FR2677985A1 - Process for the resolution of 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalkanes by enantioselective acylation catalysed by a lipase extract, enantiomers and their esters obtained by the process - Google Patents
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Abstract
Description
Procédé de dédoublement de 1-diphénylphosphinyl-2-hydroxy- alcanes par acylation énantiosélective catalysée par un extrait lipasique, énantiomères et leurs esters obtenus par le procédé.A method for resolving 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalkanes by enantioselective acylation catalyzed by a lipase extract, enantiomers and their esters obtained by the process.
La présente invention concerne un procédé de dédoublement cinétique d'alcools par acylation énantiosélective catalysée par une enzyme. Plus précisément ces alcools sont des 2-hydroxyalkyl-monophosphines dont 1 ' at l'atome de carbone relié au groupe hydroxyle est asymétrique. Les 2-hydroxyalkylmonophosphines optiquement actives obtenues sont utiles comme ligands de complexes organométalliques et comme synthons chiraux.The present invention relates to a process for kinetically resolving alcohols by enantioselective acylation catalyzed by an enzyme. More specifically, these alcohols are 2-hydroxyalkylmonophosphines, one of which is at the carbon atom connected to the hydroxyl group is asymmetric. The optically active 2-hydroxyalkylmonophosphines obtained are useful as ligands for organometallic complexes and as chiral synthons.
H.B. Kagan et J.C. Fiaud dans "Topics in Stereochemistry" de
E.L. Eliel S.H. and Wilen, Eds 1988, 18, 249, rappellent qu'un dédoublement cinétique est un procédé qui consiste à engager dans une réaction un mélange d'énantiomères, en proportion quelconque ou correspondant à un racémique, dans lequel l'un des deux énantiomères est transformé plus rapidement que l'autre (réaction dite énantiosélective) réactions dans lesquelles kR et ks sont les constantes de vitesse spécifiques de chaque réaction.HB Kagan and JC Fiaud in "Topics in Stereochemistry" of
EL Eliel SH and Wilen, Eds 1988, 18, 249, recall that a kinetic resolution is a process which involves engaging in a reaction a mixture of enantiomers, in any proportion or corresponding to a racemic, in which one of the two enantiomers are transformed more rapidly than the other (so-called enantioselective reaction) reactions in which kR and ks are the specific rate constants of each reaction.
Un dédoublement cinétique se produit si kR et ks sont différents et si la réaction est arrêtée avant conversion complète, à un moment tel que le taux de conversion du mélange engagé comme substrat soit favorable à la transformation majoritaire d'un des deux énantiomères.Kinetic resolution occurs if kR and ks are different and the reaction is stopped before complete conversion, at such a time that the conversion rate of the mixture engaged as a substrate is favorable to the major transformation of one of the two enantiomers.
Pour arriver à ce résultat, l'homme de l'art utilise couramment un catalyseur chiral ou un réactif chiral afin de provoquer une différence suffisante entre kR et ks
Dans ces réactions de dédoublement, il est habituellement défini les facteurs suivants
- E qui est le facteur de sélectivité défini par le énantiomère R + réactif
produit R' énantiomère S + réactif
produit S' rapport kR/ks pour une conversion C comprise entre 0 et 1,
- ees qui est l'expression de l'excès énantiomérique du substrat à la conversion C,
- eep qui est l'expression de l'excès énantiomérique du produit à la conversion C, ces facteurs sont calculés par les relations suivantes:
In these splitting reactions, the following factors are usually defined:
- E which is the selectivity factor defined by the reactive R + enantiomer
product R 'enantiomer S + reactive
product S 'ratio kR / ks for a conversion C of between 0 and 1,
which is the expression of the enantiomeric excess of the substrate at the conversion C,
- eep which is the expression of the enantiomeric excess of the product at the conversion C, these factors are calculated by the following relations:
Dans la suite de ce présent mémoire les excès énantiomériques seront exprimés en % (p. cent).In the remainder of this specification, the enantiomeric excesses will be expressed in% (percent).
Certaines 2 -hydroxyalkyl-monophosphines racémiques sont décrites dans la littérature.Some racemic 2-hydroxyalkyl monophosphines are described in the literature.
Ainsi, K. Issleib et H.R. Roloff, Chem. Ber. 98, 2091, 1965, décrivent la synthèse de la (R,S) 2-hydroxypropyl-phosphine.Thus, K. Issleib and H. R. Roloff, Chem. Ber. 98, 2091, 1965, describe the synthesis of (R, S) 2-hydroxypropyl phosphine.
Ces mêmes auteurs, dans J. Prakt. Chem. 312 (4), 578-85, 1970, décrivent l'acylation par voie chimique de la fonction hydroxyle du produit par le chlorure d'acétyle ou de benzoyle pour obtenir l'acétate ou le benzoate racémique correspondant.These same authors, in J. Prakt. Chem. 312 (4), 578-85, 1970, describe the chemical acylation of the hydroxyl function of the product with acetyl chloride or benzoyl to give the corresponding racemic acetate or benzoate.
Par ailleurs, A.D. Malievski et al., Izv. Akad.-Nauk SSSR,
Ser. Khim, (1), 169-73 (1985), font état de l'obtention de composés de formule (R,S) (C6H5)2PCH2CH(R1)OH, par réaction d'échange d'une 2-hydroxy-monophosphine correspondant à la formule précédente dans laquelle R1 est méthyle ou phényle, avec un oxirane
R1 représentant les radicaux méthyle, phényle, vinyle, CH2-O
C6H5, CH2-O-C2H5, CH2-O-n.C4H9.In addition, AD Malievski et al., Izv. Akad.-Nauk SSSR,
Ser. Khim, (1), 169-73 (1985), report the production of compounds of formula (R, S) (C 6 H 5) 2 PCH 2 CH (R 1) OH, by exchange reaction of a 2-hydroxy-monophosphine corresponding to the preceding formula wherein R1 is methyl or phenyl, with an oxirane
R1 representing methyl, phenyl, vinyl, CH2-O radicals
C6H5, CH2-O-C2H5, CH2-On.C4H9.
Enfin, E.N. Tsvetkov, N.A. Bondarenko, I.G. Malakhova ; M.I.Finally, E. N. Tsvetkov, N. A. Bondarenko, I. G. Malakhova; MID.
Kabachnik, Synthesis (3), 198-208, 1986, obtiennent la (R,S) 2-hydroxypropyl-phosphine par réaction de l'anion phosphure sur le 1,2-époxypropane dans le diméthylsulfoxyde (DMSO).Kabashnik, Synthesis (3), 198-208, 1986, obtain (R, S) 2-hydroxypropyl phosphine by reaction of the phosphide anion on 1,2-epoxypropane in dimethylsulfoxide (DMSO).
Dans le domaine des enzymes, les lipases sont connues essentiellement pour être des hydrolases ayant pour substrats naturels les triglycérides.In the field of enzymes, lipases are known essentially to be hydrolases having triglycerides as natural substrates.
Cependant, depuis quelques années, elle sont très utilisées pour produire des acides ou des alcools et leurs dérivés, optiquement actifs, notamment par dédoublement cinétique de substrats racémiques. Dans le cas où ce substrat est un alcool racémique ou un alcool déjà partiellement dédoublé et le réactif un agent acylant achiral, l'étape énantiosélective réside dans l'attaque nucléophile préférentielle de la lipase acylée par l'un des énantiomères de l'alcool pour donner 1' ester correspondant.However, in recent years, it is widely used to produce acids or alcohols and their derivatives, optically active, especially by kinetic resolution of racemic substrates. In the case where this substrate is a racemic alcohol or an alcohol already partially split and the reagent an achiral acylating agent, the enantioselective step resides in the nucleophilic preferential attack of the acylated lipase by one of the enantiomers of the alcohol to give the corresponding ester.
C'est ainsi que G. Langrand et al., Tetrahedron Lett., vol. 26, NO 15, pp 1857-1860, 1985, ont effectué notamment le dédoublement montré au schéma 1.
<tb><Tb>
<SEP> < <SEP> CH3
<tb> <SEP> (+,- <SEP> trans
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> + <SEP> CH3-(CH2910-COOH
<tb> <SEP> heptane
<tb> <SEP> CC <SEP> lipase <SEP> c <SEP> =
<tb> <SEP> t <SEP> = <SEP> 40 <SEP> degres <SEP> C
<tb> <SEP> n <SEP> CH3 <SEP> a <SEP> v
<tb> <SEP> > <SEP> O-CO-(CH2)10-CH3 <SEP> OH
<tb> R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 80 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 1
La lipase CCL utilisée, qui est extraite de la levure Candida cylindracea, est connue et commercialisée sous le nom de lipase My. Dans le dédoublement de la figure 1, l'ester (R) est séparé de l'alcool (S) par distillation puis il est hydrolysé pour donner l'alcool correspondant (R). <SEP><<SEP> CH3
<tb><SEP> (+, - <SEP> trans
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> + <SEP> CH3- (CH2910-COOH
<tb><SEP> heptane
<tb><SEP> CC <SEP> lipase <SEP> c <SEP> =
<tb><SEP> t <SEP> = <SEP> 40 <SEP> degrees <SEP> C
<tb><SEP><SEP> CH3 <SEP> a <SEP> v
<tb><SEP>><SEP> O-CO- (CH 2) 10 -CH 3 <SEP> OH
<tb> R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> one hundred <SEP> S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 80 <SEP> p. <SEP> one hundred
<Tb>
Diagram 1
The CCL lipase used, which is extracted from the yeast Candida cylindracea, is known and marketed under the name My lipase. In the resolution of Figure 1, the ester (R) is separated from the alcohol (S) by distillation and then it is hydrolysed to give the corresponding alcohol (R).
Par ailleurs, T.M. Stokes et al., Tetrahedron Lett., vol. 28, NO 19, pp 2091-2094, 1987, ont réalisé le dédoublement cinétique du schéma 2.
<tb><Tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> + <SEP> R'COOR
<tb> <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,52
<tb> <SEP> PPL <SEP> ether <SEP> anh.
