FR2663635A2 - Heterocyclic derivatives, their preparation and the medicaments containing them - Google Patents

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Malleron Jean-Luc
Mignani Serge
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Abstract

Compounds of formula: R1-(CH2)n-Het in which -R1 represents a residue of formula -n is equal to 2 or 3, -Het represents a substituted piperidino radical, their salts, their preparation and the medicaments containing them.

Description

L'invention décrite dans le brevet principal concerne des composés de formule
R1-(CH2)n-Het (I) dans laquelle - R1 représente un reste de formule

Figure img00010001

- n est égal à 2 ou 3, - Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne - (CH2)m-R2 ou =CH-R2, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2 ou pipérazinyl-1 substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-R2, - m est égal à 1 ou 2, - R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 (éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou sur l'atome d'azote par un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), indanyl-1 ou -2 ou indényl-1 ou -2, étant entendu que lorsque R1 représente un reste de formule (A) ou (B), n est égal à 2, Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne (CH2)m-R2, R2 représente un radical indolyl-2 ou -3 éventuellement substitué par un atome d'halogène, m est différent de 1, leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.The invention described in the main patent relates to compounds of formula
R1- (CH2) n-Het (I) in which - R1 represents a residue of formula
Figure img00010001

- n is equal to 2 or 3, - Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-R2 ou = CH-R2, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-R2 or piperazinyl-1 substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-R2, - m is equal to 1 or 2, - R2 represents an indolyl-2 radical or -3 (optionally substituted by a halogen atom and / or on the nitrogen atom by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain), indanyl-1 or -2 or indenyl-1 or -2, it being understood that when R1 represents a residue of formula (A) or (B), n is equal to 2, Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by a chain (CH2) m-R2, R2 represents an indolyl-2 or -3 radical optionally substituted by a halogen atom, m is different from 1, their salts, their methods of preparation and the drugs containing them.

La présente addition concerne de nouveaux composés de formule (I), leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. The present addition relates to new compounds of formula (I), their salts, their methods of preparation and the medicaments containing them.

Selon la présente addition, -R1 représente un reste de formule

Figure img00020001

-n est égal à 2 ou 3 - Het représente un radical pipéridino substitué en position-4 par un radical indénylidène-l, indényl-1, indanyl-3 ou par une chaîne (CH2)m-R2 dans laquelle R2 représente un radical tétrahydro-1, 2, 3, 4, 5H-pyrido(4, 3-b] indolyl-2 (éventuellement substitué par un atome d'halogène), quinolyl-3, chromanyl-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl)-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 naphtyl)-2 (éventuellement substitué par un atome d'halogène) ou indolyl-1 - m est égal à 1 ou 2
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle contiennent I à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.According to the present addition, -R1 represents a residue of formula
Figure img00020001

-n is equal to 2 or 3 - Het represents a piperidino radical substituted in position-4 by an indenylidene-1, indenyl-1, indanyl-3 radical or by a chain (CH2) m-R2 in which R2 represents a tetrahydro radical -1, 2, 3, 4, 5H-pyrido (4, 3-b] indolyl-2 (optionally substituted by a halogen atom), quinolyl-3, chromanyl-3, (tetrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl) -3, (tetrahydro-1, 2, 3, 4 naphthyl) -2 (optionally substituted by a halogen atom) or indolyl-1 - m is equal to 1 or 2
In the above definitions and those which will be cited below, the alkyl radicals contain I to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.

Les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de fluor ou de chlore. The halogen atoms are preferably fluorine or chlorine atoms.

L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. The invention also relates to the addition salts of the compounds of formula (I) with mineral or organic acids.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule
R1 - (CH2)n - Hal (Il) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule
H - Het (III) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la formule (I).The compounds of formula (I) can be prepared by the action of a halogenated derivative of formula
R1 - (CH2) n - Hal (II) in which R1 and n have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom, on a derivative of formula
H - Het (III) in which Het has the same meanings as in formula (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthyl-1,3 imidazolinone-2 ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine, à une température comprise entre 50 et 1600C. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,3-dimethylimidazolinone-2 or a mixture of these solvents, in the presence of a base such as a metal bicarbonate. alkaline or a tertiary amine such as a trialkylamine, at a temperature between 50 and 1600C.

Les dérivés halogénés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. De préférence, on fait réagir un dérivé de formule
R1 H (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé dihalogéné de formule
Hal - (CH2)n - X (v) dans laquelle Hal-et X représentent un atome d'halogène et n a les mêmes significations que dans la formule (I).The halogenated derivatives of formula (II) can be obtained by application or adaptation of the method described in patent EP 350 403. Preferably, a derivative of formula is reacted
R1 H (IV) in which R1 has the same meanings as in formula (I), on a dihalogenated derivative of formula
Hal - (CH2) n - X (v) in which Hal-and X represent a halogen atom and has the same meanings as in formula (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of sodium hydride, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (B) peut être obtenu par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine sur le sulfamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (B) can be obtained by the action of 8-amino-1,2,5,6-quinoline tetrahydro on the sulfonamide.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme, à une température comprise entre 100 et 1700C. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as diglyme, at a temperature between 100 and 1700C.

Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (C) peut être obtenu par cyclisation du bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (C) can be obtained by cyclization of 4-bromo-5-isoquinolyl-sulfonamide.

Cette cyclisation s'effectue, de préférence au moyen d'une base comme un hydrure de métal alcalin, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. This cyclization is carried out, preferably by means of a base such as an alkali metal hydride, in an inert organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être préparé par action de l'ammoniac sur le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle, de préférence, au sein du tétrahydrofuranne, à une température variant de -50 à +200C. Bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide can be prepared by the action of ammonia on bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyl chloride, preferably within tetrahydrofuran, at a temperature ranging from -50 to + 200C.

Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être préparé par action de nitrite de sodium sur l'amino-5 bromo-4 isoquinoléine en présence d'acide chlorhydrique à une température voisine de OOC puis de dioxyde de soufre dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivreux à une température voisine de 200C. 4-bromo-5-isoquinolyl sulfonyl chloride can be prepared by the action of sodium nitrite on 5-amino-4-bromo isoquinoline in the presence of hydrochloric acid at a temperature in the region of OOC and then sulfur dioxide in the acid acetic in the presence of cuprous chloride at a temperature close to 200C.

L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être obtenue par réduction de la bromo-4 nitro-5 isoquinoléine. Cette réduction est effectuée, de préférence, au moyen de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. The 5-amino-4-bromo isoquinoline can be obtained by reduction of the 4-bromo-5-nitro isoquinoline. This reduction is preferably carried out using stannous chloride and hydrochloric acid at the boiling temperature of the reaction mixture.

La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par M. D. NAIR et coll., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967). 4-bromo-5-nitro-isoquinoline can be prepared by applying the method described by M. D. NAIR et al., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967).

Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (D) peut être préparé par hydrolyse du N-tert-butyl (a hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (D) can be prepared by hydrolysis of N-tert-butyl (a hydroxybenzyl) -2 benzenesulfonamide.

Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'acide sulfurique, à une température comprise entre 20 et 300C. This reaction is preferably carried out using sulfuric acid, at a temperature between 20 and 300C.

Le N-tert-butyl (cx-hydroxybenzyl)-2 benzènesulfonamide peut être obtenu par action de butyllithium sur le N-tert- butylbenzènesulfonamide puis de benzaldèhyde. N-tert-butyl (cx-hydroxybenzyl) -2 benzenesulfonamide can be obtained by the action of butyllithium on N-tert-butylbenzenesulfonamide and then benzaldehyde.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température de OOC.  This reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature of OOC.

Le N-tert-butylbenzènesulfonamide peut être obtenu par application de la méthode décrite par G. LOMBARDINO et coll., J. Org. Chem., 36, 1843 (1971). N-tert-butylbenzenesulfonamide can be obtained by applying the method described by G. LOMBARDINO et al., J. Org. Chem., 36, 1843 (1971).

Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 représente un reste de formule (F) peut être préparé par action d'amino-8 tétrahydro-1,2, 5,6 quinoléine sur l'urée. The derivative of formula (IV) for which R1 represents a residue of formula (F) can be prepared by the action of 8-amino-1,2,5,6 tetrahydroquinoline on urea.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme ou le toluène, à une température comprise entre 100 et 1700C. This reaction is generally carried out in an inert solvent such as diglyme or toluene, at a temperature between 100 and 1700C.

Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples. The derivatives of formula (III) can be obtained by application or adaptation of the methods described in the examples.

Les composés de formule (I) pour lesquels Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical indènylidène-1 peuvent également être préparés par réaction d'un dérivé de formule

Figure img00050001

dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un dérivé métallique de l'indène.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'oxyde de diéthyle par exemple à une température comprise entre - 780C et 300C.The compounds of formula (I) for which Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by an indenylidene-1 radical can also be prepared by reaction of a derivative of formula
Figure img00050001

in which R1 and n have the same meanings as in formula (I) with a metal derivative of indene.
This reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, for example at a temperature between -780C and 300C.

Comme dérivé métallique on utilise de préférence le dérivé lithié. As the metallic derivative, the lithiated derivative is preferably used.

Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. The derivatives of formula (VI) can be obtained by application or adaptation of the method described in the examples.

Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels,...). The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography, etc.) or chemical (salt formation, etc.) methods.

Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther. The compounds of formula (I) in the form of the free base can be converted into an addition salt with the acids by the action of a mineral or organic acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, a chlorinated solvent or a ether.

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des inhibiteurs de la recapture de 5HT et sont donc utiles dans le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool, ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are inhibitors of 5HT reuptake and are therefore useful in the treatment of depression, obsessive-compulsive disorders, obesity and eating disorders, in particular excessive alcohol, as well as in disorders of the body. learning and memory.

L'affinité de ces produits vis-à-vis du site de liaison de la paroxétine (reflet de l'inhibition de la recapture de 5-HT) a été mesurée par la méthode de E. HABERT et col., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985). The affinity of these products with respect to the paroxetine binding site (reflection of the inhibition of 5-HT reuptake) was measured by the method of E. HABERT et al., Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985).

Dans ce test, les composés de formule (I) présentent une CI50 inférieure à 25 nM. In this test, the compounds of formula (I) have an IC 50 of less than 25 nM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. The compounds of formula (I) have a low toxicity. They are generally non-toxic at 300 mg / kg orally in mice given once.

Les composés les plus intéressants sont les suivants:
- l[(indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto [1,8-cd] iso
thiazole dioxyde-l,l
- {[(indènyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl) -2 naphto( I , 8-cdj isothiazo
le dioxyde-l,l -([(indanyl-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole
dioxyde-1,1 -([(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyridot4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4
pipéridino,-2 éthyl) -2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -(((quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto [1,8-cd]
isothiazole dioxyde-1,1 -([(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto (I,8-cd)
isothiazole dioxyde-1,1 -{[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -{[(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl)-4 pipéridino]-2
éthyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 -{{[(indolyl-1) éthyl]-4 pipéridino}-2 éthyl}-2 naphto [1,8-cd]
isothiazole dioxyde-1,1
Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.The most interesting compounds are:
- l [(indenylidene-1) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] iso
thiazole dioxide-l, l
- {[(indenyl-3) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho (I, 8-cdj isothiazo
dioxide-l, l - ([(indanyl-1) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole
dioxide-1,1 - ([(fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyridot4,3-b] indolyl-2 methyl) -4
piperidino, -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 - ((((3-quinolyl methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd]
isothiazole dioxide-1,1 - ([(chromanyl-3 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho (I, 8-cd)
isothiazole 1,1-dioxide - {[(1,2,3,4-tetrahydro-3-quinolyl-methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2
naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 - {[(7-fluoro-1,2,3,4 tetrahydro naphthyl) -2 methyl) -4 piperidino] -2
ethyl] -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 - {{[(indolyl-1) ethyl] -4 piperidino} -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd]
isothiazole dioxide-1,1
For medicinal use, use may be made of the compounds of formula (I) as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, that is to say nontoxic at the doses of use.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllineacetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene bis -ss- oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.

EXEMPLE i
On porte 7 heures au reflux 3,6 g d'un mélange équimoléculaire d'(indanyl-î)-4 pipéridine et d'(indènyl-3)-4 pipéridine, 5,1 g de (chloro-3 propyl-1)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde- 1,1 et 1,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide.EXAMPLE i
3.6 g of an equimolecular mixture of (indanyl-1) -4 piperidine and (indenyl-3) -4 piperidine, 5.1 g of (3-chloro-propyl-1) are refluxed for 7 hours. -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide- 1,1 and 1,5 g of sodium hydrogencarbonate in 50 cm3 of dimethylformamide.

Après addition de 50 cm3 d'eau, 200 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa), on isole 8,5 g d'une huile brune qui est purifiée par flash-chromvatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant.On obtient, d'une part, 1,3 g d'une huile incolore qui dissoute dans 35 cm3 d'acétone et addition d'éther chlorhydrique (4N) conduit à 1,5 g d'([(indènyl-3)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 2200C et, d'autre part, 1,6 g d'une huile incolore qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et addition d'éther chlorhydrique (4N) conduit à 1,3 g d'(t(indanyl-î)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 2370C.After adding 50 cm3 of water, 200 cm3 of dichloromethane, drying the organic phase over anhydrous magnesium sulphate and concentration to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury 2.7 kPa), 8.5 g are isolated. of a brown oil which is purified by flash-chromvatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (97-3 by volume) as eluent. One obtains, on the one hand, 1.3 g of a colorless oil which dissolved in 35 cm3 of acetone and addition of hydrochloric ether (4N) leads to 1.5 g of ([(indenyl-3 ) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l in the form of hydrochloride melting at 2200C and, on the other hand, 1.6 g of a colorless oil which dissolves in 30 cm3 of acetone and addition of hydrochloric ether (4N) leads to 1.3 g of (t (indanyl-î) -4 piperidino] -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide -l, l in the form of hydrochloride melting at 2370C.

