FR2700541A1 - New racemic or laevorotatory 1,4-di:hydro-pyridine derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés de 1,4- dihydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.The present invention relates to novel 1,4-dihydropyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Elle concerne particulièrement les composés, sous forme racémique et lévogyre, de l,-dihydropyridine de formule I
dans laquelle - Y représente un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5
substituants identiques ou différents représentant chacun un atome
d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor ou un
radical alkoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un
radical trihalogénométhyle ou un radical méthylène-dioxy
Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical
alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée
R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de
carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou
alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou
ramifiée A A représente
une chaine -(CH2)m- dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5,
éventuellement substituée par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de
carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou
alkinyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite
ou ramifiée,
et simultanément
Ar représente
a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano,
alkoxycarbonyl de 2 à 6 atomes de carbone ou alkylthio de 1 à 5
atomes de carbone,
b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle,
indolyle, N-méthylindolyle, benzofurazanyle ou benzo-2,1,3-
thiadiazolyle,
ou - l'ensemble -A-Ar représente un radical dibenzo(a,d)cyclohept-5-yle et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables.It relates particularly to the compounds, in racemic and laevorotatory form, of 1,3-dihydropyridine of formula I
in which - Y represents a phenyl radical optionally substituted with 1 to 5
identical or different substituents each representing an atom
halogen, such as, for example, a chlorine or fluorine atom or a
alkoxy or alkylthio radical each having 1 to 4 carbon atoms, a
trihalomethyl radical or a methylene-dioxy radical
Alk and Alk ', identical or different, each represent a radical
alkyl of 1 to 5 carbon atoms, in a linear or branched chain
R represents a hydrogen atom, an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms,
linear or branched chain carbon, or an alkenyl radical or
alkinyl each having from 3 to 5 carbon atoms in a linear chain or
branched AA represents
a chain - (CH2) m - in which m is an integer from 1 to 5,
optionally substituted with an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms
straight or branched chain carbon, or with an alkenyl radical or
alkinyl each having 2 to 5 carbon atoms in a straight chain
or branched,
and simultaneously
Ar represents
a) a phenyl radical optionally substituted with one or more
halogen atoms or trifluoromethyl radicals, nitro, cyano,
alkoxycarbonyl of 2 to 6 carbon atoms or alkylthio of 1 to 5
carbon atoms,
b) a thienyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl radical,
indolyl, N-methylindolyl, benzofurazanyl or benzo-2,1,3-
thiadiazolyl,
or - the -A-Ar group represents a dibenzo (a, d) cyclohept-5-yl radical and their physiologically tolerable addition salts.
Il est connu de l'état antérieur de la technique que les 1,4dihydropyridines ont principalement des propriétés pharmacologiques au niveau du système cardiovasculaire, par inhibition de l'influx du calcium, transitant par les canaux calciques vers l'intérieur des cellules du muscle lisse vasculaire (bloqueurs des canaux calciques ou anticalciques), et servent ainsi de médicaments pour l'hypertension et l'angine de poitrine.It is known from the prior art that 1,4dihydropyridines have mainly pharmacological properties in the cardiovascular system, by inhibiting the influx of calcium, passing through the calcium channels into the smooth muscle cells. vascular (calcium channel blockers or calcium channel blockers), and thus serve as drugs for hypertension and angina pectoris.
D'autre part, le brevet US 4.690.935 mentionne que les 1,4dihydropyridines telles que Nimodipine ou Nifédipine possèdent des propriétés antitumorales, et le brevet EP 221.382 stipule que ces mêmes 1,4-dihydropyridines, en combinaison avec un composé de coordination du platine, permettent le traitement des tumeurs.On the other hand, US Pat. No. 4,690,935 mentions that 1,4dihydropyridines such as Nimodipine or Nifedipine have antitumor properties, and EP 221,382 states that these same 1,4-dihydropyridines, in combination with a coordination compound of platinum, allow the treatment of tumors.
Les brevets EP 270.926 et EP 359.377 concernent des 1,4-dihydropyridines utilisables en thérapeutique antitumorale, et n'ayant que peu de propriétés anticalciques, lesquelles 1,4-dihydropyridines sont substituées en position 4 non par un noyau benzénique mais par des radicaux hétérocycliques de type soit pyrazolo [1,5-a] pyrid-3-yle (cf brevet EP 270.926) soit 5,6-dihydro-p-dioxin-2 yle et 3-méthyl 5,6-dihydro i,4-dithin-2-yle (cf brevet EP 359.377).Patents EP 270,926 and EP 359,377 relate to 1,4-dihydropyridines which can be used in anti-tumor therapy and which have few anti-calcium properties, which 1,4-dihydropyridines are substituted in the 4-position not with a benzene ring but with heterocyclic radicals. of either pyrazolo [1,5-a] pyrid-3-yl type (see EP 270,926) or 5,6-dihydro-p-dioxin-2-yl and 3-methyl-5,6-dihydro-1,4-dithin. 2-yl (see patent EP 359,377).
Les brevets EP 0.259.206, 0.419.297 et 0.406.502 revendiquent des 1,4dihydropyridines ayant de fortes propriétés anticalciques conférant aux dites molécules des activités cardiovasculaires puissantes associées à de faibles propriétés de type adjuvant dans le traitement du cancer. The patents EP 0,259,206, 0,419,297 and 0,406,502 claim 1,4dihydropyridines having strong anti-calcium properties conferring on said molecules powerful cardiovascular activities associated with low properties of adjuvant type in the treatment of cancer.
Des recherches intensives dans les Services de la demanderesse ont abouti aux composés objets de la présente invention, lesquels se diffèrencient des composés les plus proches de l'état antérieur de la technique non seulement par leur structure mais aussi par leur puissante activité anticalcique associée à des propriétés réversantes, tout à fait remarquables, au niveau du phénomène de résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie ; ce qui les rend ainsi utilisables à la fois en thérapeutique cardiovasculaire et en thérapeutique anticancéreuse.Extensive research in the Applicant's Services has resulted in the compounds object of the present invention, which differ from the closest compounds of the prior art not only by their structure but also by their potent anti-calcium activity associated with reversing properties, quite remarkable, at the level of the phenomenon of resistance of tumor cells to chemotherapy; which makes them thus usable in both cardiovascular therapy and anticancer therapy.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, caractérisé en ce que lton transforme le racémique et l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule Il
(dans laquelle Y, Alk et Alk? ont les significations précédemment définies) respectivement en racémique et en isomère lévogyre de l'amine secondaire ou tertiaire correspondant de formule I.The subject of the present invention is also the process for the preparation of the compounds of formula I, in racemic and levorotatory form, characterized in that it converts the racemic and the levorotatory isomer of the primary amine of formula II
(in which Y, Alk and Alk have the previously defined meanings) respectively in racemic and levogenic isomers of the corresponding secondary or tertiary amine of formula I.
