FR2672799A1 - 4-Substituted 2,6-di-t-butylphenol compounds as antipapillomavirus substances and their use on condylomas - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSES 4-SUBSTITUES DE 2, 6-DI-t-BUTTLPHENOL EN TANT QUE
SUBSTANCES ANTIPAPILLOMAVIRUS ET LEUR UTILISATION VIS-A
VIS DES CONDYLOMES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention a trait à des produits de formule I ci-après appartenant à la famille des composés 2,6-di-t-butylphénols substitués en position 4 [autre nomenclature : 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzènes substitués en position 1] en tant que substances anti-papillomavirus. Elle concerne plus précisément l'utilisation desdits composés de formule I vis-à-vis des condylomes provoqués par les papillomavirus, notamment les condylomes ano-génitaux chez l'homme.4-SUBSTITUTED COMPOUNDS OF 2, 6-DI-t-BUTTLPHENOL AS
ANTIPAPILLOMAVIRUS SUBSTANCES AND THEIR USE THEREOF
CONDYLOMAS SCREWS
FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to products of formula I below belonging to the family of 2,6-di-t-butylphenol compounds substituted in position 4 [other nomenclature: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzenes substituted in position 1] as anti-papillomavirus substances. It relates more precisely to the use of said compounds of formula I with respect to condylomas caused by papillomaviruses, in particular anogenital genital warts in humans.
ART ANTERIEUR
Les papillomavirus, qui sont des virus dépourvus de capside ou capsule lipidiques et qui ne font donc pas partie de l'ensemble des virus dits à capside lipidique, provoquent des infections virales qui se manifestent par des condylomes. En particulier, les papillomavirus humains (en abrégé HPV) sont responsables des condylomes ano-génitaux qui sont des maladies sexuellement transmissibles. PRIOR ART
Papillomaviruses, which are viruses without a lipid capsid or capsule and which are therefore not part of the set of so-called lipid capsid viruses, cause viral infections which are manifested by condylomas. In particular, human papillomaviruses (abbreviated as HPV) are responsible for anogenital warts which are sexually transmitted diseases.
On sait que les condylomes plans ou acuminés dûs aux HPV sont très fréquents et que les thérapeutiques, qui ont été préconisées pour les traiter, (i) sont limitées, (ii) ne sont pas toujours efficaces ou (iii) ne sont pas suffisamment bien tolérées. We know that flat or acuminated warts due to HPV are very frequent and that the therapies, which have been recommended to treat them, (i) are limited, (ii) are not always effective or (iii) are not good enough tolerated.
Parmi ces thérapeutiques connues, on sait que celles faisant appel à des méthodes physiques sont soit plus ou moins douloureuses (électrocoagulation, cryothérapie), soit coûteuses (laser C02), et exigent toutes en pratique une anesthésie, et que celles faisant appel à des agents chimiques anti-condylomes de référence, tels que la podophylline, la podophyllotoxine et le fluoroura cil [i.e. 5-fluoro-2,4-( ,4-(lH,3H)-pyrimidinedionej, sont souvent irritantes et potentiellement toxiques. Among these known therapies, it is known that those using physical methods are either more or less painful (electrocoagulation, cryotherapy), or expensive (C02 laser), and all require anesthesia in practice, and that those using agents reference anti-condyloma chemicals, such as podophyllin, podophyllotoxin and fluoroura cil [ie 5-fluoro-2,4- (, 4- (1H, 3H) -pyrimidinedionej, are often irritating and potentially toxic.
Par ailleurs, quel que soit le traitement utilisé, ces thérapeutiques connues présentent encore l'inconvénient que le taux de récidive est toujours élevé en raison de recontamination ou d'infection virale latente. Furthermore, whatever the treatment used, these known therapies still have the disadvantage that the rate of recurrence is always high due to recontamination or latent viral infection.
On sait de plus que le 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol (en abrégé HG1) possède des propriétés antivirales vis-à-vis des virus de l'herpès, tels que HSV1, qui sont des virus à capside lipidique (en abrégé LCV), notamment du brevet français FR-B-2 507 891, de l'article de
W.SNIPES et al., Sciences, 187, pages 64-65, (1975), et de l'article de W.SNIPES et al. intitulé "Hydrophobic
Alcohols and Di-tert-butyl Phenols as Antiviral Agents" et publié dans l'ouvrage "Symposium on the
Pharmacological Effects of Lipide, pages 63-73, The
American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois (1978).We also know that 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol (abbreviated as HG1) has antiviral properties against herpes viruses, such as HSV1, which are capsid viruses. lipid (abbreviated LCV), in particular from French patent FR-B-2 507 891, from the article by
W. SNIPES et al., Sciences, 187, pages 64-65, (1975), and from the article by W. SNIPES et al. titled "Hydrophobic
Alcohols and Di-tert-butyl Phenols as Antiviral Agents "and published in the book" Symposium on the
Pharmacological Effects of Lipide, pages 63-73, The
American Oil Chemists' Society, Champaign, Illinois (1978).
On sait en particulier que les propriétés antivirales du 2,6-di-t-butyl-4-méthylphénol sont si faibles vis-à-vis des virus de l'herpès, qu'il convient de lui associer un adjuvant pour exalter lesdites propriétés (voir FR-B-2 507 891 précité) ou pour obtenir une synergie avec la propolis (voir à cet effet la demande de brevet français No 90 03 093 du 12 mars 1990, de la
Demanderesse).It is known in particular that the antiviral properties of 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol are so weak vis-à-vis the herpes virus, that it is advisable to associate an adjuvant to enhance said properties (see FR-B-2 507 891 cited above) or to obtain a synergy with propolis (see for this purpose French patent application No 90 03 093 of March 12, 1990, of the
Applicant).
La demande française No 90 03 093 précitée préconise plus particulièrement une association synergétique d'un composant phénol appartenant à l'ensemble des 2,6di-t-butylphénols [en abrégé BHT, i.e. composés de formule I où R est un groupe hydrocarboné aliphatique en C1
C12] avec la propolis suivant un rapport pondéral
BHT/propolis de 100/1 à 650/1 et mieux de 135/1 à 560/1 pour le traitement des infections provoquées parles LCV.The aforementioned French application No. 90 03 093 recommends more particularly a synergetic association of a phenol component belonging to all 2,6di-t-butylphenols [abbreviated BHT, ie compounds of formula I where R is an aliphatic hydrocarbon group in C1
C12] with propolis in a weight ratio
BHT / propolis from 100/1 to 650/1 and better from 135/1 to 560/1 for the treatment of infections caused by LCV.
