FR2700544A1 - New 2-phenyl-imidazo(1,2-a) benzimidazole-3-acetamide cpds. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle
X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, et les groupes (C1-C3) alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C3)alcoxy, (C1-C3) aikyl- thio, méthylsulfonyle, cyano et aminocarbonyle,
Y représente un atome d'hydrogène,
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C3)alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (Cl-C3)alcoxycarbonyle,
R2 et R3 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C2)alkyle linéaire ou éventuellement ramifié ou cyclique, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un groupe méthoxy, par un groupe diméthylamino ou par un groupe phényle, soit un groupe prop-2-ényle, soit un groupe prop2-ynyle, soit un groupe phényle, ou bien
R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidin-1-yle, pipéridin-l-yle, hexahydroazépine-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yle, 4-méthylpipérazin-1-yle, 4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yle, morpholin1-yle ou thiomorpholin-1-yle.The compounds of the invention correspond to the general formula
in which
X represents one or more atoms or groups selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and (C1-C3) alkyl, trifluoromethyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio groups; , methylsulfonyl, cyano and aminocarbonyl,
Y represents a hydrogen atom,
R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C3) alkyl group, a phenylmethyl group, a 2-phenylethyl group, an acetyl group or a (C1-C3) alkoxycarbonyl group,
R2 and R3 each independently of one another represents a hydrogen atom or a linear or optionally branched or cyclic (C1-C2) alkyl group and optionally substituted by one or more fluorine atoms, by a methoxy group, a dimethylamino group or a phenyl group, a prop-2-enyl group, a prop2-ynyl group or a phenyl group, or
R2 and R3 together with the nitrogen atom carrying them a pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, hexahydroazepin-1-yl, 4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl, 4 methylpiperazin-1-yl, 4- (phenylmethyl) piperazin-1-yl, morpholin-1-yl or thiomorpholin-1-yl.
Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. The compounds of the invention may be in the form of free bases or addition salts with acids.
Schéma
Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma qui précède.According to the invention, these compounds can be prepared according to a process illustrated by the above scheme.
On fait réagir un dérivé de 9H-imidazo(l,2-a)benzimidazole de formule générale (II) (dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis ci-dessus) avec le N,N-diméthylglyoxamide (que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacéta- mide, comme décrit dans la demande de brevet EP-251859) dans un solvant protique tel que l'acide acétique à une température de 20 à 800C.A 9H-imidazo (1,2-a) benzimidazole derivative of general formula (II) (wherein X, Y and Rl are as defined above) is reacted with N, N-dimethylglyoxamide (which in situ is prepared by means of 2,2-diethoxy-N, N-dimethylacetamide, as described in patent application EP-251859) in a protic solvent such as acetic acid at a temperature of 20 to 800C.
On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (III) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 800C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique, par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite), dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,Ndiméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C.The α-hydroxyacetamide derivative of general formula (III) is then treated with a sulfuric or phosphoric acid polyhalide, for example thionyl chloride or phosphorus oxychloride, or any other equivalent agent, in an inert solvent, for example a chlorinated or ethereal solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 800 ° C., to form the corresponding α-haloacetamide derivative, and then the latter is reacted with a reducing agent such as an alkaline hydride simple or complex, for example sodium or potassium borohydride, in a protic solvent, for example an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol, or in an inert solvent miscible with water, for example dioxane or tetrahydrofuran, at a temperature of -40 to 400C, either with a reducing agent such as a hyposulphite or an alkaline dithionite, for example hyposulphite or sodium dithionite, or with the hydro sodium oxymethylsulfoxylate (Rongalite) in an inert solvent, for example a chlorinated solvent such as dichloromethane, optionally in the presence of an inert water-miscible cosolvent, for example N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, at a temperature of 20 to 400C.
On obtient ainsi un dérivé de N,N-diméthylacétamide de formule générale (Ia), qui correspond à la formule générale (I) lorsque R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle.There is thus obtained an N, N-dimethylacetamide derivative of general formula (Ia), which corresponds to the general formula (I) when R2 and R3 each represent a methyl group.
Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 ne représentent pas chacun un groupe mé thyle, on transforme le composé de formule générale (Ia) en acide de formule générale (IV), par hydrolyse au moyen d'une base forte, par exemple la soude ou la potasse, dans un solvant protique, par exemple l'éthanol ou le 2-méthoxyéthanol, en présence d'eau.If it is desired to prepare a compound of general formula (I) in which R 1 and R 2 are not each a methyl group, the compound of general formula (Ia) is converted into an acid of general formula (IV) by hydrolysis by means of a strong base, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a protic solvent, for example ethanol or 2-methoxyethanol, in the presence of water.
On fait ensuite réagir l'acide de formule générale (IV) avec le N,N'-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 25OC. The acid of general formula (IV) is then reacted with N, N'-carbonyldiimidazole in an inert solvent, for example a chlorinated or ethereal solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 500 ° C. to obtain the corresponding imidazolide, and finally it is treated with an amine of general formula HNR2R3 (wherein R2 and R3 are as defined above) at a temperature of 0 to 25OC.
Les composés de formule générale (IV) sont nouveaux et font partie de l'invention, à titre d'intermédiaires de synthèse du procédé illustré par le schéma qui précède.The compounds of general formula (IV) are new and form part of the invention, as synthesis intermediates of the process illustrated by the above scheme.
Les dérivés d'imidazo(l,2-a]benzimidazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple dans J. Net. Chem., 2, 287 (1965), Khim. Geterosikl. Soedin. 133 (1967), J. Med. Chem., 15, 923 (1972).The imidazo (1,2-a) benzimidazole derivatives of general formula (II) can be prepared according to any method described in the literature, for example in J. Net Chem., 2, 287 (1965), Khim Geterosikl. Soedin 133 (1967), J. Med Chem, 15, 923 (1972).
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses elemen- taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. The elementary microanalyses, and the I.R. and R.M.N. confirm the structures of the compounds obtained.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of Table 1 given below.
Exemple 1 (Composé N01)
N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.Example 1 (Compound N01)
N, N-dimethyl-2-phenyl-9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
1.1 α-Hydroxy-N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-
imidazole-3-acétamide.1.1α-Hydroxy-N, N-dimethyl-2-phenyl-9H-imidazo [1,2-a] benzene
imidazole-3-acetamide.
On mélange 13,5 g (0,077 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 1,7 ml (0,019 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 125 ml d'acide acétique, et on chauffe en agitant dans un bain à 450C pendant lh. 13.5 g (0.077 mole) of 2,2-diethoxy-N, N-dimethylacetamide and 1.7 ml (0.019 mole) of 35% hydrochloric acid in 125 ml of acetic acid are mixed and heated stirring in a bath at 450C for 1h.
On ajoute ensuite 6,3 g (0,077 mole) d'acétate de sodium puis, après 15mn, 6 g (0,026 mole) de 2-phényl-9H-imida zo(1,2-a]benzimidazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 10h.6.3 g (0.077 mole) of sodium acetate are then added, then, after 15 min, 6 g (0.026 mole) of 2-phenyl-9H-imidazo (1,2-a) benzimidazole, and the heating is maintained. and stirring for 10h.
On évapore le mélange sous pression réduite et à température inférieure à 400C, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide.The mixture is evaporated under reduced pressure and at a temperature of less than 400 ° C., the residue is taken up with water and dichloromethane, ammonia is added until pH 11, an insoluble material is removed by filtration, the phase is separated off The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether, filtered off and washed with diethyl ether. and dried under vacuum.
On obtient 6 g de composé.6 g of compound are obtained.
Point de fusion : 2150C (décomposition).Melting point: 2150C (decomposition).
1.2 N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole
3-acétamide.1.2 N, N-dimethyl-2-phenyl-9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole
3-acetamide.
On traite 6 g (0,018 mole) de a-hydroxy-N,N-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide avec 30 ml de chlorure de thionyle dans 300 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h.6 g (0.018 mol) of α-hydroxy-N, N-dimethyl-2-phenyl-9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide are treated with 30 ml of thionyl chloride in 300 ml of dichloromethane. at room temperature for 24 hours.
On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore et on le sèche.The solvent and excess thionyl chloride are evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether, filtered off and dried.
