FR2711370A1 - New taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle, R représente un radical benzoyle ou un radical de formule R1 -O-CO- dans lequel R1 représente un radical alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les nouveaux produits de formule générale (1) présentent une activité antitumorale remarquable. (CF DESSIN DANS BOPI)New taxoids of general formula (I), their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them. In general formula (I): Ar represents an aryl radical, R represents a benzoyl radical or a radical of formula R1 -O-CO- in which R1 represents an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl, heterocyclyl and X represents an oxygen or sulfur atom. The new products of general formula (1) exhibit remarkable anti-tumor activity. (CF DRAWING IN BOPI)
Description
NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale:
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.NEW TAXOIDES. PREPARATION AND COMPOSITIONS
PHARMACEUTICLES THAT CONTAIN THEM
The present invention relates to novel taxoids of the general formula:
their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them.
Dans la formule générale (I):
Ar représente un radical aryle,
R représente un radical benzoyle ou un radical R1-O-CO- dans lequel R1 représente:
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et
X représente un atome d'oxygène ou de sourire. In the general formula (I):
Ar represents an aryl radical,
R represents a benzoyl radical or a radical R 1 -O-CO- in which R 1 represents:
a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted with one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy, alkyloxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, and dialkylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms. carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted in 4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms; carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, phenyl, cyano, carboxy or alkyloxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 atoms of carbon,
or a phenyl radical optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
or a saturated or unsaturated nitrogen containing heterocyclyl radical containing 4 to 6 members and optionally substituted with one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that the cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted with one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms and
X represents an oxygen atom or a smile.
De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylarnino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 charnons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amines, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Preferably Ar represents a phenyl or a- or frnaphthyl radical optionally substituted with one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and arylalkyl radicals, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and the aryl radicals are phenyl or a- or frnaphthyl radicals, or Ar represents a heterocyclic radical aromatic having 5 knuckles and containing one or more atoms, identical or different, selected from nitrogen atoms, oxygen or sulfur, optionally substituted with one or more substituents, identical or different, selected from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amines, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino the part of which acyl contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino contains 1 to 4 carbon atoms, acyl contains 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl portion of which contains 6 to 10 carbon atoms, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, the portion of which alkyl contains 1 to 4 carbon atoms, dialkylcarbamoyl wherein each alkyl portion contains 1 to 4 carbon atoms or alkoxycarbonyl, the alkoxy portion of which contains 1 to 4 carbon atoms.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. More particularly, Ar represents a phenyl, thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy radicals, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamîno (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. Even more particularly, Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) radical. or thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle. Of even more particular interest are the products of general formula (I) wherein Ar represents a phenyl radical and R represents a benzoyl or tert.butoxycarbonyl radical.
Selon l'invention, les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un réactif permettant de former un carbonate de formule générale
Xl-C(=X)-X2 (u) dans laquelle X est défini comme préédemment, X1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome
d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy
contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, sur un produit de formule générale:
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale:
dans laquelle Ar, R, X, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour donner un produit de formule générale (I).According to the invention, the new taxoids of general formula (I) can be obtained by the action of a reagent making it possible to form a carbonate of general formula
X1-C (= X) -X2 (u) wherein X is defined as previously, X1 represents a halogen atom such as a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical and X2 represents an atom
halogen such as a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical or an alkoxy radical
containing 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more
halogen atoms, on a product of general formula:
in which Ar and R are as defined above, G1 represents a protecting group for the hydroxy function and G2 represents a hydrogen atom or a group protecting the hydroxy function, to obtain a product of general formula:
in which Ar, R, X, G1 and G2 are defined as above, the protective groups of which are replaced by hydrogen atoms to give a product of general formula (I).
Les agents réactifs qui permettent de préparer un carbonate à partir d'un a- céto-alcool énolisé sont généralement choisis parmi le N-carbonyldiimidazole, le phosgène et les chloroformiates d'alcoyle. The reactive agents which make it possible to prepare a carbonate from an enolised alcohol alcohol are generally chosen from N-carbonyldiimidazole, phosgene and alkyl chloroformates.