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> + <SEP>R'COOR
<tb><SEP> c <SEP> = <SEP> 0.52
<tb><SEP> PPL <SEP> ether <SEP> anh.
<Tb>
<SEP> temp. <SEP> amb.
<tb><SEP> temp. <SEP> amb.
<Tb>
<SEP> H
<tb> <SEP> XOH <SEP> O-CO-R
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> > <SEP> X
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 97 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 90 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 2
La lipase employée est dite PPL pour "Porcine Pancreas Lipase" (lipase de pancreas de porc). La PPL utilisée, commercialisée par la société Sigma, augmentant par un facteur 2 sa sélectivité E par une opération de déshydratation préalable à son utilisation.<SEP> H
<tb><SEP> XOH <SEP> O-CO-R
<tb><SEP> + <SEP> + <SEP>><SEP> X
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP>><SEP> 97 <SEP> p. <SEP> one hundred <SEP> (R) <SEP> - <SE> ee <SEP> = <SEP> 90 <SEP> p. <SEP> one hundred
<Tb>
Figure 2
The lipase used is called PPL for "Porcine Pancreas Lipase" (lipase of pork pancreas). The PPL used, marketed by the company Sigma, increasing by a factor 2 its selectivity E by a dehydration operation prior to its use.
Suite à la découverte de B. de Jeso, B. Maillard et al.,
Tetrahedron Lett., 28, 953-54, 1987, qui rapportent l'utilisation des acétates de vinyle et d'isopropényle dans l'acylation enzymatique des alcools, C.H. Wong et al., J. Am. Following the discovery of B. de Jeso, B. Maillard et al.,
Tetrahedron Lett., 28, 953-54, 1987, which report the use of vinyl and isopropenyl acetates in the enzymatic acylation of alcohols, CH Wong et al., J. Am.
Chem. Soc., 110, 7200-7205, 1988, ont développé l'emploi des esters vinyliques ou isopropényliques, notamment de l'acétate d'isopropényle, du valérate d'isopropényle, de l'acétate de vinyle, du propionate de vinyle et du valérate de vinyle comme agents acylants dans les acylations stéréosélectives d'alcools par catalyse lipasique et ce dans un solvant organique apolaire tel que le benzène. Au schéma 3, il est présenté une réaction d'acylation réalisée par ces auteurs.Chem. Soc., 110, 7200-7205, 1988, have developed the use of vinyl or isopropenyl esters, especially isopropenyl acetate, isopropenyl valerate, vinyl acetate, vinyl propionate and vinyl valerate as acylating agents in stereoselective acylations of alcohols by lipase catalysis and this in an apolar organic solvent such as benzene. In Scheme 3, an acylation reaction performed by these authors is presented.
Enfin, D. Bianchi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534 ont montré que les anhydrides acétique, propionique ou butyrique pouvaient servir d'agents acylants dans le dédoublement d'alcools racémiques catalysés par la lipase
Amano P adsorbée sur Célite 577 (lipase extraite de
Pseudomonas fluorescens), tel que présenté au schéma 4.
Amano P adsorbed on Celite 577 (lipase extracted from
Pseudomonas fluorescens), as shown in Figure 4.
<tb><Tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> benzene
<tb> <SEP> PPL <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,58
<tb> <SEP> temp. <SEP> 28 <SEP> degres <SEP> C.
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> +
<tb><SEP> benzene
<tb><SEP> PPL <SEP> c <SEP> = <SEP> 0.58
<tb><SEP> temp. <SEP> 28 <SEP> degrees <SEP> C.
<Tb>
<SEP> OH <SEP> H
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> O
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 71 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 3
<tb><SEP> +
<tb><SEP> O
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP>><SEP> 98 <SEP> p. <SEP> one hundred <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 71 <SEP> p. <SEP> one hundred
<Tb>
Figure 3
<tb> <SEP> W <SEP> + <SEP> (cH3-Co)2o
<tb> <SEP> lipase <SEP> benzene
<tb> <SEP> Amano <SEP> P <SEP> / <SEP> celte <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> , <SEP> temp. <SEP> amb.
<tb><tb><SEP> W <SEP> + <SEP> (cH3-Co) 2o
<tb><SEP> lipase <SEP> benzene
<tb><SEP> Amano <SEP> P <SEP> / <SEP> Celtic <SEP> c <SEP> = <SEP> 0.45 <SEP>, <SEP> Temp. <SEP> amb.
<Tb>
<SEP> [ÉÉOH <SEP> < 0O <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH <SEP> 3
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 81 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 92 <SEP> p <SEP> cent
<tb>
Schéma 4
Le but de la présente invention réside dans le dédoublement des énantiomères de 2-hydroxyalkyl-monophosphines à partir de leurs mélanges, quelconques ou racémiques, au moyen d'une acylation énantiosélective catalysée par une lipase afin d'en obtenir séparément chaque énantiomère (R) et (S)
Tel qu'il est rapporté dans les travaux résumés ci-dessus, on était en droit d'attendre que la mise en oeuvre dans une réaction d'acylation d'une lipase comme la CCL (Lipase Candida
Cylindracea), la PPL (Lipase de Pancréas de porc) ou encore la
PFL (Lipase de Pseudomonas Fluorescens) permettrait de réaliser ces dédoublements.<SEP> [ESOH <SEP><0O<SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH <SEP> 3
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 81 <SEP> p. <SEP> one hundred <SEP> (R) <SEP> - <SE> ee <SEP> = <SEP> 92 <SEP> p <SEP> one hundred
<Tb>
Figure 4
The object of the present invention is to resolve the enantiomers of 2-hydroxyalkylmonophosphines from their mixtures, any or racemic, by means of an enantioselective acylation catalyzed by a lipase in order to separately obtain each enantiomer (R) and (S)
As reported in the work summarized above, it was reasonable to expect implementation in an acylation reaction of a lipase such as CCL (Lipase Candida).
Cylindracea), PPL (Porcine Pancreas Lipase) or
PFL (Lipase of Pseudomonas Fluorescens) would allow these duplications to be realized.
Or, comme cela sera rapporté en détail ci-après dans la partie expérimentale, ces trois lipases se sont avérées pratiquement inactives en ne provoquant au mieux pour la PFL qu'une conversion C égale à 6,5 % sur le substrat 2-hydroxypropylphosphine racémique et ce après 40 h de réaction à température ambiante
Les auteurs de la présente invention ont alors essayé une lipase gastrique de lapin (LGL) purifiée, décrite dans la demande de brevet européen EP 0261016. Cette lipase s'est avérée également inactive.However, as will be reported in detail hereinafter in the experimental part, these three lipases proved to be practically inactive by provoking at best for the PFL only a conversion C equal to 6.5% on the racemic 2-hydroxypropylphosphine substrate. after 40 hours of reaction at room temperature
The authors of the present invention then tested a purified rabbit gastric lipase (LGL), described in the European patent application EP 0261016. This lipase was also found to be inactive.
D'une manière surprenante, des essais catalysés par un extrait lipasique dessalé et lyophilisé de lipase gastrique de lapin (appelé ci-après LGL brute), qui est un produit intermédiaire conduisant à la LGL purifiée précédemment essayée, conduisent à une énantiosélectivité élevée pour le dédoublement recherché.Surprisingly, assays catalysed by a desalted and lyophilized lipase extract of rabbit gastric lipase (hereinafter referred to as crude LGL), which is an intermediate product leading to the purified LGL previously tested, lead to a high enantioselectivity for the desired duplication.
La LGL brute utilisée est obtenue par la mise en oeuvre des étapes a) et b) de la revendication 1 de procédé de la demande de brevet EP 0261016. La partie expérimentale de l'invention indique un mode de préparation de cet extrait lipasique.The raw LGL used is obtained by the implementation of steps a) and b) of the process claim 1 of the patent application EP 0261016. The experimental part of the invention indicates a mode of preparation of this lipase extract.
Plus précisément, la présente invention concerne un procédé d'obtention de phosphine optiquement active de formule générale (I), comprenant un excès énantiomérique de l'un ou de l'autre des énantiomères de configuration (R) ou (S),
formule dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cll,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ou -CH2-O-W dans lequel W est méthyle ou éthyle,
Le procédé comporte les étapes suivantes
a) dans un solvant organique, on soumet un mélange d'énantiomères, racémique ou quelconque, d'une phosphine de formule générale (I), dans laquelle Y représente l'hydrogène, à une acylation énantiosélective par un réactif R1-CO-X, R1 étant un alkyle inférieur linéaire en C1 à C4, X étant un groupe partant, en présence de lipase gastrique de lapin brute, pour obtenir un mélange des phosphines de formules (1.1) et (1.2)
la phosphine alcool (I.1) présentant un excès énantiomérique d'une des deux configurations absolues alors que la phosphine ester (I.2) présente un excès énantiomérique de configuration absolue opposée
b) on isole, à partir de ce mélange, l'hydroxy phosphine (I.1) et la phosphine estérifiée (I.2) par tout moyen connu, notamment par chromatographie, et, de préférence,
c) on hydrolyse la phosphine estérifiée (I.2) pour obtenir l'hydroxy phosphine correspondante, de configuration opposée à celle du composé (I.1) isolé à l'étape b). More specifically, the present invention relates to a process for obtaining optically active phosphine of general formula (I), comprising an enantiomeric excess of one or other of the enantiomers of (R) or (S) configuration,
formula in which
Y is hydrogen or an acyl group R-CO-, R being a linear or branched C1 to C12 alkyl,
Z is a radical selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, or -CH2-OW wherein W is methyl or ethyl,
The method comprises the following steps
a) in an organic solvent, a mixture of enantiomers, racemic or any, of a phosphine of the general formula (I), in which Y is hydrogen, is subjected to enantioselective acylation by a reagent R1-CO-X Wherein R1 is C1-C4 linear lower alkyl, X being a leaving group, in the presence of crude rabbit gastric lipase, to obtain a mixture of the phosphines of formulas (1.1) and (1.2)
the phosphine alcohol (I.1) having an enantiomeric excess of one of the two absolute configurations, whereas the phosphine ester (I.2) has an enantiomeric excess of opposite absolute configuration
b) from this mixture, the hydroxy phosphine (I.1) and the esterified phosphine (I.2) are isolated by any known means, in particular by chromatography, and preferably
c) the esterified phosphine (I.2) is hydrolyzed to obtain the corresponding hydroxy phosphine, of opposite configuration to that of the compound (I.1) isolated in step b).
