FR2705671A1

FR2705671A1 - New hydroxybiphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: FR2705671A1
Application number: FR9306288A
Authority: FR
Inventors: Garbay Christiane; Million Marie-Emmanuelle; Roques Bernard-Pierre
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Aventis Pharma SA
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1993-05-26
Publication date: 1994-12-02
Anticipated expiration: 2013-05-26
Also published as: WO1994027949A1; FR2705671B1; AU6850094A

Abstract

Nouveaux dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxyméthyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyles ou phényles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et le symbole R6 représente un radical alcoyle ou phényle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phényle, les radicaux alcoyles, phényles et aryles étant éventuellement substitués. Les nouveaux produits manifestent une activité antiproliférative remarquable. (CF DESSIN DANS BOPI)New hydroxybiphenyl derivatives of general formula (I), their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them. In general formula (I), one of the symbols R1 or R2 represents a carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, alkoxymethyl, carbamoyl or thiocarbamoyl radical, the nitrogen atom of which is optionally substituted by one or two alkyl radicals or phenyls, and the other represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, and the symbols R3 and R5 each representing a hydrogen atom, the symbol R4 represents a hydroxy, alkoxy alkoxymethyl radical , alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy and the symbol R6 represents an alkyl or phenyl radical, or else the symbols R4 and R6 each representing a hydrogen atom, the symbol R3 represents a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical and the symbol R5 represents an alkyl or phenyl radical, the alkyl, phenyl and aryl radicals being optionally substituted. The new products show remarkable antiproliferative activity. (CF DRAWING IN BOPI)

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'HYDROXYBIPHENYLE. LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxybiphényle de formule générale:

leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.NOVEL DERIVATIVES OF HYDROXYBIPHENYL. THEIR
PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WHAT CONTAINS
The present invention relates to novel 2- or 3-hydroxybiphenyl derivatives of the general formula:

their salts, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.

Dans la formule générale (I), l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxyméthyle, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle et le symbole
R6 représente un radical alcoyle ou phényle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phényle.In the general formula (I), one of the symbols R1 or R2 represents a carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, alkoxymethyl or carbamoyl radical, the nitrogen atom of which is optionally substituted with one or two radicals, which are identical or different, chosen from alkyl radicals or phenylalkyls, thiocarbamoyl whose nitrogen atom is optionally substituted with one or two radicals, identical or different, selected from alkyl or phenylalkyl radicals, and the other represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, and the symbols R3 and R5 each representing a hydrogen atom, the symbol R4 represents a hydroxyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl radical and the symbol
R6 represents an alkyl or phenyl radical, or the symbols R4 and R6 each representing a hydrogen atom, the symbol R3 represents a hydroxyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl radical, and the symbol R5 represents an alkyl or phenyl radical.

étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient là 20 atomes de carbone, acyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles, cycloalcoyles ou phényles, et les radicaux phényles, étant entendu que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles et que les radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, phényles ou trifluorométhyle, et étant entendu que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone.it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 20 carbon atoms and are optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, the alkyl part of which contains 1 to 4 atoms of carbon, alkoxycarbonyl, the alkyl part of which contains 20 carbon atoms, acyl of which the alkyl part contains 1 to 20 carbon atoms, dialkylamino whose alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5- or 6-membered saturated heterocycle optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, carbamoyl whose nitrogen atom is optionally substituted with one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl, cycloalkyl or phenyl radicals, and phenyl radicals, it being understood that the aryl radicals are phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals and the phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals are optionally substituted by one or more atoms or radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a dialkylamino radical, the alkyl portions of which contain 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocycle optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino whose alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they a 5- or 6-membered heterocycle optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl or trifluoromethyl is thyl, and it being understood that the cycloalkyl radicals are mono or polycyclic and contain 3 to 10 carbon atoms.

Les nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxybiphényle de formule générale (I) présentent des propriétés anti-prolifératives. The new 2- or 3-hydroxybiphenyl derivatives of general formula (I) have antiproliferative properties.

La prolifération et la différenciation des cellules normales sont, entre autre, régulées par la dualité des fonctions des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Cefte balance est modifiée par les surexpressions ou les mutations de ces gènes. Les deux types de modifications génétiques sont nécessaires à l'acquisition d'un pouvoir prolifératif et tumoral indépendant des facteurs de croissance. La séquence de ces évènements a été décrite en particulier dans le cas des cancers de la peau (Balmain et Brown, Adv. Cancer Res., 51, 147 (1988) et du colon (Fearon et
Vogelstein, Cell, 61, 759 (1990).The proliferation and differentiation of normal cells are, among other things, regulated by the duality of the functions of proto-oncogenes and tumor suppressor genes. This balance is modified by the overexpressions or mutations of these genes. Both types of genetic modifications are necessary for the acquisition of a proliferative and tumoral power independent of the growth factors. The sequence of these events has been described in particular in the case of skin cancers (Balmain and Brown, Adv Cancer Res., 51, 147 (1988) and colon (Fearon et al.
Vogelstein, Cell, 61, 759 (1990).

Les nouveaux dérivés de formule générale (I) possèdent des propriétés antiproliférative sur des cellules différenciées et indifférenciées. The new derivatives of general formula (I) possess antiproliferative properties on differentiated and undifferentiated cells.

Les produits de formule générale (I) qui présentent des propriétés antiprolifératives et anti-oncotiques sont particulièrement utiles dans la thérapie tumorale en inhibant la croissance et la prolifération tumorales. The products of general formula (I) which have antiproliferative and anti-oncotic properties are particularly useful in tumor therapy by inhibiting tumor growth and proliferation.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle ou phényle peuvent étre obtenus par condensation d'un bromure ou d'un iodure de formule générale:

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome de brome ou d'iode, étant entendu que lorsque l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy, celui-ci est protégé par un groupement protecteur, sur un acide boronique de formule générale:

dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ortho directeur pour les réactions de métallation et R5 représente un radical alcoyle ou phényle, pour obtenir un produit de formule générale:

dans laquelle R1, R2, R5 et G1 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs du ou des radicaux hydroxy phénoliques sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle
R3 et éventuellement l'un des symboles R1 ou R2 représentent un radical hydroxy, qui est éventuellement transformé en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et éventuellement l'un des symboles R1 ou R2 représentent un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, par application des méthodes connues de préparation des éthers ou des esters.According to the invention, the products of general formula (I) in which R1 and R2 are defined as previously, R4 and R6 each represent a hydrogen atom, R3 represents a hydroxyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical and R5 represents an alkyl or phenyl radical can be obtained by condensation of a bromide or an iodide of general formula:

in which R 1 and R 2 are defined as above and X represents a bromine or iodine atom, it being understood that when one of the symbols R 1 or R 2 represents a hydroxyl radical, it is protected by a protective group, on a boronic acid of general formula:

in which G1 represents a protecting group of the ortho-hydroxyl functional group for the metallation reactions and R5 represents an alkyl or phenyl radical, to obtain a product of general formula:

in which R 1, R 2, R 5 and G 1 are defined as above, the protecting groups of the phenolic hydroxyl radical (s) being replaced by hydrogen atoms to obtain a product of general formula (I) in which
R3 and optionally one of the symbols R1 or R2 represent a hydroxyl radical, which is optionally converted into a product of general formula (I) in which R3 and optionally one of the symbols R1 or R2 represent an alkoxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, by application of known methods for preparing ethers or esters.

Généralement, la condensation du bromure ou de l'iodure de formule générale (II) sur l'acide boronique de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'un catalyseur à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel dans les conditions décrites par N. Miyaura et coll., Synthetic Communications 11 (7) 513-519 (1981). I1 est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange d'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes, tel que le méthanol ou l'éthanol, et d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Comme catalyseur, on utilise plus particulièrement un dérivé du palladium tel que le tétrakis (triphénylphosphine) palladium associé à une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les alcoolates et les carbonates des métaux alcalins tels que la soude, l'éthylate de sodium ou le carbonate de sodium. Generally, the condensation of the bromide or iodide of general formula (II) with the boronic acid of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent in the presence of a catalyst at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture under the conditions described by N. Miyaura et al., Synthetic Communications 11 (7) 513-519 (1981) .It is particularly advantageous to operate in a mixture of an aliphatic alcohol containing 1 at least 4 atoms, such as methanol or ethanol, and an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, As a catalyst, a palladium derivative such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium combined with a base is more particularly used. mineral chosen from hydroxides, alkoxides and carbonates of alkali metals such as sodium hydroxide, sodium ethoxide or sodium carbonate.