On sait par ailleurs que les composés de formule
I ci-après, où R est un reste oxygéné, ont déjà été décrits ou sérieusement suggérés en tant que produits d'oxydation de composés BHT (notamment HG1) ou en tant que métabolites de composés BHT (notamment HG1). Voir à cet effet, les articles de G.R. YOHE et al., J. Org. We also know that the compounds of formula
I below, where R is an oxygenated residue, have already been described or seriously suggested as oxidation products of BHT compounds (in particular HG1) or as metabolites of BHT compounds (in particular HG1). To this end, see the articles by GR YOHE et al., J. Org.
Chem., 21, pages 1289-1292, (1956), T.H. COFFIELD et al.,
J. Am. Chem. Soc., 79, 5019-5023, (1957), J.C. DACRE,
Biochem. J., 78, pages 758-766, (1961), et M. AKAGI et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, pages 101-105 et 200-204, (1962).Chem., 21, pages 1289-1292, (1956), TH COFFIELD et al.,
J. Am. Chem. Soc., 79, 5019-5023, (1957), JC DACRE,
Biochem. J., 78, pages 758-766, (1961), and M. AKAGI et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, pages 101-105 and 200-204, (1962).
I1 se trouve que, après administration orale voire injectable de HG1, la métabolisation in vivo en composés de formule I, où R est un reste contenant de l'oxygène tel que CH20H, OCH3 ou C00H, est lente et intervient tardivement. Par suite, les quantités de métabolites formés biologiquement disponibles dans l'organisme, qui ne sont pas éliminées par les voies naturelles, sont à la connaissance de la Demanderesse insuffisantes pour produire les effets antiviraux bénéfiques notamment vis-à-vis des LCV tels que les virus de l'herpès, d'une part, et des papillomavirus, d'autre part. It turns out that, after oral or even injectable administration of HG1, the in vivo metabolization into compounds of formula I, where R is an oxygen-containing residue such as CH20H, OCH3 or C00H, is slow and occurs late. Consequently, the quantities of biologically formed metabolites available in the organism, which are not eliminated by the natural routes, are to the knowledge of the Applicant insufficient to produce the beneficial antiviral effects, in particular with regard to LCVs such as herpes virus, on the one hand, and papillomaviruses, on the other.
De plus, lors de l'administration locale de HG1 sur la peau, dans le cas des traitements des infections dermiques provoquées par les virus de l'herpès, la métabolisation de HG1 en composés de formule I, où R est
CH20H, LOCHS ou C00H, ne s'effectue pas. Ceci explique que, après administration de HG1 par voie locale, les propriétés antivirales bénéfiques des composés de formule
I, où R est OCH3, CH20H ou C00H, n'ont jamais pu se manifester.In addition, during the local administration of HG1 on the skin, in the case of treatments for dermal infections caused by herpes viruses, the metabolization of HG1 into compounds of formula I, where R is
CH20H, LOCHS or C00H, does not take place. This explains why, after administration of HG1 locally, the beneficial antiviral properties of the compounds of formula
I, where R is OCH3, CH20H or C00H, have never been able to manifest.
On sait enfin que l'acide 3,5-di-t.-butyl-4 hydroxybenzooique, qui est un composé de formule I où R est C00H, a été utilisé comme intermédiaire de synthèse (voir en particulier l'exemple 1 de EP-A-O 269 981) et que les halogénures de cet acide, notamment les bromure et chlorure ont également été utilisés comme intermédiaires de synthèse (voir EP-A-O 269 981 précité et
US-A-4 708 966).Finally, it is known that 3,5-di-t.-butyl-4 hydroxybenzooic acid, which is a compound of formula I where R is C00H, was used as a synthesis intermediate (see in particular Example 1 of EP -AO 269 981) and that the halides of this acid, in particular bromide and chloride have also been used as synthesis intermediates (see EP-AO 269 981 cited above and
US-A-4,708,966).
Dans sa demande de brevet français No 90 13 984 du 12 novembre 1990, la Demanderesse a mis en évidence que les produits, qui résultent de l'oxydation de BG1 et présentent en position 4 de la formule I un reste oxygéné R = CH20H, OCH3 ou C00H, sont utiles en tant que substances anti-virales vis-à-vis des infections provoquées par les LCV tels que notamment les virus de l'herpès HSV1, HSV2 et HSV1R. In its French patent application No. 90 13 984 of November 12, 1990, the Applicant has demonstrated that the products which result from the oxidation of BG1 and present in position 4 of formula I an oxygenated residue R = CH20H, OCH3 or C00H, are useful as anti-viral substances vis-à-vis infections caused by LCV such as in particular the herpes viruses HSV1, HSV2 and HSV1R.
BUT DE L'INVENTION
On se propose de fournir une nouvelle solution technique pour le traitement des condylomes provoqués par les papillomavirus, permettant de pallier les inconvénients rappelés ci-dessus des solutions thérapeutiques antérieurement connues. PURPOSE OF THE INVENTION
It is proposed to provide a new technical solution for the treatment of genital warts caused by papillomaviruses, making it possible to overcome the drawbacks mentioned above of the previously known therapeutic solutions.
Cette nouvelle solution technique fait appel, selon l'invention, à une substance antivirale plutôt qu'à un des moyens physiques ou chimiques antitumoraux des thérapeutiques anti-condylomes connues. This new technical solution uses, according to the invention, an antiviral substance rather than one of the physical or chemical anti-tumor means of known anti-condyloma therapies.
On vient en effet de trouver, de façon surprenante, que les composés de formule I ci-après, qui utilisés seuls n'étaient pas particulièrement efficaces vis-à-vis des LCV quand R était un reste hydrocarboné aliphatique, ou qui étaient intéressants vis-à-vis des LCV tels que les virus de l'herpès quand R était un reste oxygéné (notamment 0CH3, CH20H ou mieux COOH), sont particulièrement utiles en tant que substances anti-papillomavirus vis-àvis des condylomes induits par les papillomavirus, et en particulier les condylomes du système uro-génital, notamment les condylomes ano-génitaux dûs aux HPV. We have just found, surprisingly, that the compounds of formula I below, which used alone were not particularly effective vis-à-vis LCV when R was an aliphatic hydrocarbon residue, or which were interesting vis vis-à-vis LCVs such as herpes viruses when R was an oxygenated residue (in particular 0CH3, CH20H or better COOH), are particularly useful as anti-papillomavirus substances with respect to condylomas induced by papillomaviruses, and in particular the genital warts of the urogenital system, in particular the anogenital warts due to HPV.
Ainsi selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation des composés de formule I en tant qu'agents antipapillomavirus. Thus, according to a first aspect of the invention, it is proposed to provide a new use of the compounds of formula I as antipapillomavirus agents.
Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir une composition thérapeutique anticondylomes renfermant au moins un composé de formule I en tant qu'agent anti-papillomavirus. Cette composition thérapeutique étant particulièrement utile par voie locale vis-à-vis des condylomes ano-génitaux dûs aux HPV. According to a second aspect of the invention, it is proposed to provide an anticondyloma therapeutic composition containing at least one compound of formula I as an anti-papillomavirus agent. This therapeutic composition being particularly useful locally vis-à-vis anogenital warts due to HPV.
