sanguine qui, en contact avec l'échantillon, ajuste la viscosité du fluide de telle sorte, qu'à la sortie de cette zone 160, elle soit identique à celle du fluide à la sortie de la zone 150 . L'autre partie du support de migration 110 comporte une zone 150 d'imprégnation de facteurs nécessaires à l'activité coagulante sanguine et une zone 140 d'imprégnation d'un réactif déclenchant la coagulation. A part of the migration support 110 comprises at least one zone 130 impregnated with a reagent which triggers coagulation and optionally a zone 160 for impregnating an inert substance with respect to blood coagulant activity which, in contact with the sample, adjusts the viscosity of the fluid so that, at the exit from this zone 160, it is identical to that of the fluid at the exit from zone 150. The other part of the migration support 110 comprises an area 150 for impregnating factors necessary for blood coagulant activity and an area 140 for impregnating a reagent which triggers coagulation.
Parmi les substances pouvant être utilisées dans la zone 8 du support de migration 3a ou dans la zone 160 du support de migration 110 de l'un des dispositifs définis ci-dessus, on peut citer par exemple les substances protéiques telles que l'albumine; le dextran, les polyéthylèneglycols; le saccharose. Among the substances which can be used in zone 8 of the migration support 3a or in zone 160 of the migration support 110 of one of the devices defined above, mention may, for example, be made of protein substances such as albumin; dextran, polyethylene glycols; sucrose.
Les supports de migration 3a, 3b et 110 se présentent sous forme de bandes, de tiges ou de tubes. Les supports sous forme de bandes sont particulièrement préférés. The migration supports 3a, 3b and 110 are in the form of strips, rods or tubes. The supports in the form of strips are particularly preferred.
L'invention sera encore illustrée de façon plus détaillée par la description qui suit à la lumière des figures 1 à 7 en annexe. The invention will be further illustrated in more detail by the following description in the light of Figures 1 to 7 in the appendix.
La figure 1 est une vue de dessus d'un dispositif typique de mesure de l'activité coagulante sanguine selon l'invention. Figure 1 is a top view of a typical device for measuring blood coagulant activity according to the invention.
La figure 2 est une vue de dessus d'un dispositif de mesure tel que présenté sur la figure 1, indiquant la silhouette en pointillés, où le curseur mobile présent sur la figure 1 a été retiré. Figure 2 is a top view of a measurement device as shown in Figure 1, showing the dotted outline, where the movable cursor present in Figure 1 has been removed.
La figure 3 est une vue en coupe d'un dispositif de mesure tel que présenté sur la figure 2. FIG. 3 is a sectional view of a measuring device as shown in FIG. 2.
La figure 4 est une vue en coupe d'un second dispositif typique de mesure de l'activité coagulante sanguine selon l'invention. Figure 4 is a sectional view of a second typical device for measuring blood coagulant activity according to the invention.
La figure 5 est une vue en coupe d'un troisième dispositif de mesure de l'activité coagulante sanguine selon l'invention. Figure 5 is a sectional view of a third device for measuring blood coagulant activity according to the invention.
La figure 6 est une vue de dessus d'un dispositif de mesure bidirectionnel selon l'invention. Figure 6 is a top view of a bidirectional measuring device according to the invention.
La figure 7 est une vue de dessus d'un dispositif de mesure bidirectionnel tel que présenté sur la figure 6 où le curseur présent sur la figure 6 a été retiré. Figure 7 is a top view of a bidirectional measuring device as shown in Figure 6 where the cursor present in Figure 6 has been removed.
Si l'on se reporte aux figures 1, 2 et 3, on voit un puits 1 au fond duquel sont ménagées deux ouvertures 2a et 2b; l'ouverture 2a se trouve en regard d'un support de migration 3a et l'ouverture 2b se trouve en regard d'un support de migration 3b. L'ensemble est disposé sur un support 4; un curseur 5 à fenêtre ou entièrement transparent permettant de voir les supports de migration, muni d'un repère 6 et d'une graduation 7, coulisse sur le support 4. If we refer to Figures 1, 2 and 3, we see a well 1 at the bottom of which are formed two openings 2a and 2b; the opening 2a is located opposite a migration support 3a and the opening 2b is located opposite a migration support 3b. The assembly is arranged on a support 4; a cursor 5 with window or entirely transparent allowing to see the migration supports, provided with a reference 6 and a graduation 7, slides on the support 4.