Le remplacement du groupement protecteur G1 et de celui porté éventuellement par l'un des symboles R1 ou R2 représentant un radical hydroxy, par un atome d'hydrogène peut être effectué selon différentes méthodes appropriées à la nature du groupement protecteur. The replacement of the protective group G1 and that optionally carried by one of the symbols R1 or R2 representing a hydroxyl radical, by a hydrogen atom can be carried out according to different methods appropriate to the nature of the protective group.

Par exemple, lorsque la fonction phénol est protégée sous forme d'acétal, c'est-à-dire lorsque G1 représente un radical alcoxyméthyle tel que méthoxyméthyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué par action d'un halogénure de bore, tel que le tribromure de bore en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78 et 500C ou par action d'un hydracide halogéné tel que l'acide chlorhydrique dans un mélange eau-tétrahydrofuranne (1-1 en volumes) à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. For example, when the phenol function is protected in the form of acetal, that is to say when G 1 represents an alkoxymethyl radical such as methoxymethyl, its replacement with a hydrogen atom can be carried out by the action of a halide of boron tribromide by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane at a temperature between -78 and 500C or by the action of a halogenated hydric acid such as hydrochloric acid in a water-tetrahydrofuran mixture (1-1 by volume) at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.

La transformation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical hydroxy en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical alcoxy est effectuée selon les méthodes connues de préparation des éthers phénoliques. The transformation of a product of general formula (I) in which R 3 represents a hydroxyl radical into a product of general formula (I) in which R 3 represents an alkoxy radical is carried out according to known methods for the preparation of phenolic ethers.

Le produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thioearba- moyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, peuvent être obtenus à partir des produits connus de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, selon les méthodes habituelles de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir de l'acide correspondant. The product of general formula (I) in which one of the symbols R1 or R2 represents an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamoyl, thioearbamoyl, acyl or arylcarbonyl radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxyl or alkoxy radical. , alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy, can be obtained from the known products of general formula (I) in which one of the symbols R1 or R2 represents a carboxyl radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy, according to the usual methods of preparing esters, ketones, amides and thioamides from the corresponding acid.

Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir d'un phénol de formule générale:

dans laquelle R5 représente un radical alcoyle ou phényle, dont la fonction phénol est protégée par un groupement protecteur G1 qui est traité, après monométalation en position ortho de la fonction phénol et en position para du substituant Rg, par un trialcoylborate pour donner un produit de formule générale:

dans laquelle G1 et R5 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui est hydrolysé en acide boronique de formule générale (fui). The products of general formula (III) can be obtained from a phenol of general formula:

in which R5 represents an alkyl or phenyl radical, whose phenol function is protected by a protective group G1 which is treated, after monometalization in the ortho position of the phenol function and in the para position of the substituent Rg, by a trialkylborate to give a product of general formula:

wherein G1 and R5 are defined as above and R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, which is hydrolyzed to boronic acid of general formula (fui).

Généralement, la réaction d'orthométallation est effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin, de préférence le butyllithium, en présence d'un catalyseur choisi parmi les N,N,N',N'-tétraalcoylalcoylènediamine comme la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine en opérant dans un solvant organique anhydre choisi parmi les éthers comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -780C et 250C. Generally, the orthometallation reaction is carried out using an alkali metal alkali, preferably butyllithium, in the presence of a catalyst selected from N, N, N ', N'-tetraalkylalkylenediamine such as N, N, N ', N'tetramethylethylenediamine operating in an anhydrous organic solvent selected from ethers such as ethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature between -780C and 250C.

L'action du trialcoylborate sur le phénol de formule générale (V) protégé et orthométalé est généralement effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre -78 C et 30"C. The action of trialkylborate on the phenol of general formula (V) protected and orthometal is generally carried out by operating in an anhydrous organic solvent at a temperature between -78 C and 30 "C.

Généralement t'hydrolyse du produit de formule générale (VI) en produit de formule générale (III) est effectuée par l'eau éventuellement acidifiée par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 300C. Generally the hydrolysis of the product of general formula (VI) to the product of general formula (III) is carried out by water optionally acidified with a mineral acid such as hydrochloric acid at a temperature between 0 and 300C.

Généralement le groupement protecteur G1 de la fonction phénol est un radical méthoxyméthyle. Generally, the protective group G 1 of the phenol function is a methoxymethyl radical.

Selon la présente invention, les dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle, arylcarbonyle ou alcoxyméthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, R3 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R6 représente un radical alcoyle ou phényle peuvent être obtenus par action d'un sel de pyridinium de formule:

sur une cétone a,-insaturée de formule générale:

dans laquelle R1, R2 et R6 sont définis comme précédemment, pour obtenir, après cyclisation de rintermédiaire obtenu, un produit de formule générale (I) dans laquelle
R1, R2, R3, R5 et R6 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical hydroxy qui est transformé, éventuellement, en produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical alcoxy, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy par application des méthodes connues de préparation des éthers ou des esters.According to the present invention, the hydroxybiphenyl derivatives of general formula (I) in which one of the symbols R1 or R2 represents a carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, acyl, arylcarbonyl or alkoxymethyl radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, R3 and R5 each represent a hydrogen atom, R4 represents a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical and R6 represents an alkyl or phenyl radical; can be obtained by the action of a pyridinium salt of formula:

on an α, unsaturated ketone of general formula:

in which R 1, R 2 and R 6 are defined as above, to obtain, after cyclization of the intermediate obtained, a product of general formula (I) in which
R 1, R 2, R 3, R 5 and R 6 are defined as above and R 4 represents a hydroxyl radical which is optionally converted into a product of general formula (I) in which R 4 represents an alkoxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical by application of the known methods of preparation of ethers or esters.

Généralement raddition-cyclisation du produit de formule (VII) sur un produit de formule générale (VIII) est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme méthanol en présence d'une base organique comme une amine aliphatique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou la pyridine à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Generally cyclization-cyclization of the product of formula (VII) on a product of general formula (VIII) is carried out by operating in an anhydrous organic solvent such as an aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms as methanol in the presence of a base organic such as a tertiary aliphatic amine, such as triethylamine, or pyridine at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou
R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcoxyméthyle, R3, R4, R5 et R6 étant défini comme précédemment peuvent être obtenus par saponification d'un ester correspondant.Products of general formula (I) in which one of the symbols R1 or
R2 represents a carboxy radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxyl, alkoxy or alkoxymethyl radical, R3, R4, R5 and R6 being defined as above can be obtained by saponification of a corresponding ester.

Généralement la saponification est effectuée en présence d'une base en solution aqueuse dans un solvant organique à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence, on utilise une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que la soude, la potasse ou le carbonate de sodium.Generally, the saponification is carried out in the presence of a base in aqueous solution in an organic solvent at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably using a mineral base chosen from hydroxides and carbonates. or bicarbonates of alkali or alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate.

Comme solvant organique, on utilise de préférence un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol ou l'éthanol.As the organic solvent, an aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, such as methanol or ethanol, is preferably used.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou
R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, les symboles R3, R4, R5 et R6 étant définis comme précédemment, peuvent être obtenus selon les méthodes connues de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy.Products of general formula (I) in which one of the symbols R1 or
R2 represents an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, acyl or arylcarbonyl radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, the symbols R3, R4, R5 and R6 being defined as previously, can be obtained according to known methods for the preparation of esters, ketones, amides and thioamides from a product of general formula (I) in which one of the symbols R1 or R2 represents a carboxyl radical.

Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples show how the invention can be practiced.

Dans les exemples, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de la nomenclature. In the examples, the protons of the nuclear magnetic resonance spectra are numbered according to the rules of the nomenclature.