Le mélange équimoléculaire d' (indanyl-l)-4 pipéridine et d'(indènyl -3)-4 pipéridine peut être préparé de la façon suivante : un mélange de 5,7 g d'hydroxy-l (pyridyl-4)-i indane, 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (12N), 75 cm3 de méthanol et 0,5 g d'oxyde de platine est hydrogéné sous une pression de 5 bar à une température voisine de 250C pendant 5 heures.Après filtration du catalyseur, addition de 20 cm3 d'eau, extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa) on isole 5 g d'une huile brune qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 4 g d'une huile incolore qui est un mélange d'(indanyl-1)-4 pipéridine et d'(indènyl-3)-4 pipéridine dans un rapport équimoléculaire déterminé par RMN du proton (250 MHz) dans le chloroforme deutéré. Cette huile est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. The equimolecular mixture of (indanyl-1) -4 piperidine and (indenyl -3) -4 piperidine can be prepared as follows: a mixture of 5.7 g of hydroxy-1 (pyridyl-4) - i indane, 2.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid (12N), 75 cm3 of methanol and 0.5 g of platinum oxide is hydrogenated under a pressure of 5 bar at a temperature in the region of 250C for 5 hours. of the catalyst, addition of 20 cm3 of water, extraction with 100 cm3 of dichloromethane, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulphate, dry concentration at 500C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa) is isolated 5 g of a brown oil which is purified by flash chromatography on silica, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar), with a dichloromethane-methanol mixture (90-10 by volume) as eluent. 4 g of a colorless oil are thus obtained, which is a mixture of (indanyl-1) -4 piperidine and (indenyl-3) -4 piperidine in an equimolecular ratio determined by proton NMR (250 MHz) in the deuterated chloroform. This oil is used as it is in subsequent syntheses.

L'hydroxy-1 (pyridyl-4)-l indane peut être préparé de la façon suivante : à une solution de 7,8 g de bromo-4 pyridine dans 35 cm3 d'éther diéthylique, à - 780C, on additionne 40,6 cm3 de n-butyl li thium (1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel est laissé 1 heure à - 400C. On ajoute ensuite 6,6 g d'indanone-1 dissoute dans 25 cm3 d'éther diéthylique et le mélange est agité 12 heures à une température proche de 25cC. Après addition de 50 cm3 d'eau, extraction par trois fois 75 cm3 de dichlorométhane, séchage des phases organiques réunies sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa).On isole 11,8 g d'une huile jaune qui purifiée par flash-chromatographie sur silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant donne 5,7 g d'hydroxy-l (pyridyl-4) -1 indane fondant à 1510C.  Hydroxy-1 (pyridyl-4) -l indane can be prepared as follows: to a solution of 7.8 g of 4-bromo-pyridine in 35 cm3 of diethyl ether, at -780C, 40 are added, 6 cm3 of n-butyl li thium (1.6 M in hexane). The reaction medium is left for 1 hour at -400C. Then added 6.6 g of indanone-1 dissolved in 25 cm3 of diethyl ether and the mixture is stirred for 12 hours at a temperature close to 25cC. After adding 50 cm3 of water, extraction with three times 75 cm3 of dichloromethane, drying of the combined organic phases over anhydrous magnesium sulfate and concentration to dryness at 500C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). isolates 11.8 g of a yellow oil which purified by flash chromatography on silica, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar), with a dichloromethane-methanol mixture (98-2 in volumes) as eluent gives 5.7 g of hydroxy-1 (pyridyl-4) -1 indane melting at 1510C.

Le (chloro-3 propyl-1)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. (3-Chloro-propyl-1) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 can be obtained according to the method described in patent EP 350 403.

EXEMPLE 2
On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1 g de (fluoro-8 tétrahy dro-1,2,3,4 5H-pyrido(4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine, 0,94 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtoti,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et 0,59 g g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes) comme éluant.On obtient 0,35 g deE E (fluoro-8 tétrahydro-i ,2,3,4 5H-pyrido(4, 3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 2280C.EXAMPLE 2
A mixture of 1 g of (fluoro-8 tetrahy dro-1,2,3,4 5H-pyrido (4,3-b] indolyl-2 methyl) -4 piperidine, 0.94 g of (2-chloro-ethyl) -2 naphthoti, 8-cd] isothiazole dioxide-1,1 and 0,59 gg of sodium hydrogencarbonate in 25 cm3 of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm mercury: 2.7 kPa) The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (90-10 by volume) as eluent. 0.35 g of E E is obtained (fluoro-8 tetrahydro-i, 2,3,4 5H-pyrido (4, 3-b] indolyl-2 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 melting at 2280C.

La (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyridoE4, 3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante 47,3 g de trityl-l (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] in dolyl-2 méthyl)-4 pipéridine, 225 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et 450 cm3 d'éthanol sont agités pendant 12 heures à une température proche de 250C. On concentre le tout à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). A l'huile ainsi obtenue, on ajoute 270 cm3 d'eau puis on extrait par 50 cm3 d'éther diéthylique. (Fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyridoE4, 3-b] indolyl-2 methyl) -4 piperidine can be prepared as follows 47.3 g of trityl-1 (fluoro-8 tetrahydro -1,2,3,4 5H-pyrido [4,3-b] in 2-methyl dolyl) -4 piperidine, 225 cm3 of 5N hydrochloric acid and 450 cm3 of ethanol are stirred for 12 hours at a close temperature of 250C. The whole is concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). To the oil thus obtained, 270 cm 3 of water are added and then extraction is carried out with 50 cm 3 of diethyl ether.

La phase aqueuse est neutralisée par de la soude concentrée (10N) et extraite par deux fois 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). On isole ainsi 13,7 g d'un solide jaune que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (70-29-1 en volumes). On obtient 6 g de (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl) -4 pipéridine se présentant sous forme d'une meringue jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.The aqueous phase is neutralized with concentrated sodium hydroxide (10N) and extracted with twice 300 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness at 500C under reduced pressure (20 mm of mercury 2.7 kPa). 13.7 g of a yellow solid are thus isolated, which is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with an acetate mixture of 'ethyl-methanol-triethylamine (70-29-1 by volume). Obtained 6 g of (fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido [4,3-b] indolyl-2 methyl) -4 piperidine in the form of a yellow meringue used as it is in subsequent syntheses.

