FR2688504A1 - 2-(Piperid-1-yl)ethanol derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

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Abstract

Compounds corresponding to the general formula (I) in which Z represents a group of formula -CH2-, -(CH2)3- or -NH- and R1 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or trifluoromethyl group. Application in therapeutics.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(pipéridin-l-yl)éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2- (piperidin-1-yl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

Figure img00010001

dans laquelle
Z représente un groupe de formule -CH2-, -(CH2)3- ou -NH-, et
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.The compounds of the invention correspond to the general formula (I)
Figure img00010001

in which
Z represents a group of formula -CH2-, - (CH2) 3- or -NH-, and
R1 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or trifluoromethyl group.

La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs et de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention.Since the molecule represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon atom, the compounds of the invention may exist in the form of pure enantiomers and enantiomeric mixtures. Finally, the compounds of the invention may be in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids. These different forms are part of the invention.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante.The compounds of the invention may be prepared according to the scheme on the following page.

On fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle Z est tel que défini précédemment, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Rl est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (IV).A compound of general formula (II), in which Z is as defined above, is reacted with a compound of general formula (III), in which R 1 is as defined above, to obtain a compound of general formula (IV) .

Ensuite, on réduit le groupe oxo de ce composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium ou de sodium.Then, the oxo group of this compound (IV) is reduced with a reducing agent such as potassium or sodium borohydride.

Les composés de départ de formule générale (II) sont connus ou bien peuvent être préparés selon des méthodes analogues à
Schéma

Figure img00020001

des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans J. Or. Chem., 22, 1376 (1957) ; C.A., 52, 8138a (1958) ; demande de brevet français N 91.07934. The starting compounds of general formula (II) are known or can be prepared according to methods analogous to
Diagram
Figure img00020001

methods known or described in the literature, for example in J. Or. Chem., 22, 1376 (1957); CA, 52, 8138a (1958); French patent application N 91.07934.

Les composés de départ de formule générale (III), également, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans la demande de brevet EP-0351282.The starting compounds of general formula (III), too, are known or can be prepared according to methods analogous to known methods or described in the literature, for example in the patent application EP-0351282.

Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. The following examples illustrate in detail the preparation of some compounds of the invention. The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers of the compounds indicated in parentheses in the titles correspond to those of the table given below.

Exemple 1 (Composé N"1) (+) 5-[1-hydroxy-2-[4-(2-phényléthyl)pipéridin-1-yl]éthyl]- 3H-indol-2-one.Example 1 (Compound N "1) (+) 5- [1-hydroxy-2- [4- (2-phenylethyl) piperidin-1-yl] ethyl] -3H-indol-2-one.

Dans un ballon de 500 ml on place 3,35 g (0,016 mole) de 5-(2-chloro-1-oxoéthyl)-3H-indol-2-one, 3,6 g (0,016 mole) de chlorhydrate de 4- (2-phényléthyl) pipéridine, 3,3 g (0,031 mole) de carbonate de sodium, 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh15. In a 500 ml flask was placed 3.35 g (0.016 mol) of 5- (2-chloro-1-oxoethyl) -3H-indol-2-one, 3.6 g (0.016 mol) of hydrochloride. (2-phenylethyl) piperidine, 3.3 g (0.031 mol) of sodium carbonate, 80 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture was refluxed for 1 h 15 min.

On refroidit le mélange à température ambiante, on ajoute 7,0 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante.The mixture was cooled to room temperature, 7.0 g of potassium borohydride was added and the mixture was stirred overnight at room temperature.

On ajoute 160 ml d'eau et 120 ml de dichlorométhane, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 120 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique avec deux fois 120 ml d'eau, on évapore le solvant sous pression réduite et on élimine l'eau résiduelle par entraînement au toluène.160 ml of water and 120 ml of dichloromethane are added, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with twice 120 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with twice 120 ml of water, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residual water is removed by stripping with toluene.

On obtient 5,19 g de produit brut qu'on soumet à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol.5.19 g of crude product is obtained which is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol.

On obtient 2,09 g de produit purifié ; après recristallisation dans 50 ml d'éthanol et séchage on isole finalement 1,51 g de composé.2.09 g of purified product is obtained; after recrystallization from 50 ml of ethanol and drying, 1.51 g of compound are finally isolated.

Point de fusion : 187-1880C.Melting point: 187-1880C.