Les groupements protecteurs représentés par G1 sont généralement choisis parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (*tdméthylsilyl)éthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle et ceux représentés par G2 sont généralement choisis parmi les radicaux triméthylsilyle et triéthylsilyle. I1 est particulièrement avantageux d'utiliser des groupements protecteurs
G1 et G2 identiques représentant chacun un radical trialcoylsilyle tel que triméthylsilyle ou triéthylsilyle. Lorsqu'un produit de formule générale (ici) dans lequel -O-G2 représente un radical a-hydroxy est mis en oeuvre, la protection de cette fonction hydroxy n'est pas nécessaire.The protective groups represented by G 1 are generally chosen from the radicals methoxymethyl, ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, (t-methylsilyl) ethoxymethyl or tetrahydropyranyl and those represented by G 2 are generally chosen from trimethylsilyl and triethylsilyl radicals. It is particularly advantageous to use protective groups
Identical G1 and G2 each representing a trialkylsilyl radical such as trimethylsilyl or triethylsilyl. When a product of general formula (here) in which -O-G 2 represents an α-hydroxy radical is used, the protection of this hydroxy function is not necessary.
Selon les conditions de mise en oeuvre de la réaction du produit de formule générale (11) sur le produit de formule générale (m), il est possible de passer intermédiairement par un produit de formule générale:
dans laquelle Ar, R, G1, G2, X et X2 sont définis comme précédemment.Depending on the conditions for carrying out the reaction of the product of general formula (11) with the product of general formula (m), it is possible to pass intermediately through a product of general formula:
wherein Ar, R, G1, G2, X and X2 are defined as above.
Généralement, la réaction d'un produit de formule générale (H) sur un produit de formule générale (m) est effectuée en opérant dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino4 pyridine ou la pyrrolidin4 pyridine à une température comprise entre -40 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'activer la fonction hydroxy en position 10 du produit de fromulre générale (m) sous forme d'un alcoolate de métal alcalin qui peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique tel qu'un alcoylure métallique comme le butyllithium, un halogénure d'alcoylmagnésium, un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium. Generally, the reaction of a product of general formula (H) with a product of general formula (m) is carried out by operating in an organic solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes and ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran optionally in the presence of a condensing agent preferably chosen from tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline, dimethylamino-pyridine or pyrrolidine-4 pyridine at a temperature of between -40 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to activate the hydroxyl function in position 10 of the general-purpose product (m) in the form of an alkali metal alcoholate which can be obtained by the action of an organometallic derivative such as a metal alkylation such as butyllithium an alkyl magnesium halide, an amide such as lithium diisopropylamide.
Généralement, le produit de formule générale (V) est obtenu en opérant à basse température, c'est-à-dire à une température inférieure à 50"C en absence d'agent de condensation. Le produit de formule générale (IV) est alors obtenu par chauffage du produit de formule générale (V) à une température supérieure à 500C en présence d'un agent de condensation tel que défini ci-dessus. Generally, the product of general formula (V) is obtained by operating at a low temperature, that is to say at a temperature of less than 50 ° C. in the absence of a condensing agent.The product of general formula (IV) is then obtained by heating the product of general formula (V) to a temperature above 500C in the presence of a condensing agent as defined above.
Généralement, le remplacement des groupements protecteurs G1 et éventuellement G2 du produit de formule générale (W) par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique) ou organique (acide formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydeocarbes aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles à une température comprise entre -10 et 60"C. Generally, the replacement of the protective groups G 1 and optionally G 2 of the product of general formula (W) with hydrogen atoms is carried out using a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (formic acid, acetic acid). methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, toluenesulphonic acid, used alone or in admixture by operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydeocarbs, aromatic hydrocarbons and nitriles at a temperature of between -10 and 60 "C.
Le remplacement des groupements protecteurs G1 et G2 du produit de formule générale (V) par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus conduit à un produit de formule générale:
dans laquelle Ar, R et X2 sont définis comme précédemment, qui constituent un autre objet de la présente invention.The replacement of the protective groups G1 and G2 of the product of general formula (V) with hydrogen atoms under the conditions described above leads to a product of general formula:
wherein Ar, R and X2 are defined as above, which constitute another object of the present invention.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques ou physico-chimiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The new products of general formula (I) obtained according to the process of the present invention may be optionally purified by physical or physico-chemical methods such as crystallization or chromatography.