La réaction d'acylation a) est réalisée à une température du milieu réactionnel comprise entre 20 et 400C, et, d'une façon préférée entre 20 et 300C dans un solvant aprotique polaire ou non polaire qui a la propriété de dissoudre à la fois le substrat à traiter et partie de la LGL brute. Ce solvant peut être choisi parmi le toluène, le DMSO ou l'acétate d'isopropényle qui tient alors à la fois le rôle d'agent acylant et de solvant. Le toluène est toutefois préféré.The acylation reaction a) is carried out at a temperature of the reaction medium of between 20 and 400 ° C., and preferably between 20 and 300 ° C. in a polar or non-polar aprotic solvent which has the property of dissolving both the substrate to be treated and part of the raw LGL. This solvent may be selected from toluene, DMSO or isopropenyl acetate which then acts as both an acylating agent and a solvent. Toluene is however preferred.
Pour obtenir la phosphine alcool de configuration opposée à partir de llénantiomère phosphine ester, on pratique une étape c) d'hydrolyse, par voie chimique, de cet ester de formule (1.2). L'hydrolyse est effectuée de préférence par une saponification à l'aide d'une base organique ou minérale et en présence d'eau dans un solvant, en phase homogène ou bien hétérogène.In order to obtain the phosphine alcohol of opposite configuration from the enantiomer phosphine ester, a step c) is carried out for the hydrolysis, chemically, of this ester of formula (1.2). The hydrolysis is preferably carried out by saponification using an organic or inorganic base and in the presence of water in a solvent, in a homogeneous or heterogeneous phase.
Afin d'obtenir l'excès énantiomérique souhaité, notamment de 99 à 100 % pour un énantiomère considéré pur, la phosphine alcool de formule (I.1) est soumise le cas échéant, de une à plusieurs reprises, aux étapes a) b) et éventuellement c) du procédé, jusqu'à l'obtention d'une pureté satisfaisante caractérisée, par exemple, par l'obtention d'un pouvoir rotatoire spécifique préalablement déterminé ou d'un pouvoir rotatoire constant lorsque l'on souhaite préparer un énantiomère pur. Il est également possible d'obtenir en une seule étape un substrat de pureté énantiomérique élevée en arrêtant la réaction à un taux de conversion tel qu'il favorise l'excès énantiomérique désiré et ce éventuellement au détriment de la quantité de matière récupérée.In order to obtain the desired enantiomeric excess, in particular from 99 to 100% for an enantiomer considered pure, the phosphine alcohol of formula (I.1) is subjected, if necessary, one or more times to steps a) b) and optionally c) of the process, until a satisfactory purity is obtained characterized, for example, by obtaining a predetermined specific rotatory power or a constant rotatory power when it is desired to prepare an enantiomer pure. It is also possible to obtain in a single step a substrate of high enantiomeric purity by stopping the reaction at a conversion rate such that it promotes the desired enantiomeric excess and this possibly to the detriment of the amount of material recovered.
Telle que présentée, ltétape de dédoublement du procédé met en oeuvre un agent acylant R1-CO-X, X étant un groupe partant, notamment un groupe énol, R1 étant un alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4.As shown, the resolving step of the process employs an acylating agent R 1 -CO-X, where X is a leaving group, especially an enol group, R 1 being linear lower alkyl or branched C1 to C4 alkyl.
Comme agent acylant, on préfère particulièrement l'acétate d'isopropényle qui permet d'obtenir une vitesse de conversion considérable avec une bonne sélectivité entre les 2-hydroxy phosphines de configuration (R) et (S).As an acylating agent, isopropenyl acetate is particularly preferred, which makes it possible to obtain a considerable conversion rate with good selectivity between the 2-hydroxy phosphines of (R) and (S) configuration.
La présente invention comprend également à titre de produits nouveaux, obtenus par le procédé ci-dessus rapporté, une phosphine optiquement active de formule générale (I), d'un excès énantiomérique élevé de l'un ou de l'autre des énantiomères de configuration (R) ou (S) de formule (I)
dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C11,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle ou -CH2-O-W dans lequel W représente un radical méthyle ou éthyle.The present invention also comprises, as new products, obtained by the process described above, an optically active phosphine of general formula (I), a high enantiomeric excess of one or other of the configuration enantiomers. (R) or (S) of formula (I)
in which
Y is hydrogen or an acyl group R-CO-, R being a linear or branched C1 to C11 alkyl,
Z is a radical selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or -CH2-OW wherein W represents a methyl or ethyl radical.
D'une manière générale, pour ces composés de l'invention, par excès énantiomèrique élevé, on entend des produits dans lesquels ces excès sont égaux ou supérieurs à 80 %
Par ailleurs, la valeur du radical Z influe notablement sur la cinétique du dédoublement. Ainsi cette cinétique est plus rapide lorsque Z comprend un ou deux atomes de carbone.In general, for these compounds of the invention, a high enantiomeric excess is understood to mean products in which these excesses are equal to or greater than 80%.
Moreover, the value of the radical Z significantly influences the kinetics of the doubling. Thus this kinetics is faster when Z comprises one or two carbon atoms.
Particulièrement, on préfère que ce radical Z soit méthyle.In particular, it is preferred that this radical Z be methyl.
Egalement pour Y le groupe préféré est acétyle car le produit (I.2) est obtenu dans ce cas avec la cinétique la plus rapide.Also for Y the preferred group is acetyl because the product (I.2) is obtained in this case with the fastest kinetics.
De plus, les différences physico-chimiques, spécialement les différences de polarité entre une 2-hydroxy phosphine (I.1) et une 2-acétoxy phosphine (I.2) sont généralement appropriées à la séparation de ces deux composés notamment par chromatographie.In addition, the physicochemical differences, especially the differences in polarity between a 2-hydroxy phosphine (I.1) and a 2-acetoxy phosphine (I.2), are generally suitable for the separation of these two compounds, in particular by chromatography.
Les énantiomères purifiés de phosphines alcool (I.1) obtenues par le procédé de l'invention sont utiles comme ligands de catalyseurs organométalliques et comme synthons chiraux en synthèse organique.The purified enantiomers of alcohol phosphines (I.1) obtained by the process of the invention are useful as ligands of organometallic catalysts and as chiral synthons in organic synthesis.
En tant que ligands de catalyseurs organométalliques parmi les composés préparés par le procédé de l'invention, le couple préféré est le (R) et le (S)-l-diphénylphosphinyl-propan-2-ol à l'état d'énantiomères purs ou de pureté élevée. Notamment, ils permettent d'obtenir des complexes organométalliques neutres du rhodium, qui sont des catalyseurs stéréo inductifs dans l'hydrogénation de fonctions cétones cycliques.As ligands of organometallic catalysts among the compounds prepared by the process of the invention, the preferred pair is (R) and (S) -1-diphenylphosphinylpropan-2-ol in the form of pure enantiomers or of high purity. In particular, they make it possible to obtain neutral organometallic complexes of rhodium, which are inductive stereo catalysts in the hydrogenation of cyclic ketone functions.
Ainsi, pour illustration sommaire, on prépare dans un premier temps le complexe dimère ((COD)RhCl)2 à partir du trichlorure de rhodium comme indiqué par J. Chatt et L.M. Venanzi,
J. Chem. Soc., 1957, 4735 . Puis on échange le ligand COD (cyclo octadiène) de ce complexe par le ligand P* (sigle représentatif du (R) ou du (S) l-diphénylphosphinyl-propan-2- ol préparé selon l'invention) pour obtenir le nouveau complexe E(P*)2RhCl)2, échange qui se réalise rapidement dans le tétrahydrofurane à 200C et qui permet d'obtenir une solution de complexe stable sous atmosphère d'argon dans des conditions de conservation normales.Thus, for summary illustration, the dimer complex ((COD) RhCl) 2 is first prepared from rhodium trichloride as indicated by J. Chatt and LM Venanzi,
J. Chem. Soc., 1957, 4735. The COD ligand (cyclo octadiene) of this complex is then exchanged with the P * ligand (representative acronym for (R) or (S) 1-diphenylphosphinylpropan-2-ol prepared according to the invention) to obtain the new complex. E (P *) 2RhCl) 2, which is rapidly converted in tetrahydrofuran at 200C and which makes it possible to obtain a stable complex solution under an argon atmosphere under normal storage conditions.
Ce complexe, utilisé comme catalyseur dans l'hydrogénation de la cétopantolactone, permet la préparation de pantolactone de configuration (R) ou (S) correspondant à la configuration du ligand P* contenu dans le complexe de rhodium.This complex, used as a catalyst in the hydrogenation of ketopantolactone, allows the preparation of pantolactone of (R) or (S) configuration corresponding to the configuration of the ligand P * contained in the rhodium complex.
Ainsi, l'utilisation d'un complexe préparé avec un ligand (S) P* d'excès énantiomérique de 98 % dans une réaction d'hydrogénation de cétopantolactone à 200C et sous une pression d'hydrogène d'environ 40 atm. permet d'obtenir la (S) pantolactone avec un excès énantiomérique remarquable de 65%. Thus, the use of a complex prepared with an enantiomeric excess (S) P * ligand of 98% in a ketopantolactone hydrogenation reaction at 200C and a hydrogen pressure of about 40 atm. allows to obtain (S) pantolactone with a remarkable enantiomeric excess of 65%.