Le puits 1 présente un volume suffisant pour recevoir l'échantillon à analyser et la surface entourant l'ouverture peut être courbe et s'étendre vers le bas. Les ouvertures 2a et 2b sont serties respectivement dans les supports de migration 3a et 3b afin d'assurer l'étanchéité lors de l'écoulement du fluide. Le support de migration 3a est imprégné dans la zone 9 d'un réactif déclenchant la coagulation et peut être imprégnée dans une zone 8 d'une substance inerte vis-à-vis de l'activité coagulante sanguine comme indiqué ci-dessus. Le support de migration 3b est imprégné dans la zone 10 de facteurs nécessaires à l'activité coagulante sanguine et dans la zone 11 d'un réactif déclenchant la coagulation. The well 1 has a sufficient volume to receive the sample to be analyzed and the surface surrounding the opening can be curved and extend downwards. The openings 2a and 2b are crimped respectively in the migration supports 3a and 3b in order to ensure sealing during the flow of the fluid. The migration support 3a is impregnated in the zone 9 with a reagent which triggers coagulation and can be impregnated in a zone 8 with a substance inert with respect to blood coagulant activity as indicated above. The migration support 3b is impregnated in zone 10 with factors necessary for blood coagulant activity and in zone 11 with a reagent which triggers coagulation.
Dans ce mode de réalisation, un échantillon de sang par exemple, est déposé dans le puits 1 où il s'écoule par les ouvertures 2a et 2b. Par l'ouverture 2a, l'échantillon peut se mélanger intimement à la substance éventuellement présente en zone 8 puis migre en zone 9 où il se mélange au réactif déclenchant l'activité coagulante sanguine. In this embodiment, a blood sample for example, is deposited in the well 1 where it flows through the openings 2a and 2b. Through the opening 2a, the sample can mix intimately with the substance that may be present in zone 8 and then migrates to zone 9 where it mixes with the reagent triggering the blood coagulant activity.
Dans la zone 9, un caillot de fibrine se forme, ce qui a pour effet d'arrêter la migration du fluide dans le support de migration 3a d'autant plus rapidement que le caillot s'est formé. La distance de migration est reliable à l'activité coagulante de l'échantillon. Par l'ouverture 2b, l'échantillon se mélange intimement aux facteurs de la coagulation de la zone 10, ce qui permet d'avoir en sortie de zone 10 un fluide ayant une activité coagulante normale; c'est-à-dire une activité coagulante qui correspond à celle d'un échantillon biologique où il n'y a pas de déficit en facteur exploré par le test. Cette activité sert de référence interne au dispositif selon l'invention. En sortie de zone 10, le fluide rencontre la substance présente dans la zone 11; un caillot de fibrine se forme, ce qui entraîne un arrêt de migration du fluide présent dans la zone 11.Lorsque les migrations des fluides ont cessé en zone 9 et 11, on déplace le curseur 5 de sorte à amener le repère 6 à l'extrémité du front de migration du fluide présent dans le support de migration 3b, puis on lit sur la graduation 7 en vis-à-vis du front de migration du fluide présent dans le support de migration 3a, la valeur de l'activité coagulante sanguine correspondant à l'échantillon biologique testé. In zone 9, a fibrin clot forms, which has the effect of stopping the migration of the fluid in the migration support 3a all the more quickly the clot has formed. The migration distance is reliable with the coagulating activity of the sample. Through the opening 2b, the sample mixes intimately with the coagulation factors of the zone 10, which makes it possible to have, at the output of zone 10, a fluid having a normal coagulating activity; that is to say a coagulating activity which corresponds to that of a biological sample where there is no deficit in factor explored by the test. This activity serves as an internal reference for the device according to the invention. At the exit from zone 10, the fluid meets the substance present in zone 11; a fibrin clot is formed, which leads to a stop of migration of the fluid present in zone 11. When the migrations of fluids have stopped in zone 9 and 11, the cursor 5 is moved so as to bring the reference 6 to the end of the migration front of the fluid present in the migration support 3b, then read on the graduation 7 facing the migration front of the fluid present in the migration support 3a, the value of the blood coagulant activity corresponding to the biological sample tested.
