FR2649890A1

FR2649890A1 - Pharmaceutical compositions

Info

Publication number: FR2649890A1
Application number: FR9011620A
Authority: FR
Inventors: Brindra Paul Singh Chawla; Andrew Reginald Clark; Desmond Alfred Dean
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1988-03-22
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1991-01-25

Abstract

The invention relates to the pharmaceutical industry. It relates to a solution of a medicament for inhalation packaged in a sealed dispenser which contains a gas under pressure and which is equipped with a unidirectional outlet valve. Preferably, the valve is a proportioning valve which enables an aliquot of a solution of sodium cromoglycate and chlorbutol to be dispensed, the solution being administered by nebulisation against reversible obstructions of the airways.

Description

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques, en particulier des compositions pour l'administration par inhalation, le conditionnement pour celles-ci et l'utilisation de ces compositions dans le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. The present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular compositions for administration by inhalation, packaging therefor and the use of these compositions in the treatment of reversible obstructive airway disease.

L'administration de'médicaments par inhalation est bien connue. Les médicaments pour l1adminis- tration par voie d'inhalation sont généralement mis en composition sous la forme de poudres, pour l'administration par insufflation, ou bien sous la forme d'aérosols sous pression ou sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses, pour l'administration par nébulisation. The administration of drugs by inhalation is well known. The drugs for administration by inhalation are generally made up in the form of powders, for administration by insufflation, or in the form of aerosols under pressure or in the form of solutions, for example solutions. aqueous, for administration by nebulization.

Les solutions pour l'inhalation peuvent être présentées en compositions mono-doses oumulti-doses. Solutions for inhalation can be presented in single-dose or multi-dose compositions.

Les deux présentations exposent à certains inconvénients. Le conditionnement mono-dose est moins commode à utiliser et entraîne davantage de dépenses et de gaspillage à la fabrication. Ce conditionnement prend frequemment la forme d'ampoules de verre dont chacune contient une dose unitaire. Normalement, l'ampoule est ouverte par rupture immédiatement avant l'utilisation et son contenu est transféré dans un nébuliseur en vue de l'administration. L'ouverture de l'ampoule par rupture peut donner lieu à la formation d'éclats de verre qui sont susceptibles d'être inhalés par le patient. Ceci est évidemment indésirable. Le conditionnement multi-dose, dans lequel la solution est conditionnée à l'état de réserve dont des doses unitaires peuvent être distribuées immédiatement avant l'usage est à première vue beaucoup plus intéressant.Néanmoins, il a été observé jusqu'# présent que pour conserver la stérilité de la solution, la composition doit contenir un conservateur. Ceci constitue un sérieux inconvénient parce que tout conservateur utilisé peut, entre autres, avoir un effet défavorable sur la stabilité de la solution ou, chose plus grave, peut exercer des effets secondaires non désirés. En particulier, le conservateur d'usage général, le chlorure de benzalkonium, s'est révélé avoir des effets sensibilisateurs, c'est-à-dire allergisants,inacceptables ou avoir des propriétés de bronchoconstriction lorsqu'il est -administré directement dans les poumons.Both presentations expose certain drawbacks. Single-dose packaging is less convenient to use and leads to more expense and wastage in manufacturing. This packaging frequently takes the form of glass ampoules, each of which contains a unit dose. Normally, the ampoule is opened by rupture immediately before use and its contents are transferred to a nebulizer for administration. Opening the vial by rupture can result in the formation of shards of glass which are likely to be inhaled by the patient. This is obviously undesirable. At first glance, multi-dose packaging, in which the solution is conditioned in the reserve state, of which unit doses can be dispensed immediately, is much more interesting. However, it has been observed so far that for maintain the sterility of the solution, the composition must contain a preservative. This is a serious drawback because any preservative used can, inter alia, have an adverse effect on the stability of the solution or, more importantly, can exert unwanted side effects. In particular, the general-purpose preservative, benzalkonium chloride, has been found to have sensitizing, i.e. allergenic, unacceptable effects or to have bronchoconstriction properties when administered directly into the lungs. .

