FR2717806A1 - New amino-alkyl benzo-thiazoline-ones bind to sigma receptors - Google Patents

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Abstract

Aminoalkyl benzothiazolinones of formula (I), their optical isomers, and their acid and base addn. salts, are new. R1 = H or opt. substd. alkyl; R2 = -(CH2)3-N(R3)R4 (gp.R21), or a gp. of formula (R22); R3, R4 = H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl or -(CH2)m-aryl (opt. substd. on aryl by one or more halo, hydroxy, alkyl (opt. substd. by one or more halo) or lower alkoxy); m = 0-4; or NR3R4 = a 5-9 atom heterocyclic gp., opt. contg. further heteroatoms (O or S) (opt. substd. by one or more alkyl), or form a 4-(methoxyphenyl)-piperazin-1-yl gp.; n = 2-4; R5, R6 = H or halo; alkyl and alkoxy are 1-6C; alkenyl and alkynyl are 2-6C; aryl = phenyl or naphthyl; cycloalkyl is 3-8C.

Description

! La présente invention concerne de nouvelles aminoalkyl! The present invention relates to novel aminoalkyls.

benzothiazolinones, leurbenzothiazolinones, their

procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.  process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.

La demande de brevet EP 478 446 décrit des dérivés (aminoalkyl)benzothiazolinones  Patent application EP 478 446 describes (aminoalkyl) benzothiazolinone derivatives

en tant qu'agents antipsychotiques, analgésiques et anxyolitiques.  as antipsychotic, analgesic and anxyolitic agents.

La demanderesse a présentement découvert de nouvelles aminoalkyl benzothiazolinones qui possèdent de façon surprenante une affinité pour les récepteurs  The Applicant has now discovered new aminoalkyl benzothiazolinones which surprisingly have an affinity for receptors

sigma (c) beaucoup plus intense que les dérivés de la demande EP 478 446.  sigma (c) much more intense than the derivatives of application EP 478 446.

La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs sigma A, nettement supérieure à celle obtenue avec les dérivés de la demande EP 478 446 les rend utilisables dans la prévention et le traitement des maladies liées à ce type de récepteurs à savoir les maladies psychiatriques, I'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de la mémoire et la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires de type immunitaire telles  The very high affinity of the derivatives of the invention for the sigma A receptors, clearly greater than that obtained with the derivatives of application EP 478 446 makes them usable in the prevention and treatment of diseases linked to this type of receptors, namely psychiatric diseases, cerebral circulatory insufficiency, memory disorders and Alzheimer's disease, inflammatory diseases of the immune type such as

que l'arthrite, les troubles du péristaltisme intestinal.  as arthritis, intestinal peristalsis disorders.

Par ailleurs la haute sélectivité des dérivés de la présente invention pour les récepteurs sigma, en particulier leur absence d'affinité pour les récepteurs D2, permet leur utilisation en thérapeutique avec une sécurité accrue. En particulier les effets secondaires de type extrapyramidaux que l'on rencontre lors du traitement avec des produits à forte composante D2, à laquelle ces effets sont imputés, ne se retrouvent pas avec les produits de l'invention qui sont en moyenne 100 à 1000 fois moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446. Au bilan les produits de la présente invention présentent un rapport de sélectivité (affinité récepteurs sigma): (affinité récetpeurs D2) de 000 à 100 000 fois supérieur à celui obtenu avec les dérivés de la demande EP 478 446 ce qui est tout à fait inattendu vu les faibles différences structurales existant entre les dérivés de l'invention et ceux de la demande EP 478 446 ce qui améliore considérablement  Furthermore, the high selectivity of the derivatives of the present invention for sigma receptors, in particular their lack of affinity for D2 receptors, allows their use in therapy with increased safety. In particular, the side effects of the extrapyramidal type which are encountered during treatment with products with a high D2 component, to which these effects are attributed, are not found with the products of the invention which are on average 100 to 1000 times less affinity for D2 receptors than the derivatives of application EP 478 446. On the balance sheet, the products of the present invention have a selectivity ratio (sigma receptor affinity): (D2 receptor affinity) from 000 to 100,000 times greater than that obtained with the derivatives of application EP 478 446 which is completely unexpected given the slight structural differences existing between the derivatives of the invention and those of application EP 478 446 which considerably improves

leur sécurité d'emploi.their job security.

Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): R1 N o=c S v '(CH2)- N, R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le dit groupement étant non substitué ou substitué, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de rautre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, ou un groupement - (CH2)n aryle dans lequel n représente 1, 2, 3 ou 4, le groupement aryle pouvant être non substitué ou substitué, ou R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle de 5 à 9 sommets rhétérocycle étant saturé et pouvant contenir d'autre hétéroatomes tels que oxygène, ou soufre et pouvant être non substitué ou substitué,  More particularly, the present invention relates to the derivatives of formula (I): R1 N o = c S v '(CH2) - N, R3 in which: - R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, the said group being unsubstituted or substituted, - R2 and R3 independently represent one of the other a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl group, or a group - (CH2) n aryl in which n represents 1, 2, 3 or 4, the aryl group possibly being unsubstituted or substituted, or R2 and R3 together forming a heterocycle of 5 to 9 vertices rheterocycle being saturated and being able to contain other heteroatoms such as oxygen, or sulfur and being able to be unsubstituted or substituted ,

étant entendu que lors de la description de la formule (I),  it being understood that during the description of formula (I),

- le terme substitué associé au radical aryle signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, - le terme substitué associé à l'hétérocycle formé par NR2R3 signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi alkyle inférieur, - les termes 'alkyle', 'alkényle', 'alkoxy' et 'alkynyle désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme aryle signifie phényle ou naphtyle, leurs isomères optiques le cas échéant sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou lorsque R1 représente un  - the substituted term associated with the aryl radical means that the substitution can be made by one or more radicals chosen from halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, - the substituted term associated with the heterocycle formed by NR2R3 means that the substitution can be make with one or more radicals chosen from lower alkyl, - the terms' alkyl ',' alkenyl ',' alkoxy 'and' alkynyl designate linear or branched groups containing from 1 to 6 carbon atoms, the term aryl means phenyl or naphthyl , their optical isomers, where appropriate in pure form or as a mixture, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or when R1 represents a

hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.  hydrogen their addition salts with a pharmaceutically acceptable base.