Dans le mode de réalisation présenté sur la figure 4, on voit un puits 1 divisé en deux compartiments la et lb au fond desquels il y a respectivement l'ouverture 2a en regard du support de migration 3a et l'ouverture 2b en regard du support de migration 3b. Certains facteurs nécessaires à l'évaluation correcte de l'activité coagulante sanguine peuvent se trouver indifféremment dans les compartiments la et lb et dans les supports de migration 3a et 3b. Dans ce mode de réalisation, qui est une variante de celui présenté sur la figure 3, on dépose une partie de l'échantillon à analyser dans le compartiment la et une autre partie de l'échantillon dans le compartiment lb. Grâce aux deux compartiments, les échantillons rencontrent des substances nécessaires à l'évaluation de l'activité coagulante sanguine dans les compartiments la et lb et dans les supports de migration 3a et 3b, sans qu'il y ait de mélange entre le fluide présent en la et le fluide présent en lb. In the embodiment shown in Figure 4, we see a well 1 divided into two compartments la and lb at the bottom of which there is respectively the opening 2a opposite the migration support 3a and the opening 2b opposite the support migration 3b. Certain factors necessary for the correct evaluation of the blood coagulant activity can be found indifferently in compartments la and lb and in the migration supports 3a and 3b. In this embodiment, which is a variant of that presented in FIG. 3, part of the sample to be analyzed is deposited in compartment 1a and another part of the sample in compartment 1b. Thanks to the two compartments, the samples encounter substances necessary for the evaluation of the blood coagulant activity in the compartments la and lb and in the migration supports 3a and 3b, without there being any mixing between the fluid present in la and the fluid present in lb.
Dans le mode de réalisation présenté sur lesfigures 6 et 7, on y voit un support 170, fabriqué en matériau résistant à l'humidité, tel que le plastique, sur lequel est déposé sur une partie de la surface, un support de migration 110 en matière hydrophile, ou rendu hydrophile, présentant un volume et une porosité suffisante pour assurer une bonne migration des fluides. Un puits 100 apte à recevoir l'échantillon à analyser est en rapport avec le support de migration 110 par l'ouverture 120. Le support de migration 110 est imprégné de plusieurs réactifs: dans une zone 160, il peut y avoir une substance inerte vis-àvis de l'activité coagulante sanguine telle qu'indiquée ci-dessus; dans la zone 150, il y a des facteurs nécessaires à l'activité coagulante et de même nature que ceux que l'on veut évaluer dans l'échantillon à tester. In the embodiment presented in FIGS. 6 and 7, there is seen a support 170, made of a moisture-resistant material, such as plastic, on which is deposited on part of the surface, a migration support 110 in hydrophilic material, or made hydrophilic, having sufficient volume and porosity to ensure good migration of fluids. A well 100 capable of receiving the sample to be analyzed is connected to the migration support 110 through the opening 120. The migration support 110 is impregnated with several reagents: in an area 160, there may be an inert substance vis -with regard to blood coagulant activity as indicated above; in zone 150, there are factors necessary for coagulating activity and of the same nature as those which one wants to evaluate in the sample to be tested.
Les zones 130 et 140 contiennent chacune un réactif déclenchant l'activité coagulante sanguine.Zones 130 and 140 each contain a reagent that triggers blood clotting activity.