Les produits de formule générale (m) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment selon les méthodes habituelles de protection des fonctions hydroxy telles que décrites par exemple par A. E. Greene et coll., J. Org. Chem., fi 46-50 (1986). Plus particulièrement, pour obtenir un produit de formule générale (W) dans laquelle G1 et éventuellement G2 représentent chacun un radical triméthylsilyle ou triéthylsilyle, on traite un produit de formule générale (VI) par un halogénure de triméthyl- ou triéthylsilyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique telle que la pyridine à une température voisine de 20"C. Lorsque dans la formule générale (vit) la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7a, la protection ne s'effectue que sur la fonction hydroxy de la chaîne latérale et lorsque dans la formule générale (VII) la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7ss, la protection s'effectue sur la fonction hydroxy-713 et sur la fonction hydroxy de la chaîne latérale.The products of general formula (m) can be obtained from a product of general formula:
in which Ar and R are defined as above according to the usual methods of protecting the hydroxyl functions as described for example by AE Greene et al., J. Org. Chem., 46-50 (1986). More particularly, to obtain a product of general formula (W) in which G1 and optionally G2 each represent a trimethylsilyl or triethylsilyl radical, a product of general formula (VI) is treated with a trimethyl- or triethylsilyl halide by operating in a solvent. organic compound chosen from halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane in the presence of an organic base such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C. When in the general formula (vit) the hydroxyl function at the -7 position of the cycle is under 7a form, the protection is only performed on the hydroxyl function of the side chain and when in the general formula (VII) the hydroxyl function at the -7 position of the ring is in 7ss form, the protection is performed on the hydroxy function -713 and on the hydroxyl function of the side chain.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle, Ar et R étant définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7ss peuvent être obtenus selon les procédé décrits plus particulièrement dans les demandes internationales PCF WO glu09589 et WO 93/16060. The products of general formula (VII) in which Ar and R being defined as above and the hydroxyl function in position -7 of the ring is in the form 7ss can be obtained according to the processes described more particularly in international applications PCF WO glu09589 and WO 93/16060.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7a peuvent être obtenus en traitant par une base un produit de formule générale (VI) dans laquelle Ar et R étant définis comme précédemment, la fonction hydroxy en position-7 du cycle est sous forme 7(3. The products of general formula (VII) in which Ar and R are defined as above and the hydroxyl function at the -7 position of the ring is in the form 7a can be obtained by treating with a base a product of general formula (VI) in which Ar and R being defined as above, the 7-position hydroxy function of the ring is in the form 7 (3.
Généralement, on fait réagir une base minérale telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium dans un solvant organique anhydre tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à un température comprise entre 0 et 30"C. Generally, a mineral base such as an alkali metal hydride such as sodium hydride is reacted in an anhydrous organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 30 ° C.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. The products of general formula (I) have remarkable biological properties.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. In vitro, the measurement of biological activity is performed on tubulin extracted from porcine brain by the method of M. L. Shelanski et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, ZQ 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.Acad. Sci. USA, ZQ 765-768 (1973). The study of tubulin microtubule depolymerization is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad.
Sci., 2e5 série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.Sci., 2nd, 511, 501-503 (1981). In this study the products of general formula (I) were at least as active as taxol and Taxotere.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. In vivo, the products of general formula (I) have been active in mice transplanted by B16 melanoma at doses of between 1 and 10 mg / kg intraperitoneally, as well as other liquid or solid tumors.
L'exemple suivant illustre la présente invention. The following example illustrates the present invention.
EXEMPLE
Une solution de 3,3 g de tbutoxycarbonylamino3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy 1,7a,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a et de 2 g de carboflyl-1,1'-diimidazole dans 50 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 500C pendant 2 heures 30 minutes. Après refroidisement jusqu'à une température voisine de 20"C, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 5,55 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 20-80 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,98 g de t.butoxycarbonylamino 3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7a (imidazolyl-1 carbonyloxy)-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.EXAMPLE
A solution of 3.3 g of 2-tbutoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) acetoxy4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroxy 1,7a, 10ss oxo-9-taxene-11yl-13a and 2 g of carboflyl-1,1'-diimidazole in 50 cm3 of anhydrous toluene, kept under an argon atmosphere, is heated at a temperature in the region of 500 ° C. for 2 hours 30 minutes. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the solvent is distilled off under reduced pressure (0.27 kPa) to give 5.55 g of a yellow solid which is purified by chromatography on 300 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a 6 cm diameter column eluting with an ethyl acetate-dichloromethane elution gradient of 0-100 to 20-80 (by volume) and collecting fractions of 100 cm3 Fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. There is thus obtained 2.98 g of 2-tert-butoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) acetoxy4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, dihydroxy-1,7a (imidazolyl-1 carbonyloxy) -10 ( 3 oxo-9-taxene-11-yl-13a in the form of a white meringue.