La trityl-1 (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 17 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido(4,3-b] indole, 45,7 g de trityl-l para-toluènesulfonyloxyméthyl-4 pipéridine, 24,7 g de carbonate de potassium et 225 cm3 de diméthylformamide sont chauffés à 1000C pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 250C, on additionne 90 cm3 d'eau et on extrait par 450 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre.Après concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa) on isole 77,6 g de trityl-1 (fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2 méthyl)-4 pipéridine se présentant sous forme d'une meringue jaune qui est utilisée directement sans autre purification. Trityl-1 (fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido [4,3-b] indolyl-2 methyl) -4 piperidine can be prepared as follows: a mixture of 17 g of fluoro -8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido (4,3-b] indole, 45.7 g of trityl-1 para-toluenesulfonyloxymethyl-4 piperidine, 24.7 g of potassium carbonate and 225 cm3 of dimethylformamide are heated at 1000C for 5 hours, after returning to a temperature close to 250C, 90 cm3 of water are added and extraction is carried out with 450 cm3 of ethyl acetate The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate. dry concentration at 500C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa) 77.6 g of trityl-1 (8-fluoro-tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido [4,3-] are isolated b] 2-indolyl methyl) -4 piperidine in the form of a yellow meringue which is used directly without further purification.

La trityl-l para-toluènesulfonyloxyméthyl-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par C. GUEREMY, brevet EP 42322. Trityl-1 para-toluenesulfonyloxymethyl-4 piperidine can be prepared according to the method described by C. GUEREMY, patent EP 42322.

Le fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER, brevet
US 4 001 263. Fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido [4,3-b] indole can be prepared according to the method described by JJ PLATTNER, patent
US 4,001,263.

Le (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. (2-Chloro-ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l can be obtained according to the method described in patent EP 350 403.

EXEMPLE 3
On porte 16 heures à 1500C un mélange de 0,9 g de (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 0,8 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 0,67 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,6 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2 . Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométha ne-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant.On obtient 0,52 g d'une huile jaune qui dissoute dans 10 cm3 d'acétone et addition de 0,2 g d'acide oxalique donne 0,55 g de ([(quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1500C.EXAMPLE 3
A mixture of 0.9 g of (3-quinolyl-methyl) -4 piperidine, 0.8 g of (2-chloroethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1 is brought to 1600C at 1500C. 0.67 g of sodium hydrogencarbonate and 0.6 g of sodium iodide in 25 cm3 of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone. After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar), with a dichlorometha ne-methanol mixture (98-2 by volume) as eluent. 0.52 g of a yellow oil is obtained which dissolved in 10 cm3 of acetone and addition of 0.2 g of oxalic acid gives 0.55 g of ([(quinolyl-3 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide1,1 in the form of an oxalate melting at 1500C.

La (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 5,5 g de benzoyl-l [(quinolyl-3) carbonyl]-4 pipéridine, 75 cm3 de diéthylèneglycol et 6 g d'hydrazine monohydrate est chauffé à 1000C pendant 3 heures. On additionne ensuite à cette température, 5 g d'hydroxyde de potassium et la température est amenée à 1600C pendant 2 heures. Après refroidissement à une température proche de 250C, la masse réactionnelle est introduite dans 200 cm3 d'eau. Après extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice, sous une pression de 10 bar, avec un mélange toluène-diéthylamine-éthanol (80-10-10 en volumes).L'huile incolore (3 g) en présence d'éthanol chlorhydrique donne 1,9 g de (quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2650C. (3-quinolyl-methyl) -4 piperidine can be prepared as follows: a mixture of 5.5 g of benzoyl-1 [(quinolyl-3) carbonyl] -4 piperidine, 75 cm3 of diethylene glycol and 6 g of hydrazine monohydrate is heated at 1000C for 3 hours. Then added at this temperature, 5 g of potassium hydroxide and the temperature is brought to 1600C for 2 hours. After cooling to a temperature close to 250C, the reaction mass is introduced into 200 cm3 of water. After extraction with 100 cm3 of dichloromethane, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulfate and concentration, an oil is obtained which is purified by chromatography on silica, under a pressure of 10 bar, with a toluene-diethylamine-ethanol mixture (80 Colorless oil (3 g) in the presence of hydrochloric ethanol gives 1.9 g of (quinolyl-3 methyl) -4 piperidine in the form of hydrochloride melting at 2650C.

La benzoyl-l [(quinolyl-3) carbonyl]-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : à une solution de 33,28 g de bromo-3 quinoléine dans 320 cm3 d'éther diéthylique, on additionne à - 780C, en 30 minutes, 100 cm3 de n-butyl lithium (1,6 M dans l'hexane), puis 41,7 g de benzoyl-1 isonipécotate d'éthyle dissous dans 320 cm3 de tétrahydrofuranne. Après retour à une température proche de 250C, on laisse le tout 1 heure à cette température et on additionne ensuite 30 cm3 d'eau. Après extraction par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice, sous une pression de 10 bar, avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.On isole ainsi 10,3 g de benzoyl-l E(quinolyl-3) carbonylj-4 pipéridine fondant à 1700C.  Benzoyl-1 [(quinolyl-3) carbonyl] -4 piperidine can be prepared as follows: to a solution of 33.28 g of bromo-3 quinoline in 320 cm3 of diethyl ether, the following are added to -780C, in 30 minutes, 100 cm3 of n-butyl lithium (1.6 M in hexane), then 41.7 g of ethyl benzoyl-1 isonipecotate dissolved in 320 cm3 of tetrahydrofuran. After returning to a temperature close to 250C, the whole is left for 1 hour at this temperature and then 30 cm3 of water are added. After extraction with 100 cm3 of ethyl acetate, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulfate and concentration, an oil is obtained which is purified by chromatography on silica, under a pressure of 10 bar, with acetate of ethyl as eluent. 10.3 g of benzoyl-1 E (quinolyl-3) carbonylj-4 piperidine, melting at 1700C, are thus isolated.

Le benzoyl-1 isonipécotate d'éthyle a été obtenu par benzoylation de l'isonipécotate d'éthyle par le chlorure de benzoyle. Benzoyl-1 ethyl isonipecotate was obtained by benzoylation of ethyl isonipecotate with benzoyl chloride.

EXEMPLE 4
On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,8 g de (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 1,8 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,68 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone -2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 1,9 g d'une huile jaune qui dissoute dans 30 cm3 d'acétone et addition de 0,37 g d'acide oxalique donne 1,6 g d'un solide jaune qui est recristallisé dans 20 cm3 de diméthylformamide bouillant conduisant à 1,4 g de ([(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto[l,8-cd] isothiazoladioxyde-l,1 sous forme d'oxalate fondant à 2300C.EXAMPLE 4
A mixture of 1.8 g of (chromanyl-3 methyl) -4 piperidine, 1.8 g of (chloro-2 ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1 is brought to 1600C at 1500C. 1.68 g of sodium hydrogencarbonate and 1 g of sodium iodide in 25 cm3 of 1,3-dimethylimidazolidinone -2. After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane / methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 1.9 g are obtained. of a yellow oil which dissolved in 30 cm3 of acetone and addition of 0.37 g of oxalic acid gives 1.6 g of a yellow solid which is recrystallized from 20 cm3 of boiling dimethylformamide leading to 1.4 g of ([(chromanyl-3 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho [1,8-cd] isothiazoladioxide-1,1 in the form of an oxalate melting at 2300C.