Dans ce mode de réalisation, un échantillon, par exemple, du sang total, est introduit directement dans le puits 100; I'échantillon pénètre par l'ouverture 120 dans le support de migration 110 puis migre en bidirectionnel. Le fluide arrête de migrer dans la zone 130 lorsque le caillot de fibrine est formé. Dans la zone 150, I'échantillon se mélange intimement aux substances présentes puis il migre vers la zone 140 où il se mélange au réactif déclenchant la coagulation. Le fluide arrête de migrer lorsque le caillot de fibrine est formé. In this embodiment, a sample, for example, whole blood, is introduced directly into well 100; The sample enters through the opening 120 in the migration support 110 then migrates bidirectionally. The fluid stops migrating into zone 130 when the fibrin clot is formed. In zone 150, the sample mixes intimately with the substances present and then it migrates to zone 140 where it mixes with the reagent which triggers coagulation. The fluid stops migrating when the fibrin clot is formed.
Pour évaluer l'activité coagulante dans l'échantillon à tester, on déplace le repère 192 du curseur 172, où une fenêtre est ménagée, en vis-à-vis du front de migration du fluide présent dans la zone 140 puis on lit le motif de la zone 180 en vis-à-vis du front de migration du fluide et l'on reporte le repère 192 sur le même motif présent en zone 190. Enfin, on lit sur la graduation 174 la valeur de l'activité de l'échantillon à tester. To evaluate the coagulating activity in the sample to be tested, the reference 192 of the cursor 172 is moved, where a window is provided, facing the migration front of the fluid present in the area 140 and then the pattern is read. of zone 180 facing the fluid migration front and the reference 192 is transferred to the same pattern present in zone 190. Finally, we read on the graduation 174 the value of the activity of the sample to be tested.
Dans le mode de réalisation de la figure 5, le fond du puits 1 est tapissé d'une membrane tampon absorbante 14 par dessus laquelle est apposée un filtre amovible 16. Le filtre amovible 16 retient sélectivement les globules rouges et laisse passer le plasma ou le sérum en quantité suffisante pour évaluer l'activité coagulante sanguine. Au fond du puits 1 se trouvent les ouvertures 2a et 2b respectivement en regard des supports de migration 3a et 3b. In the embodiment of FIG. 5, the bottom of the well 1 is lined with an absorbent buffer membrane 14 over which is affixed a removable filter 16. The removable filter 16 selectively retains the red blood cells and lets the plasma or the sufficient serum to assess blood clotting activity. At the bottom of the well 1 are the openings 2a and 2b respectively opposite the migration supports 3a and 3b.
Dans ce mode de réalisation, on dépose une quantité de sang dans le puits 1 au-dessus du filLre 16; on attend un temps suffisant que les globules rouges soient séparés puis on retire le filtre 16 et on ajoute dans le puits 1, par dessus la membrane tampon 14, une quantité déterminée de solution contenant un marqueur comme par exemple des particules colorées en suspens ion colloïdale. Ces particules sont suffisamment fines pour traverser la membrane 14 et migrer par les ouvertures 2a et 2b dans les supports de migration 3a et 3b. Le mélange fluide-particules rencontre les substances présentes en zones 8 et 10 puis gagne les zones 9 et 11 où il rencontre les réactifs déclenchant la coagulation. Lorsque les caillots de fibrine sont formés dans les zones 9 et 11, les fluides s'arrêtent de migrer.La lecture des fronts de migration grâce au curseur 5 est facilitée par la coloration des fluides par le marqueur qui est pris en masse par les caillots de fibrine. In this embodiment, an amount of blood is deposited in well 1 above the filter 16; wait a sufficient time for the red blood cells to be separated, then remove the filter 16 and add to well 1 above the buffer membrane 14 a determined quantity of solution containing a marker such as, for example, colored particles in colloidal ion suspension . These particles are fine enough to pass through the membrane 14 and migrate through the openings 2a and 2b in the migration supports 3a and 3b. The fluid-particle mixture meets the substances present in zones 8 and 10 then reaches zones 9 and 11 where it meets the reagents triggering coagulation. When fibrin clots are formed in zones 9 and 11, the fluids stop migrating. Reading the migration fronts using cursor 5 is facilitated by the coloring of the fluids by the marker which is taken up in bulk by the clots fibrin.