OBJET DE L'INVENTION
La nouvelle solution technique selon l'invention pour résoudre le problème du traitement des condylomes repose sur une nouvelle utilisation thérapeutique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé 2,6-di-t-butylphénol substitué en position 4 (autre nomenclature :: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzène substitué en position 1) choisi parmi l'ensemble constitué par
(a) les phénols de formule
The new technical solution according to the invention for solving the problem of the treatment of genital warts is based on a new therapeutic use, which is characterized in that a 2,6-di-t-butylphenol compound substituted in position 4 is used. (other nomenclature :: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzene substituted in position 1) chosen from the group consisting of
(a) the phenols of formula
dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C12,
un groupe alcényle en C2-C12, un groupe alcynyle
en C2-C12, un groupe alkoxy en C1-C12, un groupe
formyle, un groupe alkanoyle en C2-C12, un groupe
hydroxyalkyle en C1-C12, un groupe C00H ou un
groupe A-COOH où A est un reste hydrocarboné ali
phatique en Cl-Cll, et
(b) leurs sels et esters correspondants quand R
est C00H ou A-COOH pour l'obtention d'un médicament anti-papillomavirus destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des condylomes provoqués par les papillomavirus.in which R is a C1-C12 alkyl group,
a C2-C12 alkenyl group, an alkynyl group
in C2-C12, a C1-C12 alkoxy group, a group
formyl, a C2-C12 alkanoyl group, a group
C1-C12 hydroxyalkyl, a C00H group or a
group A-COOH where A is a hydrocarbon residue ali
phatic in Cl-Cll, and
(b) their corresponding salts and esters when R
is C00H or A-COOH for obtaining an anti-papillomavirus drug intended for use in therapy with respect to condylomas caused by papillomaviruses.
Cette utilisation est notamment appropriée au traitement local des condylomes ano-génitaux provoquées par lesdits papillomavirus. This use is particularly suitable for the local treatment of anogenital warts caused by said papillomaviruses.
On préconise également selon l'invention une composition anti-papillomavirus caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I. An anti-papillomavirus composition is also recommended according to the invention, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula I.
Bien entendu, une telle composition renfermera une quantité thérapeutiquement active de composant antipapillomavirus de formule I. Of course, such a composition will contain a therapeutically active amount of antipapillomavirus component of formula I.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Les composés de formule I peuvent etre préparés en particulier selon les modalités de l'art antérieur données dans
EP-A-O 269 981 précité, quand R est un reste hydrocarboné aliphatique, et dans la demande française No 90 13 984 précité, quand R est un reste oxygéné.The compounds of formula I according to the invention can be prepared according to a method known per se, by application of conventional reaction mechanisms. The compounds of formula I can be prepared in particular according to the methods of the prior art given in
EP-AO 269 981 cited above, when R is an aliphatic hydrocarbon residue, and in the aforementioned French application No. 90 13 984, when R is an oxygenated residue.
ABREVIATIONS
Par commodité, les abréviations suivantes ont été utilisées dans la présente description.ABBREVIATIONS
For convenience, the following abbreviations have been used in the present description.
Ala = alanine
Arg = arginine
BG1 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole, composé de
formule I où R est OCH3 [autre nomenclature
2,6-di-t-butyl-4-méthoxyphénol]
BG2 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylméthanol, composé
de formule I où R est CH20H [autre nomenclatu
re : alcool 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylique
ou 2,6-di-t-butyl-4-hydroxyméthyl-phénol]
BG3 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, composé
de formule I où R est CH0 [autre nomenclature
2,6-di-t-butyl-4-formylphénol]
BG4 = acide 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoique, com
posé de formule I où R est C00H [autre nomen
clature : 4-carboxy-2,6-di-t-butylphénol]
BHT = composé 2,6-di-t-butylphénol de formule I où R
est un reste hydrocarboné aliphatique [les
lettres BHT proviennent historiquement de
l'expression anglaise "butylated hydroxy
toluene"]
Glu = acide glutamique
Gly = glycine
HG1 = 2,6-di-t-butyl-paracrésol (i.e. BHT de formule
I où R est méthyle)
HG4 = 2,6-di-t-butyl-4-butylphénol (i.e. BHT de for
mule I où R est n-butyle)
HGt4 = 2,4,6-tri-t-butylphénol (i.e. BHT de formule I
où R est t-butyle)
HGt5 = 2, 6-di-t-butyl-4- (2 , 2-diméthylpropyl ) phénol
[i.e. BHT de formule I où R est CH2C(CH3)3]
HG6 = 2,6-di-t-butyl-4-hexylphénol (i.e. BHT de for
mule I où R est n-hexyle)
HGt8 = 2, 6-di-t-butyl-4-( 1,1,3, 3-tétraméthylbutyl) -
phénol [i.e.BHT de formule I où R est C(CH3)2-CH2-C(CH3)3]
His = histidine
HPV = papillomavirus humain
HSV1 = virus herpes simplex de type 1
HSV2 = virus herpes simplex de type 2
HSV1R = virus herpes simplex de type 1 résistant à
l'acyclovir [substance antivirale de référence
répondant à la formule développée de 2-amino 1 ,9-dihydro-9- [ (2-hydroxyéthoxy)méthyl ] -6H-
purine-6-one] 3Hyp = 3-hydroxyproline 4Hyp = 4-hydroxyproline
Ile = isoleucine
LCV = virus à capside lipidique
Leu = leucine
Lys = lysine
MeGly = méthylglycine (i.e. sarcosine)
Nle = norleucine
Nva = norvaline
Orn = ornithine
Phe = phénylalanine
Pro = proline
Prp = propolis
RP = = rapport pondéral
RT = température ambiante (15-20 C)
Val = valine
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Les composés de formule I selon l'invention comportent un groupe R qui est un reste hydrocarboné aliphatique, oxygéné ou non-oxygéné, à chaîne hydrocarbonée liénaire ou ramifiée en C1-C12.Ala = alanine
Arg = arginine
BG1 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanisole, composed of
formula I where R is OCH3 [other nomenclature
2,6-di-t-butyl-4-methoxyphenol]
BG2 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylmethanol, compound
of formula I where R is CH20H [other nomenclatu
re: 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl alcohol
or 2,6-di-t-butyl-4-hydroxymethyl-phenol]
BG3 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyde, compound
of formula I where R is CH0 [other nomenclature
2,6-di-t-butyl-4-formylphenol]
BG4 = 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoic acid, com