Cette transformation est effectuée selon les méthodes classiques utilisées en chimie organique pour obtenir les amines secondaires et tertiaires à partir des amines primaires correspondantes.This transformation is carried out according to the conventional methods used in organic chemistry to obtain the secondary and tertiary amines from the corresponding primary amines.
Toutefois, il est particulièrement avantageux d'opérer comme ci-après.However, it is particularly advantageous to operate as hereinafter.
Pour obtenir le racémique ou l'isomère lévogyre de formule I dans laquelle -A-Ar représente le radical dibenzo (a,d) cyclohept-5-yle, c'est à dire pour obtenir les composés, racémiques et lévogyres, répondant plus précisemment à la formule la
dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies, la transformation du racémique et de l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule Il est effectuée au moyen de l'agent de formule III a:
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène.To obtain the racemic or laevorotatory isomer of formula I in which -A-Ar represents the dibenzo (a, d) cyclohept-5-yl radical, that is to say to obtain the racemic and levorotatory compounds, more precisely answering to the formula the
in which Y, Alk and Alk 'have the previously defined meanings, the conversion of the racemic and laevorotatory isomer of the primary amine of formula II is carried out by means of the agent of formula III a:
in which Hal represents a halogen atom.
Il est particulièrement adéquat d'effectuer cette réaction dans un solvant approprié tel que par exemple le cyanure de méthyle ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de l'halogénoacide formé au cours de la réaction - cet accepteur étant un agent alcalin tel que par exemple un carbonate alcalin ou alcalino terreux comme le carbonate de potassium.It is particularly suitable to carry out this reaction in a suitable solvent such as, for example, methyl cyanide or dimethylformamide in the presence of an acceptor of the haloacid formed during the reaction - this acceptor being an alkaline agent such as an alkali or alkaline earth carbonate such as potassium carbonate.
Pour obtenir les composés I racémiques et lévogyres répondant plus précisémment à la formule Ib :
[dans laquelle Y, Alk et Alk' ont les significations précédemment définies et - A' représente
une chaine (CH2)m dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5,
éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5
atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical
alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en
chaine droite ou ramifiée, et simultanément - Ar' représente
a) un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène ou radicaux trifluorométhyle, nitro, cyano,
alkoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, ou alkylthio de 1 à 5
atomes de carbone, ou
b) un radical thiényle, pyridyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle,
indolyle, N-méthyindolyle, benzofurazanyle ou benzo-2,1,3-
thiadiazolyle], la transformation du racémique et de l'isomère lévogyre de l'amine primaire de formule II est effectuée au moyen de l'agent de formule III b:
(dans laquelle - Ar' a la signification précédemment définie et - A" représente une chaine (CH2)m-1 dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 5, éventuellement substituée par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou par un radical alkényle ou alkynyle ayant chacun de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, la transformation s'effectuant avantageusement dans un solvant approprié, comme par exemple l'éthanol, en présence de NaBH4. To obtain the racemic and levogyrous compounds I answering more precisely to the formula Ib:
[in which Y, Alk and Alk 'have the previously defined meanings and - A' represents
a chain (CH2) m in which m is an integer of 1 to 5,
optionally substituted with an alkyl radical having from 1 to 5
carbon atoms in a straight or branched chain, or by a radical
alkenyl or alkynyl each having from 2 to 5 carbon atoms in
straight or branched chain, and simultaneously - Ar 'represents
a) a phenyl radical optionally substituted with one or more
halogen atoms or trifluoromethyl radicals, nitro, cyano,
alkoxycarbonyl of 2 to 6 carbon atoms, or alkylthio of 1 to 5
carbon atoms, or
b) a thienyl, pyridyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl radical,
indolyl, N-methylindolyl, benzofurazanyl or benzo-2,1,3-
thiadiazolyl], the conversion of the racemic and the levorotatory isomer of the primary amine of formula II is carried out using the agent of formula IIIb:
(wherein - Ar 'has the previously defined meaning and - A "represents a chain (CH2) m-1 in which m is an integer from 1 to 5, optionally substituted by an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms in the straight or branched chain, or by an alkenyl or alkynyl radical each having from 2 to 5 carbon atoms in the straight or branched chain, the conversion advantageously taking place in a suitable solvent, for example ethanol, in the presence of NaBH 4 .
Les amines secondaires racémiques et lévogyres de formule Ia et Ib précédemment obtenues sont, si on le désire, alcoylées au moyen d'un agent alcoylant approprié pour obtenir les amines tertiaires correspondantes racémiques et lévogyres de formule Ic et Id, ci-après
dans chacune de ces formules - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies,
et - R' représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone en chaine
droite ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de
3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée (c'est à dire R?
a la même signification que R à l'exception d'un atome d'hydrogène). The racemic secondary amines and levogyrs of formula Ia and Ib previously obtained are, if desired, alkylated by means of an appropriate alkylating agent to obtain the corresponding racemic and laevogenic tertiary amines of formula Ic and Id, hereinafter
in each of these formulas - Y, Alk, Alk ', A' and Ar 'have the previously defined meanings,
and R 'represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms in a chain
straight or branched, or an alkenyl or alkinyl radical each having
3 to 5 carbon atoms in linear or branched chain (ie R?
has the same meaning as R except for a hydrogen atom).
L'alcoylation des composés racémiques et lévogyres Ia et Ib est effectuée de façon particulièrement adéquate
- soit en condensant les composés, racémiques et lévogyres, Ia et Ib
avec un agent de formule IV
R" -CO-Cl (IV)
dans laquelle - R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 2 à 4 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée - puis en réduisant l'amide ainsi obtenue, en utilisant par exemple LiA1H4, pour obtenir les composés de formule Icl et Idi, chacun sous forme racémique et lévogyre ::
dans lesquelles - Y, Alk, Alk', A' et Ar' ont les significations précédemment définies et - R'1 représente un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical alkényle ou alkinyle ayant chacun de 3 à 5 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée
- soit en faisant réagir les composés racémiques et lévogyres Ia et
Ib avec acide formique et formol ou phosphate de méthyle à une
température comprise entre 60 et 100 OC, pour obtenir les composés
de formule Ic2 et Id2
dans lesquelles -Y, Alk, Alk', A > et Ar' ont les significations précédemment définies.The alkylation of the racemic and levorotatory compounds Ia and Ib is carried out in a particularly suitable manner.