Selon la présente invention, les supports de migration des différents types de dispositifs d'évaluation sont fabriquées dans un certain nombre de matières qui englobent, sans y être limitées, les matières cellulosiques comme par exemple le papier WHATMAN E T 31, la nitrocellulose; les matières plastiques comme le polypropylène, les polyéthylènes comme par exemple les polyéthylènes de haut poids moléculaire, les polysulfones, les fluorures de polyvinylidène, les polyuréthanes, les nylons, la mélamine; les matières minérales comme les fibres de verre.Tous ces matériaux présentent un diamètre moyen de pores allant de 0,45 à 130 im et de préférence de 20 à 60 llm. La porosité de la bande de migration peut être contrôlée et l'on connaît bien dans l'art antérieur les procédés à utiliser pour obtenir un gradient de porosité d'une extrémité à l'autre du support de matière poreuse. According to the present invention, the migration supports of the different types of evaluation devices are made of a certain number of materials which include, but are not limited to, cellulosic materials such as, for example, WHATMAN E T 31 paper, nitrocellulose; plastics such as polypropylene, polyethylenes such as, for example, high molecular weight polyethylenes, polysulfones, polyvinylidene fluorides, polyurethanes, nylons, melamine; mineral materials such as glass fibers. All these materials have an average pore diameter ranging from 0.45 to 130 μm and preferably from 20 to 60 μm. The porosity of the migration band can be controlled and it is well known in the prior art the methods to be used to obtain a porosity gradient from one end to the other of the support of porous material.
En ce qui concerne le filtre 16 amovible destiné à retenir des particules comme par exemple les globules rouges de l'échantillon à évaluer, il est constitué de matières qui englobent, sans y être limitées, les fibres de verre, un mélange de fibres de verre avec des matières plastiques et/ou des matières cellulosiques. As regards the removable filter 16 intended to retain particles such as, for example, the red blood cells of the sample to be evaluated, it is made up of materials which include, but are not limited to, glass fibers, a mixture of glass fibers with plastics and / or cellulosic materials.
Le puits 1 capable de recevoir l'échantillon dont on veut évaluer l'activité coagulante, est de préférence en matière plastique imperméable aux liquides. Les matières plastiques sont particulièrement utiles et commodes à employer mais on peut également utiliser du papier traité par des substances hydrophobes ou bien du métal. The well 1 capable of receiving the sample for which it is desired to evaluate the coagulating activity, is preferably made of plastic material impermeable to liquids. Plastics are particularly useful and convenient to use, but paper treated with hydrophobic substances or metal can also be used.
La membrane absorbante 14 est fabriquée dans un certain nombre de matières poreuses capables d'absorber un volume suffisant d'échantillon après un passage à travers le filtre 16. Les matériaux dont est composée la membrane 14 englobent, sans y être limités, les matières cellulosiques comme par exemple le papier WHATMAN CHR 1, les matières plastiques comme par exemple les polyéthylènes de haut poids moléculaire, le polypropylène, les polyuréthanes, la mélamine et présentent un diamètre moyen de pores compris dans l'intervalle de 0,45 à 130 Rm. The absorbent membrane 14 is made of a number of porous materials capable of absorbing a sufficient volume of sample after passing through the filter 16. The materials of which the membrane 14 is made up include, but are not limited to, cellulosic materials such as for example WHATMAN CHR 1 paper, plastics such as, for example, high molecular weight polyethylenes, polypropylene, polyurethanes, melamine and have an average pore diameter in the range of 0.45 to 130 Rm.