Une solution de 1,5 g de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy1,7a (imidaaolyl-1 carbonyloxy)-lOss oxo-9 taxène-11 yle-13a et de 33 mg de N,N' diméthylamino4 pyridine dans 15 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisinre de llO"C pendant 5 heures 3 minutes. A solution of 1.5 g of 2-tert-butoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxyphenyl-3-propionate (2R, 3S) of 4-acetoxybenzoyloxy-2a-epoxy-5 (3,20-dihydroxy-1,7a (imidaaolyl-1-carbonyloxy) - 10 O-oxo-9-taxene-13-yl and 33 mg of N, N 'dimethylamino-4-pyridine in 15 cm3 of anhydrous toluene is heated, under an argon atmosphere, to a temperature of about 110 ° C for 5 hours 3 minutes.
On ajoute alors 45 mg de N,N'-dimêthylamino-4 pyridine, puis chauffe à une température voisine de llO"C, sous atmosphère d'argon, pendant 17 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 1,64 g d'un solide brun qui est purifié par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 2-98 à 10-90 (en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 593,7 mg de tbutoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto::y4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy-5B,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle13a sous forme d'une meringue blanche.45 mg of N, N'-dimethylamino-4-pyridine are then added and the mixture is then heated at a temperature in the region of 110 ° C. under an argon atmosphere for 17 hours and after cooling to a temperature in the region of 20 ° C. is evaporated under reduced pressure (0.27 kPa). There is thus obtained 1.64 g of a brown solid which is purified by chromatography on 200 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 4 cm in diameter, eluting with an acetate elution gradient of ethyl-dichloromethane 2-98 to 10-90 (by volume) and collecting 15 cm3 fractions. The fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 400 ° C. for 2 hours. There is thus obtained 593.7 mg of 2-tbutoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenyl-2-propionate (2R, 3S) of acetyl-4-benzoyloxy-2a-9,10-carboxy-9-epoxy, 1,7-dihydroxy-1,7-taxa-5-ene. 9,11 yle13a in the form of a white meringue.
Une solution de 590 mg de t.butoxyearbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy 5ss,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle-13a dans 12,5 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 0 C pendant 2 heures 30 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution méthanol-dichlorométhane de 1-99 à 2,5-97,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C pendant 2 heures. On obtient ainsi 295 mg d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanoldichlorométhane (2,5-97,5 en volumes). Après solution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanolZichl ométhare (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 53,6 mg de t butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7a taxadiène-9,11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = +260 (c =0,132; méthanol) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400MHz ; chloroforme deutéré ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17); 1,30 (s, 3H: -CH3 en 16 ou 17); 1,40 [s, 9H: -C(CH3)3] 1,66 (s, 3H:-CH3en19) ; 1,66 (s, 3H : -CH3 en 18) ; 1,73 (s, 1H: -OH en 1); 1,80 (s large, 3H: -CH3 en 18); de 2,15 à 2,55 (mt, 4H : -CH2 en 14 et -CH2 en 6); 2,44 (s, 3H: -COCH3) ; 3,13 (d, J = 6, 1H: -Hen3) ; 3,28 (d large, J = 4,5, 1H: -OHen 2'); 4,08 (d, J = 11, 1H: -OH en 7); 4,15 (dmt, J = 11, 1H: -H en 5); 4,44 (ab, J = 9, 2H: -CH2en20) 4,63 (mt, lh: -Hen2') ;4,89 (dd, J = 10 et 5, 1H: -H en 5); 5,25 (d large, J = 10, 1H: -Hen3') ; 5,38 (d, J = 10, 1H: -CONH-) ; 5,81 (d, J = 6, 1H -H en 2) 6,17 (t large, J = 9, 1H: -H en 13); de 7,30 à 7,45 [mt,5H:-C6H5 en 3' (-H 2 à H 6)]; 7,52 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC6Hs (-H 3 et -H 5)]; 7,65 [t, J = 7,5, 1H: -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,10 [d, J = 7,5, 2H : OCOC6Hs (-H 2 et -H 6)]. A solution of 590 mg of 3-tert-butoxyearbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) acetoxy4a benzoyloxy-2a-9,10-carbonyldioxy epoxy, 1,7-dihydroxy-17a taxadiene-9-yl In 12.5 cm 3 of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in ethanol is stirred at a temperature in the region of 0 ° C. for 2 hours 30 minutes. The solvent is evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. A crude product is obtained which is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column of 2 , 5 cm in diameter eluting with a methanol-dichloromethane