FR2653561A1 - ANTI-RHD HETERO-ANTIBODIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des hétéro-anticorps plus particulièrement utilisables dans la prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né et pour la thérapeutique des purpurea thrombopéniques idiopathiques. The present invention relates to heteroantibodies more particularly usable in the prevention of hemolytic disease of the newborn and for the therapy of idiopathic thrombocytopenic purpurea.
Les anticorps monoclonaux humains anti-RhD ont été développés essentiellement dans le but de pouvoir traiter les incompatibilités de sang foeto-marternel liées au facteur rhésus. Human anti-RhD monoclonal antibodies have been developed essentially with the aim of being able to treat the incompatibilities of fetal-maroon blood linked to the rhesus factor.
Tout particulièrement, dans le cas d'un enfant qui résulte d'une femme rhésus moins avec un homme rhésus plus, celui-ci est rhésus plus dans 75 % des cas. In particular, in the case of a child resulting from a rhesus less woman with a rhesus more man, the latter is rhesus more in 75% of cases.
La mère rhésus moins peut porter un enfant rhésus plus, mais cet antigène rhésus plus du foetus peut, pour des raisons diverses et notamment lors de l'accouchement, entrer dans la circulation de la mère qui développera une allo-immunisation. The rhesus minus mother can carry a rhesus plus child, but this rhesus plus antigen of the fetus can, for various reasons and particularly during childbirth, enter the circulation of the mother who will develop alloimmunization.
En cas de nouvelle grossesse, les anticorps ainsi produits vont entrer dans la circulation du foetus et réagir avec les cellules du foetus pour conduire à des hémolyses massives. In the event of a new pregnancy, the antibodies thus produced will enter the circulation of the fetus and react with the cells of the fetus to lead to massive hemolysis.
Dans le cas de grossesses avec risque d'incompatibilité foeto-maternelle, on injecte actuellement des anticorps antî-RhD. Cette injection permet de neutraliser les éventuels globules rouges porteurs d'antigènes passant du foetus à la mère et donc de limiter les risques d'immunisation de la mère. In the case of pregnancies with risk of fetal-maternal incompatibility, anti-RhD antibodies are currently injected. This injection makes it possible to neutralize any red blood cells carrying antigens passing from the fetus to the mother and therefore to limit the risks of immunization of the mother.
Pendant assez longtemps, ces anticorps anti-rhésus étaient obtenus à partir de dons de sujets rhésus moins ayant eu un foetus rhésus plus ou des sujets porteurs des anticorps correspondants. For quite a long time, these anti-rhesus antibodies were obtained from donations from less rhesus subjects who had had a rhesus plus fetus or from subjects carrying the corresponding antibodies.
Plus récemment, on a mis au point des technologies permettant d'obtenir des anticorps monoclonaux anti-RhD, qui permettent d'obtenir ceux-ci en quantité plus importante et dans des conditions plus satisfaisantes. More recently, technologies have been developed which make it possible to obtain anti-RhD monoclonal antibodies, which make it possible to obtain these in a larger quantity and under more satisfactory conditions.
Toutefois, il était intéressant de pouvoir obtenir des anticorps "plus efficaces" que les anticorps anti-RhD seuls, c'est le but de la présente invention. However, it was advantageous to be able to obtain antibodies "more effective" than anti-RhD antibodies alone, this is the aim of the present invention.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un hétéro-anticorps caractérisé en ce qu'il comporte tout ou partie d'un anticorps anti-rhésus D et tout ou partie d'un anticorps antirécepteur du fragment Fc des immunoglobulines qui n'est pas bloqué par l'IgG. More particularly, the present invention relates to a heteroantibody characterized in that it comprises all or part of an anti-rhesus D antibody and all or part of an antibody antireeceptor of the Fc fragment of the immunoglobulins which is not blocked by the IgG.
Par "hétéro-anticorps" on entend désigner un système comportant deux anticorps ou fragments d'anticorps différents liés entre eux de façon à conserver leur reconnaissance spécifique. By "heteroantibody" is meant a system comprising two different antibodies or antibody fragments linked together so as to retain their specific recognition.
Les anticorps monoclonaux anti-RhD ont déjà été décrits, de même que leur préparation, voir par exemple le brevet WO 85 02413 ou le brevet européen 87 401314. Monoclonal anti-RhD antibodies have already been described, as well as their preparation, see for example the patent WO 85 02413 or the European patent 87 401314.
Les anticorps antirécepteurs du fragment Fc des immunoglobulines non bloqués par les IgG ont également été décrits dans le brevet
WO 88 00052.Antibodies to the Fc fragment of immunoglobulins not blocked by IgG have also been described in the patent.
WO 88 00052.