De façon préférentielle, l'invention concerne les dérivés benzothiazolinones dans  Preferably, the invention relates to benzothiazolinone derivatives in

lesquels R2 et R3 forment ensemble un cycle morpholino, pipéridino et pyrrolidino.  which R2 and R3 together form a morpholino, piperidino and pyrrolidino ring.

De façon préférentielle, l'invention concemrne les composés suivants: 6-43-morpholinopropyl)benzothiazolinone, - 3-méthyl 6-(3morpholinopropyl)benzothiazolinone, L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de l'invention, dans lequel on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il)u Ri (11) N O=c I(l S (CH2)- Hal R23 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense avec un composé de formule (Il): iR2  Preferably, the invention relates to the following compounds: 6-43-morpholinopropyl) benzothiazolinone, - 3-methyl 6- (3morpholinopropyl) benzothiazolinone, The invention also extends to the process for preparing the compounds of the invention, in which is introduced into a suitable solution a compound of formula (II) u Ri (11) NO = c I (l S (CH2) - Hal R23 in which R1 is as defined in formula (I) and Hal is an atom halogen, which is condensed with a compound of formula (II): iR2

H-N (III)H-N (III)

'$ (CH2)3 N.'$ (CH2) 3 N.

R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), pour obtenir un composé de formule (1): Ri N 0 t R2  R3 in which R2 and R3 are as defined in formula (1), to obtain a compound of formula (1): Ri N 0 t R2

S (CH2) - NS (CH2) - N

R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formule (1) qui sont, si on le désire, séparés, le cas échéant, en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou si R1 représente un atome d'hydrogène salifiés par une  R3 in which R1, R2 and R3 are as defined above, compounds of formula (1) which are, if desired, separated, where appropriate, into their different optical isomers in pure form or as a mixture, or salified with a pharmaceutically acceptable acid, or if R1 represents a hydrogen atom salified by a

base pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable base.

Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature. On se référera plus particulièrement, pour les composés de  The raw materials used in the process described above are either commercial or easily accessible to those skilled in the art according to processes well known in the literature. Reference will be made more particularly, for the compounds of

formule (Il), à la description de la demande de brevet EP 430 800.  formula (II), to the description of patent application EP 430 800.

Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.  The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties.

La très haute affinité des dérivés de l'invention pour les récepteurs o les rend utilisables dans le traitement des désordres moteurs tels que les dystonies (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. 1990,;.S 151), la dyskinésie tardive (Lindstrom, L.H.: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77. 1122), les troubles psychotiques (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), et des désordres tels que les dommages liés à l'ischémie, l'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de mémoire, la maladie d'Alzheimer et aux états de choc (Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 2, 461), la régulation des phénomènes immunitaires (Carroll, F.l., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3), le traitement des toxicomanies à la cocaïne (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, a 1), le diagonstic et la localisation des tumeurs (Hudzik, T.J., Psychopharmacology. 1992, 108. 115; Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 2. 1) et le vomissement (Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236. 279), les maladies inflammatoires d'origine immunitaire ainsi  The very high affinity of the derivatives of the invention for receptors o makes them usable in the treatment of motor disorders such as dystonia (Walker, JM: Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Bechem. 1990,;. S 151 ), tardive dyskinesia (Lindstrom, LH: Acta Psychiatr. Scand. 1988, 77. 1122), psychotic disorders (Chouinard, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84, 282), and disorders such as damage linked to ischemia, cerebral circulatory insufficiency, memory disorders, Alzheimer's disease and shock states (Pontecorvo, MJ, Brain Res. Bull. 1991, 2, 461), regulation of immune phenomena ( Carroll, Fl, Med. Chem. Res. 1992, 2, 3), cocaine addiction treatment (Abou - Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed. Publisher. 1993, a 1 ), the diagonstic and the localization of the tumors (Hudzik, TJ, Psychopharmacology. 1992, 108. 115; Abou - Gharbia, M., Academic. Press Inc. Bristol. J. Ed. Publisher 1993, 2.1) and vomiting (Hudzik, T.J., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236. 279), inflammatory diseases of immune origin as well

que les troubles de la motricité intestinale.  that bowel motility disorders.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à un acide ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques,  The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) or one of their addition salts with an acid or, where appropriate, with a pharmaceutically acceptable base, in combination with one or more excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, there may be mentioned, more particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, per or transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets , sachets, packages, capsules, lollipops, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels,

et les ampoules buvables ou injectables.  and oral or injectable ampoules.

La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou 2 prises, plus particulièrement 1 à 100 mg, par  The dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g per 24 hours in 1 or 2 intakes, more specifically 1 to 100 mg, per

exemple 1 à 10 mg.example 1 to 10 mg.

Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.  The following examples illustrate the invention, but do not limit it in any way.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence intemrne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m). Les spectres infrarouge ont été effectués sous forme  The 1H nuclear magnetic resonance spectra were performed using TMS (tetramethylsilane) as an internal reference. The chemical shifts are expressed in parts per million (p.p.m). The infrared spectra were performed in the form

de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser.  of potassium bromide tablet containing approximately 1% of the product to be analyzed.

Les préparations ne font pas partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la  The preparations are not part of the invention but are useful for carrying out the

synthèse des dérivés de l'invention.  synthesis of the derivatives of the invention.

PREPARATION 1: 6-(3-CHLOROPROPIONYL)BENZOTHIAZOUNONE  PREPARATION 1: 6- (3-CHLOROPROPIONYL) BENZOTHIAZOUNONE

Réactifs: Benzothiazolinone 0,05 mole (7,55 g) Chlorure de 3-chloropropionyle 0,05 mole (4,77 cm3) Chlorure d'aluminium 0,40 mole (52,50 g) Diméthylformamide 0,12 mole (9,20 cm3) Mode opératoire: Dans une fiole à col rodé surmontée d'un réfrigérant à eau, introduire 0,40 mole de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte et sous agitation magnétique, 0,12 mole de  Reagents: Benzothiazolinone 0.05 mole (7.55 g) 3-Chloropropionyl chloride 0.05 mole (4.77 cm3) Aluminum chloride 0.40 mole (52.50 g) Dimethylformamide 0.12 mole (9, 20 cm3) Procedure: In a flask with a ground neck surmounted by a water cooler, introduce 0.40 mole of aluminum chloride then, drop by drop and with magnetic stirring, 0.12 mole of

diméthylformamide anhydre.anhydrous dimethylformamide.