- or by condensing the compounds, racemic and levogyrous, Ia and Ib
with an agent of formula IV
R "-CO-Cl (IV)
in which - R "represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms in linear or branched chain, or an alkenyl or alkinyl radical each having from 2 to 4 carbon atoms in linear or branched chain - then reducing the amide thus obtained, using for example LiAlH4, to obtain the compounds of formula IcI and IdI, each in racemic and levorotatory form ::
in which - Y, Alk, Alk ', A' and Ar 'have the previously defined meanings and - R'1 represents an alkyl radical of 2 to 5 carbon atoms in straight or branched chain or an alkenyl or alkinyl radical each having 3 to 5 carbon atoms in linear or branched chain
or by reacting the racemic and levorotatory compounds Ia and
Ib with formic acid and formaldehyde or methyl phosphate at a
temperature between 60 and 100 OC, to obtain the compounds
of formula Ic2 and Id2
in which -Y, Alk, Alk ', A> and Ar' have the previously defined meanings.
L'ensemble des composés racémiques et lévogyres Icl, Idl, Ic2, Id2 forme l'ensemble des composés racémiques et lévogyres Ic et Id et l'ensemble des composés de formule Ia, Ib, Ic et Id forme l'ensemble des composés de formule I.The set of racemic and levorotatory compounds Icl, Idl, Ic2, Id2 form all of the racemic and levorotatory compounds Ic and Id and the combination of the compounds of formula Ia, Ib, Ic and Id form all of the compounds of formula I.
Les matières premières racémiques et lévogyres de formule II utilisées pour synthétiser les composés I sont des produits connus (cf brevets US 4,870,091 et US 4,983,740).The racemic and levogenic raw materials of formula II used to synthesize compounds I are known products (see US Pat. No. 4,870,091 and US Pat. No. 4,983,740).
Les composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, benzènesulfonique, méthanesulfonique, iséthionique et éthanediolque monoéthyl ester.The compounds of formula I, in racemic and laevorotatory form, can be converted into acid addition salts which are, as such, part of the present invention. As acids which can be used for the formation of these salts, mention may be made, for example, in the mineral series of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric and phosphoric acids and in the organic series, acetic, propionic, maleic, fumaric and tartaric acids, oxalic, benzoic, benzenesulfonic, methanesulfonic, isethionic and ethanediol monoethyl ester.
Les composés I, sous forme racémique et lévogyre, peuvent être purifiés par des méthodes physiques ou chimiques classiques. Compounds I, in racemic and laevorotatory form, can be purified by conventional physical or chemical methods.
Les composés de formule I, sous forme racémique et lévogyre, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes ; en particulier, les propriétés anticalciques très puissantes qui caractérisent ces molécules en font de bons médicaments du système cardiovasculaire, et de plus ces composés augmentent, de façon très importante, la sensibilité des cellules tumorales ayant acquis une résistance à divers agents anticancéreux, ce qui permet de les utiliser en thérapeutique anticancéreuse.The compounds of formula I, in racemic and levorotatory form, and their physiologically tolerable addition salts possess valuable pharmacological and therapeutic properties; in particular, the very powerful anti-calcium properties that characterize these molecules make them good drugs of the cardiovascular system, and moreover these compounds increase, very importantly, the sensitivity of the tumor cells having acquired resistance to various anticancer agents, which allows to use them in anticancer therapeutics.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula I or a physiologically tolerable salt thereof, mixed with or associated with a suitable pharmaceutical excipient.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 10 à 500 mg de principe actif.The pharmaceutical compositions thus obtained are generally in metered form and may contain from 10 to 500 mg of active principle.
Elle peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intraveineuse ou parentérale.It may take the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, injectable or oral solutions and be administered orally, rectally, intravenously or parenterally.
La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés.The dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the disease and the associated treatments.
Elle s'échelonne généralement de 10 à 500 mg de 1 à 4 fois par jour.It usually ranges from 10 to 500 mg 1 to 4 times a day.
Les exemples suivants illustrent la présente invention ; les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler, sauf mention contraire.The following examples illustrate the present invention; the melting points being determined on the Kofler heating plate, unless otherwise stated.
Exemple 1 dl et l-2-[[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine.
0,01 mole de dl ou de l-2-{[2-(2-aminoéthoxy)éthoxy]méthyl} 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, 0,01 mole de p-nitrobenzaldéhyde et 30 ml d'éthanol sont chauffés à reflux, sous agitation, pendant 2 heures.0.01 mole dl or 1-2 - {[2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl} 4- (2,3dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, 0.01 mole p-nitrobenzaldehyde and 30 ml of ethanol are refluxed with stirring for 2 hours.
Après retour du mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute par portions sous agitation, 0,01 mole de borohydrure de sodium.After returning the reaction mixture to ambient temperature, 0.01 mol of sodium borohydride is added portionwise with stirring.
L'ensemble est laissé en contact sous agitation pendant une nuit, puis dilué avec 4 volumes d'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle.The whole is left in contact with stirring overnight, then diluted with 4 volumes of water, and extracted with ethyl acetate.
Le résidu évaporé est soumis à une chromatoflash (éluant : acétate d'éthyle). On obtient ainsi une huile jaune pâle qui est, selon la matière première utilisée, respectivement la dl ou la l-2-f[2-(2-(N-p- nitrobenzylamino)éthoxy)éthoxy]méthylj 4-(2,3-dichlorophényl) 3éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine.The evaporated residue is subjected to chromatoflash (eluent: ethyl acetate). A pale yellow oil is thus obtained which is, according to the raw material used, respectively dl or l-2-f [2- (2- (Np-nitrobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl] 4- (2,3-dichlorophenyl) 3-methoxycarbonyl 5-methoxycarbonyl 6-methyl-1,4-dihydropyridine.
0,01 mole de la base ainsi obtenue et 0,01 mole d'acide éthanedioïque monoéthyl ester sont mélangées intimement au bain-marie à 100 OC durant 15 minutes. On observe alors une prise en masse. Le produit obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi, selon la forme dl ou 1 de la matière première utilisée, le monoéthyl oxalate du racémique ou de l'isomère lévogyre de la 2-{[2-(2-(N-p-nitrobenzylamino) éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine 1,4-dihydropyridine. 0.01 mole of the base thus obtained and 0.01 mole of ethanedioic acid monoethyl ester are intimately mixed in a water bath at 100 ° C. for 15 minutes. We then observe a setting in mass. The product obtained is recrystallized from acetonitrile. Thus, according to the form dl or 1 of the raw material used, the monoethyl oxalate of the racemic or levorotatory isomer of 2 - {[2- (2- (Np-nitrobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine 1,4-dihydropyridine.
PF du composé racémique : 150-152 OC ;
PF de l'isomère lévogyre : 152-154 C (CH3CN). PF of the racemic compound: 150-152 OC;
PF of the levorotatory isomer: 152-154 ° C (CH3CN).