De préférence, les parties d'anticorps utilisées seront des fragments Fab'2 et le récepteur du fragment Fc sera de préférence le récepteur Fc-gamma-R de type 1. Preferably, the antibody parts used will be Fab'2 fragments and the receptor for the Fc fragment will preferably be the Fc-gamma-R type 1 receptor.
L'hétéro-anticorps peut être obtenu par toute technique de couplage connue pour les anticorps qui n'altère pas les sites de reconnaissance, il pourra s'agir, par exemple, d'un couplage de type chimique, mais il est possible de prévoir des couplages d'un type différent, avidine/biotine par exemple. Pour l'essentiel, ces technologies sont connues de l'homme de métier dans le domaine de la chimie et du couplage des anticorps monoclonaux et ne seront pas décrites en détail dans la présente demande. The heteroantibody can be obtained by any known coupling technique for antibodies which does not alter the recognition sites, it may be, for example, a chemical type coupling, but it is possible to provide couplings of a different type, avidin / biotin for example. Essentially, these technologies are known to those skilled in the art in the field of chemistry and the coupling of monoclonal antibodies and will not be described in detail in the present application.
On pourra se reporter, par exemple, aux brevets des Etats Unis 4 479 895 et 4 470 925.Reference may be made, for example, to United States patents 4,479,895 and 4,470,925.
Bien que l'on préfère utiliser un couplage par ponts disulfures, il est possible d'envisager d'autres types de liaisons chimiques par exemple des liaisons de type peptidique ou par utilisation de chélate spécifique. Although it is preferred to use a disulfide bridge coupling, it is possible to envisage other types of chemical bonds, for example bonds of the peptide type or by the use of specific chelate.
La formation de ponts disulfure peut être réalisée en utilisant différents réactifs chimiques capables de former un pont disulfure à partir de fonctions thiol, on peut également utiliser des réactifs bifonctionnels tels que des épisulfures substitués, des dihalogénures etc. La réaction peut être conduite aussi bien en phase homogène qu'en phase hétérogène par fixation, par exemple des anticorps sur des supports solides. The formation of disulphide bridges can be carried out using different chemical reagents capable of forming a disulphide bridge from thiol functions, it is also possible to use bifunctional reagents such as substituted episulphides, dihalides etc. The reaction can be carried out both in homogeneous phase and in heterogeneous phase by fixing, for example antibodies on solid supports.
L'intérêt essentiel des hétéro-anticorps selon la présente invention est que leur action n'est pas bloquée par la présence d'IgG dans le milieu. The essential interest of the hetero-antibodies according to the present invention is that their action is not blocked by the presence of IgG in the medium.
Ceci permet d'envisager l'utilisation de ces hétéro-anticorps in vivo car ils permettent d'éviter les effets d'inhibitions que les IgG ont sur les fonctions dépendantes du récepteur Fc. This makes it possible to envisage the use of these hetero-antibodies in vivo because they make it possible to avoid the effects of inhibitions that the IgGs have on the dependent functions of the Fc receptor.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant lesdits hétéro-anticorps, notamment sous forme injectable. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing said heteroantibodies, in particular in injectable form.
Les exemples ci-après vont permettre de mieux mettre en évidence certaines caractéristiques et avantages de la présente invention. The examples below will make it possible to better demonstrate certain characteristics and advantages of the present invention.
EXEMPLE 1 - PREPARATION DES HETERO-ANTICORPS
Les anticorps monoclonaux murins anti-récepteurs du fragment
Fc des immunoglobulines (anti-Fc-gamma-R) sont commercialisés par la société MEDAREX, 12 Commerce avenue, West Lebanon, New Hampshire 03784 (USA), en particulier l'anticorps monoclonal 32.2 qui est spécifique du
Fc-gamma-R de type 1.EXAMPLE 1 - PREPARATION OF HETERO-ANTIBODIES
Murine monoclonal antibodies against the receptor of the fragment
Fc immunoglobulins (anti-Fc-gamma-R) are marketed by the company MEDAREX, 12 Commerce avenue, West Lebanon, New Hampshire 03784 (USA), in particular the monoclonal antibody 32.2 which is specific for
Fc-gamma-R type 1.
Cet anticorps monoclonal a la particularité de se lier au
Fc-gamma-Rl sur un épitope adjacent au site de liaison des immunoglobulines laissant donc possible le couplage d'un fragment Fc de l'immunoglobuline.This monoclonal antibody has the particularity to bind to
Fc-gamma-Rl on an epitope adjacent to the immunoglobulin binding site, thus allowing coupling of an Fc fragment of the immunoglobulin.
L'anticorps monoclonal anti-D H2D5D2 est décrit dans le brevet européen 87 401314. The anti-D H2D5D2 monoclonal antibody is described in European patent 87 401314.