set of formula I where R is C00H [other nomen
clature: 4-carboxy-2,6-di-t-butylphenol]
BHT = compound 2,6-di-t-butylphenol of formula I where R
is an aliphatic hydrocarbon residue [the
BHT letters historically come from
the English expression "butylated hydroxy
toluene"]
Glu = glutamic acid
Gly = glycine
HG1 = 2,6-di-t-butyl-paracresol (ie BHT of formula
I where R is methyl)
HG4 = 2,6-di-t-butyl-4-butylphenol (ie BHT from for
mule I where R is n-butyl)
HGt4 = 2,4,6-tri-t-butylphenol (ie BHT of formula I
where R is t-butyl)
HGt5 = 2,6-di-t-butyl-4- (2,2-dimethylpropyl) phenol
[ie BHT of formula I where R is CH2C (CH3) 3]
HG6 = 2,6-di-t-butyl-4-hexylphenol (ie BHT from for
mule I where R is n-hexyl)
HGt8 = 2,6-di-t-butyl-4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -
phenol [ieBHT of formula I where R is C (CH3) 2-CH2-C (CH3) 3]
His = histidine
HPV = human papillomavirus
HSV1 = herpes simplex virus type 1
HSV2 = herpes simplex virus type 2
HSV1R = herpes simplex virus type 1 resistant to
acyclovir [reference antiviral substance
corresponding to the structural formula of 2-amino 1, 9-dihydro-9- [(2-hydroxyethoxy) methyl] -6H-
purine-6-one] 3Hyp = 3-hydroxyproline 4Hyp = 4-hydroxyproline
Ile = isoleucine
LCV = lipid capsid virus
Leu = leucine
Lys = lysine
MeGly = methylglycine (ie sarcosine)
Nle = norleucine
Nva = norvaline
Orn = ornithine
Phe = phenylalanine
Pro = proline
Prp = propolis
RP = = weight ratio
RT = room temperature (15-20 C)
Val = valine
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compounds of formula I according to the invention comprise a group R which is an aliphatic, oxygenated or non-oxygenated hydrocarbon residue, with a linkage or branched C1-C12 hydrocarbon chain.
Quand R est un reste aliphatique non-oxygéné, il peut représenter un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 12 atomes de carbone. Parmi les groupes alkyle en C1-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle et décyle. Parmi les groupes alcényle en C2-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -C (CH3) 2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C (CH3) =CH-CH=CH2, et -CH2-CH=CH-CH3. When R is a non-oxygenated aliphatic residue, it can represent an alkyl, alkenyl or alkynyl group having at most 12 carbon atoms. Among the C1-C12 alkyl groups which are suitable, mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl groups, 1,1,3,3-tetramethylbutyl and decyl. Among the C2-C12 alkenyl groups which are suitable, mention may in particular be made of the groups -CH = CH2, -CH = CH-CH3, -CH2-CH = CH2, -C (CH3) 2-CH = CH-CH3, -CH = CH-CH = CH2, -C (CH3) = CH-CH = CH2, and -CH2-CH = CH-CH3.
Parmi les groupes alcynyle en C2-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes -C#CH, -CH2-C#CH,
H -CH2-C#C-CHs et -CCH3-C#C-CH3. Among the C2-C12 alkynyl groups which are suitable, mention may be made in particular of the groups -C # CH, -CH2-C # CH
H -CH2-C # C-CHs and -CCH3-C # C-CH3.
Quand R est un reste aliphatique oxygéné en C1
C12, il peut comporter une ou plusieurs fonctionnalités éther, carbonyle, hydroxyle ou carboxy. Parmi les groupes
R = alkoxy en C1-C12 qui conviennent on peut citer notamment les groupes méthyloxy, éthyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, amyloxy, isoamyloxy, 2,2 -diméthylpropyloxy, n-hexyloxy, 1,1,3,3-tétraméthylbutyloxy et décyloxy.When R is an aliphatic oxygenated residue in C1
C12, it may contain one or more ether, carbonyl, hydroxyl or carboxy functionalities. Among the groups
R = C1-C12 alkoxy which are suitable, mention may in particular be made of methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, amyloxy, isoamyloxy, 2,2-dimethylpropyloxy, n-hexyloxy groups. , 1,3,3-tetramethylbutyloxy and decyloxy.
Parmi les groupes R en C2-C22 comportant une fonctionnalité carbonyle CO et qui conviennent on peut citer notamment les groupes -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH( CH3)2, -COC(CH3)3, -COCH2CH2CH2CH3 et -COC(CH3)2CH2cH3)3. Parmi les groupes R en C1-C12 comportant une fonctionnalité hydroxyle OH et qui conviennent on peut citer notamment les groupes omégahydroxylé -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH20H, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH20H, -CH2C(CH3)20H, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH20H, CH(CH3)CH2CH(CH3)OH et -C(CH3)2CH2C(CH3)2CH20H. Parmi les groupes R en C1-C12 comportant une fonctionnalité oméga-carboxy qui conviennent on peut citer notamment les groupes -COOH et -A-COOH où A est un reste hydrocarboné aliphatique en C1
C11 tels que -COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -C(CH3)2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -C(CH3)2CH2COOH, -CH=CH-COOH et -C(CH3)=C (CH3)-COOH.Among the groups R in C2-C22 comprising a CO carbonyl functionality and which are suitable, mention may in particular be made of the groups -CHO, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH (CH3) 2, -COC (CH3) 3, -COCH2CH2CH2CH3 and -COC (CH3) 2CH2cH3) 3. Among the groups C1 to C12 containing an OH hydroxyl functionality and which are suitable, mention may in particular be made of omega-hydroxyl groups -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH20H, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) 2CH20H, -CH2C (CH3 ) 20H, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2CH2CH20H, CH (CH3) CH2CH (CH3) OH and -C (CH3) 2CH2C (CH3) 2CH20H. Among the groups R in C1-C12 comprising an omega-carboxy functionality which may be mentioned, there may be mentioned in particular the groups -COOH and -A-COOH where A is a C1 aliphatic hydrocarbon residue
C11 such as -COOH, -CH2COOH, -CH (CH3) COOH, -C (CH3) 2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -C (CH3) 2CH2COOH, -CH = CH-COOH and -C (CH3) = C (CH3) -COOH.
Sans sortir du cadre de l'invention, le groupe aliphatique oxygéné R peut comporter (i) à son extrémité liée au reste phénol une fonctionnalité éther -O- ou carbonyle -CO-, et (ii) à son autre extrémité une fonction oméga-OH ou oméga-COOH, les deux extrémités étant reliées entre elles par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée telle que le nombre total d'atome de carbone de R soit au plus de 12. Without departing from the scope of the invention, the oxygenated aliphatic group R can comprise (i) at its end linked to the phenol residue an ether functionality -O- or carbonyl -CO-, and (ii) at its other end an omega-function OH or omega-COOH, the two ends being linked together by a linear or branched hydrocarbon chain such that the total number of carbon atoms in R is at most 12.