La présente invention évite ou atténue sensiblement les inconvénients ci-dessus. The present invention substantially avoids or mitigates the above drawbacks.

L'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution stérile d'un médicament pour inhalation. The invention relates to a sealed dispenser provided with a unidirectional outlet valve and containing a pressurized gas and a sterile solution of a medicament for inhalation.

Le distributeur conforme à l'invention offre l'avantage qu'il constitue une forme de conditionnement relativement peu onéreuse et commode pour des doses multiples de solutions pharmaceutiques. En outre, le distributeur permet la conservation et la distribution de doses multiples de solutions de médicaments exemptes de conservateur tout en maintenant une stérilité adéquate. Par stérilité adéquate", on entend moins de 50 micro-organismes par gramme de solution. The dispenser according to the invention offers the advantage that it constitutes a relatively inexpensive and convenient form of packaging for multiple doses of pharmaceutical solutions. In addition, the dispenser allows for the storage and distribution of multiple doses of preservative-free drug solutions while maintaining adequate sterility. By adequate sterility "is meant less than 50 microorganisms per gram of solution.

Suivant un aspect préféré, l'invention a donc pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution exempte de conservateur et stérile d'un médicament pour inhalation.According to a preferred aspect, the invention therefore relates to a sealed dispenser provided with a unidirectional outlet valve and containing a pressurized gas and a solution free of preservative and sterile of a medicament for inhalation.

Des aliquotes de la solution contenue dans le distributeur peuvent être distribuées, par exemple dans un nébuliseur en vue de l'administration à un patient. Aliquots of the solution contained in the dispenser can be dispensed, for example, into a nebulizer for administration to a patient.

Le distributeur peut être fabriqué au moyen de l'une quelconque de nombreuses matières. Des matières appropriées sont notamment, par exemple, le verre et les matières plastiques, comme le polytétrafluoroéthylène. La Demanderesse préfère toutefois que le distributeur soit fait d'un métal, spécialement l'aluminium. The dispenser can be made from any of a number of materials. Suitable materials include, for example, glass and plastics, such as polytetrafluoroethylene. The Applicant however prefers that the dispenser be made of a metal, especially aluminum.

Lorsque le distributeur est fait de métal, la surface intérieure du distributeur est de préférence vernie ou autrement revêtue pour empêcher ou inhiber la contamination de la solution par les métaux lourds. When the dispenser is made of metal, the interior surface of the dispenser is preferably varnished or otherwise coated to prevent or inhibit contamination of the solution by heavy metals.

Le gaz sous pression peut être, par exemple, tout gaz sous pression convenant comme propulseur d'aérosol. Des exemples de gaz appropriés sont les hydrocarbures, par exemple les butanes et pentanes, l'oxyde nitreux, le dioxyde de carbone et l'éther diméthylique. La Demanderesse préfère toutefois que le gaz sous pression soit l'azote. The pressurized gas can be, for example, any pressurized gas suitable as an aerosol propellant. Examples of suitable gases are hydrocarbons, for example butanes and pentanes, nitrous oxide, carbon dioxide and dimethyl ether. The Applicant however prefers that the gas under pressure is nitrogen.

Le distributeur peut être mis sous toute pression qui est suffisante pour provoquer une distribution précise d'aliquotes de la solution. La pression peut, par exemple, être d'environ 30 à 100 kPa et est typiquement de 50 à 80 kPa. The dispenser can be put under any pressure that is sufficient to cause precise distribution of aliquots of the solution. The pressure can, for example, be about 30 to 100 kPa and is typically 50 to 80 kPa.

La valve de sortie unidirectionnelle est typiquement de~conception classique et comprend de préférence une chambre de dosage. La valve est de préférence sertie sur le distributeur et est scellée au moyen d'un joint, par exemple un joint en caoutchouc butyle. Lorsque, comme il est préféré, la valve est une valve doseuse, le volume dosé peut être typiquement de 0,5 à 5 ml. Pour de nombreuses applications, un volume dosé de 2 ml convient. The one-way outlet valve is typically of ~ conventional design and preferably includes a metering chamber. The valve is preferably crimped onto the dispenser and is sealed by means of a seal, for example a butyl rubber seal. When, as is preferred, the valve is a metering valve, the metered volume can typically be 0.5 to 5 ml. For many applications, a metered volume of 2 ml is suitable.