Ajouter 0,05 mole de benzothiazolinone et stabiliser la température à 70"C. Bien  Add 0.05 mole of benzothiazolinone and stabilize the temperature at 70 "C.

homogénéiser le milieu et ajouter lentement 0,05 mole de chlorure de 3chloropropionyle.  homogenize the medium and slowly add 0.05 mole of 3chloropropionyl chloride.

Après addition, laisser une heure sous agitation à 70 C. Verser le milieu sur de la glace pilée, essorer le précipité formé, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage,  After addition, leave for one hour with stirring at 70 C. Pour the medium onto crushed ice, wring out the precipitate formed, wash it with water until the washings are neutral,

le sécher puis le recristalliser.dry it and then recrystallize it.

Masse moléculaire 241,69 g.mole-1 pour C10H8CINO2S Point de fusion 174-177 C (décomposition) Rendement 55% Solvant de recristallisation Ethanol absolu  Molecular mass 241.69 g.mole-1 for C10H8CINO2S Melting point 174-177 C (decomposition) Yield 55% Recrystallization solvent Absolute ethanol

PREPARATION 2: 6-(3-CHLOROPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  PREPARATION 2: 6- (3-CHLOROPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

Réactifs: 6-(3-chloropropionyl)benzothiazolinone: 0,10 mole (24,16 g) Acide trifluoroacétique: 0,80 mole (61,60 cm3) Triéthylsilane: 0,20 mole (32,00 cm3) Mode opératoire:  Reagents: 6- (3-chloropropionyl) benzothiazolinone: 0.10 mole (24.16 g) Trifluoroacetic acid: 0.80 mole (61.60 cm3) Triethylsilane: 0.20 mole (32.00 cm3) Procedure:

Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 dissoudre 0,1 mole de 6-(3-  In a 250 cm3 neck-necked flask dissolve 0.1 mole of 6- (3-

chloropropionyl)benzothiazolinone dans 0,8 mole d'acide trifluoroacétique. A l'aide d'une ampoule à brome, introduire goutte à goutte et sous agitation magnétique 0,2 mole de triéthylsilane. Adapter une garde de chlorure de calcium et maintenir l'agitation à température  chloropropionyl) benzothiazolinone in 0.8 moles of trifluoroacetic acid. Using a dropping funnel, add 0.2 mol of triethylsilane dropwise and with magnetic stirring. Adapt a guard of calcium chloride and maintain agitation at temperature

ambiante pendant le temps nécessaire.  room for the time required.

Verser le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau glacée.  Pour the reaction mixture into 500 cm3 of ice water.

Essorer le précipité obtenu, le laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, le  Wring out the precipitate obtained, wash it with water until the washings are neutral,

sécher puis le recristalliser.dry and then recrystallize it.

Temps de réaction: 50 heures Masse moléculaire: 227,71 g.mole-1 pour C10H10CINOS Point de fusion: 131-133 C Rendement: 86% Solvant de recristallisation Toluène  Reaction time: 50 hours Molecular mass: 227.71 g.mole-1 for C10H10CINOS Melting point: 131-133 C Yield: 86% Recrystallization solvent Toluene

PREPARATION 3: 3-METHYL 6-(3-CHLOROPROPIONYL)BENZOTHIAZOLINONE  PREPARATION 3: 3-METHYL 6- (3-CHLOROPROPIONYL) BENZOTHIAZOLINONE

Réactifs: 3-Méthylbenzothiazolinone 0,05 mole (8,25 g) Chlorure de 3-chloropropionyle 0,06 mole (5,72 cm3) Chlorure d'aluminium 0,40 mole (52,50 g) Diméthylformamide 0,20 mole (9,20 cm3)  Reagents: 3-Methylbenzothiazolinone 0.05 mole (8.25 g) 3-Chloropropionyl chloride 0.06 mole (5.72 cm3) Aluminum chloride 0.40 mole (52.50 g) Dimethylformamide 0.20 mole ( 9.20 cm3)

Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention de la 6-(3-  Procedure: it is identical to that used to obtain the 6- (3-

chloropropionyl)benzothiazolinone en remplaçant la benzothiazolinone  chloropropionyl) benzothiazolinone by replacing benzothiazolinone

par la 3-méthyl benzothiazolinone.with 3-methyl benzothiazolinone.

Masse moléculaire: 237,27 g.mole'1 pour C11H10CINO2S Point de fusion: 174-1770C Rendement: 60% Solvant de recristallisation: Ethanol absolu  Molecular mass: 237.27 g.mole'1 for C11H10CINO2S Melting point: 174-1770C Yield: 60% Recrystallization solvent: Absolute ethanol

PREPARATION 4: 3-METHYL 6-(3-CHLOROPROPYL)BENZOTHIAZOLINONE  PREPARATION 4: 3-METHYL 6- (3-CHLOROPROPYL) BENZOTHIAZOLINONE

Réactifs: 3-Méthyl 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone 0,1 mole (23,72 g) Acide trifluoroacétique 0,8 mole (61,60 cm3) Triéthylsilane 0, 2 mole (32,00 cm3)  Reagents: 3-Methyl 6- (3-chloropropionyl) benzothiazolinone 0.1 mole (23.72 g) Trifluoroacetic acid 0.8 mole (61.60 cm3) Triethylsilane 0.2 mole (32.00 cm3)

Mode opératoire: il est identique à celui utilisé pour l'obtention de la 6-(3-  Procedure: it is identical to that used to obtain the 6- (3-

chloropropyl)benzothiazolinone en remplaçant la 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(3-chloropropionyl) benzothiazolinone. Temps de réaction: 72 heures Masse moléculaire: 241,73 g.mole-1 pour C11 H12CINOS Point de fusion: 41- 43 C Rendement: 84% Solvant de recristallisation: Cyclohexane  chloropropyl) benzothiazolinone by replacing 6- (3-chloropropionyl) benzothiazolinone with 3-methyl 6- (3-chloropropionyl) benzothiazolinone. Reaction time: 72 hours Molecular mass: 241.73 g.mole-1 for C11 H12CINOS Melting point: 41-43 C Yield: 84% Recrystallization solvent: Cyclohexane

EXEMPLE 1: 6-(3-MORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOLINONE  EXAMPLE 1: 6- (3-MORPHOLINOPROPYL) BENZOTHIAZOLINONE

Dans une fiole à col rodé de 250 cm3 munie d'un réfrigérant et contenant 80 cm3 d'alcool absolu, introduire 0,02 mole (4,55 g) de 6-(3chloropropyl)benzothiazolinone, 0,03  Introduce 0.02 mole (4.55 g) of 6- (3chloropropyl) benzothiazolinone, 0.03 mole into a 250 cm3 necked flask fitted with a condenser and containing 80 cm3 of absolute alcohol

mole (2,60 cm3) de morpholine et 0,03 mole (4,20 cm3) de triéthylamine.  mole (2.60 cm3) of morpholine and 0.03 mole (4.20 cm3) of triethylamine.

