FR2647346A1 - Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament - Google Patents
Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament Download PDFInfo
- Publication number
- FR2647346A1 FR2647346A1 FR8907008A FR8907008A FR2647346A1 FR 2647346 A1 FR2647346 A1 FR 2647346A1 FR 8907008 A FR8907008 A FR 8907008A FR 8907008 A FR8907008 A FR 8907008A FR 2647346 A1 FR2647346 A1 FR 2647346A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- progesterone
- compound
- excipient
- weight
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un composé de progestérone donnant à ce principe actif une plus grande stabilité et une biodisponibilité améliorée. Ce composé est sous forme de dispersion solide, la progestérone étant sous la forme II (bêta) métastable et associée à au moins un excipient hydrophile, en particulier un ester de saccharose. Utilisation pour l'amélioration du traitement des insuffisances en progestérone et des troubles physiologiques induits.
Description
La présente invention concerne un composé de progestérone stabilisée et un procédé pour sa préparation, ainsi que l'utilisation de ce composé pour l'obtention d'un médicament.
Plus particulièrement l'invention concerne la préparation d'un composé de progestérone donnant à ce principe actif une plus grande stabilité et une biodisponibilité améliorée.
On sait déjà que, pour les substances actives dont l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est limitée par leur faible solubilité dans les liquides biologiques, une des possibilités offertes aux galénistes pour l'amélioration de leur cinétique de dissolution est la préparation de dispersions solides. Ces dispersions solides (définies par Chiou W.L. et Riegelman S. dans J. Pharm. Sci, 60, 1281-1302, 1971) constituent des systèmes qui, selon le procédé utilisé pour leur fabrication, peuvent présenter des structures diverses (voir Ford J.L., Pharm.Acta Helv, 61, 3, 69-88, 1986; Bloch D.W. et Speiser P.P., Pharm. Acta Helv, 62,23-27, 1987), correspondant à des états cristallographiques différents. L'état vitreux, bien qu'étant un état solide, se rapproche par son désordre structural de l'état liquide.C'est un état peu ordonné, facile à rompre et qui améliore notablement la vitesse de dissolution de ses composants les moins solubles.
On sait par ailleurs aussi que la progestérone est une hormone très peu soluble dans l'eau (12mg/l, à 370C), notamment d'après Lundberg B., Acta Pharm Sued, 16,151159,1979 et d'après Amidon G.E.,Higuchi W.I. et HO N.F.H.,
J.Pharm. Sci., 71,1,77-84,1982, et que comme nombre de stéroïdes (voir Kuhnert-Brandstatter M., Pure.Appl.Chem, 10,133-144,1965) elle peut se présenter sous plusieurs formes cristallines, notamment sous la forme I (alpha) stable et sous la forme II (bêta) métastable. I1 est en outre admis que, comme c'est généralement le cas pour la plupart des substances polymorphes, les formes métastables, correspondant à un état énergétique élevé, présentent des solubilités ou des taux de dissolution le plus souvent supérieurs à ceux des états stables correspondants (voir Munzel K., Progrett Drug
Research, 10,227-359,1966; Saias E., Ann, Pharm. Fr; 29,263270, 1971; Davis S.S; Brit. Med.J., 102-106, 1972; Chiou W.L.,
Chen S.J., Atlantkar N., J.Pharm Sci; 65,1702-1704, 1976).
J.Pharm. Sci., 71,1,77-84,1982, et que comme nombre de stéroïdes (voir Kuhnert-Brandstatter M., Pure.Appl.Chem, 10,133-144,1965) elle peut se présenter sous plusieurs formes cristallines, notamment sous la forme I (alpha) stable et sous la forme II (bêta) métastable. I1 est en outre admis que, comme c'est généralement le cas pour la plupart des substances polymorphes, les formes métastables, correspondant à un état énergétique élevé, présentent des solubilités ou des taux de dissolution le plus souvent supérieurs à ceux des états stables correspondants (voir Munzel K., Progrett Drug
Research, 10,227-359,1966; Saias E., Ann, Pharm. Fr; 29,263270, 1971; Davis S.S; Brit. Med.J., 102-106, 1972; Chiou W.L.,
Chen S.J., Atlantkar N., J.Pharm Sci; 65,1702-1704, 1976).
Cela a été explicitement montré dans le cas de la progestérone par Bernabei M.T., Gamberini G; Ferioli V; Cameroni R; El.
Earmaco Ed. Prab, 37,55-64, 1982.
On se trouvait donc confronté à une certaine antinomie entre le pouvoir élevé de dissolution en milieu aqueux de la progestérone sous forme II et la stabilité de cette forme cristalline.