La chambre de dosage de la valve communique de préférence avec l'intérieur du distributeur par un long tube s'étendant jusqu'à une région voisine du fond du distributeur. Ceci offre l'avantage que le distributeur peut être utilisé en position dressée. The metering chamber of the valve preferably communicates with the interior of the dispenser by a long tube extending to a region near the bottom of the dispenser. This has the advantage that the dispenser can be used in the upright position.

En variante, lorsqu'il n'y a pas de long tube, le distributeur peut être actionné en position inversée.Alternatively, when there is no long tube, the distributor can be actuated in the inverted position.

La valve est de préférence munie d'un tube de sortie ou bec pour faciliter le transfert de la solution distribuée dans, par exemple, un nébuliseur
Le médicament pour inhalation peut appartenir à l'une quelconque des classes de médicaments traditionnellement administrés par voie d'inhalation, par exemple les bronchodilatateurs, les stéroldes et les médicaments anti-allergiques, par exemple les médicaments dont l'action est de prévenir ou d'inhiber le dégagement des facteurs qui sont les médiateurs de la réaction allergique. Des médicaments spécifiques de cette dernière catégorie qui peuvent être cités sont notamment ceux portant les noms génériques de nédocromil sodique et cromoglycate de sodium.The valve is preferably provided with an outlet tube or spout to facilitate the transfer of the solution dispensed in, for example, a nebulizer
The drug for inhalation can belong to any of the classes of drugs traditionally administered by inhalation, for example bronchodilators, steroid and anti-allergic drugs, for example drugs whose action is to prevent or prevent '' inhibit the release of factors that mediate the allergic reaction. Specific drugs from the latter category that may be cited include those with the generic names of nedocromil sodium and sodium cromoglycate.

De façon générale, la solution peut être préparée suivant des procédés connus comme convenant pour la préparation de solutions du médicament pour inhalation concerné en particulier. De même, le distributeur peut être rempli suivant des procédés traditionnels, par exemple par introduction aseptique de la solution dans le distributeur et ensuite par misè sous pression dans des conditions de stérilité. Generally, the solution can be prepared by methods known to be suitable for the preparation of solutions of the particular inhalation medicament concerned. Likewise, the dispenser can be filled according to traditional methods, for example by aseptic introduction of the solution into the dispenser and then by pressurization under sterile conditions.

En variante, la solution stérile peut être introduite dans le distributeur après la mise sous pression.Alternatively, the sterile solution can be introduced into the dispenser after pressurization.

En variante aussi, la solution et le distributeur peuvent être stérilisés, par exemple par irradiation gamma, après l'introduction de la solution dans le distributeur et la mise sous pression.Alternatively also, the solution and the dispenser can be sterilized, for example by gamma irradiation, after the introduction of the solution into the dispenser and pressurization.

Bien que, comme il est indiqué ci-dessus, le distributeur conforme à l'invention puisse supprimer la nécessité que la solution contienne un conser vateur, un conservateur peut néanmoins être ajouté à la solution, si la chose est souhaitée. Although, as indicated above, the dispenser according to the invention can eliminate the need for the solution to contain a preservative, a preservative can nevertheless be added to the solution, if desired.

Une solution particulièrement préférée à utiliser conjointement avec le distributeur de l'invention contient du cromoglycate de sodium et du chlorbutol. Cette solution est particulièrement avantageuse du fait que, bien qu'elle contienne un conservateur, elle peut être administrée directement dans les poumons d'un patient sans effet significatif de sensibilisation ou de bronchodilatation. A particularly preferred solution for use in conjunction with the dispenser of the invention contains sodium cromoglycate and chlorbutol. This solution is particularly advantageous in that, although it contains a preservative, it can be administered directly into the lungs of a patient without significant sensitization or bronchodilation effect.