Chauffer le mélange à reflux pendant trente heures. Essorer le précipité de  Heat the mixture at reflux for thirty hours. Wring out the precipitate

chlorhydrate de triéthylamine puis évaporer le filtrat au bain marie sous pression réduite.  triethylamine hydrochloride then evaporate the filtrate in a water bath under reduced pressure.

Reprendre le résidu par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extraire avec de l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de soude à 10 %. Extraire deux fois à l'éther, réunir les phases éthérées, les sécher sur du chlorure de calcium, filtrer et  Take up the residue in a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extract with ether. The aqueous phase is made alkaline with a 10% sodium hydroxide solution. Extract twice with ether, combine the ethereal phases, dry them over calcium chloride, filter and

évaporer sous pression réduite.evaporate under reduced pressure.

Reprendre le résidu par de l'éther anhydre, faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux, essorer le précipité formé et le recristalliser. On obtient le composé du titre sous  Take up the residue with anhydrous ether, bubbled gaseous hydrochloric acid, drain the precipitate formed and recrystallize it. We obtain the title compound under

forme de chlorhydrate.form of hydrochloride.

Masse moléculaire: 314,83 g mol-1 pour C14H19CIN202S Rendement: 62 % Point de fusion: 239-241 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire:  Molecular mass: 314.83 g mol-1 for C14H19CIN202S Yield: 62% Melting point: 239-241 C Recrystallization solvent: Absolute alcohol Elemental analysis:

%C %H %N% C% H% N

Calculée: 54,40 6,08 8,89 Trouvée: 54,33 5,86 8,72 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2920 cm-1 v CH (alkyles) 2660-2450 cm-1 v NH+ (chlorhydrate) 1690 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): S = 2,20 ppm (massif, 2H) CH2-CH2-CH2 ô = 2, 70 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 = 7,00 ppm (singulet, 2H) H4,5 (benzothiazolinone) 6 = 7,40 ppm (singulet, 1H) H7 (benzothiazolinone) 8 = 11,80 ppm (signal, 2H) NH, NH+échangeables dans D20  Calculated: 54.40 6.08 8.89 Found: 54.33 5.86 8.72 Infrared spectrometry: 2920 cm-1 v CH (alkyls) 2660-2450 cm-1 v NH + (hydrochloride) 1690 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C = C (aromatic) Nuclear magnetic resonance spectrometry (80MHz; DMSO, d6): S = 2.20 ppm (solid, 2H) CH2-CH2-CH2 ô = 2.70 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 = 7.00 ppm (singlet, 2H) H4.5 (benzothiazolinone) 6 = 7.40 ppm (singlet, 1H) H7 (benzothiazolinone) 8 = 11.80 ppm (signal, 2H) NH, NH + exchangeable in D20

EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-(3-MORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 2: 3-METHYL 6- (3-MORPHOLINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

Réactifs: 3-méthyl 6-(3-chloropropyl)benzothiazolinone 0,02 mole (4,83 g) Morpholine: 0,03 mole (2,60 cm3) Triéthylamine: 0,03 mole (4, 20 cm3) Acétone anhydre: 60 cm3  Reagents: 3-methyl 6- (3-chloropropyl) benzothiazolinone 0.02 mole (4.83 g) Morpholine: 0.03 mole (2.60 cm3) Triethylamine: 0.03 mole (4.20 cm3) Anhydrous acetone: 60 cm3

Mode opératoire: il est identique à celui utilisé dans l'exemple 1 en remplaçant la 6-(3-  Procedure: it is identical to that used in Example 1, replacing the 6- (3-

chloropropyl)benzothiazolinone par la 3-méthyl 6-(3chloropropyl)benzothiazolinone.  chloropropyl) benzothiazolinone with 3-methyl 6- (3chloropropyl) benzothiazolinone.

Masse moléculaire: 328,86 g.mole-1 pour C15H21CIN202S Rendement: 67% Point de fusion (chlorhydrate): 210-212 C Solvant de recristallisation: Alcool absolu Analyse élémentaire:  Molecular mass: 328.86 g.mole-1 for C15H21CIN202S Yield: 67% Melting point (hydrochloride): 210-212 C Recrystallization solvent: Absolute alcohol Elemental analysis:

%C %H %N% C% H% N

Calculée: 54,78 6,43 8,52 Trouvée: 54,76 6, 70 8,70 Spectrométrie dans l'infra-rouge: 2900 cm-1 v CH (alkyles) 2660-2450 cm'1 v NH+(chlorhydrate) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C=C (aromatiques) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (80MHz; DMSO,d6): 6 = 2, 10 ppm (multipiet, 2H) CH2-H2j-CH2 5 = 2,75 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 ô= 3,40 ppm (singulet, 3H) NCH3 = 3,90 ppm (multiplet, 4H); H2-O-CH2 6 = 7,35 ppm (multiplet, 3H) H4,5,7 (benzothiazolinone) = 11, 20 ppm (signal, 1 H) NH+ échangeable dans D20  Calculated: 54.78 6.43 8.52 Found: 54.76 6.70 8.70 Infrared spectrometry: 2900 cm-1 v CH (alkyls) 2660-2450 cm'1 v NH + (hydrochloride) 1670 cm-1 v CO (NCOS) 1600 cm-1 v C = C (aromatic) Nuclear magnetic resonance spectrometry (80MHz; DMSO, d6): 6 = 2.10 ppm (multipiet, 2H) CH2-H2j-CH2 5 = 2.75 ppm (triplet, 2H) Benzothiazolinone-CH2 ô = 3.40 ppm (singlet, 3H) NCH3 = 3.90 ppm (multiplet, 4H); H2-O-CH2 6 = 7.35 ppm (multiplet, 3H) H4.5.7 (benzothiazolinone) = 11.20 ppm (signal, 1H) NH + exchangeable in D20