elution gradient of 1-99 to 2.5-97.5 (by volume) and collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C. for 2 hours, to give 295 mg of a yellow solid which is purified by preparative chromatography on 12 silica plates. thin layer (Kieselgel 60F254, Merck, thickness 0.25 mm) eluting with a methanoldichloromethane mixture (2.5-97.5 by volume) After solution of the zone corresponding to the main product with a methanol / 2,2-omethanol mixture (10- 90 volumes) and then evaporation of the solvents under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C., 53.6 mg of t-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-3-phenyl-3-propionate (2R, 3S) are obtained. acetoxy-4a-benzoyloxy-2a-9,10-carboxy-9,5-epoxy, 1,7-dihydroxy-9,11-taxadiene, 13-yl-13a in the form of a white meringue whose characteristics are as follows: - Rotatory power: [a] 20D = + 260 (c = 0.132, methanol) - proton nuclear magnetic resonance spectrum n (400MHz, deuterated chloroform; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 1.20 (s, 3H: -CH3 at 16 or 17); 1.30 (s, 3H: -CH 3 in 16 or 17); 1.40 [s, 9H: -C (CH3) 3] 1.66 (s, 3H: -CH319); 1.66 (s, 3H: -CH 3 in 18); 1.73 (s, 1H: -OH in 1); 1.80 (brs, 3H: -CH 3 in 18); from 2.15 to 2.55 (mt, 4H: -CH 2 at 14 and -CH 2 at 6); 2.44 (s, 3H: -COCH 3); 3.13 (d, J = 6, 1H: -Hen3); 3.28 (d, J = 4.5, 1H: -OHen 2 '); 4.08 (d, J = 11, 1H: -OH at 7); 4.15 (dmt, J = 11, 1H: -H at 5); 4.44 (ab, J = 9, 2H: -CH 2 en 2 O) 4.63 (mt, 1H: -Hen 2 '); 4.89 (dd, J = 10 and 5, 1H: -H at 5); 5.25 (d, J = 10, 1H: -Hen3 '); 5.38 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.81 (d, J = 6, 1H-H at 2) 6.17 (t broad, J = 9, 1H: -H at 13); from 7.30 to 7.45 [mt, 5H: -C6H5 at 3 '(-H 2 to H 6)]; 7.52 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6Hs (-H 3 and -H 5)]; 7.65 [t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5 (-H4)]; 8.10 [d, J = 7.5, 2H: OCOC6Hs (-H 2 and -H 6)].
Le t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5,1S,20 trihydroxy-1,7a,10ss oxo-9 taxène-ll yle13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 3,95 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7α,10ss oxo-9 taxène-ll yle-13a dans un mélange de 40 cm3 de dichlorométhane et de 4 cm3 de pyridine, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 4,15 cm3 de chlorure de triéthylsilyle puis 600 mg de N,N'-diméthylamino4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'argon, puis est dilué par addition de 30 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritté et concentration à sec sous presssion réduite (0,27 kPa) à 400C, on obtient 6,97 g d'une meringue jaune-orangé qui est purifiée par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 4,51 mg de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy- 2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroscy-1,7a,10ss oxo-9 taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche.3-tert-butoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) 4-acetoxy-benzoyloxy-2a-epoxy-5,1S, trihydroxy-1,7a, 10ss oxo-9-taxene-11yl13a can be prepared as follows:
To a solution of 3.95 g of 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-3-propionate (2R, 3S) acetoxy-4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroxy-1,7 α In a mixture of 40 cm 3 of dichloromethane and 4 cm 3 of pyridine, triethylsilyl chloride (4.15 cc) and then N, N'-dimethylamino-4-pyridine (600 mg) are added in a mixture of 40 cc of dichloromethane and 4 cc of pyridine. . The reaction mixture is stirred for 17 hours at a temperature in the region of 20 ° C. under an argon atmosphere, and is then diluted by adding 30 cm 3 of distilled water and 80 cm 3 of dichloromethane. The aqueous phase is separated by decantation and extracted with 30 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate. After filtration on sintered glass and dry concentration under reduced pressure (0.27 kPa) at 400 ° C., 6.97 g of a yellow-orange meringue are obtained which is purified by chromatography on 300 g of silica (0.063-0.2). mm) contained in a 4.5 cm diameter column eluting with a methanol-dichloromethane mixture (0.5-99.5 by volume) and collecting fractions of 100 cm3. The fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 400 ° C. for 2 hours. There is thus obtained 4.51 mg of 3-tert-butoxycarbonylamino-3-triethylsilyloxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) of acetoxy-4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroscy-1,7a, 10ss oxo-9-taxene -ll yl-13a in the form of a white meringue.