La concentration du chlorbutol dans la so- lution doit être telle que la croissance bactérienne soit inhibée dans la composition. La Demanderesse a trouvé que des concentrations acceptables de chlorbutol sont supérieures à 0,25% p/v, mais que la limite supérieure pour la concentration du chlorbutol est d'environ 0,6% p/v. The concentration of chlorbutol in the solution should be such that bacterial growth is inhibited in the composition. Applicants have found that acceptable concentrations of chlorbutol are greater than 0.25% w / v, but that the upper limit for the concentration of chlorbutol is approximately 0.6% w / v.

La concentration du cromoglycate de sodium dans la solution peut se situer dans l'intervalle de 0,1 à 10%, de préférence de 0,5 à 5% et plus avantageusement à environ 1 ou 2% p/v. The concentration of sodium cromoglycate in the solution can be in the range of 0.1 to 10%, preferably 0.5 to 5% and more preferably about 1 or 2% w / v.

Par conséquent, suivant un aspect préféré, l'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution aqueuse stérile comprenant 0,1 à 10% p/v de cromoglycate de sodium et 0,25 à OIBX p/v de chlorbutol. Consequently, according to a preferred aspect, the invention relates to a sealed dispenser provided with a unidirectional outlet valve and containing a gas under pressure and a sterile aqueous solution comprising 0.1 to 10% w / v of sodium cromoglycate and 0.25 at OIBX w / v chlorbutol.

La solution peut aussi contenir une proportion efficace d'un agent chélatant ou séquestrant pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide éthylènediamine tétra-acétique ou un de ses sels, par exemple son sel disodique (édétate disodique). The solution can also contain an effective proportion of a pharmaceutically acceptable chelating or sequestering agent, such as ethylenediamine tetraacetic acid or one of its salts, for example its disodium salt (disodium edetate).

La concentration de l'agent chélatant ou séquestrant doit être de nature à assurer qu'il ne se forme pas de précipité de sels métalliques de l'acide cromoglycique. Une concentration appropriée peut être de 0,01 à 1,0% p/v et de préférence de 0,04 à 0,06% p/v, par exemple de 0,05% p/v. The concentration of the chelating or sequestering agent must be such as to ensure that a precipitate of metal salts of cromoglycic acid does not form. A suitable concentration can be from 0.01 to 1.0% w / v and preferably from 0.04 to 0.06% w / v, for example from 0.05% w / v.

La composition peut aussi contenir des tampons, par exemple du dihydrogéno-orthophosphate de sodium (phosphate acide de sodium, pharmacopée britannique), de l'hydrogénophosphate de disodium (phosphate de sodium, pharmacopée britannique), du citrate de sodium/acide citrique et de l'acide borique/borate de sodium. The composition can also contain buffers, for example sodium dihydrogen orthophosphate (sodium acid phosphate, British pharmacopoeia), disodium hydrogen phosphate (sodium phosphate, British pharmacopoeia), sodium citrate / citric acid and boric acid / sodium borate.

La composition a de préférence un pH de l'intervalle de 3,0 à 6,0 et plus avantageusement de 4,0 à 5,0;
La composition peut être rendue isotonique à l'égard des liquides physiologiques par incorporation d'un agent de tonicité approprié, par exemple du chlorure de sodium.The composition preferably has a pH in the range of 3.0 to 6.0 and more preferably 4.0 to 5.0;
The composition can be made isotonic with respect to physiological fluids by incorporating an appropriate toning agent, for example sodium chloride.

Les compositions stériles classiques de cromoglycate de sodium sont préparées en formant une solution de concentration double du conservateur, par exemple le chlorure de benzalkonium, et une solution de concentration double de cromoglycate de sodium et en mélangeant les deux ensemble. Toutefois, la Demanderesse a découvert à présent que ce procédé traditionnel de préparation ne convient pas pour les solutions aqueuses de cromoglycate de sodium et de chlorbutol. Au contraire, elle a découvert que des résultats satisfaisants peuvent être obtenus en dissolvant le chlorbutol dans de l'eau distillée à une température de l'intervalle de 20 à 60-C dans un récipient scellé ou couvert et en mélangeant la solution résultante avec du cromoglycate de sodium solide. Conventional sterile sodium cromoglycate compositions are prepared by forming a solution of double concentration of the preservative, for example benzalkonium chloride, and a solution of double concentration of sodium cromoglycate and by mixing the two together. However, the Applicant has now discovered that this traditional method of preparation is not suitable for aqueous solutions of sodium cromoglycate and chlorbutol. Rather, it has found that satisfactory results can be obtained by dissolving chlorbutol in distilled water at a temperature in the range of 20 to 60 ° C in a sealed or covered container and mixing the resulting solution with solid sodium cromoglycate.