Exemple 2 (Composé N"6) (+) 5-[1-hydroxy-2-[4-[2-(4-méthylphényl)éthyl]pipéridin- l-yl]éthyl]-3H-indol-2-one.Example 2 (Compound No. 6) (+) 5- [1-hydroxy-2- [4- [2- (4-methylphenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3H-indol-2-one.

Dans un ballon de 500 ml on place 3,56 g (0,017 mole) de 5-(2-chloro-1-oxoéthyl) -3H-indol-2-one, 4,07 g (0,017 mole) de chlorhydrate de 4- [2- (4-méthylphényl) éthyl] pipéridine, 3,54 g (0,034 mole) de carbonate de sodium, 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh15. 500 g of 3.56 g (0.017 mol) of 5- (2-chloro-1-oxoethyl) -3H-indol-2-one, 4.07 g (0.017 mol) of hydrochloride are placed in a 500 ml flask. [2- (4-methylphenyl) ethyl] piperidine, 3.54 g (0.034 mol) of sodium carbonate, 80 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture was refluxed for 1 h 15.

On refroidit le mélange à température ambiante, on ajoute 7,7 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. The mixture is cooled to room temperature, 7.7 g of potassium borohydride are added and the mixture is stirred overnight at room temperature.

On ajoute 160 ml d'eau et 140 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec deux fois 120 ml d'eau puis deux fois 120 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite.160 ml of water and 140 ml of ethyl acetate are added, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with twice 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 120 ml of water and then twice with 120 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated off under reduced pressure.

On obtient 4,83 g de produit brut qu'on soumet à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol.4.83 g of crude product is obtained which is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol.

On obtient 1,61 g de produit purifié ; après recristallisation dans 100 ml de propan-2-ol et séchage on isole finalement 1,27 g de composé.1.61 g of purified product is obtained; after recrystallization from 100 ml of propan-2-ol and finally drying 1.27 g of compound is finally isolated.

Point de fusion : 207-2080C. Melting point: 207-2080C.

Exemple 3 (Composé N010) (+) 7-[1-hydroxy-2-[4-[2-(2-fluorophényl)éthyl]pipéridin- l-yl] éthyl] -1,3,4, 5-tétrahydrobenzo [b] azépin-2-one. Example 3 (Compound NO10) (+) 7- [1-hydroxy-2- [4- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -1,3,4,5-tetrahydrobenzo [ b] azepin-2-one.

Dans un ballon de 500 ml on place 3,56 g (0,015 mole) de 7- (2-chloro-1-oxoéthyl) -1,3,4, 5-tétrahydrobenzo [b] azépin- 2-one, 3,66 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-E2-(2-fluoro- phényl)éthyl]pipéridine, 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium, 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh15. 500 g of a 500-ml flask were charged with 3.56 g (0.015 mol) of 7- (2-chloro-1-oxoethyl) -1,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepin-2-one, 3.66 g (0.015 mol) of 4-E2- (2-fluorophenyl) ethyl] piperidine hydrochloride, 3.18 g (0.03 mol) of sodium carbonate, 80 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture was refluxed for 1 h 15 min.

On refroidit le mélange avec un bain d'eau glacée, on ajoute 7,3 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante.The mixture is cooled with an ice-water bath, 7.3 g of potassium borohydride are added and the mixture is stirred overnight at room temperature.

On ajoute 200 ml d'eau, on filtre le précipité gris qui s'est formé, on le lave plusieurs fois à l'eau puis une fois à l'éther diéthylique.200 ml of water are added, the gray precipitate which has formed is filtered, washed several times with water and then once with diethyl ether.

On obtient 7,6 g de produit brut qu'on soumet à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol.7.6 g of crude product are obtained, which is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol.

On obtient 4,00 g de produit purifié ; après recristallisation dans 110 ml d'éthanol et séchage on isole finalement 3,3 g de composé.4.00 g of purified product are obtained; after recrystallization from 110 ml of ethanol and drying, 3.3 g of compound are finally isolated.

Point de fusion : 172-1730C. Melting point: 172-1730C.

Exemple 4 (Composé N"16) (#) 5-[1-hydroxy-2-[4-[2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl] pipéridin-1-yl] éthyl] -lH-benzimidazol-2-one. Example 4 (Compound No. 16) (#) 5- [1-hydroxy-2- [4- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -1H-benzimidazol-2 -one.