Pouvoir rotatoire ([C]21 C = 1 % dans DMSO) de l'isomère lévogyre Ànm OLO
589 - 26,1
578 - 28
546 - 35
436 - 126,2
Exemples 2 à 10
En appliquant la méthode de préparation décrite dans l'exemple 1, ont été préparés les composés suivants 2) 1-2-{[2-(2-(N-p-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 148-150 C (acétate d'éthyle). Rotatory power ([C] 21 C = 1% in DMSO) of the levorotatory isomer Anm OLO
589 - 26.1
578 - 28
546 - 35
436 - 126.2
Examples 2 to 10
Applying the preparation method described in Example 1, the following compounds were prepared: 2) 1-2 - {[2- (2- (Np-Fluorobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) 3 ethoxycarbonyl 5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monoethyl oxalate mp: 148-150 ° C (ethyl acetate).
Pouvoir rotatoire ([C]20,5 OC = 1 % dans DMSO) Ànm α
589 - 29,2
578 - 31,1
546 - 38,4 3) 1-2-{ [2-(2-(N-m-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 145-147 C (éthanol).Rotatory power ([C] 20.5 OC = 1% in DMSO) Ànm α
589 - 29.2
578 - 31.1
546 - 38.4 3) 1-2- {[2- (2- (N-fluorobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monoethyl oxalate PF: 145-147 ° C (ethanol).
Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) Anm α
589 - 28,5
578 - 30,5
546 - 37,6 4) 1-2-{[2-(2-(N-o-fluorobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 152-154 C (éthanol).Rotatory power ([C] 210C = 1% in DMSO) Anm α
589 - 28.5
578 - 30.5
546 - 37.6 4) 1-2 - {[2- (2- (No-Fluorobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monoethyl oxalate mp: 152-154 ° C (ethanol).
Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) Anm α
589 - 28,7
578 - 30,8
546 - 38,0 5) 1-2-[[2-(2-(N-p-cyanobenzylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 151-153 C (acétate d'éthyle).Rotatory power ([C] 210C = 1% in DMSO) Anm α
589 - 28.7
578 - 30.8
546 - 38.0 5) 1-2 - [[2- (2- (Np-cyanobenzylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monoethyl oxalate mp 151-153 ° C (ethyl acetate).
Pouvoir rotatoire ([C]20,50C = 1 % dans DMSO) Anm α
589 - 27,4
578 - 29,4
546 - 36,3 6) l-2-f[2-(2-(N-thién-3-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 150-152 C (cyanure de méthyle).Rotatory power ([C] 20,50C = 1% in DMSO) Anm α
589 - 27.4
578 - 29.4
546-36.3 6) 1- [2- (2- (N-thien-3-ylmethylamino) ethoxy) ethoxy] methyl) 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1 , 4dihydropyridine and its monoethyl oxalate mp: 150-152 C (methyl cyanide).
Pouvoir rotatoire ([C1210C = 1 % dans DMSO) Ànm α
589 - 29,6
578 - 31,7
546 - 39,2 7) dl et 1-2-{[2-(2-(N-pyrid-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4 (2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et leur monoéthyl oxalate (cyanure de méthyle).Rotatory power ([C1210C = 1% in DMSO) Ànm α
589 - 29.6
578 - 31.7
546 - 39.2 7) dl and 1-2 - {[2- (2- (N-pyrid-4-ylmethylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4 (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl 6- methyl 1,4dihydropyridine and their monoethyl oxalate (methyl cyanide).
PF du monoéthyl oxalate - du composé racémique : 150-152 OC (cyanure de méthyle) - de l'isomère lévogyre : 144-146 C (cyanure de méthyle). PF monoethyl oxalate - racemic compound: 150-152 OC (methyl cyanide) - levorotatory isomer: 144-146 C (methyl cyanide).
Pouvoir rotatoire ([C]210C = 1 % dans DMSO) de l'isomère lévogyre: Ànm α
589 - 29
578 - 31
546 - 38,7 8) dl-2-[ [2-(2-(N-quinol-4-ylméthylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2 , 3- dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1 ,4- dihydropyridine PF : 90-92 C (éthanol).Rotatory power ([C] 210C = 1% in DMSO) of the levorotatory isomer: Ànm α
589 - 29
578 - 31
546 - 38.7 8) d1-2- [[2- (2- (N-Quinol-4-ylmethylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-isopropyloxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl 1,4-dihydropyridine mp 90-92 ° C (ethanol).
Ce produit a été préparé en procédant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la dl-2-{[2-(2-amino éthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl i, 4- dihydropyridine et la 4-quinolinecarboxaldéhyde, au lieu de la dl-2-C[2- (2-aminoéthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine et la p-nitrobenzaldéhyde.This product was prepared as described in Example 1 but using dl-2 - {[2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-isopropyloxycarbonyl-5-methoxycarbonyl. methyl i, 4-dihydropyridine and 4-quinolinecarboxaldehyde, in place of dl-2-C [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl) 4- (2,3-dichlorophenyl) 3-ethoxycarbonylmethoxycarbonyl 6-methyl 1 , 4-dihydropyridine and p-nitrobenzaldehyde.
9) dl-2-{t2-[2-(N-thién-3 yl méthylamino)éthoxy] éthoxyj méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-isopropyloxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monoéthyl oxalate PF : 106-108 C (acétate d'éthyle).9) dl-2- {t 2- [2- (N-thien-3-ylmethylamino) ethoxy] ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-isopropyloxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monoethyl oxalate PF: 106-108 ° C (ethyl acetate).
Ce produit a été préparé selon l'exemple 8 mais en utilisant le 3thiophènecarboxaldéhyde à la place de la 4-quinolinecarboxaldéhyde.This product was prepared according to Example 8 but using 3-thiophenecarboxaldehyde in place of 4-quinolinecarboxaldehyde.
10) dl-2-{t2-[2-(N-thién-3 ylméthylamino)éthoxy] éthoxy] méthyle 4-(2,3diméthoxyphényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine et son monochlorhydrate sous forme de lyophilisat.10) dl-2- {t2- [2- (N-thien-3-ylmethylamino) ethoxy] ethoxy] methyl 4- (2,3-dimethoxyphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its monohydrochloride in the form of lyophilisate.
Ce produit a été préparé selon l'exemple 9 mais en utilisant la dl-2-([2- (2-aminoéthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2,3-diméthoxyphényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine à la place de la dl-2-C[2-(2- aminoéthoxy)éthoxy] méthyle 4-(2, 3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5méthoxycarbonyl 6-méthyl 1 ,4-dihydropyridine. This product was prepared according to Example 9 but using dl-2 - ([2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dimethoxyphenyl) 3-ethoxycarbonylmethoxycarbonyl 6-methyl-1,4 dihydropyridine in place of dl-2-C [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonylmethoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine.