Parmi les sels des composés de formule I, où R est COOH ou A-COOH, qui conviennent, on peut notamment mentionner les sels minéraux obtenus par réaction de l'acide de formule I où R = COOH ou A-COOH avec une base minérale. Ces sels minéraux sont des composés de formule
I où R = COOX, X représentant NH4+ ou un cation 1/mMm+, M étant un métal des groupes Ia, Ib, IIa et IIb de la clas sification périodique et m sa valence, notamment Na', K+,
Cu+ ou
I where R = COOX, X representing NH4 + or a cation 1 / mMm +, M being a metal from groups Ia, Ib, IIa and IIb of the periodic classification and m its valence, in particular Na ′, K +,
Cu + or
On peut également mentionner les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I où R =
COOH ou A-COOH avec une base organique, telle que notamment les alkylamines et dialkylamines (où chaque fragment alkyle est un radical en C1-C8 à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée), les N-hydroxyalkylamines où le fragment alkyle est un radical divalent en C1-Cs à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée); par exemple la 2-hydroxyéthylamine), les amines cycliques mononucléaires saturées ou insaturées [par exemple la pyridine, la 3-méthylpyridine, la pyrrolidine, la pipéridine, le 4-méthylpipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la 4-méthylpipérazine, la 4-phénylpipérazine, la 4- (4-chlorophényl ) pipérazine, la 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine et l'hexaméthylèneimine] et les aminoacides (par exemple Arg, His, Orn, Lys, Gly,
Ala, Phe, Glu, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, MeGly, Pro, 4Hyp ou 3Hyp, où chaque fonction acide desdits aminoacides est susceptible d'être bloquée selon une méthode connue de la synthèse peptidique).Mention may also be made of the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I where R =
COOH or A-COOH with an organic base, such as in particular alkylamines and dialkylamines (where each alkyl fragment is a C1-C8 radical with a linear or branched hydrocarbon chain), N-hydroxyalkylamines where the alkyl fragment is a divalent radical in C1-Cs with linear or branched hydrocarbon chain); e.g. 2-hydroxyethylamine), saturated or unsaturated mononuclear cyclic amines [e.g. pyridine, 3-methylpyridine, pyrrolidine, piperidine, 4-methylpiperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine , 4-phenylpiperazine, 4- (4-chlorophenyl) piperazine, 4- (2-hydroxyethyl) piperazine and hexamethyleneimine] and amino acids (e.g. Arg, His, Orn, Lys, Gly,
Ala, Phe, Glu, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, MeGly, Pro, 4Hyp or 3Hyp, where each acid function of said amino acids is capable of being blocked according to a known method of peptide synthesis).
Les esters des composés acides de formule I où R est COOH ou A-COOH peuvent être représentés par les formules COOZ ou A-COOZ, où A est défini comme ci-dessus et
Z est un reste hydrocarboné susceptible d'être aminé. De façon avantageuse, Z comprendra un reste hydrocarboné aliphatique en C1-C5, et le groupe amino qu'il peut comporter sera NH2, ou un des groupes monoalkylamino, dialkylamino, N-hydroxyalkylamino et amino cyclique tels que définis dans le cadre des sels d'addition ci-dessus. The esters of the acidic compounds of formula I where R is COOH or A-COOH can be represented by the formulas COOZ or A-COOZ, where A is defined as above and
Z is a hydrocarbon residue capable of being aminated. Advantageously, Z will comprise a C1-C5 aliphatic hydrocarbon residue, and the amino group which it may contain will be NH2, or one of the monoalkylamino, dialkylamino, N-hydroxyalkylamino and cyclic amino groups as defined in the context of the salts of 'addition above.
Parmi les esters des composés acides de formule I où R est COOH ou A-COOH qui conviennent, on peut notamment mentionner les esters d'alkyle et d'aminoalkyle où chaque fragment alkyle est un reste hydrocarboné en C1-C5 linéaire ou ramifié. Among the esters of acidic compounds of formula I where R is COOH or A-COOH which are suitable, mention may especially be made of alkyl and aminoalkyl esters where each alkyl fragment is a linear or branched C1-C5 hydrocarbon residue.
D'une façon générale, on préfère l'acide BG4 (formule I, R = COOH) plutôt que ses sels et esters. On a en effet constaté que lesdits sels et esters agissent moins rapidement que l'acide correspondant en ce sens qu'ils retardent après administration le délitage de la forme acide active BG4. Generally, BG4 acid (formula I, R = COOH) is preferred rather than its salts and esters. It has in fact been found that said salts and esters act less quickly than the corresponding acid in the sense that they delay after administration the disintegration of the active acid form BG4.
Pour la même raison, on préfère les acides R = A
COOH aux sels et esters correspondants. Par ailleurs, on a pu constater que l'acide BG4 (composé de formule I où
R = COOH) est plus efficace en tant qu'agent antipapillomavirus que les acides de formule I où R est A
COOH.For the same reason, we prefer the acids R = A
COOH to the corresponding salts and esters. Furthermore, it has been observed that BG4 acid (compound of formula I where
R = COOH) is more effective as an anti-papillomavirus agent than the acids of formula I where R is A
COOH.
On a consigné, de façon non limitative, dans le tableau I ci-après un certain nombre représentatif de composés de formule I selon l'invention. A representative number of compounds of formula I according to the invention have been recorded, in a nonlimiting manner, in table I below.