Dans un ballon de 500 ml on place 4,21 g (0,02 mole) de 5-(2-chloro-1-oxoéthyl)-lH-benzimidazol-2-one, 5,87 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4- C2- C4- (trifluorométhyl) phényl] - éthyl]pipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1h45.In a 500 ml flask was placed 4.21 g (0.02 mol) of 5- (2-chloro-1-oxoethyl) -1H-benzimidazol-2-one, 5.87 g (0.02 mol) of 4-C2-C4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl) piperidine hydrochloride, 4.24 g (0.04 mol) of sodium carbonate, 100 ml of ethanol and 20 ml of water, and the mixture is heated. at reflux for 1h45.

On refroidit le mélange avec un bain d'eau glacée, on ajoute 10 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante.The mixture is cooled with an ice-water bath, 10 g of potassium borohydride are added and the mixture is stirred overnight at room temperature.

On ajoute 200 ml d'eau, on filtre le précipité blanc qui s'est formé, on le lave plusieurs fois à l'eau puis une fois à l'éther diéthylique.200 ml of water are added, the white precipitate which has formed is filtered, washed several times with water and then once with diethyl ether.

On obtient 7,76 g de produit brut qu'on soumet à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8/2 de dichlorométhane/méthanol.7.76 g of crude product is obtained which is subjected to chromatography on a column of silica gel, eluting with an 8/2 mixture of dichloromethane / methanol.

On obtient 3,31 g de produit purifié ; après recristallisation dans 310 ml de propanol et séchage on isole finalement 2,72 g de composé.3.31 g of purified product are obtained; after recrystallization from 310 ml of propanol and drying, 2.72 g of compound are finally isolated.

Point de fusion : 268-269 C. Melting point: 268-269 C.

Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau

Figure img00060001
The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Board
Figure img00060001

Figure img00060002
Figure img00060002

<tb> N <SEP> Z <SEP> Ri <SEP> F <SEP> ( C, <SEP> base)
<tb> <SEP> 1 <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 187-188
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH2- <SEP> 2-F <SEP> 172-173
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2- <SEP> 4-F <SEP> 179-180
<tb> <SEP> 4 <SEP> -CH2- <SEP> 2-CH3 <SEP> 155-156
<tb> <SEP> 5 <SEP> -CH2- <SEP> 3-CH3 <SEP> 174-175
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2- <SEP> 4-CH3 <SEP> 207-208
<tb> <SEP> 7 <SEP> -CH2- <SEP> 3-CF3 <SEP> 172-173
<tb> <SEP> 8 <SEP> -CH2- <SEP> 4-CF3 <SEP> 210-211
<tb> <SEP> 9 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> 193-194
<tb> 10 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-F <SEP> 172-173
<tb> 11 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 4-F <SEP> 182-183
<tb> 12 <SEP> -(CH2)3- <SEP> 4-CF3 <SEP> 193-194
<tb> 13 <SEP> -NH- <SEP> H <SEP> 261-262
<tb> 14 <SEP> -NH- <SEP> 2-F <SEP> 268-269
<tb> 15 <SEP> -NH- <SEP> 4-F <SEP> 260-261
<tb> 16 <SEP> -NH- <SEP> 4-CF3 <SEP> 268-269
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments.
<tb> N <SEP> Z <SEP> R <SEP> F <SEP> (C, <SEP> base)
<tb><SEP> 1 <SEP> -CH2- <SEP> H <SEP> 187-188
<tb><SEP> 2 <SEP> -CH2- <SEP> 2-F <SEP> 172-173
<tb><SEP> 3 <SEP> -CH2- <SEP> 4-F <SEP> 179-180
<tb><SEP> 4 <SEP> -CH2- <SEP> 2-CH3 <SEP> 155-156
<tb><SEP> 5 <SEP> -CH2- <SEP> 3-CH3 <SEQ> 174-175
<tb><SEP> 6 <SEP> -CH2- <SEP> 4-CH3 <SEP> 207-208
<tb><SEP> 7 <SEP> -CH2- <SEP> 3-CF3 <SEP> 172-173
<tb><SEP> 8 <SEP> -CH2- <SEP> 4-CF3 <SEP> 210-211
<tb><SEP> 9 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> H <SEP> 193-194
<tb> 10 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 2-F <SEP> 172-173
<tb> 11 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 4-F <SEP> 182-183
<tb> 12 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> 4-CF3 <SEP> 193-194
<tb> 13 <SEP> -NH- <SEP> H <SEP> 261-262
<tb> 14 <SEP> -NH- <SEP> 2-F <SEP> 268-269
<tb> 15 <SEP> -NH- <SEP> 4-F <SEP> 260-261
<tb> 16 <SEP> -NH- <SEP> 4-CF3 <SEP> 268-269
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their interest as active substances of medicaments.