Exemple 11 1-2-f [2-(2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4 (2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4 dihydropyr idine
0,01 mole de I-2-C[2-(2-aminoéthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine, 0,01 mole de carbonate de potassium, 0,1 g d'iodure de potassium et 0,01 mole de 5-chloro dibenzo(a,d)cycloheptane dans 40 ml d'acétonitrile sont chauffés à reflux sous agitation durant une nuit.Example 11 1-2- [2- (2- (N-dibenz (a, d) cyclohept-5-ylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4 (2,3-dichlorophenyl) 3-ethoxycarbonyl 5-methoxycarbonyl 6-methyl 1,4 dihydropyrine
0.01 mole of I-2-C [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, 0.01 mole of potassium carbonate, 0.1 g of potassium iodide and 0.01 mol of 5-chloro-dibenzo (a, d) cycloheptane in 40 ml of acetonitrile are heated under reflux with stirring overnight.
Après dilution à l'eau et extraction, le résidu évaporé est purifié par chromatoflash (éluant : CHCl3 sans alcool/CH3COOC2Hs, 75/25). On obtient ainsi la 1-2-{[2-(2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyle 4-(2,3-dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4-dihydropyridine, avec un rendement de 31 %.After dilution with water and extraction, the evaporated residue is purified by chromatoflash (eluent: CHCl3 without alcohol / CH3COOC2H5, 75/25). There is thus obtained 1-2 - {[2- (2- (N-dibenz (a, d) cyclohept-5-ylamino) ethoxy) ethoxy] methyl 4- (2,3-dichlorophenyl) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl 6-methyl 1,4-dihydropyridine, with a yield of 31%.
0,0029 mole de la base ainsi obtenue est dissoute dans 20 ml d'acétonitrile. On y ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique 3 N puis évapore à sec.0.0029 mol of the base thus obtained is dissolved in 20 ml of acetonitrile. 1 ml of 3N hydrochloric ether is added thereto and then evaporated to dryness.
On obtient ainsi 1,8 g de chlorhydrate de l'isomère lévogyre de la 2-C[2- (2-(N-dibenzo(a,d)cyclohept-5-ylamino)éthoxy) éthoxy] méthyl) 4-(2,3dichlorophényl) 3-éthoxycarbonyl 5-méthoxycarbonyl 6-méthyl 1,4dihydropyridine PF : 160-162 OC (acétate d'éthyle). Rendement : 86 %.1.8 g of hydrochloride of the levorotatory isomer of 2-C [2- (2- (N-dibenzo (a, d) cyclohept-5-ylamino) ethoxy) ethoxy] methyl) 4- are thus obtained. Dichlorophenyl) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine mp 160-162 ° C (ethyl acetate). Yield: 86%.
Pouvoir rotatoire ([C]200C = 1 % dans DMSO) Ànm a0
589 - 27,5
578 - 29,3
546 - 35,4
Exemple 12
Etude pharmacologique
A/ METHODOLOGIE 1) Propriétés anticalciques
La concentration intracellulaire en calcium joue un rôle de messager dans de nombreuses fonctions biologiques : concentration et sécrétion pour ne citer que les plus importantes. Cette concentration dépend largement du mouvement du calcium à travers les membranes principalement par l'intermédiaire de canaux sélectifs pour cet ion.Rotatory power ([C] 200C = 1% in DMSO) Ànm a0
589 - 27.5
578 - 29.3
546 - 35.4
Example 12
Pharmacological study
A / METHODOLOGY 1) Anti-calcium properties
The intracellular concentration of calcium plays a messenger role in many biological functions: concentration and secretion to name only the most important ones. This concentration largely depends on the movement of calcium through the membranes mainly via selective channels for this ion.
Ainsi, des antagonistes de ces canaux qui limitent ou stoppent la pénétration du calcium dans les cellules des muscles lisses vasculaires peuvent avoir des effets thérapeutiques bénéfiques dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires telles que vasorelaxation, traitement des hypertensions artérielles et pulmonaires, traitement du spasme coronaire [Am. J. Card. 46 1047-1057 (1980) ; Burger's Medical Chemistry, 4th
Edition, Part II, p 5456, John Wiky and Sons Inc. USP, 1981].Thus, antagonists of these channels that limit or stop the penetration of calcium into vascular smooth muscle cells can have beneficial therapeutic effects in many cardiovascular pathologies such as vasorelaxation, treatment of arterial and pulmonary hypertension, treatment of coronary spasm [Am . J. Card. 46, 1047-1057 (1980); Burger's Medical Chemistry, 4th
Edition, Part II, p 5456, John Wiky and Sons Inc. USP, 1981].
L'étude des propriétés antagonistes des canaux calciques peut être effectuée par l'intermédiaire du test d'affinité pour le canal calcique.The study of the antagonistic properties of the calcium channels can be carried out by means of the affinity test for the calcium channel.
On étudie le déplacement par les produits de l'invention du PN 200-110 tritié fixé de façon spécifique au site des dihydropyridines associé au canal calcique lent.The displacement by the products of the invention of the tritiated NP 200-110 specifically fixed at the dihydropyridine site associated with the slow calcium channel is studied.
Cette étude a été réalisée sur des préparations de membranes microsomales préparées à partir de muscle lisse d'aorte de porc.This study was performed on microsomal membrane preparations prepared from smooth muscle of porcine aorta.
L'activité des produits est appréciée par le déplacement du radioligand de son site par des concentrations croissantes des produits à examiner. La valeur obtenue (po,5) pour chacun des produits, qui représente la concentration de produit déplaçant 50 % de [3H]PN 200-110 permet le calcul d'une constante de dissociation vraie (KI) à partir de l'équation
1+[L*]
KO,5 = KI X
Kd dans laquelle - [L*] est la concentration de [3H]PN 200-110 libre et - Kd la constante de dissociation à l'équilibre du complexe [3H]PN 200-110 déterminée par fixation directe.The activity of the products is appreciated by the displacement of the radioligand from its site by increasing concentrations of the products to be examined. The value obtained (po, 5) for each of the products, which represents the product concentration displacing 50% of [3H] PN 200-110 allows the calculation of a true dissociation constant (KI) from the equation
1+ [L *]
KO, 5 = KI X
Kd where - [L *] is the concentration of free [3H] PN 200-110 and - Kd is the equilibrium dissociation constant of the [3H] PN 200-110 complex determined by direct fixation.