On a maintenant trouvé de façon inattendue que l'on pouvait concilier ces deux objectifs, en principe contradictoires, en réalisant un composé de progestérone dans lequel la progestérone est sous forme II (bêta) métastable et est associée à un excipient hydrophile, pour donner un produit en dispersion solide, au moyen d'un procédé comprenant la cofusion de progestérone sous forme I (alpha) et d'un excipient hydrophile, avantageusement à environ 1300C, la trempe du cofondu, puis le broyage et éventuellement le tamisage du cofondu solidifié.
L'invention a donc pour premier objet un composé de progestérone sous forme de dispersion solide dans lequel la progestérone est sous la forme II (bêta) métastable et est associée à au moins un excipient hydrophile. Plus particulièrement l'excipient hydrophile doit avoir un point de fusion se situant à une température inférieure à celle à laquelle la molécule de progestérone est détruite, et plus avantageusement cet excipient est choisi parmi les esters de saccharose et est de préférence un stéarate de saccharose.
Dans le susdit composé selon l'invention, les proportions respectives entre la progestérone et l'excipient hydrophile sont avantageusement comprises entre 10:90 et 50: 50% en poids/poids de progestérone/excipient. A titre d'exemples on a réalisé des dispersions solides telles qu'exposé ci-dessus avec comme excipient des stéarates de saccharose commercialisés sous les dénominations "Sucro ester 7", "Sucro ester 11" et "Sucro ester 15" par les Laboratoires
Grattefossé, France. Le "Sucro ester 7" a été préféré en raison de sa meilleur hydrophilie.
Grattefossé, France. Le "Sucro ester 7" a été préféré en raison de sa meilleur hydrophilie.
L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation du composé en solution solide susdit, dans lequel on porte à une température élevée, appropriée pour assurer leur cofusion, de la progestérone sous forme I (alpha) et au moins un excipient hydrophile, on réalise la trempe du produit de la cofusion (ou cofondu) et on broie le cofondu solidifié.
Pour la mise en oeuvre de ce procédé, les excipients hydrophiles sont de préférence ceux mentionnés plus haut, selon les critères de sélection indiqués.
La température à laquelle on réalise la cofusion est avantageusement d'environ 1300C.
L'étape de trempe est de préférence réalisée dans un mélange approprié de glace et de chlorure de sodium.
Les proportions respectives des ingrédients mis en oeuvre dans ce procédé sont avantageusement comprises entre 10:90 et 50:50% en poids/poids de progestérone/excipient.
En option on peut tamiser le produit après broyage, par exemple pour conférer à celui-ci une granulométrie moyenne inférieure à 200 micromètres environ.
Dans la pratique il peut être souhaitable d'adjoindre à ce procédé une étape supplémentaire optionnelle de pastillage, pour faciliter la prise des doses unitaires du produit.
Le produit selon l'invention peut être complété, si on le souhaite, par tous autres additifs classiques tels que arômes, colorants, agents de pastillage et autres.
L'invention a en outre pour objet l'utilisation du composé tel que décrit plus haut pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des insuffisances en progestérone et des troubles physiologiques induits par cette déficience hormonale.
Ce composé est destiné à être administré par voie orale et peut être préconisé pour toutes les prescriptions médicales ayant pour but de rétablir un état hormonal par un apport approprié de progestérone contenue dans ledit produit.
A titre d'exemples, celui-ci peut être prescrit en cas de syndromes prémenstruels, de mastopathies bénignes, d'irrégularités menstruelles, de pré-ménopause, de stérilité hormonale par insuffisance lutéale, de menace d'avortement, de menace d'accouchement prématuré, etc.. Le composé selon l'invention présente en effet toutes les propriétés de la progestérone naturelle.
Il en découle que la posologie moyenne recommandée peut se situer entre 100 et 600mg, de préférence entre 150 et 250 mg, de progestérone/jour. Toutefois la plus grande biodisponibilité de la progestérone dans le composé selon l'invention autorise à prescrire, si on le souhaite, des doses moindres et surtout favorise l'obtention de résultats plus rapides permettant par la même un meilleur traitement, par exemple lors de crises de menace d'accouchement prématuré.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après, qui feront apparaître d'autres caractéristiques et avantages de l'invention, qu'ils ne limitent aucunement. Ces exemples sont complétés par les dessins ci-annexés, dans lesquels
La figure 1 est un graphique représentant les spectres de diffraction de rayons X de composés de progestérone/"Sucro ester 7" fraîchement préparés, par cofusion selon l'invention, avec, pour proportion en % en poids/poids de progestérone/Sucro ester, respectivement (a) 10:90, (b) 20:80, (c) 30:70 et (d) 50:50.
La figure 1 est un graphique représentant les spectres de diffraction de rayons X de composés de progestérone/"Sucro ester 7" fraîchement préparés, par cofusion selon l'invention, avec, pour proportion en % en poids/poids de progestérone/Sucro ester, respectivement (a) 10:90, (b) 20:80, (c) 30:70 et (d) 50:50.