Ainsi ils ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. . Pharmacol., 183, 1670, (1990)).Thus, they have been assayed for inhibition of [3H] -ferenal binding to sigma receptors of rat cerebral cortex (Schoemaker et al., Eur J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). )).

Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou Polytronw (Kinematica).
The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl 50mM (pH = 7.4 to 250C) iced, by means of an apparatus
Ultra-TurraxTM (Ikawerk) or Polytronw (Kinematica).

L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.

Un aliquote de 100 ssl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.An aliquot of 100 μl of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 0.5 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30-35 Ci / mmol) for 30 minutes at 370 ° C., in the absence or in presence of competing substance.

Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine and then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer.

On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil.The nonspecific binding is determined with 10 M ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the IC 50 concentration, which inhibits the binding of [3H] ifenprodil by 50%, is calculated.

Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 3 et 70 nM.The IC.sub.50 of the compounds of the invention are in this test between 3 and 70 nM.

Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Compounds of the invention have also been assayed for inhibition of [3H] -indentrodil binding to polyamine receptors sensitive to the rat cerebral cortex, according to the protocol described by Schoemaker et al. Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).

Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Polytronw (Kinematica).
The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl 50mM (pH = 7.4 to OOC) ice-cold, using an Ultra-Turraxw (Ikawerk) or Polytronw (Kinematica).

L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.

Un aliquote de 100 iil de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 1 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en présence de 3 M de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice.
An aliquot of 100 μl of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 1 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30 to 35 Ci / mmol) for 120 min at 0 ° C, in the presence of 3 M of GBR 12909 ( Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), in the absence or presence of competitive substance.

Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.
After incubation, the mixture is diluted with 5 ml of buffer
Ice-cold 50mM Tris-HCl (pH = 7.4 to 0 C) and the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of buffer ice cream.

On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil.Nonspecific binding is determined with 10 M ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the concentration IC 50, which inhibits the binding of [3H] ifenprodil by 50%, is calculated.

Les CISo des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 2 et 380 nM.The CISo compounds of the invention are in this test between 2 and 380 nM.

Enfin les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal.Finally, the compounds of the invention have been studied as to their effects vis-à-vis maximal convulsions induced in the mouse by supramaximal electroshock.

Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
The protocol for this trial is described by EA Swinyard and
JH Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).

30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.30 minutes after intraperitoneal administration of the test compound, we note the number of mice with convulsions (extensions of the hind legs), immediately after application of an electric current (0.4 s, 60 mA, 50 Hz) using Transcorneal electrodes. The results are expressed by the DA50, a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm Exp Ther., 96, 99-113 (1949)) from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.

Les DA50 des composés de l'invention les plus actifs dans cet essai sont de ltordre de 25 mg/kg par la voie intrapéritonéale.The DA50s of the most active compounds of the invention in this test are in the order of 25 mg / kg by the intraperitoneal route.

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement du
SIDA, et comme antiémétique, par exemple lors de traitements de cancers par le cisplatine.
The results of the tests performed on the compounds of the invention suggest that they can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to ischemic attack, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral embolism, for the treatment of cerebral senility, dementia following multiple infarction, senile dementia, for example Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivo atrophy -ponto-cerebellar and other neurodegenerative diseases such as Huntington's chorea, for the treatment of schizophrenia, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the treatment of convulsive states, for the treatment of certain cancers, for the treatment of
AIDS, and as an antiemetic, for example when treating cancers with cisplatin.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.

Claims (4)

Revendicationsclaims 1. Composés, sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I)Compounds, in the form of pure enantiomers or of enantiomeric mixtures, corresponding to general formula (I)
Figure img00100001
Figure img00100001
dans laquelle in which Z représente un groupe de formule -CH2-, -(CH2)3- ou -NH-, etZ represents a group of formula -CH2-, - (CH2) 3- or -NH-, and R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.R1 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or trifluoromethyl group, in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II)2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of general formula (II) is reacted
Figure img00100002
Figure img00100002
dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule générale (III) wherein R1 is as defined in claim 1, with a compound of the general formula (III)
Figure img00100003
Figure img00100003
dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (IV)  wherein Z is as defined in claim 1 to obtain a compound of the general formula (IV)
Figure img00110001
Figure img00110001
puis on réduit le groupe oxo de ce composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium ou de sodium. then reducing the oxo group of this compound (IV) with a reducing agent such as potassium borohydride or sodium.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.3. Medicinal product characterized in that it consists of a compound according to claim 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique. 4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to claim 1, combined with a pharmaceutical excipient.
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