TABLEAU I
Produit Abréviation ou code R
Ex 1 BG1 LOCHS
Ex 2 BG2 CH2OH
Ex 3 BG3 CHO
Ex 4 BG4 COOH
Ex 5 - COONa
Ex 6 - COOH, morpholine
Ex 7 - COOH, H2NCH2CH20H
Ex 8 - COOH, pyridine
Ex 9 - COOCH(CH3)2
Ex 10 - COOC(CH3)3
Ex 11 HG1 CH3
Ex 12 HG4 (CH2)3CH3
Ex 13 HGt4 C(CH3)3
Ex 14 HGt5 CH2C(CH3)3
Ex 15 HG6 (CH2)5CH3
Ex 16 HGt8 C(CH3)2CH2C(CH3)3
Ex 17 - CH=CH2
Ex 18 - CH=CH-CH3
Ex 19 c (CH3)2CH=CHCH3,
Ex 20 - C=CH
TABLEAU I (fin)
Produit Abréviation ou code R
Ex 21 - OCH2CH3
Ex 22 - OC(CH3)3
Ex 23 - OCH2C(CH3)3
Ex 24 - OC(CH3)2CH2C(CH3)3
Ex 25 - COCH3
Ex 26 - COCH2CH3
Ex 27 - COCH(CH3)2
Ex 28 - CH2CH20H
Ex 29 - CH2C(CH3) 20H
Ex 30 - C(CH3)2CH2OH
Ex 31 - CH2COOH
Ex 32 - C(CH3)2COOH
Ex 33 - C(CH3)2CH2COOH
Ex 34 - CH(CH3)COOH
Ex 35 - CH2COOLi
EX 36 - C(CH3)2COO- 1/2Mg+
Ex 37 - OCH2COOH
Ex 38 - OC(CH3)2COOH
Ex 39 - COCH2COOH
Ex 40 - COCH2CH2OH
Ex 41 - OC(CH3)2CH2OH
Ex 42 - OCH2C (CH3) 20H
Ex 43 - OCH=CH-COOH
Les composés de formule I sont actifs vis-à-vis des papillomavirus et utiles en tant qu'agents antipapillomavirus dans le traitement des condylomes dûs aux
HPV.Product Abbreviation or R code
Ex 1 BG1 LOCHS
Ex 2 BG2 CH2OH
Ex 3 BG3 CHO
Ex 4 BG4 COOH
Ex 5 - COONa
Ex 6 - COOH, morpholine
Ex 7 - COOH, H2NCH2CH20H
Ex 8 - COOH, pyridine
Ex 9 - COOCH (CH3) 2
Ex 10 - COOC (CH3) 3
Ex 11 HG1 CH3
Ex 12 HG4 (CH2) 3CH3
Ex 13 HGt4 C (CH3) 3
Ex 14 HGt5 CH2C (CH3) 3
Ex 15 HG6 (CH2) 5CH3
Ex 16 HGt8 C (CH3) 2CH2C (CH3) 3
Ex 17 - CH = CH2
Ex 18 - CH = CH-CH3
Ex 19 c (CH3) 2CH = CHCH3,
Ex 20 - C = CH
TABLE I (end)
Product Abbreviation or R code
Ex 21 - OCH2CH3
Ex 22 - OC (CH3) 3
Ex 23 - OCH2C (CH3) 3
Ex 24 - OC (CH3) 2CH2C (CH3) 3
Ex 25 - COCH3
Ex 26 - COCH2CH3
Ex 27 - COCH (CH3) 2
Ex 28 - CH2CH20H
Ex 29 - CH2C (CH3) 20H
Ex 30 - C (CH3) 2CH2OH
Ex 31 - CH2COOH
Ex 32 - C (CH3) 2COOH
Ex 33 - C (CH3) 2CH2COOH
Ex 34 - CH (CH3) COOH
Ex 35 - CH2COOLi
EX 36 - C (CH3) 2COO- 1 / 2Mg +
Ex 37 - OCH2COOH
Ex 38 - OC (CH3) 2COOH
Ex 39 - COCH2COOH
Ex 40 - COCH2CH2OH
Ex 41 - OC (CH3) 2CH2OH
Ex 42 - OCH2C (CH3) 20H
Ex 43 - OCH = CH-COOH
The compounds of formula I are active against papillomaviruses and useful as anti-papillomavirus agents in the treatment of genital warts caused by
HPV.
Leur activité anti-papillomavirus est améliorée quand ils sont associés à la propolis (Prp). On a en effet découvert que la synergie de l'association BHT/Prp, déjà mise en évidence vis-à-vis des LCV, tels que HSV1,
HSV2 et HSV1R, avec un rapport pondéral BHT/Prp compris entre 100/1 et 650/1 selon la demande de brevet français
No 90 03 093 précitée, s'applique également à l'association composé de formule I/Prp vis-à-vis des papillomavirus et notamment de HPV, et en particulier dans le traitement des condylomes dûs aux HPV.Their anti-papillomavirus activity is improved when they are combined with propolis (Prp). We have in fact discovered that the synergy of the BHT / Prp association, already demonstrated with respect to LCVs, such as HSV1,
HSV2 and HSV1R, with a BHT / Prp weight ratio of between 100/1 and 650/1 according to the French patent application
No. 90 03 093 mentioned above, also applies to the combination of formula I / Prp with respect to papillomaviruses and in particular HPV, and in particular in the treatment of genital warts due to HPV.
En bref, dans l'organisme, les composés de formule I et leurs associations synergétiques avec Prp, interviennent en tant que moyens virustatiques ou virucides selon la dose utilisée, et manifestent des propriétés anti-tumorales. In short, in the body, the compounds of formula I and their synergistic associations with Prp, intervene as virustatic or virucidal means depending on the dose used, and manifest anti-tumor properties.
MEILLEUR MODE
Selon le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, pour le traitement des lésions de muqueuses ano-génitales que constituent les condylomes acuminés ou plans provoqués par les HPV, on fera appel à l'un des composés suivants : BG1, BG2, BG4, HG1, HG4, HGt4, HG6 ou
HGt8, le cas échéant en association avec Prp.BEST FASHION
According to the best mode of implementation of the invention, for the treatment of anogenital mucosal lesions that constitute acuminate or flat condylomas caused by HPV, one of the following compounds will be used: BG1, BG2, BG4, HG1, HG4, HGt4, HG6 or
HGt8, if necessary in combination with Prp.
Les composés préférés selon l'invention sont BG4 et HG1. The preferred compounds according to the invention are BG4 and HG1.
POSOLOGIE
La posologie, que l'on préconise pour le traitement des condylomes ano-génitaux provoqués par les HPV, consiste à administrer au niveau de lésions des muqueuses ano-génitales une composition locale (i.e. dermatologi que) renfermant 5 à 25 % en poids d'au moins un composé de formule I.DOSAGE
The dosage, which is recommended for the treatment of anogenital warts caused by HPV, consists in administering at the level of lesions of the anogenital mucosa a local composition (ie dermatologic) containing 5 to 25% by weight of at least one compound of formula I.
De façon pratique, on utilisera une composition locale renfermant
(a) 20 % en poids de HG1,
(b) de la propolis et 10 % en poids de HG1, avec
un Rp HGl/Prp compris entre 135/1 et 560/1,
(c) 10 % en poids de BG4, ou
(d) de la propolis et 5-7 % de BG4, avec un Rp
BG4/Prp compris entre 135/1 et 560/1.In practical terms, a local composition containing
(a) 20% by weight of HG1,
(b) propolis and 10% by weight of HG1, with
an Rp HGl / Prp between 135/1 and 560/1,
(c) 10% by weight of BG4, or
(d) propolis and 5-7% BG4, with an Rp
BG4 / Prp between 135/1 and 560/1.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais comparatifs. Other advantages and characteristics of the invention will be better understood on reading which will follow from examples of preparation and comparative tests.
Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Of course, all of these elements are in no way limiting but are given by way of illustration.