La (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : une solution de 14 g de (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 dans 140 cm3 d'acide acétique est hydrogénée en présence de palladium sur charbon (10 %), à une température proche de 250C et sous pression atmosphérique, pendant 5 heures. On obtient 13 g de (chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridine se présentant sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification. (3-chromanyl-methyl) -4 piperidine can be prepared as follows: a solution of 14 g of (pyridyl-4) methylene-3 chromanone-4 in 140 cm3 of acetic acid is hydrogenated in the presence of palladium on carbon (10%), at a temperature close to 250C and at atmospheric pressure, for 5 hours. 13 g of (chromanyl-3 methyl) -4 piperidine are obtained, which is in the form of a yellow oil which is used without further purification.

La (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 30 g de chromanone-4, 42,8 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde, 30 cm3 de soude concentrée (1ON), 100 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'eau est agité pendant 2 heures à une température proche de 100C. On isole ainsi directement 9,2 g de (pyridyl-4) méthylène-3 chromanone-4 fondant à 1320C. (4-pyridyl-3-methylene-chromanone-4 can be prepared as follows: a mixture of 30 g of chromanone-4, 42.8 g of (pyridyl-4) carboxaldehyde, 30 cm 3 of concentrated sodium hydroxide (1 ON) , 100 cm3 of methanol and 60 cm3 of water is stirred for 2 hours at a temperature close to 100C. 9.2 g of (pyridyl-4) methylene-3 chromanone-4 are thus isolated directly, melting at 1320C.

EXEMPLE 5
On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,4 g de (tétrahydro1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine, 1,4 g de (chloro-2 éthyl) -2 naphtoLî,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,78 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl -1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 2,3 g d'une huile jaune qui apres dissolution dans 30 cm3 d'acétone et addition de 0,47 g d'acide oxalique donne 0,85 g d'un solide jaune. EXAMPLE 5
A mixture of 1.4 g of (tetrahydro1,2,3,4-3-quinolyl-methyl) -4 piperidine, 1.4 g of (2-chloroethyl) -2 naphthoLi, 8-cd] is brought to 1500C for 1500 hours. isothiazole dioxide-l, l, 1.3 g of sodium hydrogencarbonate and 0.78 g of sodium iodide in 25 cm3 of dimethyl -1.3 imidazolidinone-2. After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 2.3 g of a yellow oil which after dissolution in 30 cm3 of acetone and addition of 0.47 g of oxalic acid gives 0.85 g of a yellow solid.

Ce solide est recristallisé dans 15 cm3 de diméthylformamide bouillant et conduit à 0,53 g de (E(tétrahydro-i,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto(i,8-cd] isothiazole dioxyde1,1 sous forme d'oxalate fondant à 1340C. This solid is recrystallized from 15 cm3 of boiling dimethylformamide and leads to 0.53 g of (E (tetrahydro-i, 2,3,4 quinolyl-3 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho (i, 8 -cd] isothiazole dioxide1,1 as an oxalate melting at 1340C.

La (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : à 8,25 g d'acétyl-1 (pipéridyl-4 méthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 et 25 cm3 de diéthylèneglycol, on ajoute 5,1 cm3 d'hydrazine monohydrate et on porte le tout à 1500C pendant 20 minutes. On laisse ensuite la température revenir à 1100C, ajoute 4,9 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et chauffe le tout à 1950C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température proche de 500C, on additionne 200 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa).On isole 3,6 g d'une laque jaune qui dissoute dans 18 cm3 d'éthanol et addition de 2,2 cm3 d'éther chlorhydrique 7N donne 2,5 g de (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2200C. The (1,2,3,4-tetrahydro-3,3-quinolyl) -4 piperidine can be prepared as follows: to 8.25 g of acetyl-1 (4-piperidyl-methyl) -3 tetrahydro-1,2 , 3,4 quinolone-4 and 25 cm3 of diethylene glycol, 5.1 cm3 of hydrazine monohydrate are added and the whole is brought to 1500C for 20 minutes. The temperature is then allowed to return to 1100 ° C., 4.9 g of potassium hydroxide in pellets are added and the whole is heated at 1950 ° C. for 1 hour. After cooling to a temperature close to 500C, 200 cm3 of water are added and the mixture is extracted with three times 100 cm3 of diethyl ether. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulphate and concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury 2.7 kPa). 3.6 g of a yellow lacquer are isolated which dissolves in 18 cm3 of ethanol and addition of 2.2 cm3 of 7N hydrochloric ether gives 2.5 g of (tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-3 methyl) -4 piperidine in the form of hydrochloride melting at 2200C.

L'acétyl-l (pipéridyl-4 méthyl) -3 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparé de la façon suivante : 9,3 g de (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 dissous dans 95 cm3 d'acide acétique sont hydrogénés en présence de 0,93 g d'oxyde de platine, sous pression atmosphérique, pendant 1 heure. On obtient 8,25 g du composé désiré se présentant sous forme d'une laque jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Acetyl-1 (4-piperidyl-methyl) -3 tetrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 can be prepared as follows: 9.3 g of (4-pyridyl methylene) -3 acetyl-1 tetrahydro -1,2,3,4 quinolone-4 dissolved in 95 cm3 of acetic acid are hydrogenated in the presence of 0.93 g of platinum oxide, under atmospheric pressure, for 1 hour. 8.25 g of the desired compound are obtained, which is in the form of a yellow lacquer used as it is in the subsequent syntheses.

La (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparée de la façon suivante : 15,4 g d'acétyl-l tétrahy dro-1,2,3,4 quinolone-4 sont introduits dans une solution de 25 cm3 d'eau, 40 cm3 de méthanol et 12,5 cm3 de soude 2N. On y additionne, à OOC, 17,5 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde. Après 12 heures à OOC, le précipité formé est filtré et on isole ainsi 6,8 g de (pyridyl-4 méthylène)-3 acétyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 fondant à 1700C.  (4-pyridyl-methylene) -3 acetyl-1 tetrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 can be prepared in the following way: 15.4 g of acetyl-1 tetrahy dro-1,2,3, 4 quinolone-4 are introduced into a solution of 25 cm3 of water, 40 cm3 of methanol and 12.5 cm3 of 2N sodium hydroxide. 17.5 g of (pyridyl-4) carboxaldehyde are added to it at OOC. After 12 hours at OOC, the precipitate formed is filtered and 6.8 g of (4-pyridyl-methylene) -3 acetyl-1-tetrahydro-1,2,3,4 quinolone-4, melting at 1700C, are thus isolated.