La Demanderesse préfère que le chlorbutol soit dissous à une température de l'intervalle de 45 à 55-C et plus avantageusement à une température d'en viron 50-C. The Applicant prefers that the chlorbutol is dissolved at a temperature in the range of 45 to 55 ° C. and more advantageously at a temperature of about 50 ° C.

La solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol est utile, entre autres, pour le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, notamment l'asthme allergique "extrinsèque" et l'asthme "intrinsèque" (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée). Chlorbutol sodium cromoglycate solution is useful, among other things, for the treatment of reversible obstructive airway disease, including "extrinsic" allergic asthma and "intrinsic" asthma (for which no sensitivity to extrinsic antigen cannot be demonstrated).

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation du cromoglycate de sodium et du chlorbutol pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. According to another aspect, the invention relates to the use of sodium cromoglycate and chlorbutol for the manufacture of a medicament intended for the treatment of reversible obstructive airway disease.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, lequel procédé comprend l'administration, à un patient souffrant de cette affection ou sensible à celle-ci, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol. In another aspect, the subject of the invention is a method of treating reversible obstructive airway disease, which method comprises administering, to a patient suffering from or sensitive to this condition, an amount therapeutically effective solution of sodium cromoglycate and chlorbutol.

Une aliquote de solution distribuée à partir du distributeur peut être administrée sous la forme d'un nuage nébulisé qui peut être produit suivant des techniques connues, par exemple au moyen d'un nébuliseur classique. An aliquot of solution dispensed from the dispenser can be administered in the form of a nebulized cloud which can be produced by known techniques, for example using a conventional nebulizer.

La dose à administrer varie avec le médicament pour inhalation utilisé en particulier, de même qu'avec l'affection à traiter et sa gravité. Néanmoins, en règle générale pour le cromoglycate de sodium, une dose quotidienne totale de constituant actif de l'intervalle de 15 à 30 mg, par exemple de 20 mg,donne satisfaction. La dose quotidienne total; peut être administrée en 1 à 4 doses subdivisées. The dose to be administered varies with the particular inhalation medication used, as well as with the condition to be treated and its severity. However, as a general rule for sodium cromoglycate, a total daily dose of active ingredient in the range of 15 to 30 mg, for example 20 mg, is satisfactory. The total daily dose; can be administered in 1 to 4 divided doses.

Les volumes unitaires appropriés à administrer se situent dans l'intervalle de 1 à 4 ml, par exem ple à environ 2 ml. Le volume unitaire est de préférence administré 4 fois par jour ou suivant les besoins par le patient. The appropriate unit volumes to be administered are in the range of 1 to 4 ml, for example about 2 ml. The unit volume is preferably administered 4 times a day or as needed by the patient.

Les compositions sont de préférence conditionnées dans un distributeur multidose contenant 10 à 300 ml de solution. La Demanderesse préfère que les compositions soient conditionnées en volumes de 60 ml, 120 ml ou 240 ml. The compositions are preferably packaged in a multidose dispenser containing 10 to 300 ml of solution. The Applicant prefers that the compositions be packaged in volumes of 60 ml, 120 ml or 240 ml.

L'invention est illustrée, mais nullement limitée, par les exemples suivants. The invention is illustrated, but in no way limited, by the following examples.