EXEMPLE 1
On condense 1,8 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (8,4 mmoles) avec 2 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phényl-boronique (8,4 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange (2-1 en volumes) de toluène et de méthanol, en présence de 0,36 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 16,8 cm3 de carbonate de sodium 2M (33,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après refroidissement, on ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le système biphasique obtenu est décanté, après filtration sur célite du palladium colloïdal. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 1N, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange n-hexane-dichlorométhane (1-1 en volumes) on obtient, avec un rendement de 72 %, 1,99 g de l'ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2' (méthoxyméthoxy) biphényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 52,5"C - Rf (n-hexane-dichlorométhane; 1-1 en volumes) = 0,21 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,95 (dd, 2H: H3, H5); 7,6 (dd, 2H : H2, H6); 7,25 (d, 1H: 116'); 7,2 (d, 1H: 113'); 7,1 (dd, 1H: HS') ; 5,1 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,8 (s, 3H: CO2CH3) ; 3,2 (s, 3H: OCH2O ; 1,25 (s, 9H: C(CH3)3).EXAMPLE 1
1.8 g of methyl ester of 4-bromobenzoic acid (8.4 mmol) are condensed with 2 g of 4-t-butyl-2- (methoxymethoxy) phenylboronic acid (8.4 mmol) in operating in 45 cm3 of a mixture (2-1 by volume) of toluene and methanol, in the presence of 0.36 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.3 mmol) and 16.8 cm3 of sodium carbonate 2M (33.6 mmol). The reaction mixture is stirred for 20 hours under nitrogen and at reflux. After cooling, 50 cm3 of water and 50 cm3 of ethyl acetate are added. The biphasic system obtained is decanted, after filtration on celite palladium colloid. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water, 1 N sodium hydroxide, water (until neutral), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After purifying by flash chromatography on silica gel, eluting with a n-hexane-dichloromethane mixture (1-1 in volumes), 1.99 g of the methyl ester of the acid 4 are obtained in a yield of 72%. 2-tert-butyl-2 '(methoxymethoxy) biphenyl-4-carboxylic acid, the characteristics of which are as follows: melting point: 52.5 ° C - Rf (n-hexane-dichloromethane, 1-1 by volume) = 0 Proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 7.95 (dd, 2H: H3, H5), 7.6 (dd, 2H: H2, H6), 7.25 (d, 1H: 116 '), 7.2 (d, 1H: 113'), 7.1 (dd, 1H: HS '), 5.1 (s, 2H: OCH 2 OCH 3), 3.8 (s, 3H: CO2CH 3 3.2 (s, 3H: OCH 2 O, 1.25 (s, 9H: C (CH 3) 3).

L'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique peut être préparé de la manière suivante:
On ajoute, sous azote, 10 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (25 mmoles) à une solution de 3,8 cm3 de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine (25 mmoles) dans 40 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -40 C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40 C. On introduit alors goutte à goutte 4 g de 3-t.-butyl-1-(méthoxyméthoxy) benzène (20,6 mmoles) en solution dans 20 cm3 d'éther éthylique anhydre. La température est portée progressivement à température ambiante et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78 C, traité par 7,2 cm3 de triméthylborate (61,8 mmoles), agité pendant 15 minutes à -78 C puis à température ambiante pendant 12 heures.4-t-Butyl-2- (methoxymethoxy) phenylboronic acid can be prepared in the following manner:
10 cm3 of n-butyllithium in 2.5M solution in hexane (25 mmol) are added under nitrogen to a solution of 3.8 cm3 of N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (25 mmol). in 40 cm3 of anhydrous ethyl ether, cooled to -40 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes at -40 ° C. 4 g of 3-t-butyl-1- (methoxymethoxy) benzene are then added dropwise ( 20.6 mmol) in solution in 20 cm3 of anhydrous ethyl ether. The temperature is brought gradually to room temperature and stirring is then maintained for 3 hours. The reaction mixture is then cooled to -78 ° C., treated with 7.2 cm3 of trimethylborate (61.8 mmol), stirred for 15 minutes at -78 ° C. and then at room temperature for 12 hours.

L'hydrolyse est effectuée à 0 C par addition lente de 40 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0 C, les phases éthérées et aqueuses sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther éthylique et les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 95 to, 4,66 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,6 (s, 2H : B(OH) ; 7,45 (d, 1H: H6); 7,0 (d, 1H : H3) ; 6,95 (dd, 1H : H5) ; 5,2 (s, 2H : OCH2OCH3); 3,35 (s, 3H OCH2OCH3); 1,2 (s, 9H: C(CH3)3). The hydrolysis is carried out at 0 C by slow addition of 40 cm3 of water. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the ethereal and aqueous phases are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl ether and the combined organic phases are washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 4.66 g of crude 4-t-butyl-2- (methoxymethoxy) phenylboronic acid, which is used without purification in the course of the synthesis and whose characteristics are as follows: proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 7.6 (s, 2H: B (OH), 7.45 (d, 1H: H6), 7.0 (d, 1H: H3); 6.95 (dd, 1H: H5), 5.2 (s, 2H: OCH2OCH3), 3.35 (s, 3H OCH2OCH3), 1.2 (s, 9H: C (CH3) 3).

EXEMPLE 2
On condense 0,61 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (2,1 mmoles) avec 0,5 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique (2,1 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes) en présence de 0,13 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,1 mmole) et de 4,2 cm3 de carbonate de sodium 2M (8,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 75 %, 0,64 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl-4carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 154-1550C - Rf (dichlorométhane) = 0,12 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,0 (t, 111 : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5); 7,55 (dd, 2H: H2, H6) ; 7,05-7,3 (m, 8H: ArH) ; 5,1 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 4,45 (d, 2H:
NHCH2) ; 3,2 (s, 3H: OCH2OCH3); 1,25 [s, 9H: C(CH3)3].EXAMPLE 2
0.61 g of N-benzyl-4-bromobenzamide (2.1 mmol) are condensed with 0.5 g of 4-t-butyl-2- (methoxymethoxy) phenylboronic acid (2.1 mmol), operating in 15 ml of toluene. cm3 of a toluene-methanol mixture (2-1 by volume) in the presence of 0.13 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.1 mmol) and 4.2 cm3 of 2M sodium carbonate (8.4 mmol ). The reaction mixture is stirred for 20 hours under nitrogen and at reflux. After treatment, as in Example 1, purification by flash chromatography on silica gel, eluting with chloroform and recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether, giving a yield of 75%, 0.64 g of N- benzyl-4'-t.butyl-2 '- (methoxymethoxy) biphenyl-4-carboxamide, the characteristics of which are as follows: melting point: 154-1550 ° C. - Rf (dichloromethane) = 0.12 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.0 (t, 111: NH); 7.9 (dd, 2H: H3, H5); 7.55 (dd, 2H: H2, H6); 7.05-7.3 (m, 8H: ArH); 5.1 (s, 2H: OCH 2 OCH 3); 4.45 (d, 2H:
NHCH2); 3.2 (s, 3H: OCH 2 OCH 3); 1.25 [s, 9H: C (CH 3) 3].

EXEMPLE 3
Une solution de 0,3 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl- 4-carboxamide (0,74 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (70 C) pendant 3 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est alors extrait plusieurs fois par de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange dichlorométhaneéther de pétrole conduit, avec un rendement de 41 %, à 0,11 g de N-benzyl-4't.butyl-2'-hydroxybiphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 211 C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 20-1 en volumes) = 0,21 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,5 (s, 1H : OH); 9,0 (t, 111 : NH) ; 7,85 (dd, 2H:
H3, H5); 7,6 (dd, 211 : H2, H6); 7,15-7,25 (m, 5H : NHCH26Hs); 7,15 (d, 1H: H6') ; 6,95 (d, 1H: H3'); 6,9 (dd, 1H: H5'); 4,45 (d, 211: NHCH2) ; 1,2 (s, 9H:
C(CH3)3).EXAMPLE 3
A solution of 0.3 g of N-benzyl-4'-t.butyl-2 '- (methoxymethoxy) biphenyl-4-carboxamide (0.74 mmol) in 4 cm3 of a tetrahydrofuran-water mixture (1-1. in volumes) is heat-treated (70 ° C.) for 3 hours with 5 cm 3 of a 6N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is then extracted several times with ethyl ether. The combined organic phases are washed with water until neutral, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallization of the residue from a dichloromethane-petroleum ether mixture gives, in a yield of 41%, 0.11 g of N-benzyl-4'-butyl-2'-hydroxybiphenyl-4-carboxamide, the characteristics of which are as follows: melting point: 211 C - Rf (dichloromethane-methanol, 20-1 by volume) = 0.21 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.5 (s, 1H: OH) ; 9.0 (t, 111: NH); 7.85 (dd, 2H:
H3, H5); 7.6 (dd, 211: H2, H6); 7.15-7.25 (m, 5H: NHCH 2 H 6); 7.15 (d, 1H: H, 6 '); 6.95 (d, 1H: H3 '); 6.9 (dd, 1H: H5 '); 4.45 (d, 211: NHCH 2); 1,2 (s, 9H:
C (CH3) 3).