L'acétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 de 4 g peut être préparée de la manière suivante : un mélange de 4 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 et 12 cm3 d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant 1 heure. On isole, après neutralisation par de la soude concentrée (1ON), extraction à l'éther diéthylique, séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, 4,2 g d'un solide jaune fondant à 890C. 1 g acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,3 quinolone-4 can be prepared in the following manner: a mixture of 4 g of tetrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 and 12 cm3 d acetic anhydride is heated at reflux for 1 hour. Is isolated, after neutralization with concentrated sodium hydroxide (1ON), extraction with diethyl ether, drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, 4.2 g of a yellow solid melting at 890C.

La tétrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 peut être préparée selon la méthode décrite par R. C. ELDERFIELD, J. Am. Chem. Soc., 71, 1901 (1949). Tetrahydro-1,2,3,4 quinolone-4 can be prepared according to the method described by R. C. ELDERFIELD, J. Am. Chem. Soc., 71, 1901 (1949).

EXEMPLE 6
On porte 16 heures à 1500C un mélange de 1,3 g de [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine, 1,22 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtot1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,15 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,69 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone-2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.On obtient 1,7 g d'une huile brune qui dissoute dans 10 cm3 d'acétone et addition de 0,41 g d'acide oxalique donne 1,3 g d'un solide jaune. Ce solide est recristallisé dans 13 cm3 de diméthylformamide bouillant et conduit à 1,05 g de {[(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2 naphto1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme d'oxalate fondant à 2650C.EXAMPLE 6
A mixture of 1.3 g of [(fluoro-7-tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl) -2 methyl] -4 piperidine, 1.22 g of (2-chloroethyl) - is brought to 1500C for 16 hours. 2 naphthot1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1,1,15 g of sodium hydrogencarbonate and 0,69 g of sodium iodide in 25 cm3 of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone. After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 1.7 g of a brown oil which dissolved in 10 cm3 of acetone and addition of 0.41 g of oxalic acid gives 1.3 g of a yellow solid. This solid is recrystallized from 13 cm3 of boiling dimethylformamide and leads to 1.05 g of {[(7-fluoro-1,2,3,4 naphthyl) -2 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2 naphtho , 8-cd] isothiazole dioxide-l, l in the form of oxalate melting at 2650C.

La [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine est obtenue par chauffage à 16O0C, pendant 15 minutes, d'un mélange de 13,1 g de [(fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 oxo-l naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine, 9,4 g d'hydrazine monohydrate dans 75 cm3 de diéthylèneglycol. On laisse ensuite la température revenir à 1200C, ajoute 8,4 g d'hydroxyde de potassium et chauffe le tout à 1600C pendant 5 heures. Après retour à une température proche de 250C, on additionne 650 cm3 d'eau et on extrait par 350 cm3 de chloroforme. The [(fluoro-7 tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl) -2 methyl] -4 piperidine is obtained by heating at 16O0C, for 15 minutes, of a mixture of 13.1 g of [(fluoro-7 1,2,3,4 tetrahydro oxo-1 naphthyl) -2 methyl] -4 piperidine, 9.4 g of hydrazine monohydrate in 75 cm3 of diethylene glycol. The temperature is then allowed to return to 1200C, 8.4 g of potassium hydroxide is added and the whole is heated to 1600C for 5 hours. After returning to a temperature close to 250C, 650 cm3 of water are added and extraction is carried out with 350 cm3 of chloroform.

Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). On isole ainsi 14,5 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice avec un mélange toluène-diéthylamine (4-1 en volumes) comme éluant. On isole 3,78 g d'une huile incolore qui dissoute dans 20 cm3 d'éther diéthylique cristallise avec 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique éthanolique à 10,3N et conduit à la formation de 3,1 g de [fluoro-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-2 méthyl]-4 pipéridine sous forme de chlorhydrate fondant à 2080C.The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness at 500C under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). 14.5 g of a yellow oil are thus isolated, which is purified by chromatography on silica with a toluene-diethylamine mixture (4-1 by volume) as eluent. Is isolated 3.78 g of a colorless oil which dissolved in 20 cm3 of diethyl ether crystallized with 2 cm3 of a 10.3N ethanolic hydrochloric acid solution and led to the formation of 3.1 g of [fluoro -7 tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl) -2 methyl] -4 piperidine in the form of hydrochloride melting at 2080C.

La [(fluoro-7 tétralone-l)-2 méthyl]-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : 15,9 g de fluoro-7 (pyridyl-4 méthylène)-2 tétralone-l dans 230 cm3 d'acide acétique en présence de 1,59 g d'oxyde de platine sont hydrogénés, sous pression atmosphérique, à une température de 350C, pendant 6 heures. On obtient ainsi 12,6 g du composé attendu fondant à 2240C sous forme de chlorhydrate. [(Fluoro-7 tetralone-1) -2 methyl] -4 piperidine can be prepared as follows: 15.9 g of fluoro-7 (4-pyridyl methylene) -2 tetralone-1 in 230 cm3 of acid acetic acid in the presence of 1.59 g of platinum oxide are hydrogenated, under atmospheric pressure, at a temperature of 350C, for 6 hours. 12.6 g of the expected compound melting at 2240C are thus obtained in the form of the hydrochloride.

La fluoro-7 (pyridyl-4 méthylène)-2 tétralone-1 peut être préparée de la façon suivante : un mélange de 75 g de fluoro-7 (pyridyl-4) hydroxyméthyl-2 tétralone-l, 830 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (10N) et 270 cm3 d'acide formique à 98 % est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après neutralisation par de la soude concentrée (iON), extraction au dichlorométhane et concentration, on isole 67,8 g d'un solide jaune qui recristallisé dans un mélange de 600 cm3 d'éthanol et de 230 cm3 de méthanol donne 47,5 g du composé désiré fondant à 1440C. Fluoro-7 (4-pyridyl methylene) -2 tetralone-1 can be prepared as follows: a mixture of 75 g of fluoro-7 (pyridyl-4) 2-hydroxymethyl tetralone-1,830 cm3 of hydrochloric acid concentrate (10N) and 270 cm3 of 98% formic acid is heated to reflux for 3 hours. After neutralization with concentrated sodium hydroxide (iON), extraction with dichloromethane and concentration, 67.8 g of a yellow solid are isolated, which recrystallized from a mixture of 600 cm3 of ethanol and 230 cm3 of methanol gives 47.5 g of the desired compound melting at 1440C.