La figure 2 est un graphique représentant les thermogrammes respectivement du "Sucro ester 7" pur (courbe a) et de produits selon l'invention (courbes b à e).
La figure 3 est un graphique représentant, à titre comparatif, les cinétiques de dissolution dans l'eau à 370C de mélanges physiques progestérone/1,Sucro ester 7", (courbes a à d respectivement pour des mélanges comportant, en % poids/poids du total, respectivement 19, 20,30 et 50% de progestérone) et une courbe en trait pointillé correspondant à la cinétique de dissolution dans l'eau à 370C de la progestérone pure.
La figure 4 est un graphique représentant les cinétiques de dissolution dans l'eau à 370C de composés selon l'invention comportant, en % en poids/poids du total, respectivement 10 (courbe a), 20 (courbe b), 30 (courbe c) et 50 (courbe d) % de progestérone.
Sur les figures 3 et 4 sont portés, en abscisse, le temps t en minutes et, en ordonnée, le pourcentage de progestérone dissous, p, en %.
Exemple 1.
Pour réaliser une dispersion solide selon l'invention, on a utilisé de la progestérone cristallisée pure (variété I, point de fusion 1300C) des laboratoires Besins-Iscovesco,
France et du stéarate de saccharose commercialisé par les laboratoires Gattefosse, France sous la dénomination "Sucro ester 7" (point de fusion 45 à 500C).
Pour réaliser une dispersion solide selon l'invention, on a utilisé de la progestérone cristallisée pure (variété I, point de fusion 1300C) des laboratoires Besins-Iscovesco,
France et du stéarate de saccharose commercialisé par les laboratoires Gattefosse, France sous la dénomination "Sucro ester 7" (point de fusion 45 à 500C).
On a réuni ces composants en un mélange physique homogène 10/90 en % en poids/poids de progestérone/Sucro ester, au moyen d'un mélangeur Turbula de la société Prolabo,
France.
France.
On a prélevé 5g de ce mélange et on les a fondus sous agitation constante dans un bain d'huile de silicone porté à 1300C. Une fois que le liquide obtenu était homogène, on lui a fait subir une trempe par immersion dans un mélange 2:1 de glace et chlorure de sodium. Après solidification du produit on a broyé celui-ci et on a tamisé pour ne retenir que les fractions dont la granulométrie était inférieure à 200 micromètres.
Exemples 2 à 4.
On a opéré conformément aux indications de l'exemple 1, mais en utilisant des mélanges composés respectivement de 20:80, 30:70 et 50:50% en poids/poids de progestérone/Sucro ester.
On a opéré conformément aux indications de l'exemple 1, mais en utilisant des mélanges composés respectivement de 20:80, 30:70 et 50:50% en poids/poids de progestérone/Sucro ester.
Les produits obtenus ont été soumis à une étude radiocristallographique, à une analyse calorimétrique différentieile et à une étude de cinétiques de dissolution.
ETUDE RADIOCRI STALLOGRAPHIQUE.
On a utilisé du diffractomètre de poudre (CGR Theta 60) pour déterminer la structure physique de chacun des composés obtenus selon les exemples 1 à 4 . On a pulvérisé au mortier d'agate un échantillon du composé et on l'a fixé au moyen d'un papier adhésif sur une lame porte-objet. Pour obtenir le diffractogramme on a utilisé la raie Ki du molybdène
o ( ss = 0,7093A), filtrée par- un monochromateur (vitesse de balayage 0,50/min sous angle 26).
o ( ss = 0,7093A), filtrée par- un monochromateur (vitesse de balayage 0,50/min sous angle 26).
Tous les diffractogrammes des cofondus représentés sur la figure 1, présentent le spectre caractéristique du "Sucro ester 7" avec un pic à 10070, dont l'intensité diminue quand la concentration en Sucro ester décroît. Par ailleurs le spectre révèlera un large pic diffus d'intensité élevée entre 70 et 100, qui démontre la présence de progestérone mal cristallisée. Ce bruit de fond continu se convertit partiellement en pics significatifs pour les dispersions les plus concentrées en progestérone.
L'apparition de deux pics à 608 et 802 (caractéristiques de la forme II) d'une part et l'absence de pics distincts à 6045 et 8055 caractéristiques de la forme I d'autre part signifient que la progestérone incluse dans le composé selon l'invention est uniquement sous la forme II.
ANALYSE CALOMETRIQUE DIFFERENTIELLE.-
On a effectué une calorimétrie différentielle à balayage à l'aide d'un analyseur (DSC4 de Perkin Elmer), avec une vitesse de chauffe de 100C/min pour une prise d'essai d'environ 5 mg d'échantillon. On a étalonné l'appareil en référence à la fusion de l'indium. Tous les thermogrammes ont été normalisés par rapport à un échantillon standard correspondant à 1 mg de mélange. Les résultats ont donné les courbes de la figure 2. La courbe (a) correspond à la fusion du "Sucro-ester 7" et montre, en accord avec les spécifications du fabricant, trois pics entre 400C et 700C, qui correspondent à un mélange de mono-, di-, et tri-stéarate de saccharose.