EXEMPLE 1
Composition 1
Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v Chlorbutol 0,50
Edétate disodique 0,05
On ajoute 80 ml d'eau distillée à 0,5 g de chlorbutol dans un ballon volumétrique. On obture le ballon et on le dépose dans un bain-marie ultrasonique pour 1 jour à une température de 25-40-C. On ajoute 1 g de cromoglycate de sodium et 0,05 g d'édétate disodique à cette solution et on porte le volume à 100 mi avec de l'eau distillée.EXAMPLE 1
Composition 1
Sodium cromoglycate 1.00% w / v Chlorbutol 0.50
Disodium edetate 0.05
80 ml of distilled water are added to 0.5 g of chlorbutol in a volumetric flask. The balloon is closed and placed in an ultrasonic water bath for 1 day at a temperature of 25-40-C. 1 g of sodium cromoglycate and 0.05 g of disodium edetate are added to this solution and the volume is brought to 100 ml with distilled water.

Composition 2
Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v Chlorbutol 0,50
On prépare cette composition suivant le procédé appliqué pour la composition l ci-dessus.Composition 2
Sodium cromoglycate 1.00% w / v Chlorbutol 0.50
This composition is prepared according to the process applied for composition l above.

Stabilité
On conserve les compositions 1 et 2 à 4-C, 25-C et 37-C et on les analyse à intervalles de 1 semaine, 2 semaines, 4 semaines, 2 mois et 3 mois par chromatographre liquide à haute performance (HPLC).Stability
Compositions 1 and 2 are stored at 4-C, 25-C and 37-C and analyzed at intervals of 1 week, 2 weeks, 4 weeks, 2 months and 3 months by high performance liquid chromatograph (HPLC).

Les compositions se révèlent stables à toutes les températures et durées. The compositions prove to be stable at all temperatures and durations.

EXEMPLE 2
On introduit stérilement des aliquotes d'une réserve de la composition 1, préparée comme décrit dans l'exemple I, dans des bidons en aluminium vernis à l'époxyde munis d'une valve doseuse (Lablabo,
Montrouge, France) ayant un volume de dosage de 2 ml.EXAMPLE 2
Aliquots of a reserve of composition 1, prepared as described in Example I, are sterile introduced into aluminum cans with epoxy varnish provided with a metering valve (Lablabo,
Montrouge, France) with a dosing volume of 2 ml.

On utilise des bidons de trois dimensions ayant des capacités d'environ 60, 120 et 240 ml. On met les bidons sous pression au moyen d'azote jusqu'à une pression d'environ 70 kPa.Three-dimensional cans with capacities of approximately 60, 120 and 240 ml are used. The cans are pressurized with nitrogen to a pressure of about 70 kPa.

On soumet ensuite les bidons remplis à un programme d'essai de stabilité à 4'C/humidité relative ambiante et à 25~C/humidité relative ambiante et on stocke aussi des bidons de 120 ml à 40~C/75X d'humidité relative. On fait parcourir aussi à certains bidons des cycles entre 4-C et 400C pour simuler les variations qui peuvent être rencontrées pendant l'expédition et la manipulation. The filled cans are then subjected to a stability test program at 4'C / ambient relative humidity and at 25 ~ C / ambient relative humidity and 120 ml cans are also stored at 40 ~ C / 75X relative humidity . Some cans are also run through cycles between 4-C and 400C to simulate the variations that may be encountered during shipping and handling.

Avant le stockage, on fait des tests sur divers paramètres, notamment: 1. Aspect/odeur 2. pH 3. Nombre de microbes et absence d'agents pathogènes 4. Concentration en cromoglycate de sodium 5. Concentration en substances apparentées au cromo
glycate de sodium 6. Concentration en chlorbutol 7. Concentration en édétate disodique 8. Pression
On teste aussi les échantillons qui ont parcouru les cycles, des échantillons stockés à 40'C/75X HR pendant 1, 2 et 3 mois et des échantillons stockés à 25-C/HR ambiante jusqu'à 6 mois.Before storage, tests are carried out on various parameters, in particular: 1. Appearance / odor 2. pH 3. Number of microbes and absence of pathogens 4. Concentration of sodium cromoglycate 5. Concentration of substances related to cromo
sodium glycate 6. Chlorbutol concentration 7. Disodium edetate concentration 8. Pressure
The samples which have traversed the cycles are also tested, samples stored at 40 ° C./75X RH for 1, 2 and 3 months and samples stored at 25 ° C./RH ambient for up to 6 months.