EXEMPLE 4
On condense 1,62 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (7,6 mmoles) avec 1,95 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (7,6 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,33 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 15,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (30,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 19 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (1-9 en volumes) et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 53 %, 1,4 g de l'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-1,1':4',1"-terphényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : 1110C - Rf (acétate d'éthyle-n-hexane; 1-9 en volumes) = 0,30 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 8,0 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 411 : ArH) ; 7,357,5 (m, 6H: ArH) ; 5,25 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 3,85 (s, 3H: COOCH3) ; 3,25 (s, 3H: OCH2OCH3).EXAMPLE 4
1.62 g of methyl ester of 4-bromobenzoic acid (7.6 mmol) are condensed with 1.95 g of 3- (methoxymethoxy) biphenyl-4-boronic acid (7.6 mmol), 45 cm3 of a toluene-methanol mixture (2-1 by volume), in the presence of 0.33 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.3 mmol) and 15.1 cm3 of 2M sodium carbonate (30, 2 mmol). The reaction mixture is stirred for 19 hours under nitrogen and at reflux. After treatment, as in Example 1, purification by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate-n-hexane (1-9 by volume) and recrystallization from an ethyl ether-petroleum ether mixture, gives, in a yield of 53%, 1.4 g of 2 '- (methoxymethoxy) -1,1': 4 ', 1 "-terphenyl-4-carboxylic acid methyl ester, the characteristics of which are following: - melting point: 1110C - Rf (ethyl acetate-n-hexane, 1-9 by volume) = 0.30 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 8.0 ( dd, 2H: H3, H5), 7.65 (m, 411: ArH), 7.357.5 (m, 6H: ArH), 5.25 (s, 2H: OCH2OCH3), 3.85 (s, 3H: COOCH3); 3.25 (s, 3H: OCH2OCH3).

Une solution de 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)1,1':4',1"-terphényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80 C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple I et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme, on obtient, avec un rendement quantitatif, 0,28 g de l'ester méthylique de l'acide 2'-hydroxy-1,1':4',1"-terphényl-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 200-201 C - Rf (chloroforme) = 0,31 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,95 (s, 1H: OH); 7,95 (dd, 2H: H3, H5); 7,75 (dd, 2H: H2, 116); 7,6 (m, 2H: ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H: ArH) ; 7,15 (m, 2H : ArH); 3,85 (s, 3H: : COOCH3). A solution of 0.3 g of methyl ester of 2 '- (methoxymethoxy) 1,1': 4 ', 1 "-terphenyl-4-carboxylic acid (0.86 mmol) in 4 cm3 of a mixture tetrahydrofuran-water (1-1 in volumes) is heat-treated (80 ° C.) for 2.5 hours with 5 cm 3 of a 6N aqueous hydrochloric acid solution After treatment as in Example I and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with chloroform, 0.28 g of 2'-hydroxy-1,1 ': 4', 1 "-terphenyl-4-methyl ester are obtained in a quantitative yield. -carboxylic acid with the following characteristics: - melting point: 200-201 ° C - Rf (chloroform) = 0.31 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.95 (s, 1H : OH); 7.95 (dd, 2H: H3, H5); 7.75 (dd, 2H: H2, 116); 7.6 (m, 2H: ArH); 7.3-7.45 (m, 4H: ArH); 7.15 (m, 2H: ArH); 3.85 (s, 3H:: COOCH 3).

L'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique peut être préparé de la manière suivante:
On ajoute, sous azote, 6,7 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (16,8 mmoles) à une solution de 2,5 ml de N,N,N',N'4étraméthyléthylène- diamine (16,8 mmoles) dans 30 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -400C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40 C. On introduit alors goutte à goutte 3 g de 3-(méthoxyméthoxy)biphényl (14 mmoles) en solution dans 15 cm3 d'éther éthylique anhydre. On ramène progressivement à une température voisine de 200C et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78"C , traité par 4,8 cm3 de triméthylborate (42,0 mmoles), agité pendant 15 minutes à -780C puis à température ambiante pendant 12 heures. L'hydrolyse est effectuée à 0 C par addition lente de 30 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0 C et traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 89 zou 3,2 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (s, 2H : B(OH)2) ; 7,2-7,6 (m, 8H : ArH) 5,3 (s, 2H: OCH2OCH3) ; 3,35 (s, 3H: OCH2OCH3). 3- (Methoxymethoxy) biphenyl-4-boronic acid can be prepared in the following manner:
6.7 cm3 of n-butyllithium in 2.5M solution in hexane (16.8 mmol) are added under nitrogen to a solution of 2.5 ml of N, N, N ', N'4-ethylammonethylene. diamine (16.8 mmol) in 30 cm3 of anhydrous ethyl ether, cooled to -400C. The mixture is stirred for 15 minutes at -40 C. 3 g of 3- (methoxymethoxy) biphenyl (14 mmol) in solution in 15 cm3 of anhydrous ethyl ether are then added dropwise. It is gradually brought back to a temperature close to 200C and stirring is then maintained for 3 hours. The reaction mixture is then cooled to -78 ° C, treated with 4.8 cm3 of trimethylborate (42.0 mmol), stirred for 15 minutes at -780 ° C and then at room temperature for 12 hours.The hydrolysis is carried out at 0 ° C. by slowly adding 30 cm 3 of water After stirring for 1 hour at 0 ° C. and treating as in Example 1, a yield of 89 or 3.2 g of 3- (methoxymethoxy) biphenyl- 4-boronic crude which is used without purification in the following synthesis and whose characteristics are as follows: proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 7.75 (s, 2H: B (OH) 7.2) 7.6-7.6 (m, 8H: ArH) 5.3 (s, 2H: OCH2OCH3) 3.35 (s, 3H: OCH2OCH3)

EXEMPLES
On mélange 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy) 1,1' :4',1"-terphényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dissous dans 5 cm3 d'éthanol 95 % et 0,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4N (3,44 mmoles).EXAMPLES
0.3 g of methyl ester of 2 '- (methoxymethoxy) 1,1': 4 ', 1 "-terphenyl-4-carboxylic acid (0.86 mmol) dissolved in 5 cm3 of ethanol are mixed together. % and 0.9 cc of an aqueous solution of 4N sodium hydroxide (3.44 mmol).

On agite à la température de reflux du mélange réactionnel pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est repris par 15 cm3 d'eau. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée plusieurs fois par du dichlorométhane, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 93 Go, 0,27 g d'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-4- carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 207-208"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,65 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, 1H: COOH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,67,7 (m, 4H: ArH) ; 7,35-7,45 (m, 6H: ArH) ; 5,25 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,25 (s, 3H: OCH2OCH3). It is stirred at the reflux temperature of the reaction mixture for 2.5 hours. After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure until complete evaporation of the ethanol. The residue is taken up in 15 cm3 of water. The aqueous phase thus obtained is washed several times with dichloromethane, acidified with an aqueous solution of 6N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water (until neutral), dried over sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. In a yield of 93 GB, 0.27 g of pure 2 '- (methoxymethoxy) -1,1', 4 ', 1' '- terphenyl-4-carboxylic acid, the characteristics of which are as follows: mp: 207-208 ° C - Rf (dichloromethane-methanol, 9-1 by volume) = 0.65 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 12.9 (s, 1H: COOH ); 7.95 (m, 2H: ArH); 7.67.7 (m, 4H: ArH); 7.35-7.45 (m, 6H: ArH); 5.25 (s, 2H: OCH 2 OCH 3); 3.25 (s, 3H: OCH 2 OCH 3).