I. - ESSAIS COMPARATIFS
On a résumé ci-après les essais comparatifs cliniques qui ont été entrepris en double insu (i.e.I. - COMPARATIVE TESTS
The following comparative clinical trials which have been undertaken in double-blind form are summarized (ie
double aveugle) sur des patients des deux sexes agés de 18 ans ou plus et répartis en cinq lots
- lot témoin recevant uniquement une préparation
dermatologique constituée d'excipients sous
forme d'onguent;
- lot A recevant la préparation dermatologique
du lot témoin dans laquelle avait été incorporé
le produit HG1 à la concentration de 20 % en
poids;
- lot B recevant la préparation dermatologique
du lot témoin dans laquelle avait été incorporé
le produit HG1 à la concentration de 10 % en
poids;
- lot C recevant la préparation dermatologique
du lot témoin dans laquelle avait été incorporé
un mélange HGl/Prp (selon un Rp de 270/1), la
concentration de HG1 dans cette préparation
dermatologique étant de 10 % en poids; et
- lot D recevant la préparation dermatologique
du lot témoin dans laquelle avait été incorporé
le produit BG4 à la concentration de 10 % en
poids.double blind) on patients of both sexes aged 18 years or more and divided into five lots
- control batch receiving only a preparation
dermatological consisting of excipients under
form of ointment;
- lot A receiving the dermatological preparation
of the control batch in which had been incorporated
the HG1 product at a concentration of 20%
weight;
- lot B receiving the dermatological preparation
of the control batch in which had been incorporated
the HG1 product at a concentration of 10%
weight;
- batch C receiving the dermatological preparation
of the control batch in which had been incorporated
an HGl / Prp mixture (according to an Rp of 270/1), the
concentration of HG1 in this preparation
dermatological being 10% by weight; and
- lot D receiving the dermatological preparation
of the control batch in which had been incorporated
the BG4 product at a concentration of 10%
weight.
Les patients, tous volontaires, présentaient tous des condylomes ano-génitaux végétants ou papuleux et n'avaient reçu aucun traitement anti-HPV au moins pendant les 15 jours précédents le début de la présente expérimentation. La majeure partie des patients était des hommes présentant principalement des lésions localisées sur la verge (notamment le fourreau). Il y avait autant de patients avec des lésions papuleuses que de patients avec des lésions végétantes. Approximativement, un tiers des patients présentait 1 ou 2 condylomes (i.e. lésions), un tiers 3 à 5 condylomes et un tiers au moins 6 condylomes. Dans deux cas sur trois, il s'agissait d'une récidive; les patients présentant une récidive avaient été traités auparavant par azote liquide, laser C02 t podophylline ou podophyllotoxine. The patients, all volunteers, all presented vegetative or papular anogenital warts and had not received any anti-HPV treatment at least for the 15 days preceding the start of the present experiment. The majority of the patients were men presenting mainly localized lesions on the penis (in particular the sheath). There were as many patients with papular lesions as there were patients with vegetative lesions. Approximately, a third of the patients presented 1 or 2 condylomas (i.e. lesions), a third 3 to 5 condylomas and a third at least 6 condylomas. In two out of three cases, it was a recurrence; patients with recurrence had previously been treated with liquid nitrogen, C02 t podophyllin laser or podophyllotoxin.
Chaque patient des lots témoins, A, B, C et D a reçu deux applications quotidiennes locales au niveau des lésions pendant 14 jours. On a noté avant et après traitement le nombre de lésions pour apprécier l'efficacité du traitement. Each patient in the control lots, A, B, C and D received two daily local applications at the level of lesions for 14 days. The number of lesions was noted before and after treatment to assess the effectiveness of the treatment.
Les caractères démographiques et cliniques des patients des lots témoin, A, B, C et D avant traitement figurent dans le tableau II ci-après. L'évolution du nombre de lésions par lot a été consignée dans le tableau
III ci-après. The demographic and clinical characteristics of the patients in the control, A, B, C and D groups before treatment are shown in Table II below. The evolution of the number of lesions per batch has been recorded in the table
III below.
TABLEAU II
CARACTERES DEMOGRAPHIQUES ET CLINIQUES DES PATIENTS AVANT
TRAITEMENT
lot lot A lot B lot C lot D
témoin nombre de patients 14 14 13 15 14
- hommes 11 12 13 12 11
- femmes 3 2 0 3 3 âge moyen (ans) 27,9 27,7 29,3 28,2 29,4 localisation des
lésions (1)
verge 10 12 13 12 12
vulve 2 2 0 3 3
anus 3 0 1 2 1 type de condylome
acuminé/plan 7/7 6/8 8/5 8/7 7/7 nombre de lésions
1 ou 2 4 5 4 6 4
3 à5 3 4 6 6 4
6 ou plus 7 4 3 3 6
TABLEAU III
EVOLUTION DU NOMBRE DE LES IONS APRES 14 JOURS DE
TRAITEMENT
Nombre de lot lot A lot B lot C lot D
lésion témoin a) échec 12 2 6 2 1
dont
- augmentation 4 0 0 0 0
- stable 8 2 6 2 1 b) succès 2 12 7 13 13
dont
- diminution 2 8 6 7 6
- guérison o 4 1 6 7
On a constaté que les produits selon l'invention utilisés dans les lots A, B, C et D étaient bien tolérés (on n'a observé que deux cas d'irritation uniquement dans le lot A recevant la composition locale renfermant 20 % en poids de HG1) et efficaces de façon statistiquement significative par rapport au lot témoin. Parmi les lots
A, B et C recevant HG1 (à 20 %, 10 % et respectivement 10 % en association avec Prp), on a constaté que HG1 à la dose de 20 % (lot A) est plus efficace qu'à la dose de 10 % (lot B) et que l'association HG1/Prp où le HG1 est à la dose de 10 % (lot C) est au moins, voire plus, efficace que HG1 à la dose de 20 % (lot A), d'une part, et mieux toléré (absence d'irritation) que HG1 à la dose de 20 % (lot A), d'autre part.TABLE II
DEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF FRONT PATIENTS
TREATMENT
lot lot A lot B lot C lot D
control number of patients 14 14 13 15 14
- men 11 12 13 12 11
- women 3 2 0 3 3 average age (years) 27.9 27.7 29.3 28.2 29.4 location of
lesions (1)
yard 10 12 13 12 12
vulva 2 2 0 3 3
anus 3 0 1 2 1 type of condyloma
acuminate / plan 7/7 6/8 8/5 8/7 7/7 number of lesions
1 or 2 4 5 4 6 4
3 to 5 3 4 6 6 4
6 or more 7 4 3 3 6
TABLE III
EVOLUTION OF THE NUMBER OF IONS AFTER 14 DAYS OF
TREATMENT
Number of lots lot A lot B lot C lot D
control lesion a) failure 12 2 6 2 1
whose
- increase 4 0 0 0 0
- stable 8 2 6 2 1 b) success 2 12 7 13 13
whose
- decrease 2 8 6 7 6
- healing o 4 1 6 7
It was found that the products according to the invention used in lots A, B, C and D were well tolerated (only two cases of irritation were observed in lot A receiving the local composition containing 20% by weight of HG1) and statistically significantly effective compared to the control group. Among the lots
A, B and C receiving HG1 (at 20%, 10% and 10% respectively in combination with Prp), it was found that HG1 at the dose of 20% (batch A) is more effective than at the dose of 10% (batch B) and that the HG1 / Prp combination where HG1 is at the dose of 10% (batch C) is at least, or even more, effective than HG1 at the dose of 20% (batch A), of a on the other hand, and better tolerated (absence of irritation) than HG1 at a dose of 20% (batch A), on the other hand.