Tout l'ensemble puits, filtre amovible, membrane absorbante et supports de migration, est fixé sur un support en matériau solide 4 ou 170 qui constitue le support du dispositif et assure son intégrité. Ce support peut être fabriqué à partir d'une feuille de verre, de matière plastique ou en carton de papier traité, que l'on découpe aux dimensions appropriées, pour y faire tenir tout le dispositif d'évaluation de l'activité coagulante, tout en assurant une certaine commodité d'emploi pour l'utilisateur du dispositif d'évaluation. The whole well assembly, removable filter, absorbent membrane and migration supports is fixed on a support made of solid material 4 or 170 which constitutes the support of the device and ensures its integrity. This support can be made from a sheet of glass, plastic or treated paper cardboard, which is cut to the appropriate dimensions, to hold the entire device for evaluating the coagulating activity, all by ensuring a certain ease of use for the user of the evaluation device.
Le curseur 5 ou 172 du dispositif, est fabriqué dans des matières de même nature que celles du support autour duquel il coulisse. The slider 5 or 172 of the device is made of materials of the same kind as those of the support around which it slides.
En ce qui concerne la configuration générale, il est avantageux que les supports de migration présentent une faible épaisseur et un volume mort réduit au minimum, de sorte que le volume d'échantillon utilisé soit petit. L'utilisation de matériaux de migration sous forme de bandes au lieu de tiges ou de tubes est avantageuse car elle permet de traiter uniformément la matière puis de la découper aux dimensions appropriées. As regards the general configuration, it is advantageous that the migration supports have a small thickness and a minimum dead volume, so that the sample volume used is small. The use of migration materials in the form of strips instead of rods or tubes is advantageous because it allows the material to be treated uniformly and then cut to the appropriate dimensions.
En ménageant des ouvertures calibrées et en faisant un contact étanche entre le puits et le support de migration, on obtient un débit de fluide constant en sortie du puits dans les supports de migration. En travaillant avec des supports de migration à gradient de porosité, on évite la perte de charge due à la tortuosité et aux frottements qui siègent au niveau des supports de migration et on assure ainsi un débit de fluide constant. En incorporant un filtre à globules rouges dans le dispositif, on peut évaluer l'activité coagulante sanguine sur plasma sans pour cela centrifuger et décanter l'échantillon; ce qui constitue un avantage lorsque la présence des globules rouges interfere avec les facteurs de l'activité coagulante que l'on désire évaluer. By providing calibrated openings and making a sealed contact between the well and the migration support, a constant fluid flow is obtained at the outlet of the well in the migration supports. By working with porosity gradient migration supports, the pressure drop due to the tortuosity and friction which sit at the level of the migration supports is avoided and a constant fluid flow is thus ensured. By incorporating a red blood cell filter into the device, it is possible to evaluate the blood coagulant activity on plasma without for this centrifuging and decanting the sample; which is an advantage when the presence of red blood cells interferes with the factors of coagulant activity that one wishes to assess.
Le fait d'incorporer au dispositif un étalon interne est un des avantages majeurs du test et l'on sait dans l'art antérieur qu'une évaluation d'activité coagulante sanguine rigoureuse doit se faire par rapport à un étalon. En outre, le fait d'évaluer dans les même conditions les activités coagulantes sanguines du patient et de l'étalon permet de s'affranchir de la viscosité qui peut varier d'un échantillon à l'autre ainsi que de la température qui peut varier d'une évaluation à une autre. The fact of incorporating an internal standard into the device is one of the major advantages of the test and it is known in the prior art that a rigorous evaluation of blood coagulant activity must be made with respect to a standard. In addition, the fact of evaluating under the same conditions the blood coagulating activities of the patient and of the standard makes it possible to overcome the viscosity which can vary from one sample to another as well as the temperature which can vary from one evaluation to another.
Les dispositifs conformes à l'invention sont entièrement jetables après usage unique. The devices according to the invention are entirely disposable after single use.