EXEMPLE 6
On condense 0,45 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (1,55 mmoles) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (1,55 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,09 g de tétrakis(triphényIphosphine)palladium (0,08 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 58 %, 0,38 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: -pointdefusion: 180-181"C - Rf (dichlorométhane) = 0,36 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 4H: ArH) ; 7,15-7,5 (m, 11H: ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCH2OCH3); 4,45 (d, 2H: NHCH ; 3,25 (s, 3H: OCH2OCH. EXAMPLE 6
0.45 g of N-benzyl-4-bromobenzamide (1.55 mmol) are condensed with 0.4 g of 3- (methoxymethoxy) biphenyl-4-boronic acid (1.55 mmol), operating in 15 cm of dichloromethane. a toluene-methanol mixture (2-1 by volume) in the presence of 0.09 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.08 mmol) and 3.1 cm 3 of 2M sodium carbonate (6.2 mmol) . The reaction mixture is stirred for 20 hours under nitrogen and at reflux. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from petroleum ether, 0.38 g of N-benzyl-2 '- (methoxymethoxy) -1 is obtained in a yield of 58%: 4 ', 1 "-terphenyl-4-carboxamide, the characteristics of which are as follows: melt: 180-181 ° C - Rf (dichloromethane) = 0.36 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm) : 9.05 (t, 1H: NH); 7.9 (dd, 2H: H3, H5); 7.65 (m, 4H: ArH); 7.15-7.5 (m, 11H: ArH); 5.25 (s, 2H: OCH 2 OCH 3); 4.45 (d, 2H: NHCH; 3.25 (s, 3H: OCH2OCH.

EXEMPLE 7
Une solution de 0,2 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',1" terphényl-4-carboxamide (0,47 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofuraneeau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80"C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'éther de pétrole puis séchés. On obtient ainsi, avec un rendement de 52 %, 0,09 g de N-benzyl-2'-hydroxy-1,1':4',1"-terphényl-4- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 231"C - Rf (chloroforme) = 0,27 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,85 (s, 1H: <RTI ID=12
H3, H5) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,60 (m, 2H: ArH) ; 7,45 (m, 2H: ArH) ; 7,25-7,35 (m, 6H : ArH) ; 7,15 (m, 3H: ArH) ; 4,45 (d, 2H : NH . EXAMPLE 7
A solution of 0.2 g of N-benzyl-2 '- (methoxymethoxy) -1,1': 4 ', 1 "terphenyl-4-carboxamide (0.47 mmol) in 4 cm3 of a mixture of tetrahydrofuran (1 -1 in volumes) is heat-treated (80 ° C.) for 2.5 hours with 5 cm 3 of 6N aqueous hydrochloric acid solution. After cooling, the crystals are separated by filtration, washed with petroleum ether and then dried. This gives, in a yield of 52%, 0.09 g of N-benzyl-2'-hydroxy-1,1 ': 4', 1 "-terphenyl-4-carboxamide, the characteristics of which are as follows: melting point: 231 ° C - Rf (chloroform) = 0.27 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.85 (s, 1H: <RTI ID = 12
H3, H5); 7.65 (m, 2H: ArH); 7.60 (m, 2H: ArH); 7.45 (m, 2H: ArH); 7.25-7.35 (m, 6H: ArH); 7.15 (m, 3H: ArH); 4.45 (d, 2H: NH.

EXEMPLE 8
On condense 0,53 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2-méthoxy 5-bromobenzoique (1,55 mmole) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxy-méthoxy)biphényl4-boronique (1,55 mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,11 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium (0,09 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-n-hexane (14 en volumes), on obtient, avec un rendement de 36 %, 0,27 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4' ,l"-terphényl-3-carboylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : huile - Rf (dichlorométhane-n-hexane; 2-1 en volumes) = 0,41 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (m, 1H: ArH) ; 7,6-7,7 (m, 3H : ArH) ; 7,37,45 (m, 6H: ArH) ; 7,2 (m, 1H: ArH) ; 5,2 (s, 2H: OCH2OCH3); 3,95 (m, 2H:
COOCH2) ; 3,8 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,3 (s, 3H : OCH2OCH?) ; 1,85 (m, 1H CHCH3) ; 0,95-1,35 (m, 2H : Cl ; 0,95 (d, 3H : CH ; 0,85 [s, 9H C(CH3) 3]. EXAMPLE 8
0.53 g of 2,4-trimethylpentyl ester of 2-methoxy-5-bromobenzoic acid (1.55 mmol) are condensed with 0.4 g of 3- (methoxy-methoxy) biphenyl-4-boronic acid. (1.55 mmol) operating in 15 cm3 of a toluene-methanol mixture (2-1 by volume), in the presence of 0.11 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.09 mmol) and 3.1 cm3 of 2M sodium carbonate (6.2 mmol). The reaction mixture is stirred for 20 hours under nitrogen and at reflux. After treatment, as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-n-hexane mixture (14 by volume), 0.27 g of ester is obtained in a yield of 36%. 4-methoxy-2 '- (methoxymethoxy) -1,1', 4 ', 1 "-terphenyl-3-carboyl, 2,4,4-trimethylpentyl the characteristics of which are as follows: melting point: oil - Rf (dichloromethane-n-hexane, 2-1 by volume) = 0.41 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 7.75 (m, 1H: ArH); 7.6 -7.7 (m, 3H: ArH), 7.37.45 (m, 6H: ArH), 7.2 (m, 1H: ArH), 5.2 (s, 2H: OCH 2 OCH 3), 3.95; (m, 2H:
COOCH2); 3.8 (s, 3H: ArOCH3); 3.3 (s, 3H: OCH 2 OCH 2); 1.85 (m, 1H CHCH3); 0.95-1.35 (m, 2H: Cl, 0.95 (d, 3H: CH, 0.85 [s, 9H C (CH 3) 3].

Une solution de 0,25 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2' -(méthoxyméthoxy) -1,1 :4' ,l"-terphényl-3-carboxylique (0,52 mmole) dans 3 cm3 de dichlorométhane anhydre est traitée, à -780C et sous azote, par 2,1 cm3 de tribromure de bore en solution 1M dans le dichlorométhane (2,1 mmoles). A solution of 0.25 g of 4-methoxy-2 '- (methoxymethoxy) -1,1: 4', 1 "-terphenyl-3-carboxylic acid 2,4,4-trimethylpentyl ester (0, 52 mmol) in anhydrous dichloromethane (3 cc) is treated, at -7 ° C. and under nitrogen, with 2.1 cm3 of boron tribromide in 1M solution in dichloromethane (2.1 mmol).

Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78 C puis pendant 12 heures à température ambiante. Après refroidissement à 0 C, on ajoute lentement 3 cm3 d'eau sous une vive agitation qui est maintenue pendant 1 heure. Les deux phases diluées par addition de 30 cm3 d'eau et de 30 cm3 de dichlorométhane, sont séparées par décantation. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane cyclohexane (1-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 48 %, 0,1 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2',4-dihydroxy-1,1':4',1"-terphényl-3-carboxy- lique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : huile - Rf (dichlorométhane-n-hexane; 2-1 en volumes) = 0,41 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm): 10,5 (s, 1H, OH) ; 9,85 (s, 1H, OH) ; 8,05 (m, 1H, ArH) ; 7,7 (m, 1H, ArH) ; 7,5 (m, 2H, ArH) ; 7,4-7,45 (m, 2H, ArH) ; 7,3-7,35 (m, 2H, ArH) ; 7,1-7,15 (m, 2H, ArH) ; 7,0 (m, 1H, ArH) ; 4,05 (m, 2H, COOCH2) 1,95 (m, 1H, CHCH3)3); 0,95-1,35 (m, 2H, CH2); 0,95 (d, 3H, CHÇH3) ; 0,85 (s, 9H, C(CH3)3). The reaction mixture is stirred for 15 minutes at -78 ° C. and then for 12 hours at room temperature. After cooling to 0 ° C., water (3 cc) is slowly added under vigorous stirring which is maintained for 1 hour. The two phases diluted by adding 30 cm3 of water and 30 cm3 of dichloromethane are separated by decantation. The aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water (until neutral), dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane cyclohexane mixture (1-1 by volume), 0.1 g of 2,4,4-trimethylpentyl ester are obtained in a yield of 48%. 2 ', 4-dihydroxy-1,1': 4 ', 1 "-terphenyl-3-carboxylic acid having the following characteristics: - melting point: oil - Rf (dichloromethane-n-hexane; -1 in volume) = 0.41 - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 10.5 (s, 1H, OH); 9.85 (s, 1H, OH); 8.05 (m, 1H, ArH); 7.7 (m, 1H, ArH); 7.5 (m, 2H, ArH); 7.4-7.45 (m, 2H, ArH); 7.3-7; (M, 2H, ArH); 7.1-7.15 (m, 2H, ArH); 7.0 (m, 1H, ArH); 4.05 (m, 2H, COOCH 2) 1.95 (m, 2H, m, 1H, CHCH3) 3), 0.95-1.35 (m, 2H, CH2), 0.95 (d, 3H, CH3H3), 0.85 (s, 9H, C (CH3) 3).