On a également constaté que BG4 à la dose de 10 % en poids (lot D) est au moins aussi efficace que l'association HGl/Prp (lot C). It has also been found that BG4 at a dose of 10% by weight (batch D) is at least as effective as the combination HGl / Prp (batch C).
II. - ESSAIS COMPLEMENTAIRES
Les patients du lot témoin des essais comparatifs précédents ont été traités comme indiqué ci-dessus avec une composition comprenant la préparation dermatologique d'excipients des essais I ci-dessus contenant une association BG4/Prp avec un Rp de 270/1, BG4 étant à une concentration de 5 % en poids.II. - ADDITIONAL TESTS
The patients in the control group of the previous comparative trials were treated as indicated above with a composition comprising the dermatological preparation of excipients from trials I above containing a BG4 / Prp combination with an Rp of 270/1, BG4 being at a concentration of 5% by weight.
Les résultats obtenus sont similaires ou supérieurs à ceux du lot D des essais I ci-dessus. The results obtained are similar or superior to those of lot D of tests I above.
III. - FORNELATION AVEC HG1
On mélange 4 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75 C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 20 g de HG1 et agite lentement.III. - FORNELATION WITH HG1
4 g of polyethylene glycol 1500 stearate are mixed with 12 g of glycerol monostearate, 3 g of glycerol monooleate, 10 g of decyl oleate, 5 g of capric / caprylic triglyceride and 5 g of glycerol isostearate. It is gradually heated to 70-75 C and the heating is stopped as soon as the mixture has become homogeneous. 20 g of HG1 are then added and the mixture is stirred slowly.
On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 38 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème.3 g of propylene glycol and 38 g of water are then poured into the resulting mixture. The resulting mixture is stirred while allowing it to cool to RT. After passing through a homogenization device, a water-in-oil emulsion having the consistency of a cream is obtained.
IV. - FORNELATION AVEC HG1
On mélange 4 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10,3 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HG1 et agite lentement.IV. - FORNELATION WITH HG1
4 g of polyethylene glycol 1500 stearate are mixed with 12 g of glycerol monostearate, 3 g of glycerol monooleate, 10.3 g of decyl oleate, 5 g of capric / caprylic triglyceride and 5 g of glycerol isostearate. It is gradually heated to 70-75 "C and the heating is stopped as soon as the mixture has become homogeneous. 10 g of HG1 are then added and the mixture is stirred slowly.
On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème.3 g of propylene glycol and 47 g of water are then poured into the resulting mixture. The resulting mixture is stirred while allowing it to cool to RT. After passing through a homogenization device, a water-in-oil emulsion having the consistency of a cream is obtained.
V. - FORMULATION AVEC BG4
On mélange 4,7 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10,3 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75 C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de BG4 et agite lentement.V. - FORMULATION WITH BG4
4.7 g of polyethylene glycol 1500 stearate are mixed with 12 g of glycerol monostearate, 3 g of glycerol monooleate, 10.3 g of decyl oleate, 5 g of capric / caprylic triglyceride and 5 g of isostearate glycerol. It is gradually heated to 70-75 C and the heating is stopped as soon as the mixture has become homogeneous. 10 g of BG4 are then added and the mixture is stirred slowly.
On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. 3 g of propylene glycol and 47 g of water are then poured into the resulting mixture. The resulting mixture is stirred while allowing it to cool to RT. After passing through a homogenization device, a water-in-oil emulsion having the consistency of a cream is obtained.
VI. - FORNDLATION AVEC HGt4 et Prp
On mélange 4,66 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HGt4 et agite lentement. On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol, 0,3 g de citral, 0,04 g de Prp (R, : 250/1) et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème.VI. - FORNDLATION WITH HGt4 and Prp
4.66 g of polyethylene glycol 1500 stearate are mixed with 12 g of glycerol monostearate, 3 g of glycerol monooleate, 10 g of decyl oleate, 5 g of capric / caprylic triglyceride and 5 g of glycerol isostearate. It is gradually heated to 70-75 "C and the heating is stopped as soon as the mixture has become homogeneous. 10 g of HGt4 are then added and the mixture is stirred slowly. 3 g of propylene glycol, 0.3 are then poured into the resulting mixture g of citral, 0.04 g of Prp (R,: 250/1) and 47 g of water The resulting mixture is stirred while allowing it to cool to RT. After passing through a homogenization device, a water-in-oil emulsion having the consistency of a cream is obtained.
VII. - FORMULATION AVEC HG1 et Prp
On mélange 4,66 g de stéarate de polyéthylèneglycol 1500 avec 12 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5,8 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-75"C et on cesse le chauffage dès que le mélange est devenu homogène. On ajoute alors 10 g de HG1 et agite lentement.VII. - FORMULATION WITH HG1 and Prp
4.66 g of polyethylene glycol 1500 stearate are mixed with 12 g of glycerol monostearate, 3 g of glycerol monooleate, 10 g of decyl oleate, 5.8 g of capric / caprylic triglyceride and 5 g of isostearate glycerol. It is gradually heated to 70-75 "C and the heating is stopped as soon as the mixture has become homogeneous. 10 g of HG1 are then added and the mixture is stirred slowly.
On verse alors dans le mélange résultant 3 g de propylèneglycol, 0,04 g de Prp (Rp = 250/1) et 47 g d'eau. On agite le mélange résultant tout en le laissant se refroidir jusqu'à RT. Après passage dans un dispositif d'homogénéisation, on obtient une émulsion eau-dans-huile ayant la consistance d'une crème. 3 g of propylene glycol, 0.04 g of Prp (Rp = 250/1) and 47 g of water are then poured into the resulting mixture. The resulting mixture is stirred while allowing it to cool to RT. After passing through a homogenization device, a water-in-oil emulsion having the consistency of a cream is obtained.
Claims (9)
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|---|---|---|---|
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- 1991-02-20 FR FR9102028A patent/FR2672799B1/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
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| FR2672799B1 (en) | 1995-02-03 |
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