Ce procédé d'hydrogénation, réalisé avec un complexe contenant pour ligand l'énantiomère correspondant (R) P* conduit à un mélange d'énantiomères de la pantolactone enrichi en produit de configuration (R), mélange qui peut être, soit directement engagé pour la préparation d'acide pantothénique enrichi en isomère dextrogyre, qui seul possède une activité vitaminique, soit purifié par cristallisation avec la méthode décrite par
Iwao Ojima et al., J. Org. Chem., vol. 43, NO 18, p. 3444, 1978, puis engagé pour la préparation d'acide pantothénique dextrogyre pur.This hydrogenation process, carried out with a complex containing the corresponding enantiomer (R) P * for ligand, leads to a mixture of enantiomers of pantolactone enriched in product of configuration (R), a mixture which can be either directly engaged for the preparation of pantothenic acid enriched in dextrorotatory isomer, which alone has a vitamin activity, is purified by crystallization with the method described by
Iwao Ojima et al., J. Org. Chem., Vol. 43, NO. 18, p. 3444, 1978, then engaged for the preparation of pure dextrorotatory pantothenic acid.
La partie expérimentale qui suit illustre l'invention sans pour autant en limiter la portée. Elle présente les essais réalisés et les exemples des produits de l'invention préparés par le procédé décrit ci-dessus. The experimental part which follows illustrates the invention without limiting its scope. It presents the tests carried out and the examples of the products of the invention prepared by the method described above.
Partie expérimentale
Préalablement à la description expérimentale des essais, les moyens techniques utilisés sont sommairement présentés
- Les spectres 1H RMN ont été enregistrés sur un appareil Bruker AN 200 à 200 MHz ou Bruker AM 250 à 250 MHz.Experimental part
Prior to the experimental description of the tests, the technical means used are briefly presented
1H NMR spectra were recorded on a Bruker AN 200 200 MHz or Bruker AM 250 at 250 MHz.
Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm déterminés par rapport au tétraméthylsilane pris comme référence interne.The chemical shifts are expressed in ppm determined with respect to the tetramethylsilane taken as internal reference.
les abréviations utilisées sont les suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet,
J = constante de couplage en Hertz (Hz). Le solvant est CDCl3 sauf exceptions qui sont précisées.the abbreviations used are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet,
J = coupling constant in Hertz (Hz). The solvent is CDCl3 with exceptions that are specified.
- Les spectres RMN 31p ont été enregistrés sur un spectro-photomètre Bruker AM 250 à une fréquence de 101,238 MHz. Les déplacements chimiques exprimés en ppm sont mesurés par rapport à l'acide orthophosphorique à 85 % utilisé comme référence externe. The 31p NMR spectra were recorded on a Bruker AM 250 spectrophotometer at a frequency of 101.238 MHz. The chemical shifts expressed in ppm are measured relative to 85% orthophosphoric acid used as external reference.
- Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Riber-Mag R10-10 couplé à un appareil de chromatographie en phase vapeur. La colonne utilisée est une colonne capillaire Quartz CP SIL 5,25 m. Sauf indication contraire, les spectres ont été enregistrés en utilisant l'ionisation par impact électronique à 70 ev ; l'ionisation par désorption chimique par NH3 a été également employée dans certains cas. La valeur donnée entre parenthèses représente le pourcentage relatif du fragment. - The mass spectra were recorded on a Riber-Mag R10-10 device coupled to a vapor chromatography apparatus. The column used is a Quartz CP SIL 5.25 m capillary column. Unless otherwise indicated, the spectra were recorded using 70 eV electron impact ionization; ionization by chemical desorption by NH3 has also been used in some cases. The value given in parentheses represents the relative percentage of the fragment.
- Les points de fusion ont été déterminés à l'aide d'un microscope à platine chauffante Reichert. The melting points were determined using a Reichert heating stage microscope.
- Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un polarimètre Perkin Elmer 241 avec une cuve en quartz de trajet optique de 1 dm. La concentration c des solutions, exprimée en g par 100 ml et le solvant sont indiqués entre parenthèses. Rotational powers were measured using a Perkin Elmer 241 polarimeter with a quartz vessel of optical path of 1 dm. The concentration of the solutions, expressed in g per 100 ml and the solvent are given in parentheses.
- Les analyses elémentaires ont été effectuées au
Service de Microanalyse du CNRS à Gif-sur-Yvette (France).- The elementary analyzes were carried out
CNRS Microanalysis Service in Gif-sur-Yvette (France).
- Les chromatographies en phase vapeur (CPV) ont été réalisées sur un chromatographe Carlo-Erba Fractovap 4130 à détecteur à ionisation de flamme équipé de programmateur de température. Les colonnes capillaires utilisées sont de type
CP SIL 19 CB 25 m, diamètre intérieur 0,33 ou BP1, 25 m, 0,5 ZM. - Vapor Chromatography (CPV) was performed on a Carlo-Erba Fractovap 4130 chromatograph flame ionization detector equipped with temperature controller. The capillary columns used are of the type
CP SIL 19 CB 25 m, inner diameter 0.33 or BP1, 25 m, 0.5 ZM.
- Les chromatographies liquides préparatives sont effectuées à moyenne pression (chromatographie flash) sur silice Merck 230-400 mesh (0,040-0,063 mm) ou sur alumine. Preparative liquid chromatography is carried out at medium pressure (flash chromatography) on Merck 230-400 mesh silica (0.040-0.063 mm) or on alumina.
- Les chromatographies liquides hautes performances (CLHP) ont été effectuées à l'aide d'un appareil comprenant une pompe Du Pont 8800 et un détecteur W ISCO 1850. La colonne est de type "phase inverse" (C18, taille des particules : 5 à 6 M de diamètre) de longueur 25 cm et de diamètre 4,6 mm. Les solvants (eau, méthanol) sont filtrés avant mélange puis dégazés dans une cuve à ultrasons. High performance liquid chromatographies (HPLC) were carried out using an apparatus comprising a Du Pont 8800 pump and a W ISCO 1850 detector. The column is of the reverse phase type (C18, particle size: 5). to 6 M diameter) length 25 cm and diameter 4.6 mm. The solvents (water, methanol) are filtered before mixing and then degassed in an ultrasonic tank.
- Les hydrogénations sont réalisées soit avec un appareillage classique comprenant une cellule de réaction reliée à une burette d'hydrogène, lorsque la pression d'hydrogène est voisine de la pression atmosphèrique, soit en autoclave thermostaté lorsque la pression d'hydrogène est élevée. The hydrogenations are carried out either with conventional equipment comprising a reaction cell connected to a hydrogen burette, when the hydrogen pressure is close to the atmospheric pressure, or in a thermostatically controlled autoclave when the hydrogen pressure is high.
I. Substrats et enzymes : produits et préparations.I. Substrates and enzymes: products and preparations.
1.1 Substrats. 1.1 Substrates.
La préparation des 1-diphénylphosphinyl-2 -hydroxyalcanes racémiques servant de substrats dans les essais relatifs à l'invention est réalisée à partir d'époxydes racémiques de formule générale (II) montrée au schéma 7, dans laquelle Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, -CH2-O-W où W est méthyle ou bien éthyle. Parmi ces époxydes, le 1,2-époxy propane (Z = CH3) le 1,2-époxy butane (Z = -CH2-CH3), le 1,2-époxy hexane (Z = n-butyle) ainsi que le glycidyl méthyl éther (Z = -CH2-O-CH3) sont des produits commerciaux (Aldrich catalogue 1990-91).The preparation of racemic 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalkanes as substrates in the tests relating to the invention is carried out starting from racemic epoxides of general formula (II) shown in Scheme 7, in which Z is a radical chosen from methyl ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, -CH2-OW where W is methyl or ethyl. Among these epoxides, 1,2-epoxy propane (Z = CH 3) 1,2-epoxy butane (Z = -CH 2 -CH 3), 1,2-epoxy hexane (Z = n-butyl) and glycidyl Methyl ether (Z = -CH2-O-CH3) are commercial products (Aldrich Catalog 1990-91).
Le 3-méthyl-1,2-époxybutane (Z = i-propyle) est préparé selon
H. Haubenstock et W. Naegele, Die Makromolekulare Chemie 97, 248-257 (1966), à partir du 3-méthylbutène-1 en utilisant la méthode mise au point par C.O. Guss et R. Rosenthal, J.A.C.S., 77 (1955), 2549.
H. Haubenstock and W. Naegele, Die Makromolekulare Chemie 97, 248-257 (1966), from 3-methylbutene-1 using the method developed by CO Guss and R. Rosenthal, JACS, 77 (1955), 2549.
Schéma 7
Préparation du 1.2-poxypentane (Formule II; Z = n-propyle)
La synthèse de ce composé utilise la méthode de C.O. Guss et al. ci-dessus référencée.Figure 7
Preparation of 1,2-poxypentane (Formula II, Z = n-propyl)
The synthesis of this compound uses the method of CO Guss et al. above referenced.
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant à carboglace sont placés, 200 ml d'H2O, 33 g (0,47 mole) de 1-pentène et 84 g (0,47 mole) de
N-bromosuccinimide. La suspension biphasique est agitée fortement jusqu'à disparition du solide (NBS) de la phase aqueuse, disparition de la phase organique supérieure et apparition d'une phase organique inférieure qui est constituée par la bromhydrine formée plus dense que la phase aqueuse, réaction durant laquelle la température s'élève jusqu'à 500C.In a flask equipped with a magnetic stirrer and a dry ice condenser are placed 200 ml of H2O, 33 g (0.47 mol) of 1-pentene and 84 g (0.47 mol) of
N-bromosuccinimide. The two-phase suspension is stirred vigorously until the solid (NBS) of the aqueous phase disappears, the upper organic phase disappears and a lower organic phase appears which consists of the bromhydrin formed which is denser than the aqueous phase, a reaction lasting which temperature rises to 500C.