EXEMPLE 9
On mélange 3 g de 4P-diméthyl-l-(4' -carboxyphényl)-l-pentèn-3-one (12,9 mmoles), dissous dans une solution de 4,5 cm3 de triéthylamine anhydre (32,3 mmoles) dans 50 cm3 d'éthanol absolu, avec 3,325 g de chlorure de 1-(2oxopropyl)pyridinium (19,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux, refroidi, puis concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est alors repris par de l'eau, alcalinisé par une solution d'hydroxyde de sodium 1N et lavé par du dichlorométhane. La phase aqueuse séparée est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et redissous dans de l'éther éthylique. La solution ainsi obtenue est à nouveau filtrée afin d'éliminer les impuretés inorganiques et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhaneméthanol (20-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 63 to, 2,2 g d'acide 5' -t.butyl-3 '-hydroxybiphényl4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 230-231"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 20-1 en volumes) = 0,19 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,95 (s, 1H: COOH) ; 9,45 (s, 1H : OH) ; 7,95 (dd, 2H: H3, H5) ; 7,65 (dd, 2H: H2, H6) ; 7,05 (dd, 1H: H2') ; 6,8 (m, 2H: H4', H6') ; 1,25 (s, 9H: C(CH3)3). EXAMPLE 9
3 g of 4β-dimethyl-1- (4'-carboxypiphenyl) -1-penten-3-one (12.9 mmol), dissolved in a solution of 4.5 cm 3 of anhydrous triethylamine (32.3 mmol), are mixed. in 50 cm3 of absolute ethanol, with 3.325 g of 1- (2oxopropyl) pyridinium chloride (19.4 mmol). The reaction mixture is stirred for 60 hours under reflux, cooled and then concentrated under reduced pressure until complete evaporation of the ethanol. The residue is then taken up in water, basified with 1N sodium hydroxide solution and washed with dichloromethane. The separated aqueous phase is acidified with a 6N hydrochloric acid solution. The precipitate obtained is separated by filtration, washed with water, dried and redissolved in ethyl ether. The solution thus obtained is filtered again in order to remove the inorganic impurities and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethanemethanol mixture (20-1 by volume), 2.2 g of 5'-tert-butyl-3 'acid are obtained in a yield of 63 to hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid whose characteristics are as follows: melting point: 230-231 ° C - Rf (dichloromethane-methanol, 20-1 by volume) = 0.19 - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 12.95 (s, 1H: COOH), 9.45 (s, 1H: OH), 7.95 (dd, 2H: H3, H5), 7.65 (dd, 2H: H2, H6); 7.05 (dd, 1H: H2 '), 6.8 (m, 2H: H4', H6 '), 1.25 (s, 9H: C (CH3) 3).

On ajoute 0,36 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxy-tris(diméthylamino)phosphonium (0,8 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 5'-t.butyl-3'hydroxybiphényl-4-carboxylique (0,74 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthylformamide. La solution est refroidie à OOC puis traitée par 0,39 cm3 de diisopropyléthylamine (2,2 mmoles). L'agitation est maintenue à OOC pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau abaissée à 0 C puis on introduit dans le milieu réactionnel 0,08 cm3 de benzylamine (0,74 immole). 0.36 g of benzotriazoloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (0.8 mmol) is added to a solution of 0.2 g of 5'-tert-butyl-3-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid (0). 74 mmol) dissolved in 1 cm3 of dimethylformamide. The solution is cooled with OOC and then treated with 0.39 cm3 of diisopropylethylamine (2.2 mmol). Stirring is maintained at 0 ° C. for 30 minutes and then for 1 hour at room temperature. The temperature is again lowered to 0 C and then introduced into the reaction medium 0.08 cm3 of benzylamine (0.74 immole).

Après 1 heure à 0 C et 4 jours à température ambiante, le diméthylformamide est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement par une solution d'acide citrique 10 %, de l'eau, une solution de carbonate de sodium 10 %, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. Une purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole conduit, avec un rendement de 24 %, à 0,064 g de N-benzyl-5'-t.butyl-3'-hydroxy- biphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 200"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 50-1 en volumes) = 0,28 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,4 (s, 1H: OH) ; 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,9 (dd, 2H:
H3, H5) ; 7,6 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,15-7,3 (m, 5H: CH2 < s); 7,1 (dd, 1H: H2') 6,8 (dd, 1H : H4') ; 6,75 (dd, 1H : H6') ; 4,45 (d, 2H : CH2NH); 1,2 (s, 9H
C(CH3)3).After 1 hour at 0 ° C. and 4 days at room temperature, the dimethylformamide is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 10 cm3 of ethyl acetate. The organic phase obtained is washed successively with a solution of 10% citric acid, water, 10% sodium carbonate solution, water (until neutral), dried over sodium sulfate and concentrated at room temperature. dry under reduced pressure. Purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane and recrystallization from a mixture of ethyl ether and petroleum ether, gives, in a yield of 24%, 0.064 g of N-benzyl-5'-tert-butyl-3 4-hydroxybiphenyl-4-carboxamide, the characteristics of which are as follows: melting point: 200 ° C.-Rf (dichloromethane-methanol, 50-1 by volume) = 0.28-proton nuclear magnetic resonance spectrum ( dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.4 (s, 1H: OH), 9.05 (t, 1H: NH), 7.9 (dd, 2H:
H3, H5); 7.6 (dd, 2H: H2, H6); 7.15-7.3 (m, 5H: CH 2 <s); 7.1 (dd, 1H: H2 ') 6.8 (dd, 1H: H4'); 6.75 (dd, 1H: H6 '); 4.45 (d, 2H: CH 2 NH); 1.2 (s, 9H
C (CH3) 3).

La 4,4-diméthyl-1- (4'-carboxyphényl) -i -pentène-3-one peut être préparée de la manière suivante:
On ajoute successivement à une solution de 2 g de 3,3-diméthyl-2-butanone (20 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 %, 4 cm3 d'eau, 8,4 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (25 mmoles) et 3,39 g de 4-carboxybenzaldéhyde (22,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à température ambiante
Après traitement à 0 C par une solution d'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à un pH voisin de 2, le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 95 to, 4,42 g de 4,4-diméthyl-1-(4'-carboxyphényl)-1pentène-3-one brute qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - Rf (dichlorométhane-méthanol; 4-1 en volumes) = 0,74 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 13,0 (s, 1H: COOH) ; 7,8-7,9 (m, 4H : ArH) ; 7,5 (s, 2H: CH=CH) ; 1,1 (s, 9H: C(CH3)3).4,4-Dimethyl-1- (4'-carboxyphenyl) -1-penten-3-one can be prepared in the following manner:
To a solution of 2 g of 3,3-dimethyl-2-butanone (20 mmol) in 8 cm 3 of 95% ethanol, 4 cm 3 of water and 8.4 cm 3 of sodium hydroxide solution are added successively. 3N (25 mmol) and 3.39 g of 4-carboxybenzaldehyde (22.6 mmol). The reaction mixture is stirred for 72 hours at room temperature
After treatment at 0 ° C. with a 1N hydrochloric acid solution until the pH is close to 2, the precipitate is filtered off, washed with water and then dried. This gives, in 95% yield, 4.42 g of crude 4,4-dimethyl-1- (4'-carboxyphenyl) -1-penten-3-one which is used without purification in the course of the synthesis. the characteristics are as follows: Rf (dichloromethane-methanol, 4-1 by volume) = 0.74 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 13.0 (s, 1H: COOH); 7.8-7.9 (m, 4H: ArH); 7.5 (s, 2H: CH = CH); 1.1 (s, 9H: C (CH3) 3).