On obtient 7,1 g de chlorhydrate de a-chloro-N,N-diméthyl 2-phényl-9H-imidazo El,2-a) benzimidazole-3-acétamide que l'on réduit au moyen de 8,3 g (0,054 mole) de Rongalites dans 300 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h.7.1 g of α-chloro-N, N-dimethyl-2-phenyl-9H-imidazo-El, 2-a) benzimidazole-3-acetamide hydrochloride are obtained, which is reduced by means of 8.3 g (0.054 g). mole) of Rongalites in 300 ml of dichloromethane at room temperature for 24 hours.
On reprend la suspension avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol.The suspension is taken up with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized from diethyl ether. drained, washed with diethyl ether, dried and recrystallized from ethanol.
On obtient 2,35 g de composé.2.35 g of compound are obtained.
Point de fusion : 268-2710C (décomposition).Melting point: 268-2710C (decomposition).
Exemple 2 (Composé N07)
N,9-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.Example 2 (Compound N07)
N, 9-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
2.1 α-Hydroxy-N,N,9-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imida- zotl,2-a]benzimidazole-3-acétamide. 2.1α-Hydroxy-N, N, 9-trimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazot1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
On dissout 38,2 g (0,22 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 4,85 ml (0,055 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 350 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dan un bain à 45"C pendant lh. 38.2 g (0.22 mol) of 2,2-diethoxy-N, N-dimethylacetamide and 4.85 ml (0.055 mol) of 35% hydrochloric acid are dissolved in 350 ml of acetic acid, and The mixture is heated by stirring in a bath at 45 ° C. for one hour.
On ajoute ensuite 17,9 g (0,22 mole) d'acétate de sodium et, après 15mn, 19 g (0,073 mole) de 9-méthyl-2-(4-méthylphényl)- 9H-îmidazoEl,2-a]benzimidazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 2h30.17.9 g (0.22 moles) of sodium acetate are then added and, after 15 minutes, 19 g (0.073 moles) of 9-methyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole, and heating and stirring are maintained for 2.5 hours.
On évapore le mélange sous pression réduite à température inférieure à 40"C, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH 11, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide.The mixture is evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° C., the residue is taken up with 200 ml of dichloromethane and 200 ml of ice water, ammonia is added until pH 11, an insoluble material is removed by filtration. the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether, filtered off and washed. with diethyl ether and dried in vacuo.
On obtient 21,8 g de composé.21.8 g of compound are obtained.
Point de fusion : 192-1930C. Melting point: 192-1930C.
2.2 N,N,9-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]
benzimidazole-3-acétamide.2.2 N, N, 9-trimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a]
benzimidazole-3-acetamide.
On dissout 19,2 g (0,053 mole) de a-hydroxy-N,N,9-triméthyl2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 960 ml de dichlorométhane et on traite la solution avec 96 ml de chlorure de thionyle à température ambiante pendant 24h.19.2 g (0.053 mole) of α-hydroxy-N, N, 9-trimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide are dissolved in 960 ml of dichloromethane and the solution is treated with 96 ml of thionyl chloride at room temperature for 24 hours.
On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on essore le solide obtenu, on le lave à l'éther diéthylique, et on le sèche rapidement à l'air.The solvent and the excess of thionyl chloride are evaporated off under reduced pressure, the residue is crystallized in diethyl ether, the solid obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried rapidly at room temperature. air.
On obtient 21,9 de chlorhydrate de a-chloro-N,N,9-triméthyl2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol3-3-acétamide que l'on réduit au moyen de 31,1 g (0,154 mole) de Rongalites dans 960 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 36h.21.9 g of α-chloro-N, N, 9-trimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazol-3-acetamide hydrochloride are obtained which are reduced by means of 31 1 g (0.154 mol) of Rongalites in 960 ml of dichloromethane at room temperature for 36 h.
On lave le mélange avec une solution aqueuse à 4% de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous vide.The mixture is washed with a 4% aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up with ether. diethyl, the solid is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo.
On obtient 14,1 g de composé.14.1 g of compound are obtained.
Point de fusion : 195-1960C.Melting point: 195-1960C.
2.3 Acide 9-méthyl-2- (4-méthylphényl) -9H-imidazo[1,2-a]
benzimidazole-3-acétique.2.3 9-methyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] acid
benzimidazole-3-acetic acid.