Après une heure, la réaction est stoppée, la solution est extraite trois fois à l'éther (Et2O), séchée sur MgS04 et concentrée sous vide à 300C. On récupère 85 g d'un résidu liquide incolore. L'analyse RMN 1H ne différencie pas les deux isomères de la bromhydrine. Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,3 à 1,6 (m, 8H)
Les 85 g de bromhydrine brute sont placés dans un ballon contenant 150 g d'eau et 28 g de KOH (1 équivalent).After one hour, the reaction is stopped, the solution is extracted three times with ether (Et2O), dried over MgSO4 and concentrated under vacuum at 300C. 85 g of a colorless liquid residue are recovered. 1 H NMR analysis does not differentiate the two isomers of bromohydrin. Yield = 95%
1H NMR: 0.95 (t, 6H); 1.3 to 1.6 (m, 8H)
The 85 g of crude bromohydrin are placed in a flask containing 150 g of water and 28 g of KOH (1 equivalent).
L'ensemble est chauffé à 600C pendant 45 min. sous agitation.The whole is heated at 600C for 45 min. with stirring.
la solution est extraite 3 fois à l'éther éthylique, séchée sur MgS04, puis concentrée sous vide à 300C.the solution is extracted 3 times with ethyl ether, dried over MgSO 4 and then concentrated under vacuum at 300C.
L'éther est distillé, le résidu est purifié par distillation à pression atmosphérique sur colonne à bande tournante pour récupérer 20 g (0,23 mole) de 1,2-époxypentane pur. Rdt = 49% (par rapport à la NBS) Eb. = 89-900C
RMN 1H = 0,95 (t, 3H) ; 1,5 (m, 4H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 2,75 (dd, 1H) ; 2,9 (m, 1H) 1.1.2 2-hydroxyphosphines de formule (I) racémiques
Les composés sont préparés à partir des époxydes de formule (II) par un mode opératoire voisin de celui décrit par M.I.The ether is distilled off, the residue is purified by distillation at atmospheric pressure on a spinning column to recover 20 g (0.23 mol) of pure 1,2-epoxypentane. Yield = 49% (relative to NBS) Eb. = 89-900C
1H NMR = 0.95 (t, 3H); 1.5 (m, 4H); 2.45 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 2.9 (m, 1H) 1.1.2 racemic 2-hydroxyphosphines of formula (I)
The compounds are prepared from the epoxides of formula (II) by a procedure similar to that described by MI
Kabachnick et al. (synthesis, 1986, 198-208)
Sous argon, à une solution de diphényphosphine (9,8 g, 50 mmol) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde (DM50) est ajoutée à 200C et sous vive agitation une solution aqueuse à 56 % de KOH (6 ml, 60 mmol). La solution prend une coloration rouge. Une solution de 60 mmol d'époxyde de formule (II) (1,2 équivalent) dans 20 ml de DMS0 est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à une température maintenue entre 20 et 250C au moyen d'un bain de glace. Après 30 min d'agitation à 200C, la solution est diluée avec une solution saturée de NH4C1, et les opérations qui suivent sont alors effectuées à l'air. La solution diluée est extraite 3 fois au toluène ou à l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04. Kabachnick et al. (synthesis, 1986, 198-208)
Under argon, a solution of diphenylphosphine (9.8 g, 50 mmol) in 20 ml of dimethylsulfoxide (DM50) is added at 200C and with vigorous stirring a 56% aqueous solution of KOH (6 ml, 60 mmol). The solution turns red. A solution of 60 mmol of epoxide of formula (II) (1.2 equivalents) in 20 ml of DMSO is added dropwise, with stirring, at a temperature maintained between 20 and 250 ° C. by means of an ice bath. After stirring for 30 minutes at 200 ° C., the solution is diluted with saturated NH 4 Cl solution and the following operations are then carried out in air. The diluted solution is extracted 3 times with toluene or with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over MgSO 4.
Le solvant est évaporé, le résidu maintenu sous vide d'environ 10-1 mm Hg pour éliminer les traces de DOMS0. Le produit brut est un liquide huileux incolore que l'on purifie par filtration sur lit de Si02 puis en éluant par du toluène ou par un mélange cyclohexane/Ac0Et 70/30, puis finalement en éliminant les solvants par distillation sous vide.The solvent is evaporated, the residue kept under vacuum at about 10-1 mmHg to remove traces of DOMS0. The crude product is a colorless oily liquid which is purified by filtration on SiO 2 bed and then eluting with toluene or cyclohexane / AcOEt 70/30, and finally removing the solvents by vacuum distillation.
Ce mode opératoire, appliqué aux époxydes appropriés (II) permet d'obtenir les composés racémiques de formule (I) dans lesquels Y représente l'hydrogène et qui sont récapitulés ci-dessous
1. Le (R,S) 1-diphénylphosphinyl-propan-2-ol (1)
Z = CH3 Rdt = 95 %
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; (2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (S, lH); 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).This procedure, applied to the appropriate epoxides (II) makes it possible to obtain the racemic compounds of formula (I) in which Y represents hydrogen and which are summarized below.
1. (R, S) 1-diphenylphosphinylpropan-2-ol (1)
Z = CH3 Yield = 95%
1H NMR: 1.3 (dd, 3H); (2.4 (m, 2H), 2.5 to 3.6 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.55 (m, 4H).
RMN 31p : - 22,5 m/e : 244 (M+) (89,5) ; 202 (29) ; 201 (13,2) ; 200 (19,8) ; 199 (88,2) ; 186 (67,1) ; 185 (19,7) ; 184 (10,5); 165 (14,5); 155 (17,1) ; 121 (100) ; 108 (79) ; 107 (25); 91 (23,7) ; 78 (13,2) 77 (30,3) ; 51(14,5) ; 47 (14,5).NMR 31p: - 22.5 m / e: 244 (M +) (89.5); 202 (29); 201 (13.2); 200 (19.8); 199 (88.2); 186 (67.1); 185 (19.7); 184 (10.5); 165 (14.5); 155 (17.1); 121 (100); 108 (79); 107 (25); 91 (23.7); 78 (13.2) 77 (30.3); 51 (14.5); 47 (14.5).
2. Le (R,) 1-diphénylphosphinyl- butan-2-ol (2)
Z = C2H5 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,6 (m, 2) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,5 à 3,3 (massif, 1H) ; 3,65 (m, 1H) : 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H),
RMN 31p : - 23,2 ppm m/e : 258 (M+) (36,8) ; 200 (36,8) ; 199 (100) ; 186 (31,6) 185 (15,8) ; 183 (52,6) ; 121 (36,8) ; 108 (36,8); 107 (15,8); 91 (21,1) ; 77 (21,1).2. (R,) 1-diphenylphosphinylbutan-2-ol (2)
Z = C2H5 Yield = 95%
1H NMR: 0.9 (t, 3H); 1.6 (m, 2); 2.35 (m, 2H); 2.5 to 3.3 (massive, 1H); 3.65 (m, 1H): 7.3 (m, 6H); 7.45 (m, 4H),
31 P NMR: - 23.2 ppm m / e: 258 (M +) (36.8); 200 (36.8); 199 (100); 186 (31.6) 185 (15.8); 183 (52.6); 121 (36.8); 108 (36.8); 107 (15.8); 91 (21.1); 77 (21,1).
3. Le (R,S) 1-diphenylphosphinyl-pentan-2-ol (3)
Z = n.C3H7 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 2 (massif OH, 1H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10 H).3. (R, S) 1-diphenylphosphinylpentan-2-ol (3)
Z = n.C3H7 Yield = 95%
1H NMR: 0.85 (t, 3H); 1.45 (m, 4H); 2 (OH mass, 1H); 2.3 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 7.4 (m, 10H).
RMN 31p : - 22,5 ppm m/e : 272 (M+) (38) ; 255 (15) ; 229 (23) ; 200 (32) ; 199 (100) ; 186 (64) ; 185 (17) ; 183 (57) ; 121 (62) ; 108 (85) ; 107 (28) ; 91 (33) ; 78 (18) ; 77 (31).31 P NMR: - 22.5 ppm m / e: 272 (M +) (38); 255 (15); 229 (23); 200 (32); 199 (100); 186 (64); 185 (17); 183 (57); 121 (62); 108 (85); 107 (28); 91 (33); 78 (18); 77 (31).
4. Le (R,S) 1-diphénylphosphinyl-3-méthyl-butan-2-ol (4)
Z = i.C3H7 Rdt = 26 %
RMN 1H : 0,95 (d, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,55 (S, OH, 1H) ; 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H) ; 108 (44,5) ; 107 (20,5) ; 91 (33,6) ; 77 (18,7).4. (R, S) 1-diphenylphosphinyl-3-methyl-butan-2-ol (4)
Z = i.C3H7 Yield = 26%
1H NMR: 0.95 (d, 6H); 1.8 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.55 (S, OH, 1H); 3.5 (m, 1H); 7.3 (m, 6H); 7.45 (m, 4H); 108 (44.5); 107 (20.5); 91 (33.6); 77 (18.7).
RMN 31p : ~ 22,4 ppm m/e : 272 (M+) (17,7) ; 255 (10,4) ; 201 (12,6) ; 200 (74,1) 199 (100) ; 186 (15,5) ; 185 (20,3) ; 183 (32,9) 121 (27,6).NMR 31p: ~ 22.4 ppm m / e: 272 (M +) (17.7); 255 (10.4); 201 (12.6); 200 (74.1) 199 (100); 186 (15.5); 185 (20.3); 183 (32.9) 121 (27.6).
5. (R,S) 3-diphénylphosphinyl-2-hydroxy-1-méthoxy-propane
(5)
Z = CH3-O-CH2 Rdt = 95 %
RMN 1H : 2,35 (m, 2H) ; 2,8-3 (massif OH, 1H) ; 3,30 (S, 3H); 3,35 (dd, 1H) ; 3,5 (dd, 1H) ; 3,9 (m, 1H), 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).5. (R, S) 3-diphenylphosphinyl-2-hydroxy-1-methoxypropane
(5)
Z = CH3-O-CH2 Yield = 95%
1H NMR: 2.35 (m, 2H); 2.8-3 (OH mass, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.5 (dd, 1H); 3.9 (m, 1H), 7.35 (m, 6H); 7.45 (m, 4H).
m/e : 274 (M+) (21,9) ; 259 (26,1) ; 257 (16,3) ; 229 (17,6) ; 200 (46,1) ; 199 (100) ; 185 (26,3) ; 183 (55,8); 121 (43,2); 108 (30) ; 71 (25,2) ; 45 (29,5).m / e: 274 (M +) (21.9); 259 (26.1); 257 (16.3); 229 (17.6); 200 (46.1); 199 (100); 185 (26.3); 183 (55.8); 121 (43.2); 108 (30); 71 (25.2); 45 (29.5).