2) Propriétés réversantes de la résistance à la chimiothérapie
La résistance aux agents anticancéreux est un obstacle majeur à l'efficacité des drogues antitumorales. Parmi les différents types de résistance, la "Multidrug resistance" (MDR) est particulièrment importante, puisqu'elle est induite par des composés d'origine naturelle, actifs contre les tumeurs solides (Anthracyclines, Vinca alcaloïdes,
Epipodophyllotoxines par exemple) et qu'elle est très fréquente dans certains cancers (colon par exemple). Les cellules tumorales, lorsqu'elles sont exposées in vitro ou in vivo à l'une de ces drogues, deviennent résistantes, à divers degrés, à l'ensemble de ces composés.Ce phénomène de résistance est dû à l'action d'une protéine membranaire inductible, la gP 170, dont le rôle est d'augmenter l'efflux du cytotoxique, donc de diminuer sa concentration intracellulaire, d'où la perte de sensibilité de ces cellules à la drogue.2) Reversing properties of resistance to chemotherapy
Resistance to anticancer agents is a major obstacle to the effectiveness of antitumor drugs. Of the different types of resistance, Multidrug Resistance (MDR) is particularly important since it is induced by naturally occurring compounds that are active against solid tumors (Anthracyclines, Vinca alkaloids,
Epipodophyllotoxins for example) and is very common in some cancers (colon for example). Tumor cells, when exposed in vitro or in vivo to one of these drugs, become resistant, to varying degrees, to all these compounds. This phenomenon of resistance is due to the action of a inducible membrane protein, gP 170, whose role is to increase the efflux of the cytotoxic, so to reduce its intracellular concentration, hence the loss of sensitivity of these cells to the drug.
Des médicaments, utilisés dans d'autres pathologies, sont connus pour réverser, partiellement ou totalement, la résistance des cellules tumorales (Tsuruo T., Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy. Int. J. Cancer Res., 79, 285-296, 1988 ; Rothenberg, M. and
Ling V., Multidrug resistance : molecular biology and clinical relevance,
J.N.C.I., 81, 907-910, 1989 ; Gottesman M.M. and Pastan I., Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol.Drugs, used in other pathologies, are known to reverse, partially or completely, the resistance of tumor cells (Tsuruo T., Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy, J. Cancer Res., 79, 285- 296, 1988; Rothenberg, M. and
Ling V., Multidrug resistance: molecular biology and clinical relevance,
JNCI, 81, 907-910, 1989; Gottesman MM and Pastan I., Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol.
Sci, e, 54-58, 1989 ; Endicott J.A. and Ling V., The biochemistry of Pglycoprotein-mediated multidrug resistance, Annu. Rev. Biochem., 58, 137171, 1989.)
L'agent modulateur, lorsqu'il est ajouté en même temps que le cytotoxique, diminue, ou supprime totalement la résistance aux agents antitumoraux.Sci., 54-58, 1989; Endicott JA and Ling V., The Biochemistry of Pglycoprotein-mediated multidrug resistance, Annu. Rev. Biochem., 58, 137171, 1989.)
The modulating agent, when added at the same time as the cytotoxic, decreases, or completely suppresses resistance to antitumor agents.
Certains médicaments, comme le vérapamil, l'amiodarone ou la cyclosporine ont été utilisés en clinique pour lever cette résistance, mais leurs toxicités limitent considérablement leur utilisation. D'où l'intérêt de la recherche de composés augmentant la sensibilité des cellules tumorales résistantes, tout en étant dépourvus de toxicité générale.Some medications, such as verapamil, amiodarone or cyclosporine have been used clinically to overcome this resistance, but their toxicities significantly limit their use. Hence the interest of finding compounds that increase the sensitivity of resistant tumor cells, while being devoid of general toxicity.
De plus, le mécanisme de la résistance à la chloroquine, dévelopée par
Plasmodium falciparum, est similaire. Le vérapamil restaure la sensibilité d'une lignée résistante à la chloroquine (Krogstad D.J.,
Gluzman I.Y., Kule D.E., Oduola A.M.J., Martin S.K., Milhous W.K.,
Schlessinger P.H., Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum mechanism of chloroquine resistance, Science, 238, 1283-1285, 1987
Martin S.K., Oduola A.M.J., Milhous W.K., Reversal of Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum by Verapamil, Science, 235, 899-901, 1987), ainsi que l'amlodipine, (Deloron P., Basco L.K., Dubois B., Gaudin
C., Clavier F., Le Bras J., Verdier F., In vitro and in vivo potentiation of chloroquine against malaria parasites by an enantiomer of amlodipine,
Antimicrobial agents and chemotherapy, vol 35, n"7, 1338-1342, 1991) ce qui démontre l'intérêt potentiel de composés réversant la résistance des cellules tumorales pour une utilisation en parasitologie.In addition, the mechanism of chloroquine resistance, developed by
Plasmodium falciparum, is similar. Verapamil restores the sensitivity of a chloroquine-resistant line (Krogstad DJ,
Gluzman IY, Kule DE, AMJ Oduola, Martin SK, Milhous WK,
Schlessinger PH, Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum mechanism of chloroquine resistance, Science, 238, 1283-1285, 1987
Martin SK, Oduola AMJ, Milhous WK, Reversal of Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum by Verapamil, Science, 235, 899-901, 1987), as well as amlodipine, (Deloron P., Basco LK, Dubois B., Gaudin
C., F. Keyboard, J. Arm, Verdier F., In vitro and in vivo potentiation of chloroquine against malaria parasites by an enantiomer of amlodipine,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 35, No. 7, 1338-1342, 1991) which demonstrates the potential value of compounds reversing tumor cell resistance for use in parasitology.
Le paramètre mesuré ici est la cytotoxicité de la drogue antitumorale, quantifiée en absence et en présence du composé de l'invention (composé réversant) sur des cellules résistantes, selon la méthodologie ci-après décrite.The parameter measured here is the cytotoxicity of the antitumour drug, quantified in the absence and in the presence of the compound of the invention (reversing compound) on resistant cells, according to the methodology described below.
cytotoxicité
Deux lignées cellulaires résistantes ont été utilisées
- 1 Carcinome épidermoïde humain, KS 1 dont la résistance a été
induite par l'adriamycine (ADR). Son facteur de résistance est de
environ 300 par rapport à la lignée sensible (résistance moyenne).cytotoxicity
Two resistant cell lines were used
- 1 human squamous cell carcinoma, KS 1 whose resistance has been
induced by adriamycin (ADR). Its resistance factor is
about 300 relative to the sensitive line (medium resistance).
- 1 lignée de poumon de hamster chinois, DC-3F/AD, dont la
résistance a été induite par l'actinomycine D. Son facteur de
résistance est supérieur à 10 000, c'est donc une lignée
extrêmement résistante. Ces deux lignées sont résistantes également
aux Vinca alcaloïdes (Vincristine et Vinblastine).- 1 Chinese hamster lung line, DC-3F / AD, whose
resistance was induced by actinomycin D. Its factor
resistance is greater than 10,000, so this is a line
extremely resistant. These two lines are also resistant
Vinca alkaloids (Vincristine and Vinblastine).
Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture (RPMI 1640) complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine ; 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine, 10 mM d'Hepes.The cells are cultured in complete culture medium (RPMI 1640) containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine; 50 units / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin, 10 mM Hepes.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques (Actinomycine D pour la lignée UC-3F/AD et Adriamycine pour la lignée KB-A7) à 9 concentrations (dilutions sériées de 2 en 2). Les produits testés pour leur capacité à réverser la résistance sont ajoutés en même temps que le cytotoxique.The cells are distributed in microplates and exposed to the cytotoxic compounds (Actinomycin D for the UC-3F / AD and Adriamycin line for the KB-A7 line) at 9 concentrations (serial 2-fold dilutions). Products tested for their ability to reverse resistance are added at the same time as the cytotoxic.
Les cellules sont ensuite incubées pendant 4 jours. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture
Tétrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D.The cells are then incubated for 4 days. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric assay, Microculture
Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD
and Mitchell J.R. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47, 936-942, 1987). Les résultats sont exprimés en In50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées par rapport au témoin.and Mitchell J.R. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47, 936-942, 1987). The results are expressed in In50, a cytotoxic concentration which inhibits by 50% the proliferation of the treated cells relative to the control.
Les résultats sont exprimés en facteur de réversion (FR) avec
IC5O cytotoxique seul
FR =
ICso cytotoxique en présence du composé réversant
B/ RESULTATS 1) Affinité pour le canal calcique
Le tableau 1 donne les KI obtenus avec les produits testés relatifs aux exemples de l'invention.The results are expressed as reversion factor (FR) with
Cytotoxic IC5O alone
FR =
Cytotoxic ICso in the presence of the reversing compound
B / RESULTS 1) Affinity for the calcium channel
Table 1 gives the KI obtained with the tested products relating to the examples of the invention.
Par rapport aux produits de référence, tous les produits testés montrent une affinité de 10 à 100 fois meilleure. Compared to the reference products, all the tested products show an affinity of 10 to 100 times better.
TABLEAU 1
<tb> <SEP> PRODUITS <SEP> KI <SEP> (M)
<tb> Produits <SEP> de <SEP> reférence
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 2,5.10-8 <SEP>
<tb> AMLODIPINE <SEP> 2,7.10-7 <SEP>
<tb> <SEP> Produits <SEP> des <SEP> exemples
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 7,0.10-9
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 3,0.10-9
<tb> <SEP> 2 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 1,3.10-9
<tb> <SEP> 5 <SEP> forme <SEP> I <SEP> 3,2.10-9 <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 8,8.10-10
<tb> <SEP> 7 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> <SEP> 1,1.10-9 <SEP>
<tb> <SEP> 8 <SEP> forme <SEP> dl
<tb> 2) Cytotoxicité
Le tableau 2 donne les valeurs des facteurs de réversions obtenus avec les différents composés avec la lignée DC-3F/AD et le tableau 3 avec la lignée
KB-A1.<tb><SEP> PRODUCTS <SEP> KI <SEP> (M)
<tb> Products <SEP> of <SEP> reference
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 2.5.10-8 <SEP>
<tb> AMLODIPINE <SEP> 2,7.10-7 <SEP>
<tb><SEP> Products <SEP> of <SEP> examples
<tb><SEP> 1 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 7,0.10-9
<tb><SEP> 1 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 3.0.10-9
<tb><SEP> 2 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 1,3.10-9
<tb><SEP> 5 <SEP> form <SEP> I <SEP> 3,2,10-9 <SEP>
<tb><SEP> 6 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 8,8,10-10
<tb><SEP> 7 <SEP> form <SEP> dl <SEP><SEP> 1,1,10-9-9 <SEP>
<tb><SEP> 8 <SEP> form <SEP> dl
<tb> 2) Cytotoxicity
Table 2 gives the values of the reversal factors obtained with the various compounds with the line DC-3F / AD and Table 3 with the line
KB-A1.
Tous les produits testés relatifs aux exemples de la présente invention sont beaucoup plus actifs que les produits de référence, et certains d'entre eux réversent totalement la résistance des cellules KB-A1. All tested products relating to the examples of the present invention are much more active than the reference products, and some of them completely reverse the resistance of KB-A1 cells.
TABLEAU 2
FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE DC-3F/AD
REVERSION FACTORS WITH THE DC-3F / AD LINE
<tb> <SEP> PRODUITS <SEP> i <SEP> pM <SEP> 2,5 <SEP> pM <SEP> 5 <SEP> pM
<tb> Produits <SEP> de <SEP> reférence
<tb> VERAPAMIL <SEP> 1,0 <SEP> 1,5 <SEP> 3,1
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 1,2 <SEP> 2,3 <SEP> 5,8
<tb> AMLODIPINE <SEP> 1,0 <SEP> 1,4 <SEP> 2,6
<tb> <SEP> Produits <SEP> des <SEP> exemples
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 10,8 <SEP> 1 <SEP> 437,1 <SEP> 3 <SEP> 814,2
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 2,4 <SEP> 648,6 <SEP> 4 <SEP> 134,1
<tb> <SEP> 2 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 8,7 <SEP> 292,3 <SEP> 7 <SEP> 739,4
<tb> <SEP> 3 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 8,1 <SEP> 204,2 <SEP> 2 <SEP> 500,0
<tb> <SEP> 4 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 12,8 <SEP> 439,1 <SEP> 2 <SEP> 566,3
<tb> <SEP> 5 <SEP> forme <SEP> I <SEP> 1,1 <SEP> 142,8 <SEP> 1 <SEP> 706,0
<tb> <SEP> 6 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 77,1 <SEP> 899,8
<tb> <SEP> 7 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 158,2 <SEP> 4 <SEP> 588,6 <SEP> 8 <SEP> 298,1
<tb> <SEP> 7 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 13,9 <SEP> 461,1 <SEP> 3 <SEP> 867,1
<tb> <SEP> 8 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 1,1 <SEP> 55,4 <SEP> 3 <SEP> 166,4
<tb> <SEP> 9 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 19,0 <SEP> 329,2
<tb> <SEP> 10 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 0,9 <SEP> 4,9 <SEP> 483,6
<tb>
TABLEAU 3
FACTEURS DE REVERSION AVEC LA LIGNEE KB-A1
<tb> Products <SEP> of <SEP> reference
<tb> VERAPAMIL <SEP> 1.0 <SEP> 1.5 <SEP> 3.1
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 1.2 <SEP> 2.3 <SEP> 5.8
<tb> AMLODIPINE <SEP> 1.0 <SEP> 1.4 <SEP> 2.6
<tb><SEP> Products <SEP> of <SEP> examples
<tb><SEP> 1 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 10.8 <SEP> 1 <SEP> 437.1 <SEP> 3 <SEP> 814.2
<tb><SEP> 1 <SEP> Form <SEP> 1 <SEP> 2.4 <SEP> 648.6 <SEP> 4 <SEP> 134.1
<tb><SEP> 2 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 8.7 <SEP> 292.3 <SEP> 7 <SEP> 739.4
<tb><SEP> 3 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 8.1 <SEP> 204.2 <SEP> 2 <SEP> 500.0
<tb><SEP> 4 <SEP> Form <SEP> 1 <SEP> 12.8 <SEP> 439.1 <SEP> 2 <SEP> 566.3
<tb><SEP> 5 <SEP> Form <SEP> I <SEP> 1.1 <SEP> 142.8 <SEP> 1 <SEP> 706.0