EXEMPLE 3: 6-[3-(3,5-DIMETHYL)MORPHOLINOPROPYL]BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 3: 6- [3- (3,5-DIMETHYL) MORPHOLINOPROPYL] BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 3,5-diméthylmorpholine, on obtient le composé du titre.  morpholine with 3,5-dimethylmorpholine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 4: 3-METHYL 6-[3-(3,5-DIMETHYL)MORPHOULINOPROPYL]BENZOTHIAZO-  EXAMPLE 4: 3-METHYL 6- [3- (3,5-DIMETHYL) MORPHOULINOPROPYL] BENZOTHIAZO-

LINONELINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 3,5-diméthylmorpholine, on obtient le composé du titre.  morpholine with 3,5-dimethylmorpholine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 5: 6-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 5: 6- (3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la pipéridine, on obtient le composé du titre.  morpholine with piperidine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 6: 3-METHYL 6- (3-PIPERIDIN-1-YL-PROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la pipéridine, on obtient le composé du titre.  morpholine with piperidine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 7: 6-(3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 7: 6- (3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la pyrrolidine, on obtient le composé du titre.  morpholine with pyrrolidine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 8: 3-METHYL 6-(3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 8: 3-METHYL 6- (3-PYRROLIDIN-1-YL-PROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

o10 En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  o10 By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la pyrrolidine, on obtient le composé du titre.  morpholine with pyrrolidine, the title compound is obtained.

EXEMPLE 9: 6-(3-N,N-DIPROPYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 9: 6- (3-N, N-DIPROPYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la morpholine par la N,N-dipropylamine, on obtient le produit du fitre.  By proceeding in the same manner as in Example 1, but replacing the morpholine with N, N-dipropylamine, the product of the filter is obtained.

EXEMPLE 10: 3-METHYL 6-(3-N,N-DIPROPYLAMINOPROPYL)BENZOTHIA-  EXAMPLE 10: 3-METHYL 6- (3-N, N-DIPROPYLAMINOPROPYL) BENZOTHIA-

ZOLINONEZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la N,N-dipropylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with N, N-dipropylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 11: 6-(3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 11: 6- (3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la cyclohexylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine by cyclohexylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-(3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZO-  EXAMPLE 12: 3-METHYL 6- (3-N-CYCLOHEXYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZO-

LINONELINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la cyclohexylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine by cyclohexylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 13: 6-(3-BENZYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 13: 6- (3-BENZYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with benzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 14: 3-METHYL 6-(3-BENZYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 14: 3-METHYL 6- (3-BENZYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with benzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 15: 6-[3-(4-METHOXYBENZYL)AMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 15: 6- [3- (4-METHOXYBENZYL) AMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 4-méthoxybenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-methoxybenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 16: 3-METHYL 6-[3-(4-METHOXYBENZYL)AMINOPROPYL)BENZO-  EXAMPLE 16: 3-METHYL 6- [3- (4-METHOXYBENZYL) AMINOPROPYL) BENZO-

THIAZOLINONETHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 4-méthoxybenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-methoxybenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 17: 6-{3-[1-(NAPHT-1-YL)ETHYLAMINO]PROPYL}BENZOTHIA-  EXAMPLE 17: 6- {3- [1- (NAPHT-1-YL) ETHYLAMINO] PROPYL} BENZOTHIA-

ZOLINONEZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 1-(1-naphtyl)éthylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 1- (1-naphthyl) ethylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 18: 3-METHYL 6-{3-[1-(NAPHT-1-YL)ETHYLAMINO]PROPYL}BENZO-  EXAMPLE 18: 3-METHYL 6- {3- [1- (NAPHT-1-YL) ETHYLAMINO] PROPYL} BENZO-

THIAZOLINONETHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 1-(1-naphtyl)éthylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 1- (1-naphthyl) ethylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 19: 6-[3-(4-METHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 19: 6- [3- (4-METHYLBENZYL) AMINOPROPYL] BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 4-méthylbenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-methylbenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 20: 3-METHYL 6-[3-(4-METHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO-  EXAMPLE 20: 3-METHYL 6- [3- (4-METHYLBENZYL) AMINOPROPYL] BENZO-

THIAZOLINONETHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 4-méthylbenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-methylbenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 21: 6-[3-(4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO-  EXAMPLE 21: 6- [3- (4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL) AMINOPROPYL] BENZO-

THIAZOLINONETHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 4-trifluorométhylbenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-trifluoromethylbenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 22: 3-METHYL 6-[3-(4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)AMINOPROPYL]  EXAMPLE 22: 3-METHYL 6- [3- (4-TRIFLUOROMETHYLBENZYL) AMINOPROPYL]

BENZOTHIAZOLINONEBENZOTHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 4-trifluorométhylbenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 4-trifluoromethylbenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 23: 6-[3-(3,4-DICHLOROBENZYL)AMINOPROPYL]BENZOTHIAZO-  EXAMPLE 23: 6- [3- (3,4-DICHLOROBENZYL) AMINOPROPYL] BENZOTHIAZO-

LINONELINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la 3,4-dichlorobenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 3,4-dichlorobenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 24: 3-METHYL 6-[3-(3,4-DICHLOROBENZYL)AMINOPROPYL]BENZO-  EXAMPLE 24: 3-METHYL 6- [3- (3,4-DICHLOROBENZYL) AMINOPROPYL] BENZO-

THIAZOLINONETHIAZOLINONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la 3,4-dichlorobenzylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine with 3,4-dichlorobenzylamine, the title product is obtained.

EXEMPLE 25: 6-(3-THIOMORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 25: 6- (3-THIOMORPHOLINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 1, but by replacing the

morpholine par la thiomorpholine, on obtient le produit du titre.  morpholine by thiomorpholine, we obtain the title product.

EXEMPLE 26: 3-METHYL 6-(3-THIOMORPHOLINOPROPYL)BENZOTHIAZOLI-  EXAMPLE 26: 3-METHYL 6- (3-THIOMORPHOLINOPROPYL) BENZOTHIAZOLI-

NONE En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  NONE By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par la thiomorpholine, on obtient le produit du titre.  morpholine by thiomorpholine, we obtain the title product.

EXEMPLE 27: 3-METHYL 6-(3-ALLYLAMINOPROPYL)BENZOTHIAZOUNONE  EXAMPLE 27: 3-METHYL 6- (3-ALLYLAMINOPROPYL) BENZOTHIAZOUNONE

En procédant de la même façon que dans l'exemple 2, mais en remplaçant la  By proceeding in the same way as in Example 2, but by replacing the

morpholine par l'allylamine, on obtient le produit du titre.  morpholine by allylamine, the title product is obtained.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION  PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE DERIVATIVES OF THE INVENTION

EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE  EXAMPLE A: STUDY OF ACUTE TOXICITY

La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale a des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 100 mg.kg 1 des composés de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant  The acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 + 2 grams) with a dose of 100 mg.kg 1 of the compounds of the invention. The animals were observed at regular intervals during the first day and daily during

les deux semaines suivant le traitement.  two weeks after treatment.

Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Ils n'entrainent aucun décès après administration à une dose de 100 mg. kg-1 et on ne constate pas de troubles  It appears that the compounds of the invention are completely non-toxic. They do not cause any death after administration at a dose of 100 mg. kg-1 and there are no disturbances

après administration de cette dose.  after administration of this dose.

EXEMPLE B:BILAN RECEPTORIEL D'AFFINITE IN VITRO  EXAMPLE B: IN VITRO AFFINITY RECEPTOR REPORT

Les produits sont testés sur chaque récepteur à 5 concentrations différentes (10-5M, -6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) en triplicata. Lorsque le coefficient de liaison IC50 est inférieur à une concentration de 10-6M, le Ki est mesuré en utilisant 12 concentrations du produit. Le tableau ci-dessous regroupe les récepteurs pour lesquels l'affinité des composés de l'invention a été déterminée, le tissu choisi, la concentration retenue pour déterminer la  The products are tested on each receptor at 5 different concentrations (10-5M, -6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M) in triplicate. When the binding coefficient IC50 is less than a concentration of 10-6M, the Ki is measured using 12 concentrations of the product. The table below groups together the receptors for which the affinity of the compounds of the invention has been determined, the tissue chosen, the concentration used to determine the

fraction non spécifique et le radioligand utilisé pour marquer le récepteur.  non-specific fraction and the radioligand used to label the receptor.

Récepteur Radioligand Fraction non Tissu ou site spécifique -HT1 A 8- OH DPAT 10-5M Hippocampe Buspirone -HT1 B [3H] 10-5M Cerveau de rat Cyanopindolol Sérotonine froide -HT1 C N-méthyl 10-5M Cortex frontal mésulergine Miansérine Hippocampe -HT2 [3H] 10-5M Cortex frontal kétansérine Spipérone -HT3 [3H] 10-5M iléon de rat Quipazine Zacopride a1 [3H] 10-5M Cerveau de rat Prazosine Phentolamine aO2 [3H] 10-5M Cerveau de rat Rauwolscine Yohimbine D1 [3H] 106M Striatum de rat SCH 23390 Butaclamor D2 [3H] 106M Striatum de rat Raclopride Halopéridol M1 [3H] 10-5M Cortex Télenzépine Atropine H1 [3H] 10'6M Cortex de veau Pyrilamine Chlorphéniramine [3H] DTG 1 0- 6M 3-PPP Hippocampe de veau Les résultats du test ont montré que les composés de l'invention sont de puissants et sélectifs ligands des récepteurs c. A titre de comparaison les dérivés de la présente invention ont une affinité 100 fois plus puissante que les dérivés de la demande EP 478 446 pour le récepteur sigma. Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également beaucoup plus sélectifs que les dérivés de la demande EP 478 446. En particulier, ils sont 100 à 1 000 fois  Radioligand receptor Non-tissue fraction or specific site -HT1 A 8- OH DPAT 10-5M Hippocampus Buspirone -HT1 B [3H] 10-5M Rat brain Cyanopindolol Cold serotonin -HT1 C N-methyl 10-5M Mesulergin frontal cortex Mianserin Hippocampus - HT2 [3H] 10-5M Ketanserin frontal cortex Spiperone -HT3 [3H] 10-5M rat ileum Quipazine Zacopride a1 [3H] 10-5M Rat brain Prazosine Phentolamine aO2 [3H] 10-5M Rat brain Rauwolscine Yohimbine D1 [ 3H] 106M Rat striatum SCH 23390 Butaclamor D2 [3H] 106M Rat striatum Raclopride Haloperidol M1 [3H] 10-5M Cortex Telenzepine Atropine H1 [3H] 10'6M Calf cortex Pyrilamine Chlorpheniramine [3H] DTG 1 0- 6M 3 -PPP Calf hippocampus The test results showed that the compounds of the invention are powerful and selective ligands for c receptors. By way of comparison, the derivatives of the present invention have an affinity 100 times more powerful than the derivatives of application EP 478 446 for the sigma receptor. Furthermore, the derivatives of the present invention are also much more selective than the derivatives of application EP 478 446. In particular, they are 100 to 1000 times

moins affins pour les récepteurs D2 que les dérivés de la demande EP 478 446.  less affinity for D2 receptors than the derivatives of application EP 478 446.

EXEMPLE C: ANTAGONISME DE I'HYPERMOTILITE INDUITE PAR  EXAMPLE C ANTAGONISM OF HYPERMOTILITY INDUCED BY

L'AMPHETAMINEAMPHETAMINE

On injecte à des groupes de 10 souris NMRI-CERJ par voie intrapéritonéale 4 mg kg'1 de d-amphétamine juste après le composé à tester (injecte IP), et on place les souris  Groups of 10 NMRI-CERJ mice are injected intraperitoneally with 4 mg kg'1 of d-amphetamine just after the test compound (injects IP), and the mice are placed

dans un actimètre pendant 30 minutes.  in an actimeter for 30 minutes.

Le nombre d'interruptions des cellules photoélectriques est compté, de même que le  The number of photocell interruptions is counted, as well as the

comportement stéréotypé.stereotypical behavior.

L'activité des composés testés est exprimée en pourcentage de l'antagonisme de  The activity of the compounds tested is expressed as a percentage of the antagonism of

l'hyperactivité induite par l'amphétamine.  amphetamine-induced hyperactivity.

Les résultats du test montrent que les composés de l'inventon sont de puissants antagonistes de l'hypermotilité induite par l'amphétamine. Ce qui permet de conclure à une  The test results show that the inventon compounds are potent antagonists of amphetamine-induced hypermotility. This allows us to conclude that

activité dans les troubles du système nerveux central pour les produits de l'inventon.  activity in central nervous system disorders for inventon products.