En ce qui concerne les réactifs incorporés dans les matériaux de migration, dans tous les cas, ces réactifs sont séchés, lyophilisés ou liés par liaison covalente sur ou dans les matériaux du dispositif d'essai afin de pouvoir être reconstitués à la suite du contact avec un fluide. D'autres réactifs auxiliaires utiles pour favoriser la formation du caillot de fibrine et sa mise en évidence et par conséquent pour augmenter la sensibilité du dispositif d'essai, peuvent également être ajoutés aux réactifs précédents dans les matériaux de migration. Ces réactifs auxiliaires englobent sans y être limités, des tampons, des détergents, des anticoagulants, des colorants, des particules d'un diamètre approprié pour pénétrer librement dans les pores du matériau de migration, des protéines. With regard to the reagents incorporated in the migration materials, in all cases, these reagents are dried, lyophilized or bonded by covalent bonding on or in the materials of the test device so that they can be reconstituted following contact with a fluid. Other auxiliary reagents useful for promoting the formation of the fibrin clot and its detection and therefore for increasing the sensitivity of the test device, can also be added to the preceding reagents in the migration materials. These auxiliary reagents include, but are not limited to, buffers, detergents, anticoagulants, colorants, particles of an appropriate diameter to freely penetrate the pores of the migration material, proteins.
Certains réactifs auxiliaires peuvent occuper indifféremment le fond des puits ou les supports de migration dans les différents dispositifs selon l'invention. Certain auxiliary reagents can occupy either the bottom of the wells or the migration supports in the various devices according to the invention.
On peut utiliser la présente invention aussi bien avec un échantillon de sang total qu'avec un échantillon de plasma. Lorsque l'on travaille sur un échantillon de plasma, il est nécessaire de visualiser le cheminement des fluides dans les bandes de migration, afin de rendre les lectures des distances parcourues aisées pour l'utilisateur. Pour cela, on doit utiliser un marqueur qui accompagne les fluides jusqu'aux fronts de migration. The present invention can be used with both a whole blood sample and a plasma sample. When working on a plasma sample, it is necessary to visualize the path of the fluids in the migration bands, in order to make the readings of the distances traveled easy for the user. For this, we must use a marker that accompanies the fluids to the migration fronts.
Ce marqueur peut être ajouté au préalable à l'échantillon de plasma avant de déposer ce dernier dans le puits échantillon ou bien ce marqueur peut imprégner une partie des supports de migration. This marker can be added beforehand to the plasma sample before depositing the latter in the sample well or this marker can impregnate part of the migration supports.
Les marqueurs utilisés sont choisis préférentiellement parmi les colorants, les particules de latex, des colorants contenus dans des micro vésicules comme par exemple les liposomes, les particules de carbone, celles-ci étant en suspension colloïdales, les particules de polystyrène ou de silice. n est apparu avantageux d'utiliser des particules de carbone en tant que marqueur car outre l'effet qu'elles ont sur la mise en évidence du trajet des fluides, elles arment le caillot dans le support de migration et favorisent donc sa formation et sa mise en évidence. The markers used are preferably chosen from dyes, latex particles, dyes contained in micro vesicles such as, for example, liposomes, carbon particles, the latter being in colloidal suspension, polystyrene or silica particles. It appeared advantageous to use carbon particles as a marker because in addition to the effect they have on the detection of the path of the fluids, they arm the clot in the migration support and therefore promote its formation and its highlighting.
Lorsque l'on utilise un colorant affin pour les protéines, il est avantageux d'utiliser un marqueur très affin pour l'albumine comme par exemple la bilirubine. When using an affine dye for proteins, it is advantageous to use a very affine marker for albumin such as, for example, bilirubin.
Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. The following examples serve to illustrate the invention without, however, being limiting in nature.