On dissout 11 g (31,7 mmoles) de N,N,9-triméthyl-2-(4-méthyl- phényl) -9H-imidazo El, 2-a] benzimidazole-3-acétamide dans 330 ml de 2-méthoxyéthanol, on ajoute une solution de 6,35 g (0,159 mole) de soude en pastilles dans 44 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 10h.11 g (31.7 mmol) of N, N, 9-trimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo El, 2-a] benzimidazole-3-acetamide are dissolved in 330 ml of 2-methoxyethanol. a solution of 6.35 g (0.159 mol) of pelletized sodium hydroxide in 44 ml of water is added and the mixture is refluxed for 10 hours.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un léger insoluble par filtration, et on ajuste le pH du filtrat à 5 au moyen d'acide acétique.The solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water, a slight insoluble material is removed by filtration, and the pH of the filtrate is adjusted to 5 with acetic acid.
On obtient un précipité qu'on sépare par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide, on le reprend avec de méthanol, on le filtre, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous vide.A precipitate is obtained which is filtered off, washed with water, dried in vacuo, taken up with methanol, filtered, washed with ethanol and dried in vacuo.
On obtient 6,7 g de composé.6.7 g of compound are obtained.
Point de fusion : 250-254"C (décomposition). Melting point: 250-254 ° C (decomposition).
2.4 N,9-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benz imidazole-3 -acétamide. 2.4 N, 9-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
On prépare une suspension de 1,9 g (0,006 mole) d'acide 9-méthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole3-acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, par petites portions, 1,45 g (0,009 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole sous atmosphère inerte, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2h.A suspension of 1.9 g (0.006 mol) of 9-methyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetic acid in 50 ml of dry tetrahydrofuran is added. in small portions, 1.45 g (0.009 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole under an inert atmosphere, and the mixture is stirred at room temperature for 2 h.
On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on le traite avec un excès de méthylamine sèche, et on maintient l'agitation pendant 16h à température ambiante.The mixture is cooled in an ice-water bath, treated with an excess of dry methylamine, and stirring is continued for 16 hours at room temperature.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide et on le purifie par recristallisation dans le méthanol.The solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water, filtered off, washed with water, dried in vacuo and purified by recrystallization from methanol.
On obtient 1 g de composé.1 g of compound is obtained.
Point de fusion : 251-2520C. Melting point: 251-2520C.
Exemple 3 (Composé N"11) 9-Ethyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole- 3-acétamide.Example 3 (Compound No. 11) 9-Ethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
3.1 9-Ethyl-α-hydroxy-N,N-diméthyl-2-(4-méthylphényl)- 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. 3.19-Ethyl-α-hydroxy-N, N-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
On dissout 27 g (0,145 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 4 ml (0,038 mole) d'acide chlorhydrique à 35% dans 150 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dans un bain à 400C pendant lh. 27 g (0.145 mole) of 2,2-diethoxy-N, N-dimethylacetamide and 4 ml (0.038 mole) of 35% hydrochloric acid are dissolved in 150 ml of acetic acid and the mixture is heated to room temperature. stirring in a bath at 400C for 1h.
On ajoute ensuite 12,7 g (0,145 mole) d'acétate de sodium puis, après 15mn, 14 g (0,05 mole) de 9-éthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole en solution dans 100 ml d'acide acétique, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 3h.12.7 g (0.145 mole) of sodium acetate are then added and then, after 15 min, 14 g (0.05 mole) of 9-ethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2- a] benzimidazole in solution in 100 ml of acetic acid, and the heating and stirring is maintained for 3h.
On évapore le solvant sous pression réduite et à température inférieure à 40OC, on reprend le résidu avec del'eau et du dichlorométhane, on ajuste le pH à 11 avec de l'ammoniaque, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on l'essore, on le lave et on le sèche sous vide.The solvent is evaporated off under reduced pressure and at a temperature below 40 ° C., the residue is taken up in water and dichloromethane, the pH is adjusted to 11 with ammonia, an insoluble matter is removed by filtration, and the organic phase is separated off. washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether, filtered off, washed and dried under vacuum .
On obtient 14,2 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.14.2 g of compound are obtained which is used as such in the next step.