Le fluoro-7 (pyridyl-4) hydroxyméthyl-2 tétralone-1 naphtalène peut être préparé de la façon suivante : à un mélange de 45,4 g de fluoro-7 tétralone-1, 140 cm3 de méthanol et 41,5 cm3 de soude 2N, à une température de 50C, on additionne 59,2 g de (pyridyl-4) carboxaldéhyde. Le tout est agité à une température proche de 250C pen dant 3 heures. On isole directement 68,8 g du composé attendu fondant à 1330C.  Fluoro-7 (pyridyl-4) hydroxymethyl-2 tetralone-1 naphthalene can be prepared as follows: to a mixture of 45.4 g of fluoro-7 tetralone-1, 140 cm3 of methanol and 41.5 cm3 of 2N sodium hydroxide, at a temperature of 50C, 59.2 g of (4-pyridyl) carboxaldehyde are added. The whole is stirred at a temperature close to 250C for 3 hours. 68.8 g of the expected compound, melting at 1330C, are isolated directly.

La fluoro-7 tétralone-l peut être préparée selon la méthode décrite par G.A. THIAULT, Bull. Soc. Chim. France, 1308 (1965). Fluoro-7 tetralone-1 can be prepared according to the method described by G.A. THIAULT, Bull. Soc. Chim. France, 1308 (1965).

EXEMPLE 7
Ont porte 16 heures à 15O0C un mélange de 2 g d'( [(indolyl-1)-2 éthyl]-i)-4 pipéridine, 2 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,26 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthyl-1,3 imidazolidinone2. Après retour à une température proche de 250C, on verse cette solution dans 75 cm3 d'eau et on extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 8O0C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flashchromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 3,3 g d'une huile jaune qui après cristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant fournit 1,52 g d'{[(indolyl-1) éthyl]-4 pipéridino)-2 éthyl}-2 naphtoll,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l fondant à 1520C.EXAMPLE 7
Have brought 16 hours at 15O0C a mixture of 2 g of ([(indolyl-1) -2 ethyl] -i) -4 piperidine, 2 g of (2-chloro ethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide, 1,26 g of sodium hydrogencarbonate and 1 g of sodium iodide in 25 cm3 of 1,3-dimethylimidazolidinone2. After returning to a temperature close to 250C, this solution is poured into 75 cm3 of water and extracted with three times 75 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 80 ° C. under reduced pressure (20 mm of mercury: 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane / methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 3.3 g of a yellow oil are obtained which, after crystallization from 30 cm3 of boiling acetonitrile, provides 1.52 g of {[(indolyl-1) ethyl] -4 piperidino) -2 ethyl} -2 naphtholl, 8 -cd] isothiazole dioxide-l, l melting at 1520C.

L'([(indolyl-l)-2 éthyl]-1}-4 pipéridine peut être préparée de la façon suivante : une solution de 37 g de [(pyridyl-4)-2 éthyl]-1 indole, 3,7 g d'oxyde de platine dans 350 cm3 d'acide acétique est hydrogénée, sous pression atmosphérique, à une température proche de 25 C pendant 10 heures et conduit à 33 g d'([(indolyl-1)-2 éthyl] -1)-4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 2040C. ([(Indolyl-1) -2 ethyl] -1} -4 piperidine can be prepared as follows: a solution of 37 g of [(pyridyl-4) -2 ethyl] -1 indole, 3.7 g of platinum oxide in 350 cm3 of acetic acid is hydrogenated, at atmospheric pressure, at a temperature close to 25 C for 10 hours and leads to 33 g of ([(indolyl-1) -2 ethyl] -1 ) -4 piperidine, the hydrochloride of which melts at 2040C.

Le ((pyridyl-4)-2 éthyl]-1 indole peut être préparé selon la méthode décrite par A.P. GRAY, J. Am. Chem. Soc. 79, 3554 (1957).  The ((pyridyl-4) -2 ethyl] -1 indole can be prepared according to the method described by A.P. GRAY, J. Am. Chem. Soc. 79, 3554 (1957).

EXEMPLE 8
A une solution de 4,6 g d'indène dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 780C, on introduit 25 cm3 de n-butyl lithium (t,6 M) et on laisse le tout 45 minutes à cette température.EXAMPLE 8
To a solution of 4.6 g of indene in 100 cm3 of tetrahydrofuran, at a temperature in the region of - 780C, 25 cm3 of n-butyl lithium (t, 6 M) are introduced and the whole is left for 45 minutes at this temperature .

on additionne ensuite goutte à goutte 13,7 g d'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l dissous dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne et on laisse sous agitation pendant 12 heures à une température voisine de 250C. Après addition de 160 cm3 d'eau, extraction par 500 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, concentration à sec sous pression réduite à 500C (20 mm de mercure : 2,7 kPa), on isole 18 g d'une huile que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant.On isole ainsi 5 g d'une meringue jaune qui dissoute dans 100 cm3 d'éther diéthylique et traitée par de l'éther chlorhydrique 4N fournit 4,4 g d'(((indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l sous forme de chlorhydrate fondant à 210 C. 13.7 g of [(oxo-4 piperidino) -3 propyl] -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l are then added dropwise, dissolved in 80 cm3 of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 12 hours at a temperature close to 250C. After addition of 160 cm3 of water, extraction with 500 cm3 of dichloromethane, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulfate, concentration to dryness under reduced pressure at 500C (20 mm of mercury: 2.7 kPa), 18 are isolated. g of an oil which is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (98-2 by volume ) as eluent. This isolates 5 g of a yellow meringue which dissolved in 100 cm3 of diethyl ether and treated with 4N hydrochloric ether provides 4.4 g of (((indenylidene-1) -4 piperidino) -3 propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-l, l as hydrochloride melting at 210 C.

L'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto[ 1, 8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la façon suivante : un mélange de 21,5 g de pipéridone-4 monohydrate, 39,4 g de (chloro-3 propyl)-2 naphtoEî,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l et 23,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 420 cm3 de diméthylformamide et 420 cm3 de tétrahydrofuranne est porté au reflux pendant 16 heures.Après retour à une température proche de 250C, filtration du précipité formé, addition de 150 cm3 d'eau, extraction par 250 cm3 de dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et concentration à sec à 4O0C sous pression réduite (20 mm de mercure : 2,7 kPa), on isole 48,6 g d'une huile jaune que l'on purifie par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 36,2 g d'[(oxo-4 pipéridino)-3 propyl]-2 naphto (I,8-cd] iso thiazole dioxyde-1,1 fondant à 1080C. [(4-oxo-piperidino) -3 propyl] -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 can be prepared as follows: a mixture of 21.5 g of piperidone-4 monohydrate, 39.4 g of (3-chloro-propyl) -2 naphthoEî, 8-cd] isothiazole dioxide-l, l and 23.5 g of sodium hydrogen carbonate in 420 cm3 of dimethylformamide and 420 cm3 of tetrahydrofuran is brought to reflux for 16 hours. After returning to a temperature close to 250C, filtration of the precipitate formed, addition of 150 cm3 of water, extraction with 250 cm3 of dichloromethane, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulphate and concentration to dryness at 40 ° C. under pressure reduced (20 mm of mercury: 2.7 kPa), 48.6 g of a yellow oil are isolated and purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0, 5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 36.2 g of [(4-oxo-piperidino) -3 propyl] -2 naphtho (I, 8-cd] iso thiazole dioxide-1,1 melting at 1080C are thus obtained.