A une solution dégazée de 19,52 g de t butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, par fractions, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). La solution jaune obtenue est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis on ajoute par portions, à une température voisine de 20 C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). Au bout de 10 minutes, on ajoute un excès de chlorure d'ammonium solide puis 2 cm3 d'eau distillée.Le mélange est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritté et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C, on obtient 19,51 g d'une meringue qui est purifiée par chromatographie sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) et en recueillant des fractions de 65 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 14,43 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy 1,7a,10ss oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue crème. To a degassed solution of 19.52 g of t-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-3-phenyl-3-phenylpropionate (2R, 3S) acetoxy-4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroxy1,7ss, 10ss oxo-9-taxene- 11 ml-13a in 150 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, 25 mg of sodium hydride (50% by weight in petrolatum oil) are added in portions under an argon atmosphere at a temperature in the region of 20 ° C. . The yellow solution obtained is stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., then 25 mg of sodium hydride (50% by weight in petrolatum oil) are added in portions at a temperature in the region of 20 ° C. . After 10 minutes, add an excess of solid ammonium chloride and then 2 cm3 of distilled water. The mixture is dried over magnesium sulfate. After filtration on sintered glass and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 400 ° C., 19.51 g of a meringue are obtained which is purified by chromatography on 800 g of silica (0.063-0.2 mm) contained therein. in a column 8 cm in diameter eluting with a methanol-dichloromethane mixture (2-98 by volume) and collecting fractions of 65 cm3. The fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 400 ° C. for 2 hours. There is thus obtained 14.43 g of 2-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-3-phenyl-3-propionate (2R, 3S) acetoxy-4a benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroxy 1,7a, 10ss oxo-9 taxene- 11e-13a in the form of a cream meringue.
Le t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydraxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-11 yle13a peut être préparé dans les conditions décrites dans EP- 0336841. 3-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) 4-acetoxy-benzoyloxy-2a epoxy-5ss, trihydroxy-1,7ss, 10ss oxo-9-taxen-11-yl13a can be prepared in the conditions described in EP-0336841.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. The new products of general formula (I) exhibit significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and possess therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation. Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands.
Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lyniphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.These conditions may include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancers, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanoma, multiple myeloma, chronic lynphocytic leukemia, acute or chronic granulocytic lymphoma. The new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer. The products according to the invention can be used to prevent or delay the appearance or reappearance of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou soussutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. The products according to the invention can be administered to a patient according to different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subsutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. The present invention also includes pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy. The compositions may be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media, and various non-toxic solvents. The compositions are preferably in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. The choice of adjuvants or excipients may be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practice.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau Les solutions aqueuses conviennent pour radministration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
ll est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.For parenteral administration, sterile aqueous or non-aqueous solutions or suspensions are used. For the preparation of solutions or non-aqueous suspensions may be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate . The aqueous sterile solutions may consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt in solution in water. The aqueous solutions are suitable for intravenous administration insofar as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. The sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
It is understood that all the products used in the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 to de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. The compositions may contain at least 0.01 to about therapeutically active product. The amount of active product in a composition is such that a suitable dosage may be prescribed. Preferably, the compositions are prepared such that a unit dose contains from about 0.01 to about 1000 mg of active product for parenteral administration.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou b) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkyiants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melIihalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorourcil et la cytarabi de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. ll est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Therapeutic treatment can be performed concurently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses. The modifiers of the responses include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, ss or b) and TNF. Other chemotherapeutic agents useful in treating disorders due to abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melIihalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustine and streptozocine, triazenes such as dacbazine, antimetabolites such as folic acid analogues such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorourcil and cytarabi preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mglkg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. I1 est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur lteffica- cité du traitement. In humans, the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and preferably between 0.5 and 50 mg / kg and even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and preferably between 0.1 and 5 mg / kg and even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in selecting the most appropriate dosage, account must be taken of the route of administration, the weight of the patient, his general state of health, his age, and all the factors which may affect the effectiveness of the treatment. .
L'exemple suivant illustre une composition selon rinvention. The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.EXAMPLE
40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor
EL 620 and 1 cm3 of ethanol and then the solution is diluted by addition of 18 cm3 of physiological saline.
La composition est adminiS par perfusion pendant 1heure par introduction dans du soluté physiologique. The composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.
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