EXEMPLES
Exemple I
Préparation du dispositif évaluant le taux prothrombine (TP)
On découpe une plaque de polyéthylène de haut poids moléculaire du type INTERFLOt) présentant un diamètre moyen de pores de 40 Rm aux dimensions de 150 mm x 150 mm. La plaque est plongée dans de la thromboplastine calcique liquide jusqu'à ce que le front de migration atteigne 75% de la hauteur des bandes, on fait sécher à 300C sous vide. La plaque est ensuite découpée en bandes de dimensions 150 mm x 1,5 mm.On prélève une bande de 150 mm x 1,5 mm sur laquelle on dépose dans la zone non imprégnée de thromboplastine, 5 KL1 d'une préparation de plasma humain nondéficient en facteurs de la coagulation dans du saccharose à 5% et contenant du déoxycholate de sodium et de l'azoture de sodium. Cette bande sert de bande témoin dans le dispositif d'évaluation de l'activité coagulante sanguine selon l'invention. Sur une plaque de matière plastique préalablement enduite d'adhésif du type 3M( on dépose une bande imprégnée uniquement de thromboplastine calcique de 150 mm x 1,5 mm et parallèlement une bande témoin telle que fabriquée ci-dessus.On dépose sur les bandes dans les zones non imprégnées de thromboplastine un puits échantillon et on assure l'étanchéité au niveau des orifices du fond du puits par thermosoudage à 1300C.EXAMPLES
Example I
Preparation of the device evaluating the prothrombin level (TP)
A high molecular weight polyethylene plate of the INTERFLOt type) is cut having an average pore diameter of 40 Rm with dimensions of 150 mm x 150 mm. The plate is immersed in liquid calcium thromboplastin until the migration front reaches 75% of the height of the strips, it is dried at 300C under vacuum. The plate is then cut into strips of dimensions 150 mm × 1.5 mm. A strip of 150 mm × 1.5 mm is removed from which is deposited in the area not impregnated with thromboplastin, KL1 of a preparation of human plasma. lack of clotting factors in 5% sucrose and containing sodium deoxycholate and sodium azide. This strip serves as a control strip in the device for evaluating the blood coagulant activity according to the invention. On a plastic sheet previously coated with 3M type adhesive (a strip impregnated solely with calcium thromboplastin 150 mm × 1.5 mm is deposited and in parallel a control strip as manufactured above. the areas not impregnated with thromboplastin a sample well and sealing is provided at the orifices at the bottom of the well by heat sealing at 1300C.
Exemple 2
On suit le même protocole que dans l'exemple 1 sauf que les réactifs déposés dans les bandes de migration sont lyophilisés comme suit.Example 2
The same protocol is followed as in Example 1 except that the reagents deposited in the migration bands are lyophilized as follows.
Après imprégnation de chaque réactif, le plastique poreux est trempé dans de l'azote liquide puis déshydraté sous vide. After impregnating each reagent, the porous plastic is soaked in liquid nitrogen and then dehydrated under vacuum.
Exemple 3
On prépare le dispositif selon l'exemple 1. Quand on dépose une aliquote de sang total dans le puits échantillon; celui-ci migre dans les deux bandes. Les arrêts de migration sont nettement visibles en moins de 5 minutes grâce à la coloration naturelle du sang contrastant avec le fond du support. En effet les globules rouges sont pris en masse dans le caillot de fibrine.Example 3
The device is prepared according to Example 1. When an aliquot of whole blood is placed in the sample well; it migrates in the two bands. The migration stops are clearly visible in less than 5 minutes thanks to the natural coloring of the blood contrasting with the bottom of the support. In fact, the red blood cells are taken up en masse in the fibrin clot.
Exemple 4
On prépare le dispositif selon l'exemple 1. On prélève une quantité déterminée de plasma citraté que l'on mélange à une quantité déterminée d'une solution colloïdale de particule de carbone (10V/2V).Example 4
The device is prepared according to Example 1. A determined quantity of citrated plasma is taken which is mixed with a determined quantity of a colloidal solution of carbon particle (10 V / 2 V).
On dépose une quantité du mélange (plasma-solution de particules) dans le puits échantillon. La migration des fluides est nettement visible grâce au contraste fourni par les particules de carbone qui sont emprisonnées dans le caillot de fibrine. La lecture s'effectue en moins de 5 minutes après dépôt de l'échantillon. An amount of the mixture (plasma-particle solution) is deposited in the sample well. The migration of fluids is clearly visible thanks to the contrast provided by the carbon particles which are trapped in the fibrin clot. The reading is carried out in less than 5 minutes after depositing the sample.
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|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |