FR2691148A1 - New 2-amino:pyrimidine-4-carboxamide derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
<tb> <SEP> A <SEP> (CH2)nsN,() <SEP> X <SEP> Rt <SEP> <SEP> (I)
<tb> <SEP> o/ <SEP> (CH2)N'( <SEP> :s- <SEP> (I)
<tb> dans <SEP> laquelle
<tb>
X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi
les atomes d'hydrogène, de fluor et de chlore et les
groupes méthoxy, n représente le nombre 2, m représente le nombre 1, auquel cas p représente le
nombre 1, ou bien m represente le nombre O, auquel cas p représente le
nombre 2, q représente le nombre 1, et
R1 représente un atome d'hydrogène.<tb><SEP> A <SEP> (CH2) nsN, () <SEP> X <SEP> Rt <SEP><SEP> (I)
<tb><SEP> o / <SEP> (CH2) N '(<SEP>: s- <SEP> (I)
<tb> in <SEP> which one
<Tb>
X represents one or more substituents selected from
the atoms of hydrogen, fluorine and chlorine and the
methoxy groups, n represents the number 2, m represents the number 1, in which case p represents the
number 1, or m represents the number O, in which case p represents the
number 2, q represents the number 1, and
R1 represents a hydrogen atom.
Les composés de l'invention peuvent se présenter à ltétat de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi que sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, par exemple racémiques.The compounds of the invention may be in the form of bases or addition salts with acids, as well as in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers, for example racemic.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante.According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to a process illustrated by the diagram on the following page.
On fait d'abord réagir une amine de formule générale (II), dans laquelle m, p, q et R1 sont tels que définis ci-dessus et
R représente un groupement protecteur de lamine, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou t.-butoxycarbonyle, avec un halogénure de phénoxyalkyle de formule générale (III), dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus et Y
Schéma
représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 1000C. An amine of general formula (II) is first reacted, in which m, p, q and R 1 are as defined above and
R represents a lamam protecting group, for example a benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group, with a phenoxyalkyl halide of the general formula (III), wherein X and n are as defined above and Y
Diagram
represents a chlorine or bromine atom in an aprotic solvent, for example N, N-dimethylformamide, in the presence of a base, for example mineral such as potassium carbonate, at a temperature of 40 to 1000C.
On obtient une diamine de formule générale (IV), que l'on déprotège ensuite, selon la nature du groupement protecteur
R, par un méthode analogue à celles décrites dans la littérature, par exemple par hydrogénation en présence de charbon palladié (dans le cas d'un groupe benzyloxycarbonyle) ou par réaction avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (dans le cas d'un groupe t.-butoxycarbonyle).A diamine of general formula (IV) is obtained, which is then deprotected, depending on the nature of the protecting group.
R, by a method analogous to those described in the literature, for example by hydrogenation in the presence of palladium on carbon (in the case of a benzyloxycarbonyl group) or by reaction with trifluoroacetic acid in dichloromethane (in the case of a t-butoxycarbonyl group).
On obtient une diamine de formule générale (V), que l'on fait finalement réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) dans un solvant aprotique, par exemple le N,Ndiméthylformamide, en présence d'une base, par exemple minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 600C.A diamine of general formula (V) is obtained, which is finally reacted with 2-chloropyrimidine-4-carboxamide of formula (VI) in an aprotic solvent, for example N, N-dimethylformamide, in the presence of a base , for example mineral such as potassium carbonate, at a temperature of 20 to 600C.
Les diamines protégées de formule générale (II) peuvent être préparées par une méthode analogue à celles décrites pour la synthèse du pipéridine-4-carbamate de t.-butyle (q=0) dans les demandes de brevets DE-2831431, EP-410278 et EP-417698.The protected diamines of general formula (II) can be prepared by a method analogous to those described for the synthesis of tert-butyl piperidine-4-carbamate (q = 0) in patent applications DE-2831431, EP-410278. and EP-417698.
Les halogénures de-phénoxyalkyle de formule générale (III) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans J. Pharm. Sci., 1984, 73/9, 1241-1244, ou dans
Synthesis, 1990, 1069-1071.The -phenoxyalkyl halides of the general formula (III) can be prepared by methods analogous to those described in J. Pharm. Sci., 1984, 73/9, 1241-1244, or in
Synthesis, 1990, 1069-1071.
Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) peut être préparé à partir de 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique, ledit nitrile étant lui-même préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem., 1964, 1, 130-133.The 2-chloropyrimidine-4-carboxamide of formula (VI) can be prepared from 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile by treatment with gaseous hydrochloric acid in formic acid, said nitrile being itself prepared according to the method described in J. Het. Chem., 1964, 1, 130-133.
Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'ivention.The examples which follow illustrate in detail the preparation of some compounds according ivention.
Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.
Exemple 1 2-[[[1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-yl]méthyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.Example 1 2 - [[[1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl] methyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.
1.1. ttl-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl]pipéridin-4-yl]méthyl]-
carbamate de 1,1-diméthyléthyle. 1.1. TTL- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl] methyl] -
1,1-dimethylethyl carbamate.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 6,8 g (0,031 mole) de bromure de 2-(4-fluorophénoxy)éthyle, 6,0 g (0,028 mole) de [(pipéridin-4-yl) méthyl] carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, 5,8 g de carbonate de potassium et 60 ml de N,N diméthylformamide, et on chauffe le mélange entre 90 et 1000C pendant 8 heures sous atmosphère d'argon.In a 250 ml three-necked flask, 6.8 g (0.031 mol) of 2- (4-fluorophenoxy) ethyl bromide, 6.0 g (0.028 mol) of [(piperidin-4-yl) methyl] carbamate, are added. 1,1-dimethylethyl, 5.8 g of potassium carbonate and 60 ml of N, N dimethylformamide, and the mixture is heated between 90 and 1000 ° C for 8 hours under an argon atmosphere.
On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 250 ml d'eau, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.It is cooled to room temperature, poured into 250 ml of water and extracted with ethyl acetate.
On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.
Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 92/8) on isole 9 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.After purification by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2 to 92/8) is isolated 9 g of oily product which is used as such in the next step.
1.2. 1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-méthanamine.1.2. 1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-methanamine.
Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit 8,8 g (0,025 mole) de E El- [2- (4-f luorophénoxy) éthyl3pipéridin-4-yl]mé- thyl]carbamate de 1,1-dimethylethyle, 90 ml de dichioro- méthane et 90 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 400C pendant 4,5 heures.In a 500 ml three-necked flask, 8.8 g (0.025 mol) of 1,1-dimethylethyl E- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl] methyl] carbamate are introduced, 90 ml. of dichloromethane and 90 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture is heated at 400 ° C. for 4.5 hours.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute au résidu brut 200 ml de solution de soude 1N, et on extrait avec du dichiorométhane. It is concentrated under reduced pressure, 200 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to the crude residue and the mixture is extracted with dichloromethane.
On lave la phase organique à liteau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.
On obtient 6,2 g d'huile jaune qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6.2 g of yellow oil are obtained which are used as such in the next step.
1.3. 2-E E [1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]pipéridin-4-yl]mé-
thyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.1.3. 2-E [1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-yl] methyl
thyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.
Sous atmosphère d'argon on prépare une suspension de 3,1 g (0,0123 mole) de 1-[2-(4-fluorophénoxy) éthyl]pipéridin-4-mé- thanamine, 2,0 g (0,0127 mole) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 2,55 g (0,0185 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 65 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 600C pendant 7,5 heures.Under an argon atmosphere, a suspension of 3.1 g (0.0123 mol) of 1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] piperidin-4-methanamine, 2.0 g (0.0127 mol) was prepared. of 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 2.55 g (0.0185 mol) of potassium carbonate, 0.3 g of sodium iodide and 65 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture is heated to 600C for 7.5 hours.
On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 150 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, et on obtient 3,5 g de base.It is cooled to ambient temperature, poured into 150 ml of water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up with diethyl ether and 3.5 g of base are obtained.
On prépare le fumarate par addition de 1,07 g (0,009 mole) d'acide fumarique, en solution dans 100 ml d'éthanol, à 3,45 g (0,009 mole) de base, en solution dans 200 ml d'etha- nol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le propan-2-ol.The fumarate is prepared by adding 1.07 g (0.009 mol) of fumaric acid, dissolved in 100 ml of ethanol, to 3.45 g (0.009 mol) of base, dissolved in 200 ml of ethanol. nol. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from propan-2-ol.
On obtient finalement 2,9 g de fumarate acide.2.9 g of acid fumarate are finally obtained.
Point de fusion : 167-169,50C.Melting point: 167-169.5 ° C.
Exemple 2 2-[ttl-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-3-yl]méthyl]ami- no]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.Example 2 2- [1- [2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidin-3-yl] methyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.
2.1. [[1-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]pipéridin-3-yl]méthyl]-
carbamate de 1,1-diméthyléthyle. 2.1. [[1- [2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidin-3-yl] methyl] -
1,1-dimethylethyl carbamate.
Dans un ballon de Keller de 150 ml on introduit 4,62 g (0,02 mole) de bromure de 2-(2-méthoxyphénoxy)éthyle, 4,29 g (0,02 mole) de [(pipéridin-3-yl)méthyl]carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, 3,32 g (0,024 mole) de carbonate de potassium et 40 ml ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange entre 80 et 900C pendant 6 heures sous atmosphère d'argon.In a Keller flask of 150 ml, 4.62 g (0.02 mol) of 2- (2-methoxyphenoxy) ethyl bromide, 4.29 g (0.02 mol) of [(piperidin-3-yl) are introduced. ) Methyl] carbamate of 1,1-dimethylethyl, 3.32 g (0.024 mol) of potassium carbonate and 40 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture is heated between 80 and 900C for 6 hours in an atmosphere. argon.
On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 500 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. It is cooled to room temperature, poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.
On reprend le résidu avec de l'éther de pétrole, et on obtient 6,8 g de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.The residue is taken up with petroleum ether, and 6.8 g of solid are obtained which is used as such in the next step.
Point de fusion : 78-790C. Melting point: 78-790C.
2.2. 1-E 2- (2-méthoxyphénoxy) éthyl] pipéridine-3-méthanamine. 2.2. 1-E 2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidine-3-methanamine.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 6,8 g (0,0186 mole) de [[1-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]pipéridin-3-yl]méthyl]carba- mate de 1,1-diméthyléthyle, 55 ml de dichlorométhane et 55 ml d'acide trifluoroacétique, et on chauffe le mélange à 400C pendant 4,5 heures.6.5 g (0.0186 moles) of 1,1-dimethylethyl [[1- [2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidin-3-yl] methyl] carbamate are introduced into a 250 ml flask. 55 ml of dichloromethane and 55 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture is heated at 400C for 4.5 hours.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute au résidu brut 200 ml de solution de soude 1N, et on extrait avec du dichlorométhane.It is concentrated under reduced pressure, 200 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to the crude residue and the mixture is extracted with dichloromethane.
On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.
On obtient 4,76 g d'huile jaunâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.4.76 g of yellowish oil are obtained, which is used as it is in the next step.
2.3. 2-[t[1-t2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]pipéridin-3-yl]mé-
thyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.2.3. 2- [t [1-t2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidin-3-yl] Me-
thyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, fumarate.
Sous atmosphère d'argon on prépare une suspension de 4,76 g (0,018 mole) de 1- [2- (2-méthoxyphénoxy) éthyl]pipéridine- 3-méthanamine, 2,84 g (0,018 mole) de 2-chloropyrimidine4-carboxamide, 3 g (0,0216 mole) de carbonate de potassium, 0,3 g d'iodure de sodium et 36 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures.Under an argon atmosphere, a suspension of 4.76 g (0.018 mole) of 1- [2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] piperidine-3-methanamine, 2.84 g (0.018 mole) of 2-chloropyrimidine 4 carboxamide, 3 g (0.0216 mol) of potassium carbonate, 0.3 g of sodium iodide and 36 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
On le verse sur 500 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.It is poured into 500 ml of water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. .
Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 90/10) on isole finalement 4,4 g de base.After purification of the residue by chromatography on a column of silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2 to 90/10) is finally isolated 4.4 g of base.
On prépare le fumarate par addition de 1,33 g (0,0114 mole) d'acide fumarique, en solution dans 100 ml d'éthanol, à 4,4 g (0,0114 mole) de base, en solution dans 100 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de propan-2-ol et d'éthanol.The fumarate is prepared by adding 1.33 g (0.0114 mol) of fumaric acid, dissolved in 100 ml of ethanol, to 4.4 g (0.0114 mol) of base, dissolved in 100 ml. ethanol. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of propan-2-ol and ethanol.
On obtient finalement 2,65 g de fumarate acide.2.65 g of acid fumarate are finally obtained.
Point de fusion : 154-1560C. Melting point: 154-1560C.
Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Tableau
<tb> N <SEP> X <SEP> n <SEP> m,p <SEP> q <SEP> R1 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (OC) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> fum. <SEP> 167,5-170
<tb> <SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> fum. <SEP> 167-169,5
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Y3fum. <SEP> 170-173
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> fum. <SEP> 154-156
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2-OCH3, <SEP> 5-C1 <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> fum. <SEP> 172,5-175
<tb>
Note : dans la colonne "Sel", "fum." désigne un fumarate acide (1 mole de base pour 1 mole de diacide) et "Y3fum." désigne un fumarate composé de 2 moles de base et de 3 moles de diacide. <tb> N <SEP> X <SEP> n <SEP> m, p <SEP> q <SEP> R1 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (OC) <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0.2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Smoke. <SEP> 167.5-170
<tb><SEP> 2 <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Smoke. <SEP> 167-169.5
<tb><SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 0.2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Y3fum. <SEP> 170-173
<tb><SEP> 4 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 2 <SEP> 0.2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Smoke. <SEP> 154-156
<tb><SEP> 5 <SEP> 2-OCH3, <SEP> 5-C1 <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Smoke. <SEP> 172.5-175
<Tb>
Note: in the column "Salt", "fum." means an acid fumarate (1 mole of base for 1 mole of diacid) and "Y3fum." means a fumarate composed of 2 moles of base and 3 moles of diacid.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire.The compounds of the invention have been studied for their α1-adrenergic receptor antagonist activity in the lower urinary tract.
Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin.Their in vitro activity was studied on rabbit isolated urethra.
On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier.Adult rabbit urethra rings are prepared according to the method of Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, then, after sensitization to norepinephrine, the concentration-response curve to phenylephrine is determined, in the absence and in the presence of the compound to be studied.
On évalue la puissance de l'antagonisme al-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence.The potency of the alpha-adrenergic antagonism of each compound is evaluated by calculation of pA2, antilogarithm of the molar concentration of antagonist in the presence of which the agonist concentration must be doubled to produce the same effect as in its absence.
Les pA2 des composés sont de l'ordre de 6 à 9.The pA2 of the compounds are of the order of 6 to 9.
L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié.The in vivo activity of the compounds of the invention was investigated for their effect on urethral hypertonia generated by stimulation of the sympathetic fibers of the hypogastric nerve in the anesthetized cat.
On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J.Adult male cats were anesthetized with sodium pentobarbital and prepared according to the method of Theobald, J.
Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 pg/kg. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, to obtain urethral hypertonia by stimulation of the sympathetic fibers of the hypogastric nerve. The contractile responses of the urethra to electrical stimulation of the hypogastric nerve were noted before and after intravenous administration of the test compounds at cumulative doses of 1 to 1000 μg / kg.
On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI,,, dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale.The strength of the α1-adrenergic antagonism of each compound is evaluated by calculation of the DI, a dose which inhibits urethral hypertonia by 50%.
Les DI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 1 mg/kg.DI50 of the compounds of the invention are of the order of 0.01 to 1 mg / kg.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste al-adrénergique (phényléphrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique.The results of the tests show that the compounds of the invention show, in vitro, an α1-adrenergic receptor antagonist activity of the lower urinary tract smooth muscles (urethra) stimulated by an al-adrenergic agonist (phenylephrine). In vivo, they inhibit urethral hypertonia caused by sympathetic nerve stimulation.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie.The compounds of the invention can therefore be used for the symptomatic treatment of diseases and conditions involving hyperactivity of the α-adrenergic system in the lower urinary tract, and in particular for the treatment of benign prostatic hypertrophy, dysuria , pollakiuria.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. For this purpose they may be presented in any form suitable for enteral or parenteral administration, combined with pharmaceutical excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, solutions or suspensions drinkable or injectable, suppositories, being dosed for allow a daily dose of 0.5 to 100 mg of active substance.
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