EXEMPLE 10
On mélange 2 g de 4-carboxychalcone (7,9 mmoles), dissous dans une solution de 2,8 cm3 de triéthylamine anhydre (19,8 mmoles) dans 40 cm3 d'éthanol absolu, avec 2,04 g de chlorure de 1-(2-oxopropyl)pyridinium (11,9 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement de 87 to, 1,99 g d'acide 3'-hydroxy 1,1':5'1"-terphényl4-carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 244-245"C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,33 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, 1H: COOH) ; 9,8 (s, 1H : OH) ; 8,0 (m, 2H: ArH) ; 7,75 (m, 2H: ArH) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H: ArH) ; 7,0 (m, 2H: ArH).EXAMPLE 10
2 g of 4-carboxychalcone (7.9 mmol), dissolved in a solution of 2.8 cm 3 of anhydrous triethylamine (19.8 mmol) in 40 cm 3 of absolute ethanol, are mixed with 2.04 g of chloride of 1 - (2-oxopropyl) pyridinium (11.9 mmol). The reaction mixture is stirred for 60 hours under reflux. After treatment as in Example 9, 1.99 g of pure 3'-hydroxy 1,1 ': 5'-1 "-terphenyl-4-carboxylic acid, the characteristics of which are as follows, are obtained in a yield of 87 to melting point: 244-245 ° C - Rf (dichloromethane-methanol, 9-1 by volume) = 0.33 - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 12.9 (s, 1H: COOH); 9.8 (s, 1H: OH); 8.0 (m, 2H: ArH); 7.75 (m, 2H: ArH); 7.65 (m, 2H: ArH); 7.3-7.45 (m, 4H: ArH); 7.0 (m, 2H: ArH).

La 4-carboxychalcone peut être préparée de la manière suivante:
On ajoute successivement à une solution de 2 g d'acétophénone (16,65 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 to, 4 cm3 d'eau, 7 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (20,8 mmoles) et 2,82 g de 4-carboxybenzaldéhyde (18,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement brut quantitatif, 4,36 g de 4-carboxychalcone qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes: - Rf (dichlorométhane-méthanol; 9-1 en volumes) = 0,51 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) 12,9 (s, 1H: COOH) ; 8,15 (m, 2H: ArH) ; 7,958,05 (m, 5H : ArH) ; 7,5-7,75 (m, 4H: 2 ArH et CH=CH).4-carboxychalcone can be prepared as follows:
To a solution of 2 g of acetophenone (16.65 mmol) in 8 cm3 of 95% ethanol, 4 cm3 of water and 7 cm3 of 3N sodium hydroxide solution (20.8 mmol) are added successively. and 2.82 g of 4-carboxybenzaldehyde (18.8 mmol). The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. After treatment as in Example 9, 4.36 g of 4-carboxychalcone is obtained, with a quantitative crude yield, which is used without purification in the following synthesis and whose characteristics are the following: Rf (dichloromethane) methanol, 9-1 by volume) = 0.51 - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm) 12.9 (s, 1H: COOH); 8.15 (m, 2H: ArH); 7.958.05 (m, 5H: ArH); 7.5-7.75 (m, 4H: 2 ArH and CH = CH).

EXEMPLE 11
On ajoute 0,34 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxytris(diméthyl- amino)phosphonium (0,76 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 3'-hydroxy 1,1 ' :5' 1"-terphényl-4-carboxylique (0,69 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthylformamide. La solution est refroidie à 0 C puis traitée par 0,36 cm3 de diisopropyléthylamine (2,07 mmoles). L'agitation est maintenue à OOC pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau abaissée à 0 C et on introduit dans le milieu réactionnel 0,075 cm3 de benzylamine (0,69 mmole). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à OOC puis pendant 4 jours à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 7 %, 0,02 g de N-benzyl-3'-hydroxy-1,1':5',1"-terphénylWcarboxa- mide dont les caractéristiques sont les suivantes: -pointdefusion: 191-1920C - Rf (dichlorométhane-méthanol; 50-1 en volumes) = 0,22 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide déplacements chimiques en ppm) : 9,75 (s, 1H : OH) ; 9,05 (t, 1H : NH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,75 (m, 2H: ArH) ; 7,65 (m, 2H: ArH) ; 7,15-7,45 (m, 9H: ArH) ; 7,0 (m, 2H : ArH) ; 4,45 (d, 2H : CH2NH). EXAMPLE 11
0.34 g of benzotriazoloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (0.76 mmol) is added to a solution of 0.2 g of 3'-hydroxy-1,1 ': 5'-1 "-terphenyl- 4-carboxylic acid (0.69 mmol) dissolved in 1 cm3 of dimethylformamide The solution is cooled to 0 ° C. and then treated with 0.36 cm 3 of diisopropylethylamine (2.07 mmol), stirring is maintained at OOC for 30 minutes then for 1 hour at room temperature The temperature is again lowered to 0 C and introduced into the reaction medium 0.075 cm 3 of benzylamine (0.69 mmol) The reaction mixture is stirred for 1 hour at OOC then for 4 days at room temperature After treatment as in Example 9 and purification by chromatography on silica gel, eluting with chloroform and recrystallization from a mixture of ethyl ether and petroleum ether, 0.02 g of a yield of 7% is obtained. N-benzyl-3'-hydroxy-1,1 ': 5', 1 "-terphenyl-carboxamide, the characteristics of which are: - melting point: 191-1920C - Rf (dichloromethane-methanol; 50-1 by volume) = 0.22 - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsulfoxide chemical shifts in ppm): 9.75 (s, 1H: OH); 9.05 (t, 1H: NH); 7.95 (m, 2H: ArH); 7.75 (m, 2H: ArH); 7.65 (m, 2H: ArH); 7.15-7.45 (m, 9H: ArH); 7.0 (m, 2H: ArH); 4.45 (d, 2H: CH 2 NH).

L'activité in vivo peut être déterminée par la mesure de l'incorporation de la thymidine. In vivo activity can be determined by measuring the incorporation of thymidine.

La culture des cellules ER22 est effectuée sur un milieu Dulbecco modifié
(DMEM) additionné de 10 % de sérum foetal de veau (FCS) contenant 200 gIml d'antibiotique G418, à 350C dans une atmosphère contenant 5 Go de gaz carbonique.The culture of the ER22 cells is carried out on a modified Dulbecco medium
(DMEM) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) containing 200 μg of antibiotic G418 at 350 ° C. in an atmosphere containing 5 μg of carbon dioxide.

Les cellules sont réparties dans des puits à raison de 3,5 x 105 cellules par puits dans des plateaux à 24 puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu DMEM supplémenté avec 10 % de FCS puis dans un milieu DMEM/HAMS'F12 (1/1) pendant 48 heures. The cells are distributed in wells at the rate of 3.5 x 105 cells per well in 24-well trays. The cells are cultured in DMEM medium supplemented with 10% FCS and then in DMEM / HAMS'F12 medium (1/1) for 48 hours.

Les cellules sont ensuite incubées pendant 1 heure avec différentes concentrations du produit à étudier puis on ajoute des facteurs de croissance ou du sérum de veau foetal et de la méthyl 3H-thymidine (0,2 mCi/ml). L'incorporation de la thymidine tritiée dans la fraction insoluble dans l'acide trichloroacétique est déterminée par comptage en scintillation liquide. The cells are then incubated for 1 hour with different concentrations of the product to be studied and then growth factors or fetal calf serum and methyl 3H-thymidine (0.2 mCi / ml) are added. The incorporation of the tritiated thymidine into the trichloroacetic acid insoluble fraction is determined by liquid scintillation counting.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. The results are collated in Table I.