27178062717806

EXEMPLE D: RECHERCHE D'EFFET CATALEPSIGENE  EXAMPLE D: SEARCH FOR CATALEPSIGENIC EFFECT

L'effet catalepsigène est recherché chez le rat par voie intrapéritonéale. 6 groupes de rats Wistar ont reçu une injection des composés de l'invention et sont ensuite testés pour leur activité catalepsigène à 30 minutes d'intervalle. L'halopéridol est utilisé comme référence. Les résultats de ce test révèlent que les composés de l'invention présentent un effet catalepsigène très faible en comparaison avec I'halopéridol dans les mêmes conditions de test. Ce résultat confirme l'absence d'effets secondaires de type extrapyramidaux des produits de l'invention qui pouvait être attendu suite aux résultats de bindings (exemple B)  The catalepsigenic effect is sought in rats by the intraperitoneal route. 6 groups of Wistar rats received an injection of the compounds of the invention and are then tested for their catalepsigenic activity 30 minutes apart. Haloperidol is used as a reference. The results of this test reveal that the compounds of the invention have a very weak catalepsigenic effect in comparison with haloperidol under the same test conditions. This result confirms the absence of side effects of the extrapyramidal type of the products of the invention which could be expected following the results of bindings (Example B)

EXEMPLE E ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE  EXAMPLE E STUDY OF THE ANTIDEPRESSIVE ACTIVITY OF THE COMPOUNDS

L'INVENTIONTHE INVENTION

PRINCIPE:PRINCIPLE:

L'étude des produits est réalisée sur le modèle du renoncement appris qui consiste à induire chez l'animal, par une série d'évènements aversifs incontrôlables, un déficit lors  The study of the products is carried out on the model of learned renunciation which consists in inducing in animals, by a series of uncontrollable aversive events, a deficit during

des tâches d'évitement ultérieures.  subsequent avoidance tasks.

PROTOCOLE:PROTOCOL:

Ce test a été mis au point par Sherman A.D., Sacquitne J.L., et Petty F. (Pharmacol.  This test was developed by Sherman A.D., Sacquitne J.L., and Petty F. (Pharmacol.

Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454). Nous utilisons des rats mâles Wistar d'un poids compris entre 180 et 200 grammes. Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des boîtes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante  Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454). We use male Wistar rats weighing between 180 and 200 grams. The animals are kept in the pet store one week before the test, in plastic boxes, in groups of 10, at room temperature

de 21 C + 1 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture.  from 21 C + 1 C, with free access to water and food.

Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables (0,8 mA toutes les minutes + 15 secondes). Un groupe de rats  The animals are then isolated in small boxes and are subjected to 60 inevitable electric shocks (0.8 mA every minute + 15 seconds). A group of rats

témoins ne reçoit pas de chocs électriques.  witnesses does not receive electric shocks.

La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin d'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 jours consécutifs. Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes. Le nombre d'échecs d'échappement est noté pour chaque rat. Les animaux sont traités (i.p.: 0,5 cm3/100 g) à jeun 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h.  The animals' ability to carry out an avoidance training (passage from one compartment to another, in order to avoid electric shocks) is assessed 48 hours after and for 3 consecutive days. During the training sessions, the animals undergo 2 tests per minute for 15 minutes. The number of escape failures is noted for each rat. The animals are treated (i.e. 0.5 cm 3/100 g) on an empty stomach 6 hours after the inevitable shocks and 4 days in a row, in the morning 30 minutes before the training session and in the evening between 6 and 7 p.m.

Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée.  The products studied are dissolved in distilled water.

Les produits étudiés sont administrés aux doses 0,05 mg.kg/jour.  The products studied are administered at doses of 0.05 mg.kg / day.

RESULTATSRESULTS

Le test prouve que certains produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour certains produits de l'invention, une  The test proves that certain products of the invention significantly reduce the number of escape failures, which translates, for certain products of the invention, a

forte activité de type antidépressive.  strong antidepressant activity.

EXEMPLE F: ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE - TEST DIT DES CAGES  EXAMPLE F: STUDY OF ANXIOLYTIC ACTIVITY - TESTING OF CAGES

CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURISCLEAR / DARK MOUSE

PRINCIPE:PRINCIPLE:

Nous nous proposons d'étudier les effets anxiolytiques des composés de l'invention,  We propose to study the anxiolytic effects of the compounds of the invention,

au moyen du test des cages claires/obscures chez la souris.  using the light / dark cage test in mice.

PROTOCOLE:PROTOCOL:

Ce test a été mis au point par Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.),  This test was developed by Crawley et al. (1981, Pharmacol. Biochem. Behav.),

puis modifié et comportementalement validé.  then modified and behaviorally validated.

Il s'agit de deux cages de tailles égale (20 X 20 X 14 cm) en PVC. L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W(lumière 'froide'), I'autre est obscurcie. Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque (5 X 7 cm). Les souris sont individuellement introduites dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la  These are two cages of equal size (20 X 20 X 14 cm) in PVC. One is strongly lit by a 100 W lamp ('cold' light), the other is dimmed. The two cages are separated from each other by means of a small opaque tunnel (5 X 7 cm). The mice are individually introduced into the dark cage, the time spent by the animals in the space is recorded by means of keyboards connected to a computer.

cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée.  lit cage as well as the number of transitions between the obscure cage and the lit cage.

Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux.  Each experimental group includes at least 15 animals.

RESULTATS:RESULTS:

L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des  The administration, by the intraperitoneal route of certain products of the invention leads to an increase in the time spent by the mice in the lit cage and in the number of

transitions entre la cage obscure et la cage éclairée.  transitions between the dark cage and the lit cage.

Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la  This significant increase in the two parameters studied shows the

remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention.  remarkable anxiolytic activity of certain compounds of the invention.

EXEMPLE G: RECHERCHE D'UNE ACTIVITE DE TYPE ANTIARTRmQUE CHEZ  EXAMPLE G: SEARCHING FOR ANTIARTRACTIC ACTIVITY AT

LE RATTHE RAT

On utilise des groupes de 5 rats Lewis male ou femelle d'un poids de 130 à 150 g.  Groups of 5 male or female Lewis rats weighing 130 to 150 g are used.

Une suspension de 0,3 mg de Mycobactérium tuberculosis tués dans 0,1 mld'huile minérale (Adjuvant de Freund complet, CFA) est administré dans la région subplantaire de la patte arrière droite le Jour 1. Les volumes des pattes arrières sont mesurés par déplacement d'eau les Jours O, 1, 5, 14 et 18. Les rats sont pesés aux jours 0 et 18. Les produits à tester sont placés en suspension dans de la carboxyméthyl cellulose et administrés oralement  A suspension of 0.3 mg of Mycobacterium tuberculosis killed in 0.1 ml of mineral oil (complete Freund's adjuvant, CFA) is administered in the subplant of the right hind paw on Day 1. The volumes of the hind paws are measured by displacement of water on Days O, 1, 5, 14 and 18. The rats are weighed on days 0 and 18. The test products are placed in suspension in carboxymethyl cellulose and administered orally

pendant 5 jours consécutifs des jours 1 à 5.  for 5 consecutive days from days 1 to 5.