3.2 9-Ethyl-N,N-diméthyl-2-(4-méthylphényl)-9X-imida-
zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.3.2 9-Ethyl-N, N-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9-imidazole
zo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide.
On traite 14 g (0,037 mole) de 9-éthyl-a-hydroxy-N,N-dimé thyl-2- (4-méthylphényl) -9H-imidazo El,2-a) benzimidazole-3-acé- tamide avec 50 ml de chlorure de thionyle dans 500 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24h.14 g (0.037 mol) of 9-ethyl-α-hydroxy-N, N-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo-E1,2-a) benzimidazole-3-acetamide are treated with 50 g. ml of thionyl chloride in 500 ml of dichloromethane at room temperature for 24h.
On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, on le sèche rapidement et on le dissout dans 500 ml de dichlorométhane. On ajoute 24 g (0,156 mole) de Rongalites et on agite le mélange à température ambiante pendant 24h.The solvent and excess thionyl chloride are evaporated under reduced pressure, the residue is crystallized from diethyl ether, dried rapidly and dissolved in 500 ml of dichloromethane. 24 g (0.156 mol) of Rongalites are added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
On élimine l'insoluble par filtration, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichlorométhane/méthanol.The insoluble material is removed by filtration, the filtrate is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water, dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on sodium chloride. column of silica gel eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of dichloromethane / methanol.
On obtient 4,5 g de composé sous forme de base.4.5 g of compound are obtained in base form.
Point de fusion : 900C. Melting point: 900C.
On en prépare le chlorhydrate au moyen d'une solution d'acide chlorhyrique 0,1N dans le propan-2-ol.The hydrochloride is prepared using a 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol.
Point de fusion : 247-2510C (décomposition).Melting point: 247-25 ° C (decomposition).
3.3 Acide 9-éthyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzo
imidazole-3-acétique.3.3 9-Ethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzoic acid
imidazole-3-acetic acid.
On dissout 3,45 g (0,0096 mole) de 9-éthyl-N,N-diméthyl 2-(4-méthylphényl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol, on ajoute une solution de 2,2 g (0,055 mole) de soude dans 15 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 13h.3.45 g (0.0096 moles) of 9-ethyl-N, N-dimethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo [1,2-a] benzimidazole-3-acetamide are dissolved in 100 ml of 2 -methoxyethanol, a solution of 2.2 g (0.055 mole) of sodium hydroxide in 15 ml of water is added, and the mixture is refluxed for 13h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on élimine un insoluble par filtration, on ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 5, on sépare le précipité par filtration, on l'essore, on le lave et on le sèche.The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with water, insoluble material is filtered off, acetic acid is added to pH 5, the precipitate is filtered off and the residue is filtered off. it is washed and dried.
On obtient 2,38 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.2.38 g of compound are obtained which is used as it is in the next step.
Point de fusion : 216-2180C (décomposition).Melting point: 216-2180C (decomposition).
3.4 9-Ethyl-2-(4-méthylphényl)-9H-imidazotl,2-a]benzimida-
zole-3-acétamide.3.4 9-Ethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazotl, 2-a] benzimidazole
zole-3-acetamide.
On prépare une suspension de 1,1 g d'acide 9-éthyl-2-(4-mé thylphényl) -9H-imidazo El, 2-aJ benzimidazole-3-acétique dans 30 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, par petites portions, 0,9 g (0,0056 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2h.A suspension of 1.1 g of 9-ethyl-2- (4-methylphenyl) -9H-imidazo-E1,2-benzimidazole-3-acetic acid in 30 ml of dry tetrahydrofuran is added in a small amount. portions, 0.9 g (0.0056 mole) of N, N'-carbonyldiimidazole, and the mixture is stirred at room temperature for 2 h.
On traite la solution obtenue avec un excès d'ammoniac sec, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 8h.The solution obtained is treated with an excess of dry ammonia, and stirring is maintained at ambient temperature for 8 hours.
On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par recrisatllisation dans un mélange de méthanol et de propan-2-ol.The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by recrystallization from a mixture of methanol and propan-2-ol.
On obtient 0,77 g de composé.0.77 g of compound is obtained.
Point de fusion : 251-2540C (décomposition).Melting point: 251-2540C (decomposition).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I).Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (I).