Les fragments Fab'2 de chacun de ces anticorps ont été couplés chimiquement en utilisant le N-succimidyle-S-acétyl-thioacétate (SATA). The Fab'2 fragments of each of these antibodies were chemically coupled using N-succimidyl-S-acetyl-thioacetate (SATA).
800 ,ug de mono D sont couplés avec un rapport molaire 10/1 de SATA pendant 4 heures, puis on ajoute de l'hydroxylamine pour arrêter la réaction. 800 μg of mono D are coupled with a 10/1 molar ratio of SATA for 4 hours, then hydroxylamine is added to stop the reaction.
On ajoute, ensuite, en excès 11 moles du fragment Fab' de l'anticorps monoclonal 32.2 couplé au TNB (par réaction de Fab' avec l'acide dithio-bis-(nitrobenzoîque) (DTNB). On analyse ensuite le produit de couplage que l'on purifie par HPLC. Then add in excess 11 moles of the Fab 'fragment of monoclonal antibody 32.2 coupled to TNB (by reaction of Fab' with dithio-bis- (nitrobenzoic) acid (DTNB). The coupling product is then analyzed which is purified by HPLC.
On obtient ainsi un hétéro-anticorps qui sera étudié plus complètement dans les exemples ci-après. A heteroantibody is thus obtained which will be studied more fully in the examples below.
EXEMPLE 2
Deux techniques ont été utilisées pour étudier l'hétéro- anticorps a) technique ADCC (antibody Dependent Cellular cytotoxicity) b) technique d'érythrophagocytose.EXAMPLE 2
Two techniques were used to study the heteroantibody a) ADCC technique (antibody Dependent Cellular cytotoxicity) b) erythrophagocytosis technique.
Les trois préparations d'anticorps anti-D sont les suivantes
solution d'immunoglobulines humaines polyclonales (IgRh Biotransfusion
n" 54085040) l'anticorps monoclonal anti-D H2D5D2F5 (lot 8901 = mono D = R 13)
l'hétéro-anticorps selon l'invention : 32.2 x Mono D HAb.The three anti-D antibody preparations are as follows
polyclonal human immunoglobulin solution (IgRh Biotransfusion
n "54085040) the anti-D monoclonal antibody H2D5D2F5 (lot 8901 = mono D = R 13)
the hetero-antibody according to the invention: 32.2 x Mono D HAb.
TITRE HEMAGGLUTINANT DES PREPARATIONS D'ANTICORPS
Le titre a été mesuré par la méthode du Technicon (Lalezari P., A new method for detection of red cell antibodies transfusion - Philad. 8, 372, 1968).TITLE HEMAGGLUTINANT OF ANTIBODY PREPARATIONS
The titer was measured by the Technicon method (Lalezari P., A new method for detection of red cell antibodies transfusion - Philad. 8, 372, 1968).
L'hétéro-anticorps possède une activité hémagglutinante supérieure à celle du monoclonal seul (ratio 2,3). The heteroantibody has a haemagglutinating activity greater than that of the monoclonal alone (ratio 2.3).
A partir de ces résultats plusieurs concentrations seront ajustées pour sensibiliser les globules rouges. From these results, several concentrations will be adjusted to sensitize the red blood cells.
ETUDE FONCTIONNELLE a) ADCC Hb ERA
Principe
L'hémoglobine des globules rouges Rh positif sensibilisés par l'anti-D, relarguée après hémolyse, possède une activité peroxydasique capable de catalyser l'oxydation de l'orthophenylène diamine (OPD) en présence d'eau oxygénée. Cette réaction colorimétrique est mesurée par un spectrophotomètre (protocole modifié à partir de la technique de Hou
Zheng, J. Immunol. Methods 85, 1985, 325-333.FUNCTIONAL STUDY a) ADCC Hb ERA
Principle
The hemoglobin of Rh positive red blood cells sensitized by anti-D, released after hemolysis, has a peroxidase activity capable of catalyzing the oxidation of orthophenylene diamine (OPD) in the presence of hydrogen peroxide. This colorimetric reaction is measured by a spectrophotometer (protocol modified from the Hou technique
Zheng, J. Immunol. Methods 85, 1985, 325-333.
Cinq expériences ont été réalisées au total. Trois cas de figure ont été envisagés
en l'absence d'immunoglobulines hétérospécifiques, en présence de ces immunoglobulines : un anticorps appartenant à la
FNTS monoclonal d'isotype IgGl anti HBV utilisé à 80 fug/ml, en associant au cours d'une même réaction le monoclonal et l'hétéro
conjugué.Five experiments were carried out in total. Three scenarios have been considered
in the absence of heterospecific immunoglobulins, in the presence of these immunoglobulins: an antibody belonging to the
FNTS monoclonal IgGl isotype anti HBV used at 80 fug / ml, combining in the same reaction the monoclonal and the hetero
conjugate.