<tb><SEP> 6 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 77.1 <SEP> 899.8
<tb><SEP> 7 <SEP> Form <SEP> dl <SEP> 158.2 <SEP> 4 <SEP> 588.6 <SEP> 8 <SEP> 298.1
<tb><SEP> 7 <SEP> Form <SEP> 1 <SEP> 13.9 <SEP> 461.1 <SEP> 3 <SEP> 867.1
<tb><SEP> 8 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 1.1 <SEP> 55.4 <SEP> 3 <SEP> 166.4
<tb><SEP> 9 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 19.0 <SE> 329.2
<tb><SEP> 10 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 0.9 <SEP> 4.9 <SEQ> 483.6
<Tb>
TABLE 3
REVERSION FACTORS WITH THE KB-A1 LINE
<tb> <SEP> PRODUITS <SEP> lpM <SEP> 2,5 <SEP> pM <SEP> 5 <SEP> pM
<tb> Produits <SEP> de <SEP> reférence
<tb> VERAPAMIL <SEP> 4,6 <SEP> 16,7 <SEP> 26,0
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0
<tb> AMLODIPINE <SEP> 1,5 <SEP> 2,4 <SEP> 5,9
<tb> <SEP> Produits <SEP> des <SEP> exemples
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 26,9 <SEP> 279,0 <SEP> 712,5
<tb> <SEP> 1 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 17,0 <SEP> 156,4 <SEP> 335,2
<tb> <SEP> 2 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 11,4 <SEP> 47,0
<tb> <SEP> 3 <SEP> formel <SEP> 7,7 <SEP> 44,8 <SEP> 157,8
<tb> <SEP> 4 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 13,1 <SEP> 94,5 <SEP> 293,2
<tb> <SEP> 5 <SEP> forme <SEP> l <SEP> 2,0 <SEP> 52,8 <SEP> 180,3
<tb> <SEP> 6 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 46,2 <SEP> 114,7
<tb> <SEP> 7 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 7,8 <SEP> 84,0 <SEP> 268,1
<tb> <SEP> 7 <SEP> forme <SEP> 1 <SEP> 13,2 <SEP> 122,6 <SEP> 290,2
<tb> <SEP> 8 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 2,7 <SEP> 67,9 <SEP> 259,8
<tb> <SEP> 9 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 10,8 <SEP> 71,0 <SEP> 989,0
<tb> <SEP> 10 <SEP> forme <SEP> dl <SEP> 1,9 <SEP> 22,5 <SEP> 116,2
<tb>
C/ CONCLUSION
L'étude pharmacologique effectuée montre que les composés de la présente invention, se liant avec une très forte affinité aux canaux calciques lents, s'opposent de façon très nette au mouvement transmembranaire du calcium et à ce titre peuvent être utilisés en thérapeutique cardiovasculaire en raison de leur puissance d'action bien supérieure à celle des produits de référence.<tb><SEP> PRODUCTS <SEP> lpM <SEP> 2.5 <SEP> pM <SEP> 5 <SEP> pM
<tb> Products <SEP> of <SEP> reference
<tb> VERAPAMIL <SEP> 4.6 <SEP> 16.7 <SEP> 26.0
<tb> NIFEDIPINE <SEP> 1.0 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0
<tb> AMLODIPINE <SEP> 1.5 <SEP> 2.4 <SEP> 5.9
<tb><SEP> Products <SEP> of <SEP> examples
<tb><SEP> 1 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 26.9 <SEP> 279.0 <SEP> 712.5
<tb><SEP> 1 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 17.0 <SEP> 156.4 <SEP> 335.2
<tb><SEP> 2 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 11.4 <SEP> 47.0
<tb><SEP> 3 <SEP> formal <SEP> 7.7 <SEP> 44.8 <SEP> 157.8
<tb><SEP> 4 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 13.1 <SEP> 94.5 <SE> 293.2
<tb><SEP> 5 <SEP> form <SEP> l <SEP> 2.0 <SEP> 52.8 <SEP> 180.3
<tb><SEP> 6 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 46.2 <SEP> 114.7
<tb><SEP> 7 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 7.8 <SEP> 84.0 <SE> 268.1
<tb><SEP> 7 <SEP> form <SEP> 1 <SEP> 13.2 <SEP> 122.6 <SEP> 290.2
<tb><SEP> 8 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 2.7 <SEP> 67.9 <SEP> 259.8
<tb><SEP> 9 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 10.8 <SEP> 71.0 <SE> 989.0
<tb><SEP> 10 <SEP> form <SEP> dl <SEP> 1.9 <SEP> 22.5 <SEP> 116.2
<Tb>
C / CONCLUSION
The pharmacological study carried out shows that the compounds of the present invention, binding with a very strong affinity to slow calcium channels, are very clearly opposed to the transmembrane movement of calcium and, as such, can be used in cardiovascular therapy because of their power of action far superior to that of the reference products.
De plus, les composés de la présente invention accroissent notablement la sensibilité aux agents antitumoraux des cellules tumorales ayant acquis une résistance à différents agents antitumoraux, permettant ainsi l'utilisation des dits produits en thérapeutique anticancéreuse. In addition, the compounds of the present invention significantly increase the susceptibility to antitumor agents of tumor cells that have acquired resistance to different antitumor agents, thereby enabling the use of such products in anticancer therapeutics.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300572A FR2700541B1 (en) | 1993-01-21 | 1993-01-21 | New 1,4-dihydropyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300572A FR2700541B1 (en) | 1993-01-21 | 1993-01-21 | New 1,4-dihydropyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2700541A1 true FR2700541A1 (en) | 1994-07-22 |
| FR2700541B1 FR2700541B1 (en) | 1995-03-03 |
Family
ID=9443241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9300572A Expired - Fee Related FR2700541B1 (en) | 1993-01-21 | 1993-01-21 | New 1,4-dihydropyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2700541B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0194752A1 (en) * | 1985-02-11 | 1986-09-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0218068A1 (en) * | 1985-09-04 | 1987-04-15 | Bayer Ag | Dihydropyridine-2-hydroxyamines, process for their preparation and their use in medicaments |
| EP0259206A1 (en) * | 1986-08-04 | 1988-03-09 | Adir Et Compagnie | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-01-21 FR FR9300572A patent/FR2700541B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0194752A1 (en) * | 1985-02-11 | 1986-09-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0218068A1 (en) * | 1985-09-04 | 1987-04-15 | Bayer Ag | Dihydropyridine-2-hydroxyamines, process for their preparation and their use in medicaments |
| EP0259206A1 (en) * | 1986-08-04 | 1988-03-09 | Adir Et Compagnie | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2700541B1 (en) | 1995-03-03 |
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| TP | Transmission of property | ||
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