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, et "HCl" désigne un composé à l'état de chlorhydrate.In the "Salt" column, "-" refers to a compound in the base state, and "HCl" refers to a compound in the hydrochloride state.
Dans la colonne "F (OC), "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. In the column "F (OC)," (d) "denotes a melting point with decomposition.
Tableau 1
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 268-271 <SEP> (d)
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 238-239
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 253-254 <SEP> (d)
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 173-175
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 280-288 <SEP> (d)
<tb> <SEP> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 258-260
<tb> <SEP> 7 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 251-252
<tb> <SEP> 8 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> - <SEP> 238-240
<tb> <SEP> 9 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 237-239
<tb> 10 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 195-196
<tb> 11 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 251-254 <SEP> (d)
<tb> 12 <SEP> 4 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 235-238 <SEP> (d)
<tb> 13 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 247-251 <SEP> (d)
<tb> 14 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 279-284 <SEP> (d)
<tb> 15 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C5H6 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 222-225
<tb> 16 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C5H6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 189-190
<tb> 17 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 270-272 <SEP> (d)
<tb> 18 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 252-253
<tb> 19 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 229-229,5
<tb> 20 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 260-263 <SEP> (d)
<tb> 21 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 264-266 <SEP> (d)
<tb> 22 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 190,5-192
<tb>
Le tableau 2 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IV), intermédiaires dans le procédé illustré par le schéma.<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (C)
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 268-271 <SEP> (d)
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 238-239
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 253-254 <SEP> (d)
<tb><SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 173-175
<tb><SEP> 5 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 280-288 <SEP> (d)
<tb><SEP> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 258-260
<tb><SEP> 7 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 251-252
<tb><SEP> 8 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> - <SEP> 238-240
<tb><SEP> 9 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 237-239
<tb> 10 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 195-196
<tb> 11 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 251-254 <SEP> (d)
<tb> 12 <SEP> 4 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 235-238 <SEP> (d)
<tb> 13 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 247-251 <SEP> (d)
<tb> 14 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 279-284 <SEP> (d)
<tb> 15 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C5H6 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 222-225
<tb> 16 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C5H6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 189-190
<tb> 17 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 270-272 <SEP> (d)
<tb> 18 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 252-253
<tb> 19 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 229-229.5
<tb> 20 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 260-263 <SEP> (d)
<tb> 21 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 264-266 <SEP> (d)
<tb> 22 <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 190.5-192
<Tb>
Table 2 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (IV), intermediate in the process illustrated by the scheme.
Tous les composés sont à l'état de bases.All compounds are in the form of bases.
Dans la colonne "F ( C)" "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition.In the column "F (C)" "(d)" denotes a melting point with decomposition.
Tableau 2
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> F <SEP> ( C <SEP> )
<tb> 1' <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 241-244 <SEP> (d)
<tb> 2' <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 250-254 <SEP> (d)
<tb> 3' <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> 216-218 <SEP> (d)
<tb> 4' <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> 233-239 <SEP> (d)
<tb> 5' <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 252-255 <SEP> (d)
<tb> 6' <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 249-252 <SEP> (d)
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> F <SEP> (C <SEP>)
<tb> 1 '<SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 241-244 <SEP> (d)
<tb> 2 '<SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 250-254 <SEP> (d)
<tb> 3 '<SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> 216-218 <SEP> (d)
<tb> 4 '<SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> 233-239 <SEP> (d)
<tb> 5 '<SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 252-255 <SEP> (d)
<tb> 6 '<SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 249-252 <SEP> (d)
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs xl (benzodiazépiniaues de type 1) et * (benzodiazépiniques de type 2).Study of the membrane bonds with respect to the xl (benzodiazepine type 1) and * (benzodiazepine type 2) receptors.
L'affinité des composés pour les récepteurs #1 du cervelet et w2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.The affinity of the compounds for receptors # 1 of the cerebellum and w2 of the spinal cord was determined according to a variant of the method described by SZ Langer and S. Arbilla in
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), using 3H-flumazenil instead of 3H-diazepam as radioligand.