La (chloro-3 propyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-i,l peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet EP 350 403. (3-chloro-propyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-i, l can be prepared according to the method described in patent EP 350 403.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. The medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.

Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. These compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuse ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in several ways, for example by sanitizing filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. The compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la dépression, des troubles obsessionnels, de l'obésité et des troubles de la conduite alimentaire notamment les excès d'alcool ainsi que dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire. In human therapy, the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment of depression, obsessive-compulsive disorders, obesity and eating disorders, in particular excess alcohol, and also in learning disorders and memory.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 100 mg de substance active. The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 50 and 300 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 25 to 100 mg of active substance.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'àge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Generally, the doctor will determine the appropriate dosage based on the age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'inven tion
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- {[(indènylidène-1)-4 pipéridino]-3 propyl}-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ..... 50 mg
- cellulose ............................ 18 mg
- lactose ............... . . .... 55 mg
- silice colloïdale............... .... 1 mg
- carboxyméthylamidon sodique .... .... 10 mg
- talc ............................... 10 mg
- stéarate de magnésium .... i mg
EXEMPLE B
on prépare, selon'la technique habituelle, des comprimes dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle
- {[(quinolyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ...... 50 mg
- lactose ............................... 104 mg
- cellulose ..... .... 40 mg
- polyvidone ... 10 10 mg
- carboxyméthylamidon sodique ..... .... 22 mg
- talc ............................ ... 10 mg
- stéarate de magnésium . ... 2 mg
- silice colloïdale ......................... 2 mg
-mélange g'hydroxyméthylcellulose, glycérine,
oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
on prépare une solution injectable contenant 10 mg de produ: actif ayant la composition suivante
- {[(chromanyl-3 méthyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-2
naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ....... 10 mg
- acide benzoïque ..................... 80 mg
- alcool benzylique ...... .... 0,06 cm
- benzoate de sodium .... . .... 80 mg
- éthanol à 95 % ........... .... 0,4 cm
- hydroxyde de sodium ....... . ... 24 mg
- propylène glycol........... .......... 1,6 cm
- eau ................. ....q.s.p. 4 cm The following examples illustrate compositions according to the invention
EXAMPLE A
Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared
- {[(indenylidene-1) -4 piperidino] -3 propyl} -2
naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 ..... 50 mg
- cellulose ............................ 18 mg
- lactose ................ . .... 55 mg
- colloidal silica ............... .... 1 mg
- sodium carboxymethyl starch .... .... 10 mg
- talc ............................... 10 mg
- magnesium stearate .... i mg
EXAMPLE B
according to the usual technique, tablets containing 50 mg of active product having the usual composition are prepared
- {[(3-quinolyl methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2
naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 ...... 50 mg
- lactose ............................... 104 mg
- cellulose ..... .... 40 mg
- polyvidone ... 10 10 mg
- sodium carboxymethyl starch ..... .... 22 mg
- talc ............................ ... 10 mg
- magnesium stearate. ... 2 mg
- colloidal silica ......................... 2 mg
-mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin,
titanium oxide (71-3, 5-24, 5) qs 1 tablet
film-coated finished at 245 mg
EXAMPLE C
a solution for injection containing 10 mg of product is prepared: active ingredient having the following composition
- {[((chromanyl-3 methyl) -4 piperidino] -2 ethyl} -2
naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 ....... 10 mg
- benzoic acid ..................... 80 mg
- benzyl alcohol ...... .... 0.06 cm
- sodium benzoate ..... .... 80 mg
- 95% ethanol ........... .... 0.4 cm
- sodium hydroxide ....... . ... 24 mg
- propylene glycol ........... .......... 1.6 cm
- water ................. .... qs 4 cm

Claims (6)

- m est égal à 1 ou 2, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.  - m is equal to 1 or 2, as well as their salts with mineral or organic acids. - n est égal à 2 ou 3, - Het représente un radical pipéridino substitué en position -4 par une chaîne -(CH2)m-E2, un radical indényllidène-1, indényl-l ou indanyl-1 -R2 represente un radical tétrahydro-1, 2, 3, 4 5H-pyrido (4, 3-bJ indolyl-2 (éventuellement substitué par un atone d'halogène), quinolyl-3, chromanyl-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl)-3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 naphtyl)-2 (éventuellement substitué par un atane d'halogène) ou indolyl-1 - n is equal to 2 or 3, - Het represents a piperidino radical substituted in position -4 by a chain - (CH2) m-E2, an indenyllidene-1, indenyl-1 or indanyl-1 -R2 radical represents a tetrahydro radical -1, 2, 3, 4 5H-pyrido (4, 3-bJ indolyl-2 (optionally substituted by a halogen atom), quinolyl-3, chromanyl-3, (tetrahydro-1, 2, 3, 4 quinolyl ) -3, (tétrahydro-1, 2, 3, 4 naphthyl) -2 (optionally substituted by a halogen atane) or indolyl-1
Figure img00230001
Figure img00230001
 R1 - (CH2)n - Het (I) dans laquelle R1 représente un reste de formule:  R1 - (CH2) n - Het (I) in which R1 represents a residue of formula: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule:  CLAIMS 1 - Compounds of formula: 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les atones d'halogène sont des atarres de fluor.2- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which the halogen atones are fluorine atarers. 3- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule 3- Process for the preparation of the compounds of formula (I) characterized in that a halogenated derivative of formula is reacted R1- (CH2)n-Hal (II) dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule  R1- (CH2) n-Hal (II) in which R1 and n have the same meanings as in claim 1, and Hal represents a halogen atom, on a derivative of formula H-Het (III) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. H-Het (III) in which Het has the same meanings as in claim 1, isolates the product and optionally converts it to an addition salt with a mineral or organic acid. 4- Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 represente un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical indènylidène-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule4- Process for the preparation of the compounds of formula (I) for which R1 represents a piperidino radical substituted in position -4 by an indenylidene-1 radical, characterized in that a derivative of formula is reacted
Figure img00240001
Figure img00240001
 dans laquelle n n a les mêmes significations que dans la revendication 1 avec un dérivé métallique de l'indène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. in which n n has the same meanings as in claim 1 with a metal derivative of indene, isolates the product and optionally transforms it into a salt with a mineral or organic acid. 5- Médicaments caractérisés en ce qu' ils contiennent carne ingré- dient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 5- Medicines characterized in that they contain active ingredient at least one compound of formula (I) according to claim 1. 6- Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement de la dépression. 6- Medicines according to claim 5 for the treatment of depression.
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