Tous les résultats des tests initiaux et ultérieurs sont tombés entre leurs limites spécifiées respectives, sauf pour ce qui est de la présence d'une petite quantité inattendue de précipité dans les échantillons stockés à 40 C/75% HR pendant 3 mois. All initial and subsequent test results fell between their respective specified limits, except for the presence of an unexpected small amount of precipitate in samples stored at 40 C / 75% RH for 3 months.

Ce précipité est probablement de l'acide cromoglycique formé en conséquence de la température et d'une baisse du pH résultant de la décomposition d'une faible quantité de chlorbutol à la température élevée après 3 mois de stockage.This precipitate is probably cromoglycic acid formed as a result of temperature and a drop in pH resulting from the decomposition of a small amount of chlorbutol at elevated temperature after 3 months of storage.

EXEMPLE 3
On introduit une solution aqueuse stérile de cromoglycate de sodium à 1,0% p/v dans un bidon d'aérosol muni d'une valve doseuse qu'on met sous pression au moyen d'azote.EXAMPLE 3
A sterile aqueous solution of sodium cromoglycate at 1.0% w / v is introduced into an aerosol can fitted with a metering valve which is pressurized with nitrogen.

On stocke le bidon d'aérosol à l'air libre au laboratoire pendant 23 jours. Chaque jour, on introduit par pesée un échantillon de 1 g de la solution provenant du bidon dans une aliquote de 10 ml d'eau peptonée stérile, on filtre à travers une membrane filtrante stérile, on lave avec 100 ml de tampon au phosphate de pH 7,2 pharmacopée EUA et on transfère sur de la gélose au tryptone soya (pour les bactéries) ou de la gélose à l'extrait de malt (pour les levures et moisissures). The aerosol can is stored in the open air in the laboratory for 23 days. Each day, a sample of 1 g of the solution from the container is introduced by weighing into an aliquot of 10 ml of sterile peptone water, it is filtered through a sterile filter membrane, it is washed with 100 ml of pH phosphate buffer 7.2 EUA pharmacopoeia and transfer to tryptone soy agar (for bacteria) or malt extract agar (for yeasts and molds).

On incube les plaques pour bactéries à 30-C pendant 3 jours et les plaques pour champignons à 250C pendant 7 jours. Après l'incubation, on dénombre les micro-organismes éventuels croissant sur les filtres. The bacteria plates are incubated at 30 ° C for 3 days and the mushroom plates at 250C for 7 days. After the incubation, there are any microorganisms growing on the filters.

Les résultats ont été les suivants: a) Contamination bactérienne
On a dénombré 2 bactéries dans l'échantillon prélevé au jour 21 et 1 dans l'échantillon prélevé au jour 9. Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observé.The results were as follows: a) Bacterial contamination
There were 2 bacteria in the sample taken on day 21 and 1 in the sample taken on day 9. No microorganism was otherwise observed.

b) Contamination par les levures et moisissures
On a dénombré 1 micro-organisme dans les échantillons du jour 8, du jour 21 et du jour 22.b) Contamination by yeasts and molds
There were 1 microorganism in the samples for day 8, day 21 and day 22.

Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observé.No microorganism has been observed.

Ces résultats indiquent que sur les trois semaines du test, il n'y a pas eu de prolifération de micro-organismes quelconques qui peuvent avoir contaminé la solution de cromoglycate de sodium. These results indicate that over the three weeks of the test, there was no proliferation of any microorganisms which may have contaminated the sodium cromoglycate solution.

Claims

1. Process for the preparation of an aqueous solution of sodium cromoglycate and chlorbutol, characterized in that chlorbutol is dissolved in distilled film at a temperature in the range of 20 to 60 ° C. in a sealed or covered container and mixing the resulting solution with solid sodium cromoglycate.

2. Use of sodium cromoglycate and chlorbutol for the preparation of a medicament for the treatment of reversible obstructive airway disease.

3. Sealed dispenser, characterized in that it is provided with a unidirectional outlet valve and contains a gas under pressure and an aqueous solution, sterile and without preservative, of a medicament for inhalation.