On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moëlle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 minutes d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 tM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.The tissue of the cerebellum or spinal cord is homogenized for 60 seconds in 120 or 30 volumes, respectively, of ice-cold buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) and then, after dilution with 1/3, the suspension is incubated with 3H-flumazenil (specific activity 78 Ci / mmol, New
England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention at different concentrations, in a final volume of 525 μl. After incubation for 30 minutes at 0 ° C., the samples were filtered under vacuum on Whatman GF / Be filters and washed immediately with ice-cold buffer. The specific binding of 3H-flumazenil is determined in the presence of unlabeled 1M diazepam. The data are analyzed according to the usual methods and the IC50 concentration, which inhibits the binding of 3H-flumazenil by 50%, is calculated.
Les CIso des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 1000 nM.The IC50 of the compounds of the invention are, in these tests, between 1 and 1000 nM.
Etude de l'activité hypnotique. Study of hypnotic activity.
L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocorticogramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere,
Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par
H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).The sedative or hypnotic activity of the compounds was determined by the observation of their action on the electrocorticogram of the rat, according to the method described by H. Depoortere,
Rev. EEG Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) and by
H. Depoortere and M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg. The products to be studied were administered intraperitoneally in increasing doses. They induce sleep patterns at doses ranging from 0.1 to 30 mg / kg.
Etude de l'activité anxiolytique.Study of anxiolytic activity.
L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par
J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).The anxiolytic activity is evaluated in the rat in the drink intake conflict test, according to the method described by
JR Vogel, B. Beer and DE Clody in Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).
Après une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins.After a 48h water diet, the rat is placed in a chamber isolated from noise and equipped with a water pipette connected to an anxiometer delivering a slight electric shock every 20 licks. The number of shocks received is automatically counted for 3 minutes, and makes it possible to evaluate the anxiolytic activity of the compounds tested. The results are expressed as the minimum effective dose (DEM), a dose that produces a significant increase in the number of shocks received, compared to the number observed in the control animals.
Les DEM des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale.The DEM of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 50 mg / kg by the intraperitoneal or oral route.
Etude de l'activité anticonvulsivante.Study of anticonvulsant activity.
Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris Dar électrochoc ou par inection de pentétrazol. Activity with respect to maximum convulsions induced in electrochocated Dar mouse or by inection of pentetrazol.
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).The protocol for this trial is described by EA Swinyard and
JH Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.30 minutes after intraperitoneal administration of the test compound, we note the number of mice with convulsions (extensions of the hind legs), or immediately after application of an electric current (0.4 s, 60 mA, 50 Hz) to the using transcorneal electrodes, ie during the 30 minutes following the subcutaneous injection of pentetrazol (125 mg / kg). The results are expressed by DA, a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm Exp Ther, 96, 99-113 (1949)) from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale.The DA50 of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 100 mg / kg by the intraperitoneal route.
Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide.Activity against convulsions induced in mice by isoniazid.
L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.The intrinsic activity of the compounds is determined by the latent onset time of convulsions induced by the subcutaneous administration of isoniazid (800 mg / kg) simultaneously with the test compound, injected intraperitoneally, according to protocol described by G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger and B. Zivkovic in Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). The results are expressed by AD, a dose which produces 50% of the maximal effect, relative to the control animals, determined from 3 or 4 doses administered each to a group of 8 to 10 mice.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%.The DA50 of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 50 mg / kg by the intraperitoneal route and, according to the compounds, the maximum effect can be up to 350%.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moëlle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites xl et w2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites w-canal chlorure.The results of the tests carried out on the compounds of the invention show that, in vitro, they shift 3H-flumazenil from its specific binding sites in the cerebellum and the spinal cord; therefore, they have an affinity for the xl and w2 sites (benzodiazepine type 1 and type 2) located within the macromolecular complex GABAA-sites w-channel chloride.
In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récepteurs.In vivo they behave as complete or partial agonists, or as antagonists to these receptors.
Ils possèdent des propriétés hypnotiques, anxiolytiques et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc.They possess hypnotic, anxiolytic and anticonvulsant properties and, therefore, can be used for the treatment of disorders related to GABAergic transmission disorders, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, spasticity, muscular contractures, cognitive disorders, withdrawal disorders with regard to alcoholism, etc.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they may be presented in all galenic forms, combined with appropriate excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions drinkable or injectable, suppositories, etc. , dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
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