Résultats En l'absence d'immunoglobulines bloquantes on note une efficacité
équivalente pour les 3 échantillons : environ 50 % de lyse pour la
concentration de 8 uglml. Results In the absence of blocking immunoglobulins, efficacy is noted
equivalent for the 3 samples: approximately 50% lysis for the
concentration of 8 uglml.
En présence d'immunoglobulines bloquantes on observe à 8 uglml une
chute de l'efficacité du polyclonal et du monoclonal anti-D mais pas de
l'hétéro-anticorps 32.2 x Mono D.In the presence of blocking immunoglobulins, at 8 uglml, a
drop in effectiveness of polyclonal and anti-D monoclonal but no
32.2 x Mono D heteroantibody
II n'y a pas d'effet de potentialisation significatif en associant les deux
anticorps.There is no significant potentiating effect by combining the two
antibody.
Quatre remarques peuvent être faites sur ces résultats L'anticorps 32.2 x Mono D possède une activité hémagglutinante anti-D
supérieure à celle de l'anticorps Mono D.Four comments can be made on these results. The 32.2 x Mono D antibody has anti-D haemagglutinating activity.
higher than that of the Mono D antibody.
L'hétéro-anticorps, l'anticorps monoclonal et le polyclonal ont une
activité équivalente en ADCC, en absence de toute autre immuno
globuline. The heteroantibody, the monoclonal antibody and the polyclonal have a
equivalent activity in ADCC, in the absence of any other immuno
globulin.
I1 n'y a pas d'effet de potentialisation en associant l'hétéroconjugué et
le Mono D.There is no potentiating effect by associating the heteroconjugate and
Mono D.
Mais, l'hétéro-anticorps 32.2 x Mono D n'est pas inhibé par les immuno
globulines hétérospécifiques, ce qui lui confère un avantage certain
quant à l'administration par voie intraveineuse de cette molécule
thérapeutique.However, the 32.2 x Mono D heteroantibody is not inhibited by immuno
heterospecific globulins, which gives it a definite advantage
as for the intravenous administration of this molecule
therapeutic.
b) Erythrophagocytose
Principe
Des globules rouges rhésus positif (ORlr) préalablement sensibilisés par l'anti-D sont mis à incuber en présence de monocytes pendant une heure (37"C). La suspension est lavée, fixée au méthanol, colorée par le Giemsa. Au microscope le pourcentage de phagocytose est déterminé (obj. x 40) : il représente le nombre de monocytes ayant phatocyté un ou plusieurs globules rouges par rapport au nombre total de monocytes de la suspension (300 à 400 monocytes sont comptés).b) Erythrophagocytosis
Principle
Rhesus positive red blood cells (ORlr) previously sensitized by anti-D are incubated in the presence of monocytes for one hour (37 "C.). The suspension is washed, fixed with methanol, stained with Giemsa. percentage of phagocytosis is determined (obj. x 40): it represents the number of monocytes having phatocyte one or more red blood cells compared to the total number of monocytes in the suspension (300 to 400 monocytes are counted).
Trois expériences ont été réalisées On observe un pourcentage de phagocytose significatif pour les trois
préparations d'anticorps.Three experiments were carried out. A significant percentage of phagocytosis is observed for the three
antibody preparations.
L'hétéroconjugué montre une efficacité supérieure à celle du
monoclonal Mono D seul.The heteroconjugate shows a higher efficiency than that of
Mono D monoclonal only.
Cette étude permet de valider l'activité fonctionnelle Fc de l'hétéro-anticorps 32.2 x Mono D par trois techniques différentes : ADCC, érythrophagocytose et Rosetting. This study validates the functional activity Fc of the 32.2 x Mono D heteroantibody by three different techniques: ADCC, erythrophagocytosis and Rosetting.
Par la technique Rosetting, il a également été observé qu'en excès d'immunoglobulines, la formation de rosettes n'était pas inhibée avec le 32.2 Mono D, contrairement à ce qui est observé avec le Mono D. By the Rosetting technique, it was also observed that in excess of immunoglobulins, the formation of rosettes was not inhibited with 32.2 Mono D, contrary to what is observed with Mono D.
Cet hétéro-anticorps présente une efficacité supérieure à celle du Mono D seul. This hetero-antibody has a higher efficiency than that of Mono D alone.
Enfin, n'étant pas inhibé par les immunoglobulines hétérospécifiques, l'anticorps 32.2 Mono D présente un intérêt certain quant à son application thérapeutique. Finally, not being inhibited by heterospecific immunoglobulins, the antibody 32.2 Mono D is of definite interest as regards its therapeutic application.
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