EXEMPLE H: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE  EXAMPLE H: PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Comprimés dosés à 0,1 mg de 6-(3-morpholinopropyl)benzothiazolinone.  Tablets containing 0.1 mg of 6- (3-morpholinopropyl) benzothiazolinone.

Formule pour 10 000 comprimés: - 6-(3morpholinopropyl)benzothiazolinone...................................... 1 g - Amidon de blé.....................................................  Formula for 10,000 tablets: - 6- (3morpholinopropyl) benzothiazolinone ..................................... 1 g - Wheat starch ........................................... ..........

........................ 75 g - Amidon de maïs...................DTD: ......................................................... 75 g Lactose................................................................... .DTD: .................... 325 g - Stéarate de magnesium...................... DTD: ..........................................10 g - Silice................. DTD: ......................................................................... DTD: .... 5g - Hydroxypropyl cellulose....................................... DTD: .........................10 g..DTD: 18 2717806  ........................ 75 g - Corn starch ................... DTD : ................................................. ........ 75 g Lactose ....................................... ............................ .DTD: ................... 325 g - Magnesium stearate ...................... DTD: ................... ....................... 10 g - Silica ................. DTD: .... .................................................. ................... DTD: .... 5g - Hydroxypropyl cellulose ..................... .................. DTD: ......................... 10 g..DTD : 18 2717806

Claims (7)

REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): I1 N o=C I1I R2()  1. Compound of formula (I): I1 N o = C I1I R2 () S (CH2)-NS (CH2) -N R3 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le dit groupement étant non substitué ou substitué, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de r'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, ou un groupement -(CH2)n aryle dans lequel n représente 1, 2, 3 ou 4, le groupement aryle pouvant être non substitué ou substitué, ou R2 et R3 forment ensemble un hétérocydcle de 5 à 9 sommets rhétérocycle étant saturé et pouvant contenir d'autre hétéroatomes tels que oxygène, ou soufre et pouvant être non substitué ou substitué,  R3 in which: - R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, the said group being unsubstituted or substituted, - R2 and R3 independently represent one of r'autre a hydrogen atom, an alkyl group, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, or a group - (CH2) n aryl in which n represents 1, 2, 3 or 4, the aryl group possibly being unsubstituted or substituted, or R2 and R3 together form a heterocydcle of 5 to 9 vertices rheterocycle being saturated and being able to contain other heteroatoms such as oxygen, or sulfur and being able to be unsubstituted or substituted, étant entendu que lors de la description de la formule (I),  it being understood that during the description of formula (I), - le terme substitué associé au radical aryle signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, - le terme substitué associé à l'hétérocycle formé par NR2R3 signifie que la substitution peut se faire par un ou des radicaux choisis parmi alkyle inférieur, - les termes 'alkyle', 'alkényle', 'alkoxy et 'alkynyle désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme aryle signifie phényle ou naphtyle, leurs isomères optiques le cas échéant sous forme pure ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou lorsque R1 représente un  - the substituted term associated with the aryl radical means that the substitution can be made by one or more radicals chosen from halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, - the substituted term associated with the heterocycle formed by NR2R3 means that the substitution can be make with one or more radicals chosen from lower alkyl, - the terms 'alkyl', 'alkenyl', 'alkoxy and' alkynyl denote linear or branched groups containing from 1 to 6 carbon atoms, the term aryl means phenyl or naphthyl, their optical isomers, where appropriate in pure form or as a mixture, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or when R1 represents a hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.  hydrogen their addition salts with a pharmaceutically acceptable base. 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 6-3- morpholinopropyl) benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide  2. Compound according to claim 1 which is 6-3-morpholinopropyl) benzothiazolinone, its optical isomers as well as its addition salts with an acid pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-(3morpholinopropyl) benzothiazolinone, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide  3. Compound according to claim 1 which is 3-methyl 6- (3morpholinopropyl) benzothiazolinone, its optical isomers as well as its addition salts with an acid pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on introduit dans une solution appropriée un composé de formule (Il): R1 N  4. Method for preparing the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is introduced into an appropriate solution: R1 N \ XN\ XN O=c! S (CH2)3- Hai dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et Hal est un atome d'halogène, que l'on condense avec un composé de formule (111): /R2  O = c! S (CH2) 3- Hai in which R1 is as defined in formula (I) and Hal is a halogen atom, which is condensed with a compound of formula (111): / R2 H-N (I11)H-N (I11) R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule (I): S (CH2)a Ns R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I) qui sont, si on le désire, séparés en leurs différents isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange, ou salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou si R1 représente un atome d'hydrogène salifiés par une  R3 in which R2 and R3 are as defined in formula (I), to obtain a compound of formula (I): S (CH2) a Ns R3 in which R1, R2 and R3 are as defined above, the compounds of formula (I) which are, if desired, separated into their different optical isomers in pure form or as a mixture, or salified with a pharmaceutically acceptable acid or if R1 represents a hydrogen atom salified by a base pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable base. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition à un acide le cas échéant ou  5. Pharmaceutical composition containing as active principle at least one of the compounds according to claim 1 or one of its addition salts with an acid if appropriate or une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients.  a pharmaceutically acceptable base, in combination with one or more excipients. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utile dans la prévention et le  6. Pharmaceutical composition according to claim 5 useful in the prevention and traitement des désordres liés au récepteur a.  treatment of receptor-related disorders a. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utile dans la prévention et le traitement des désordres moteurs, des troubles psychotiques, des dommages liés à lI'ischémie et aux états de choc, la maladie d'Alzheimer, I'insuffisance circulatoire cérébrale, les troubles de la mémoire, dans la régulation des phénomènes immunitaires, dans le  7. Pharmaceutical composition according to claim 5 useful in the prevention and treatment of motor disorders, psychotic disorders, damage related to ischemia and shock, Alzheimer's disease, cerebral circulatory failure, disorders of memory, in the regulation of immune phenomena, in the traitement des toxicomanies à la cocaïne et le diagnostic et la localisation des tumeurs.  treatment for cocaine addiction and diagnosis and location of tumors.
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