I.2. Enzvmes mises en oeuvre I.2.1. Lipases commerciales
Dans les essais préliminaires de dédoublement des 2-hydroxy phosphines, trois lipases commerciales parmi les plus couramment utilisées ont été choisies
- Lipase de Candida Cylindracea (CCL)
- Lipase Pancréatique de Porc (PPL)
- Lipase de Pseudomonas Fluorescens (PFL)
Les activités spécifiques indiquées par le fabricant dans les réactions d'hydrolyse sont mentionnées dans le tableau 1 qui suit
Tableau 1
In preliminary tests for the resolution of 2-hydroxy phosphines, three of the most commonly used commercial lipases were selected
- Candida Cylindracea Lipase (CCL)
- Pancreatic Pork Lipase (PPL)
- Pseudomonas Fluorescens Lipase (PFL)
The specific activities indicated by the manufacturer in the hydrolysis reactions are shown in Table 1 which follows
Table 1
<tb> Lipase <SEP> Triacetine <SEP> Huile <SEP> Triglycéride <SEP> Triglycéride
<tb> <SEP> d'olive <SEP> d'acide <SEP> gras <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> <SEP> oléique
<tb> <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a)
<tb> <SEP> CCL <SEP> 175 <SEP> 3590
<tb> <SEP> PPL <SEP> 13,3 <SEP> 36 <SEP> 53 <SEP> 143
<tb> <SEP> PFL <SEP> ~~~~~ <SEP> 42,5
<tb> a) Unités/mg de poudre b) Unités/mg de protéine 1.2.2. Lipase gastrique de lapin : LGL pure.<tb> Lipase <SEP> Triacetin <SEP> Oil <SEP> Triglyceride <SEP> Triglyceride
<tb><SEP> olive <SEP> acid <SEP> fat <SEP> from <SEP> acid
<tb><SEP> Oleic
<tb><SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a)
<tb><SEP> CCL <SEP> 175 <SEP> 3590
<tb><SEP> PPL <SEP> 13.3 <SEP> 36 <SEP> 53 <SEP> 143
<tb><SEP> PFL <SEP> ~~~~~ <SEP> 42.5
<tb> a) Units / mg of powder b) Units / mg of protein 1.2.2. Rabbit Gastric Lipase: Pure LGL.
La lipase à l'état pur, préparée selon la revendication 1 de la demande de brevet EP 0261016, est une enzyme dont l'activité spécifique est supérieure à 1000 U/mg de protéine, mesurée selon la méthode de Gargouri, qui consiste à mesurer l'activité enzymatique de la lipase dans l'hydrolyse de la tributyrine. Pure lipase, prepared according to claim 1 of the patent application EP 0261016, is an enzyme whose specific activity is greater than 1000 U / mg of protein, measured according to the method of Gargouri, which consists in measuring the enzymatic activity of lipase in the hydrolysis of tributyrin.
Dans les essais, il a été utilisé un lot de LGL purifiée no 1511 qui présentait une activité de 513 U/mg de poudre.In the tests, a batch of purified LGL No. 1511 was used which had an activity of 513 U / mg of powder.
I.2.3. Extrait lipasique gastrique de lapin (LGL brute)
Cet extrait est obtenu selon les étapes a) et b) du procédé de la revendication 1 de la demande de brevet EP 0261016.I.2.3. Gastric Lipase Extract of Rabbit (Gross LGL)
This extract is obtained according to steps a) and b) of the process of claim 1 of the patent application EP 0261016.
L'activité spécifique est déterminée selon la méthode de
Gargouri.The specific activity is determined according to the method of
Gargouri.
Préparation de la LGL brute
Les estomacs de lapins âgés de 2 à 3 mois sont collectés à l'abattoir. Le tiers supérieur du fundus est découpé et vidé de son contenu. Les tissus sont congelés à -200C puis fragmentés en morceaux inférieurs à 2 cm. 160 g de ces fragments de tissu sont ajoutés à 600 ml de solution chlorydrique de pH 2,5 à une température de 10 à 12 OC contenant 0,06 % de pepsine. On homogénéise à une température voisine de 200C par agitation du mélange pendant 45 minutes à environ 900 t/minute, au moyen d'un agitateur hélicoïdal.Preparation of the raw LGL
The stomachs of rabbits aged 2 to 3 months are collected at the slaughterhouse. The upper third of the fundus is cut and emptied of its contents. The tissues are frozen at -200C and then broken into pieces smaller than 2 cm. 160 g of these tissue fragments are added to 600 ml of pH 2.5 hydrochloric solution at a temperature of 10 to 12 OC containing 0.06% pepsin. The mixture is homogenized at a temperature in the region of 200 ° C. by stirring the mixture for 45 minutes at approximately 900 rpm using a helical stirrer.
L'insoluble est séparé par centrifugation à 5000 t/minutes pendant 30 minutes. La phase acide jaune pâle surnageante est séparée et recueillie
- volume : 540 ml
- Activité spécifique : 25 U/mg de protéine
- Activité totale : 175 000 U (unités)
On procède ensuite à une précipitation au sulfate d'ammonium de la manière suivante : sous agitation à une température de 120C, on ajoute peu à peu 147 g de (NH4)2S04 dans la phase acide obtenue ci-dessus. Aprés l'addition, la solution est abandonnée à 150C pendant 15 minutes, le précipité relargué est séparé par centrifugation à 3500 tours/min pendant 20 minutes. Le culot qui contient la fraction enzymatique est dissous dans 175 ml de tampon phosphate à pH 6. On obtient une solution limpide jaune pâle contenant quelques impuretés solides.Cette solution est recueillie
- Volume : 175 ml
- Activité spécifique : 75 U/mg de protéine
- Activité totale : 124 250 U
La solution est filtrée sur une membrane de porosité 1 AM (type MF, fournisseur Millipore). Au filtrat est ajouté 900 ml de tampon phosphate à pH 6 puis le mélange est concentré par ultrafiltration sur membrane à seuil de coupure de 10 000
Dalton jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 100 ml. Cette opération d'addition de 900 ml de tampon phosphate et d'ultrafiltration est répétée 5 fois. On récupère le rétentat:
- Volume : 100 ml
- Activité spécifique : 90 U/mg de protéine
- Activité totale : 110 000 U
Ce rétentat est congelé à - 400C puis lyophilisé sous vide jusqu'à l'obtention d'une poudre sèche constituant la LGL brute.The insoluble material is separated by centrifugation at 5000 rpm for 30 minutes. The pale yellow acid supernatant phase is separated and collected
- volume: 540 ml
- Specific activity: 25 U / mg of protein
- Total activity: 175,000 U (units)
An ammonium sulphate precipitation is then carried out in the following manner: with stirring at a temperature of 120 ° C., 147 g of (NH 4) 2 SO 4 are added in the acid phase obtained above. After the addition, the solution is left at 150 ° C. for 15 minutes, the salted precipitate is separated by centrifugation at 3500 rpm for 20 minutes. The pellet containing the enzymatic fraction is dissolved in 175 ml of phosphate buffer at pH 6. A pale yellow clear solution containing some solid impurities is obtained. This solution is collected.
- Volume: 175 ml
- Specific activity: 75 U / mg of protein
- Total activity: 124,250 U
The solution is filtered on a 1 AM porosity membrane (MF type, Millipore supplier). 900 ml of phosphate buffer at pH 6 are added to the filtrate and the mixture is then concentrated by ultrafiltration on a 10,000 cutoff membrane.
Dalton until a residual volume of 100 ml is obtained. This addition operation of 900 ml of phosphate buffer and ultrafiltration is repeated 5 times. We recover the retentate:
- Volume: 100 ml
- Specific activity: 90 U / mg of protein
- Total activity: 110,000 U
This retentate is frozen at -400C and lyophilized under vacuum until a dry powder constituting the raw LGL is obtained.