TABLEAU I

TABLE I

<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> khibition <SEP> de <SEP> l'incorporation <SEP> de
<tb> <SEP> la <SEP> thymidine <SEP> iiM <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> à <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> 47%à5pM
<tb> <SEP> 3 <SEP> 57 <SEP> % <SEP> à <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> 41%àl,25pM <SEP>
<tb> <SEP> 5 <SEP> 50%àlOlM <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> 50%àl,1pM <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> 50%ài,4jM <SEP>
<tb> <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> à4pM <SEP>
<tb> <SEP> 9 <SEP> 50%à5,4pM <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 49 <SEP> % <SEP> à <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> 11 <SEP> 50%à8iM <SEP>
<tb>
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme inhibiteur de la croissance et de la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des mélanomes, des carcinomes ovariens et mammaires ou des gliomes.<tb> Product <SEP> of <SEP> example <SEP> inhibition <SEP> of <SEP> incorporation <SEP> of
<tb><SEP> the <SEP> thymidine <SEP> iiM <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> 50 <SEP>% <SEP> to <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> 2 <SEP> 47% to 5pM
<tb><SEP> 3 <SEP> 57 <SEP>% <SEP> to <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> 4 <SEP> 41% at l, 25pM <SEP>
<tb><SEP> 5 <SEP> 50% to 10MM <SEP>
<tb><SEP> 6 <SEP> 50% at l, 1pM <SEP>
<tb><SEP> 7 <SEP> 50% at, 4dM <SEP>
<tb><SEP> 8 <SEP> 50 <SEP>% <SEP> to 4pM <SEP>
<tb><SEP> 9 <SEP> 50% to 5.4pM <SEP>
<tb><SEP> 10 <SEP> 49 <SEP>% <SEP> to <SEP> 10 <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> 11 <SEP> 50% to 8iM <SEP>
<Tb>
The new products of general formula (I) are particularly useful in human or veterinary therapy as an inhibitor of tumor growth and proliferation and in tumor therapy. They are particularly useful in the treatment of melanoma, ovarian and breast carcinoma or glioma.

Les nouveaux produits de formule générale (I) sont également utiles dans le traitement des phénomènes liés au trouble de la mémoire, de l'épilepsie, de l'attaque
d'apoplexie, de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson.The new products of general formula (I) are also useful in the treatment of phenomena related to memory disorder, epilepsy, stroke
of apoplexy, Alzheimer's disease or Parkinson's disease.

Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être utiles dans
le traitement et la prévention du SIDA.The new products of general formula (I) may also be useful in
the treatment and prevention of AIDS.

Enfin, les produits peuvent être utilisés dans le traitement de certaines
formes d'allergie.Finally, the products can be used in the treatment of certain
forms of allergy.

La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui
contiennent au moins un produit de formule générale (I), éventuellement sous forme
de sel, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement
acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.The present invention relates to pharmaceutical compositions which
contain at least one product of general formula (I), optionally in the form
salt, in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants
acceptable inert or therapeutically active.

Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les
sels avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique,
nitrique, sulfurique, phosphorique ou les acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, maléique, malonique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, aspartique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p.toluènesulfonique ou benzoïque éventuellement substitué.The pharmaceutically acceptable addition salts are chosen from
salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic,
nitric, sulfuric, phosphoric or organic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulphonic acid or benzoic acid, which may be substituted.

Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique. The compositions according to the invention may be administered orally, parenterally, rectally or topically.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, les produits de formule générale (I) sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, powders or granules. In these compositions, the products of general formula (I) are mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration may be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à raide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. The compositions for parenteral administration may be aqueous or nonaqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As the solvent or vehicle, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, and injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying and dispersing agents. The sterilization can be done in several ways, for example by means of a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating.

Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.They can be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.

Les compositions pour application topique sont généralement des crèmes, des pommades ou des onguents. Elles peuvent également se présenter sous forme de poultices. Compositions for topical application are generally creams, ointments or ointments. They can also be in the form of poultices.

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement, de la voie d'administration et des facteurs propres au sujet à traiter. Elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie parentérale pour un adulte. In human therapy, the doses depend on the desired effect, the duration of treatment, the route of administration and the factors specific to the subject to be treated. They are generally between 10 and 500 mg per day parenterally for an adult.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. The following example illustrates a composition according to the invention.

EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des ampoules contenant une solution pour administration intrapéritonéale constituée de: - ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-carboxylique . .. ... 50 mg - soluté injectable . . . .. 5 cm3 EXAMPLE
Ampoules containing a solution for intraperitoneal administration consisting of: - 4'-t.butyl-2 '- (methoxymethoxy) biphenyl-4-carboxylic acid methyl ester are prepared according to the usual technique. .. ... 50 mg - injectable solution. . . .. 5 cm3

Claims

in which, one of the symbols R 1 or R 2 represents a carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, alkoxy-methyl or carbamoyl radical, the nitrogen atom of which is optionally substituted with one or two radicals, which may be identical or different, chosen from alkyl or phenylalkyl radicals, thiocarbamoyl, the nitrogen atom of which is optionally substituted by one or two radicals, which may be identical or different, chosen from alkyl or phenylalkyl radicals, and the other radical represents a hydrogen atom or a hydroxyl or alkoxy radical; , alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy, and the symbols R3 and R5 each representing a hydrogen atom, the symbol R4 represents a hydroxyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl radical and the symbol R6 represents an alkyl or phenyl radical, or the symbols symbols R4 and R6 each representing a hydrogen atom, the symbol R3 represents a hydroxyl, alkoxy or alkoxymethyl radical , alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl, the symbol R5 represents a radical. alkyl or phenyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 20 carbon atoms and are optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl of which the alkyl part contains 1 to 20 carbon atoms, acyl of which the alkyl part contains 1 to 20 carbon atoms, dialkylamino whose alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms or together with l nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered saturated heterocycle optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, carbamoyl whose nitrogen atom is optionally substituted by a or two radicals, identical or different, chosen from alkyl, cycloalkyl or phenyl radicals, and phenyl radicals, it being understood that the aryl radicals are phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals and that the phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals are optionally substituted by one or more atoms or radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms and hydroxy, alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a dialkylamino radical whose alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated heterocycle linkages optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino wherein the alkyl moieties contain 1 to 4 carbon atoms or together with the atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycle optionally containing a second heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, ph biphenyls or trifluoromethyl, and it being understood that the cycloalkyl radicals are mono- or polycyclic, and contain 3 to 10 carbon atoms.

1. New hydroxybiphenyl derivatives of general formula:

2 - Process for the preparation of a product according to claim 1 for which

R1 and R2 being defined as in claim 1, R4 and R6 each represent a hydrogen atom, R3 represents a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical and R5 represents an alkyl or phenyl radical, characterized in that reacts a bromide or an iodide of general formula:

in which R1 and R2 are defined as in claim I and X represents a bromine or iodine atom, it being understood that when one of the groups R1 or R2 represents a hydroxyl radical it is protected by a protective group, on a boronic acid of general formula:

in which G1 represents a protective group and R5 represents an alkyl or phenyl radical, to obtain a product of general formula:

in which R 1, R 2, R 5 and G 1 are defined as above, the protective groups of which are replaced by hydrogen atoms to obtain a product according to claim 1 for which R 3 and optionally one of the symbols R 1 or R 2 represent a hydroxyl radical, which is optionally converted into a product of general formula (I) in which R 3 and one of the symbols R 1 or R 2 represent an alkoxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical.

3 - Process for preparing a product according to claim 1 wherein the symbols R1 and R2 are defined as in claim 1, R3 and R5 each represent a hydrogen atom and R4 represents a hydroxy or alkoxy radical and R6 represents a alkyl or phenyl radical characterized in that a pyridinium salt of formula:

on an unsaturated ketone of general formula:

wherein R1, R2 and R6 are defined as above to obtain a product according to claim 1 wherein R1, R2, R3, R5 and R6 are as defined above and R4 is hydroxy, which is optionally converted into a product according to claim 1 wherein R4 represents an alkoxy, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical.

4 - Process for the preparation of a product according to claim 1 wherein one of the symbols R1 or R2 represents a carboxy radical and the other represents a hydrogen atom or a hydroxyl, alkoxy or alkoxymethyl radical, R3, R4, R5 and R6 being defined as in claim 1, characterized in that a product according to claim 1 is saponified, for which R3, R4, R5 and R6 are defined as in claim 1, one of the symbols R1 or R2 represents an alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl radical.

5 - A method for preparing a product according to claim 1 wherein one of the symbols R1 or R2 represents an alkyloxycarbonyl radical, aryloxycarbonyl, carbamoyl, thioearbamoyl, acyl or arylcarbonyl, R3, R4, R5 and R6 being defined as in the Claim 1, characterized in that, according to the known methods of preparation of the esters, amides, thioamides or ketones, a product according to Claim 1 for which the symbols R3, R4, R5 and

R6 being defined as in claim 1, one of the symbols R1 or R2 represents a carboxy radical.

6 - A pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one product according to claim 1 in combination with one or more inert or therapeutically active pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.