- Poids : 1,375 g
- Activité spécifique : 85 U/mg de protéine
70 U/mg de poudre II. Essais préliminaires : dédoublement du (R,S) 1
diphenylphosphinyl-propan-2-ol (1) (I; Z = CH3 ; Y = H)
- Specific activity: 85 U / mg of protein
70 U / mg of powder II. Preliminary tests: doubling of (R, S) 1
diphenylphosphinyl-propan-2-ol (1) (I; Z = CH3; Y = H)
<tb> <SEP> apX <SEP> So
<tb> <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> + <SEP> } <SEP> (ace <SEP> Isopropenyle)
<tb> <SEP> < <SEP> + <SEP> (2 <SEP> eq <SEP> )
<tb> <SEP> rofuene
<tb> <SEP> (R,S) <SEP> S <SEP> lipase <SEP> (2
<tb> + <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO <SEP> S <SEP> CH3-CO-O <SEP> <
<tb> <SEP> | <SEP> (53 <SEP> 1 <SEP> (+) <SEP> CR)
<tb>
Schéma 8
On utilise le mode opératoire standard rapporté ci dessous pour réaliser le dédoublement présenté à la figure 8 2 g (8,2 mmol) d'hydroxyphosphine (1) sont dissous dans 10 ml de toluène.On ajoute 2 équivalents (1,6 ml, 16,5 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis une quantité de produit correspondant au minimum à 2,1.104 U d'une lipase choisie parmi la CCL, la PPL, la PFL, la LGL purifiée, la LGL brute. On obtient une suspension maintenue sous agitation magnétique à température ambiante de 20QC. L'avancement de la réaction est évalué en prélevant 100 Rl de mélange réactionnel que l'on dépose sur terre de diatomée puis que l'on élue par environ 1 ml de toluène. L'éluat est analysé par CPV (colonne capillaire CP Sil 19 CB, 25 m). Après avoir atteint le taux de conversion souhaité ou après un laps de temps prédéterminé, le mélange réactionnel est déposé sur environ 1 g de terre de diatomée, puis élué par environ 40 ml de toluène.Le solvant est évaporé et, plus particulièrement en ce qui concerne l'essai nO 5 réalisé avec la LGL brute, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (40-63 pM) avec le mélange hexane/ACOEt 80/20 pour solvant d'élution.<tb><SEP> apX <SEP> So
<tb><SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> + <SEP>} <SEP> (ace <SEP> Isopropenyl)
<tb><SEP><<SEP> + <SEP> (2 <SEP> eq <SEP>)
<tb><SEP> rofuene
<tb><SEP> (R, S) <SEP> S <SEP> Lipase <SEP> (2)
<tb> + <SEP> CH3
<tb><SEP> HO <SEP><SEP> CH3-CO-O <SEP><
<tb><SEP>|<SEP> (53 <SEP> 1 <SEP> (+) <SEP> CR)
<Tb>
Figure 8
The standard operating procedure reported below is used to achieve the resolution shown in FIG. 8. 2 g (8.2 mmol) of hydroxyphosphine (1) are dissolved in 10 ml of toluene. 2 equivalents (1.6 ml, 16.5 mmol) of commercial isopropenyl acetate, and then a quantity of product corresponding to at least 2.1 × 10 4 U of a lipase chosen from CCL, PPL, PFL, purified LGL, crude LGL. A suspension which is kept under magnetic stirring at room temperature of 20 ° C. is obtained. The progress of the reaction is evaluated by taking 100 Rl of reaction mixture which is deposited on diatomaceous earth and then eluted with about 1 ml of toluene. The eluate is analyzed by CPV (capillary column CP Sil 19 CB, 25 m). After reaching the desired conversion level or after a predetermined period of time, the reaction mixture is deposited on about 1 g of diatomaceous earth and then eluted with about 40 ml of toluene. The solvent is evaporated and, more particularly, For test No. 5 carried out with crude LGL, the residue is chromatographed on a silica column (40-63 μM) with hexane / ACOEt mixture 80/20 for elution solvent.
L'application de ce mode opératoire avec les cinq lipases précédemment énumérées est présentée aux essais 1 à 5 dans le tableau 2 qui suit
Tableau 2
Table 2
<tb> E@@ai <SEP> <SEP> Lip@@@ <SEP> <SEP> Unité <SEP> lip@@ique/mg <SEP> de <SEP> subetrat <SEP> (1) <SEP> Temps <SEP> de <SEP> C(%) <SEP> @@% <SEP> @@ <SEP> % <SEP> E
<tb> n <SEP> ré@ction <SEP> <SEP> (-) <SEP> (+)
<tb> <SEP> (S) <SEP> (R)
<tb> 1 <SEP> CCL <SEP> 87000 <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 0,7 <SEP> n.c. <SEP> n.d.
<tb><tb> E @@ ai <SEP><SEP> Lip @@@ <SEP><SEP> Unit <SEP> lip @@ ique / mg <SEP> of <SEP> subetrat <SEP> (1) <SEP> Time <SEP> of <SEP> C (%) <SEP> @@% <SEP> @@ <SEP>% <SEP> E
<tb> n <SEP> re @ ction <SEP><SEP> (-) <SEP> (+)
<tb><SEP> (S) <SEP> (R)
<tb> 1 <SEP> CCL <SEP> 87000 <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 0.7 <SEP> nc <SEP> nd
<Tb>
2 <SEP> PPL <SEP> ) <SEP> b) <SEP> 8h <SEP> 1.6 <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>2 <SEP> PPL <SEP>) <SEP> b) <SEP> 8h <SEP> 1.6 <SEP> nd <SEP> nd
<Tb>
<SEP> 7049 <SEP> 28090
<tb> 3 <SEP> PFL <SEP> 81 <SEP> 40 <SEP> h <SEP> e,6 <SEP> n.d. <SEP> nl. <SEP>
<tb><SEP> 7049 <SEP> 28090
<tb> 3 <SEP> PFL <SEP> 81 <SEP> 40 <SEP> h <SEP> e, 6 <SEP> nd <SEP> nl. <September>
<Tb>
4 <SEP> LGL <SEP> purifiée <SEP> 165 <SEP> 64h <SEP> o <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>4 <SEP> LGL <SEP> purified <SEP> 165 <SEP> 64h <SEP> o <SEP> nd <SEP> nd
<Tb>
5 <SEP> LGL <SEP> brute <SEP> 105 <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 25 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> @7,5 <SEP> <SEP> 16#
<tb> <SEP> 2
<tb> n.d. signifie non déterminé a) Par rapport aux données sur triacétine b) Par rapport aux données sur triglycéride d'acides gras
Dans ce tableau, les excès énantiomériques ee % ont été calculés en prenant pour valeur absolue pour l'énantiomère (+) ou (-), la valeur du pouvoir rotatoire trouvée pour l'énantiomère (-) préparé par action de la diphénylphosphine (C6H5)2PH sur le (S)-(+)-1,2- époxypropane pur commercial, selon le mode opératoire montré au schéma 9 et précédemment décrit en I.1.2 pour la synthèse des 2-hydroxy phosphines racémiques.
<tb><SEP> 2
<tb> nd means not determined a) Compared to data on triacetin b) Compared to data on triglyceride of fatty acids
In this table, the enantiomeric excesses ee% were calculated by taking as absolute value for the enantiomer (+) or (-), the value of the rotational power found for the enantiomer (-) prepared by the action of diphenylphosphine (C6H5 ) 2PH on the commercial pure (S) - (+) - 1,2-epoxypropane, according to the procedure shown in scheme 9 and previously described in I.1.2 for the synthesis of racemic 2-hydroxy phosphines.
Schéma 9
Les essais n 1 à 4 sont considérés comme des échecs. L'essai n 5 catalysé par la LGL brute est particulièrement remarquable et doit être considéré comme représentant l'exemple 1 descriptif de l'invention.Figure 9
Trials 1 to 4 are considered failures. The crude LGL-catalyzed assay is particularly noteworthy and should be considered as exemplifying Example 1 of the invention.
Cet essai nO 5 met en oeuvre la LGL brute (3 g, 2,1. 105 U) et, tel qu'indiqué préalablement, le résidu est purifié par chromatographie. Deux fractions huileuses sont obtenues :
a) 0,78 g (3,2 mmol) Rdt = 39 % de la (S) 2hydroxyphosphine (1) levogyre, (a)20 = - 6,40 (c = 2,, Ac0Et) (88 % ee*)
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; 2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (s, 1H) 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).This assay uses crude LGL (3 g, 2.1, 105 U) and, as previously indicated, the residue is purified by chromatography. Two oily fractions are obtained:
a) 0.78 g (3.2 mmol) Yield = 39% of the levogyre (S) 2hydroxyphosphine (1), (a) 20 = -6.40 (c = 2 ,, AcOEt) (88% ee *)
1H NMR: 1.3 (dd, 3H); 2.4 (m, 2H); 2.5 to 3.6 (s, 1H) 3.9 (m, 1H); 7.35 (m, 6H); 7.55 (m, 4H).
RMN 31p : ~ 22,5 ppm
CPV/sm (70 ev) : 244 (M+, 89) ; 202 (29) ; 201 (13) ; 200 (20); 199 (88) ; 186 (67) ; 185 (20) ; 184 (11); 165 (15) ; 155 (17) ; 121 (100) ; 108 (79) ; 107 (25) ; 91 (24) ; 78 (13) ; 77 (30) ; 51 (15) ; 47 (15).31p NMR: ~ 22.5 ppm
CPV / sm (70 ev): 244 (M +, 89); 202 (29); 201 (13); 200 (20); 199 (88); 186 (67); 185 (20); 184 (11); 165 (15); 155 (17); 121 (100); 108 (79); 107 (25); 91 (24); 78 (13); 77 (30); 51 (15); 47 (15).
b) 1,02 g (3,6 mmol) Rdt = 43 % de l'acétate de (R) 2hydroxyphosphine (1) dextrogyre, (a]20 = + 40,50 (c = 2,
AcOEt) 67,5 % ee)
RMN 1H : 1,35 (d, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 7,35 (m,6H).b) 1.02 g (3.6 mmol) Yd = 43% of the dextrorotatory (R) 2-hydroxyphosphine acetate (1), (a] 20 = + 40.50 (c = 2,
AcOEt) 67.5% ee)
1H NMR: 1.35 (d, 3H); 1.85 (s, 3H); 2.25 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 5.05 (m, 1H); 7.35 (m, 6H).
RMN 31p : - 22,0 ppm
III. Exemples de l'invention
Exemple 1 :
Cet exemple correspond à l'essai nO 5 précedemment montré qui consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-propan1-ol (1) de formule I dans laquelle Z = CH3 et Y = H.31p NMR: - 22.0 ppm
III. Examples of the invention
Example 1
This example corresponds to test No. 5 previously shown which consists of the resolution of (R, S) 1-diphenylphosphinylpropan-1-ol (1) of formula I in which Z = CH3 and Y = H.
Exemple 2
Consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-pentan2-ol (3) de formule (I) dans laquelle Z = n.C3H7 et Y = H.Example 2
Consists of the resolution of (R, S) 1-diphenylphosphinylpentan-2-ol (3) of formula (I) in which Z = n.C3H7 and Y = H.
Cet exemple est considéré particulièrement représentatif de l'invention, il est exposé dans ce qui suit
2,48 g (10 mmol) de (R,S) l-diphénylphosphinyl-pentan-2-ol sont dissous dans 10 ml de toluène. On ajoute 2 équivalents (1,9 ml, 20 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis 2,5 g (1,5.105 U) de LGL brute.This example is considered particularly representative of the invention, it is explained in the following
2.48 g (10 mmol) of (R, S) 1-diphenylphosphinylpentan-2-ol are dissolved in 10 ml of toluene. 2 equivalents (1.9 ml, 20 mmol) of commercial isopropenyl acetate are added followed by 2.5 g (1.5 × 10 5 U) of crude LGL.
La suspension est agitée à la température de 20"C par une secoueuse. La progression de la réaction est évaluée en prélevant 100 iil de mélange réactionnel que l'on dépose sur terre de diatomées puis que l'on élue par avec environ 1 ml de toluène. Le filtrat est analysé par CPV (colonne capillaire CP
Sil 19 CB, 25 m). Le taux de conversion de la réaction est déterminé à partir des résultats de l'analyse.The suspension is stirred at a temperature of 20 ° C. by a shaker The reaction progress is evaluated by taking 100 μl of reaction mixture which is deposited on diatomaceous earth and which is eluted with about 1 ml of toluene The filtrate is analyzed by CPV (capillary column CP
Sil 19 CB, 25 m). The conversion rate of the reaction is determined from the results of the analysis.
Lorsque le taux de conversion C = 0,44, le mélange est traité comme dans le mode opératoire de purification chromatographique déjà décrit. On obtient trois fractions huileuses
a) 1,31 g (5,3 mmol) Rdt = 53 % de 1-diphénylphosphinyl pentan-2-ol enrichi en énantiomère dextrogyre.When the conversion ratio C = 0.44, the mixture is treated as in the chromatographic purification procedure already described. Three oily fractions are obtained
a) 1.31 g (5.3 mmol) yield = 53% of 1-diphenylphosphinyl pentan-2-ol enriched in dextrorotatory enantiomer.
ta]20 = + 2,60 (c = 2, ACOEt) (ee* 66 %)
* L'excès énantiomérique est calculé à partir du pouvoir rotatoire (a]20 maximum obtenu par plusieurs dédoublements consécutifs, jusqu'à une valeur sensiblement constante à 1 % près, soit (a]20 = 3,90 (c = 2, ACOEt).ta] 20 = + 2.60 (c = 2, ACOEt) (ee * 66%)
The enantiomeric excess is calculated from the maximum rotational power (a) obtained by several consecutive doublings, to a value that is substantially constant to within 1%, ie (a] = 3.90 (c = 2, ACOEt). ).
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 2 (m, 1H, OH) ; 2,3 (m, H) ; 3,75 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10H)
RMN 31p : - 22,5 ppm
b) 1,19 g (4,1 mmol) Rdt = 41 % d'acétate de 1diphénylphosphinyl-pentan-2-ol (a]20 = + 400 (c = 2, ACOEt) (ee** 80 t)
** L'excès énantiomérique de l'acétate est évalué à partir du pouvoir rotatoire de l'alcool obtenu par saponification de l'acétate
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; (1,3 (m, 4H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,8 (S, 1H) ; 2,4 (m, 2H) ; 5 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10H).1H NMR: 0.85 (t, 3H); 1.45 (m, 4H); 2 (m, 1H, OH); 2.3 (m, H); 3.75 (m, 1H); 7.4 (m, 10H)
31p NMR: - 22.5 ppm
b) 1.19 g (4.1 mmol) Yd = 41% of diphenylphosphinylpentan-2-ol acetate (a] = +400 (c = 2, ACOEt) (ee ** 80 t)
** The enantiomeric excess of the acetate is evaluated from the rotatory power of the alcohol obtained by saponification of the acetate
1H NMR: 0.85 (t, 3H); (1.3 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.8 (S, 1H), 2.4 (m, 2H), 5 (m, 1H), 7.4 (m, 10H).
RMN 31p : - 22,5 ppm
c) environ 0,2 g de l-diphénylphosphinoyl-pentan-2-ol et de son acétate (oxyde de la phosphine et de son acétate).31p NMR: - 22.5 ppm
c) about 0.2 g of 1-diphenylphosphinoyl-pentan-2-ol and its acetate (phosphine oxide and acetate).
Dans cet exemple le facteur de sélectivité E calculé à partir de la valeur de la conversion C = 0,44 et de la pureté énantiomérique du substrat récupéré eeS = 0,66 est de 20 + 3.In this example, the selectivity factor E calculated from the value of the conversion C = 0.44 and the enantiomeric purity of the recovered substrate eeS = 0.66 is 20 + 3.
Exemples 3 i 5
Ces exemples sont significatifs de l'influence du radical Z sur le dédoublement. A cet effet, on engage en tant que substrat des 2-hydroxyphosphines (I) dans lesquelles
- Z est C2H5 et Y est H dans l'exemple 3,
- Z est i.C3H7 et Y est H dans l'exemple 4,
- Z est -CH2-O-CH3 et Y est H dans l'exemple 5,
Le tableau 3 qui récapitule les exemples de l'invention 1 à 5 mentionne les résultats obtenus. Ceux-ci montrent que l'encombrement stérique de Z a un effet négatif sur la vitesse de réaction. Examples 3 i 5
These examples are significant for the influence of the radical Z on the doubling. For this purpose, 2-hydroxyphosphines (I) in which
Z is C2H5 and Y is H in Example 3,
Z is i.C3H7 and Y is H in Example 4,
Z is -CH 2 -O-CH 3 and Y is H in Example 5,
Table 3 which summarizes the examples of the invention 1 to 5 mentions the results obtained. These show that the steric hindrance of Z has a negative effect on the reaction rate.
Tableau 3
nplen <SEP> Z <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> Activité <SEP> lipasique <SEP> U/mole <SEP> Temps <SEP> de <SEP> C <SEP> (%) <SEP> @@% <SEP> @@'% <SEP> E
<tb> substrat <SEP> mol/l <SEP> de <SEP> substrate <SEP> réaction <SEP> alcool <SEP> acétate
<tb> (h)
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 21950.103 <SEP> 1,4 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> 69 <SEP> 16 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> 16300,103 <SEP> 8 <SEP> 44 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 3 <SEP> Et <SEP> 1 <SEP> 15500.103 <SEP> 3,5 <SEP> 38 <SEP> 47 <SEP> 76 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> 1-Pr <SEP> 1 <SEP> 32650.103 <SEP> 192 <SEP> 44 <SEP> n.d. <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>nplen <SEP> Z <SEP><SEP> Concentration of <SEP><SEP> Lipase Activity <SEP> U / mole <SEP><SEP> Time of <SEP> C <SEP> (%) <SEP> @@ % <SEP> @@ '% <SEP> E
<tb> substrate <SEP> mol / l <SEP> of <SEP> substrate <SEP> reaction <SEP> alcohol <SEP> acetate
<tb> (h)
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 21950.103 <SEP> 1.4 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> 69 <SEP> 16 <SEP>#<SEP> 2
<tb> 2 <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> 16300,103 <SEP> 8 <SEP> 44 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 20 <SEP>#<SEP> 2
<tb> 3 <SEP> And <SEP> 1 <SEP> 15500.103 <SEP> 3.5 <SEP> 38 <SEP> 47 <SEP> 76 <SEP> 12 <SEP>#<SEP> 2
<tb> 4 <SEP> 1-Pr <SEP> 1 <SEP> 32650.103 <SEP> 192 <SEP> 44 <SEP> nd <SEP> nd <SEP> nd
<Tb>
5 <SEP> -CH2-O-CH3 <SEP> 1 <SEP> 16450.103 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 80 <SEP> 77 <SEP> 18 <SEP> # <SEP> 3
<tb> n.d. = non déterminé.<SEP> -CH2-O-CH3 <SEP> 1 <SEP> 16450.103 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 80 <SEP> 77 <SEP> 18 <SEP>#<SEP> 3
<tb> nd = not determined.
- données spectrales des acétates jointes en annexe - Annexe : données spectrales supplémentaires des acétates de
formule (I.2)
1. Z = Ethyle (acet. obtenu a l'exemple 3)
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,60 (m, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).- spectral data of the acetates annexed - Annex: additional spectral data of the acetates of
formula (I.2)
1. Z = Ethyl (acet obtained in Example 3)
1H NMR: 0.9 (t, 3H); 1.65 (m, 2H); 1.85 (s, 3H); 2.35 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 7.3 (m, 6H); 7.45 (m, 4H).
RMN 31p : -23,2 ppm
2. Z = i-propyle (acet. obtenu à l'exemple 4)
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,55 (S, 1H; OH) : 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).31p NMR: -23.2 ppm
2. Z = i-propyl (acet obtained in Example 4)
1H NMR: 0.95 (t, 6H); 1.8 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.55 (s, 1H, OH): 3.5 (m, 1H); 7.3 (m, 6H); 7.45 (m, 4H).
RMN 31p : - 22,4 ppm
3. Z = - CH2-O-CH3 (acet. obtenu à l'exemple 5)
RMN 1H : 1,9 (s, 3H) ; 2,45 (dd, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,55 (d, 2H) ; 5,1 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H). 31p NMR: - 22.4 ppm
3. Z = - CH 2 -O-CH 3 (acet obtained in Example 5)
1H NMR: 1.9 (s, 3H); 2.45 (dd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.55 (d, 2H); 5.1 (m, 1H); 7.35 (m, 6H); 7.45 (m, 4H).
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI791369B (en) * | 2021-12-30 | 2023-02-01 | 財團法人工業技術研究院 | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
| US11801504B2 (en) | 2021-12-30 | 2023-10-31 | Industrial Technology Research Institute | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
-
1991
- 1991-06-19 FR FR9107519A patent/FR2677985B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULLETIN OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE USSR DIVISION OF vol. 34, no. 1, 20 Juillet 1985, NEW YORK US pages 158 - 161; A.D. MALIEVSKII: 'New path for the decomposition of bipolar adducts formed by the reaction of olefin oxides with diphenyl-beta-hydroxyalkylphosphines' * |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI791369B (en) * | 2021-12-30 | 2023-02-01 | 財團法人工業技術研究院 | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
| US11801504B2 (en) | 2021-12-30 | 2023-10-31 | Industrial Technology Research Institute | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
Also Published As
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|---|---|
| FR2677985B1 (en) | 1993-09-03 |
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