On a effectué une calorimétrie différentielle à balayage à l'aide d'un analyseur (DSC4 de Perkin Elmer), avec une vitesse de chauffe de 100C/min pour une prise d'essai d'environ 5 mg d'échantillon. On a étalonné l'appareil en référence à la fusion de l'indium. Tous les thermogrammes ont été normalisés par rapport à un échantillon standard correspondant à 1 mg de mélange. Les résultats ont donné les courbes de la figure 2. La courbe (a) correspond à la fusion du "Sucro-ester 7" et montre, en accord avec les spécifications du fabricant, trois pics entre 400C et 700C, qui correspondent à un mélange de mono-, di-, et tri-stéarate de saccharose.
Les pics supplémentaires observés sur les courbes (c),(d) et (e) sont en faveur de la fusion d'un excès de progestérone dans les cofondus. Par ailleurs, l'absence d'un pic significatif de la progestérone sur la courbe (b) montre que pour cette concentration de 10:90 le mélange progestérone /Sucro ester induit la formation d'une solution solide.
ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION.
On a fait cette étude dans l'eau distillée à 370C, avec un appareil conforme aux normes de 1'USP XXI (Dissolutest
Erweka, France), sur des échantillons correspondant à 5mg de progestérone, une pompe péristaltique (Watson- Marlow, France) conduisant le milieu de dissolution en continu vers la cellule de mesure d'un spectrophotomètre W (Safas 210,
France). Le taux de progestérone dissoute était déterminé par absorption W à une longueur d'onde de 250 nm.
Erweka, France), sur des échantillons correspondant à 5mg de progestérone, une pompe péristaltique (Watson- Marlow, France) conduisant le milieu de dissolution en continu vers la cellule de mesure d'un spectrophotomètre W (Safas 210,
France). Le taux de progestérone dissoute était déterminé par absorption W à une longueur d'onde de 250 nm.
Les résultats transcrits sont la moyenne de six déterminations. Les figures 3 et 4 montrent les profils de dissolution de plusieurs mélanges physiques progestérone/Sucro-ester et de plusieurs dispersions solides selon l'invention. La comparaison de ces figures permet de constater qu'après une heure 15% de progestérone cristalline pure sont dissous, tandis que 50% pour les mélanges physiques et 100% pour le cofondu 10:90 le sont. La vitesse de dissolution de la progestérone pure est donc nettement plus lente que celle des mélanges physiques considérés et plus encore que celle des cofondus préparés conformément à l'invention à partir de ces mélanges. L'effet de l'ester de saccharose apparaît par conséquent comme un facteur favorable, aux concentrations indiquées.
Dans le cas des mélanges physiques, bien qu'il y ait des différences selon les concentrations, l'ester de saccharose semble créer un environnement hydrophile autour de la particule cristalline de progestérone favorisant le mouillage et la dissolution rapide de la poudre.
Dans le cas des composés cofondus selon l'invention la décroissance de la vitesse de dissolution observée lorsque la concentration en substance active dans la dispersion solide augmente, semble s'expliquer par la présence d'un excès de progestérone cristallisée dans le produit de la cofusion. Aux concentrations en progestérone les plus élevées, l'accroissement de taille des cristaux conduit à une diminution de l'aire offerte au contact direct du liquide de dissolution. I1 s'ensuit que le taux de progestérone en solution à un instant donné est inversement proportionnel au pourcentage de ce stéroïde incorporé dans la dispersion solide. Mais là encore, lorsqu'on compare les mélanges physiques et les dispersions solides selon l'invention, on constate que la vitesse de dissolution est au moins trois fois plus élevée pour ces dernières que pour les mélanges physiques, dans les deux premières minutes.
D'autre part, comme on l'a exposé plus haut, les diffractogrammes de rayons X ont montré que la progestérone est toujours présente sous la forme métastable II (bêta) dans les composés cofondus selon l'invention. On aurait alors légitimement pu craindre une transformation polymorphique de la progestérone lors du vieillissement du composé, et par suite une dégradation de la cinétique de dissolution de celuici.
On a pu établir qu'il n'en est rien. En effet des analyses radiocristallographiques effectuées sur un composé conservé à différentes températures (40C,200C,370C) ont montré qu'il ne survenait aucune transformation de la forme II en forme I, même après 6 mois de conservation. Les diffractogrammes sont entièrement superposables, excepté une légère augmentation de la cristallinité, comme en témoigne la hauteur légèrement supérieure des pics caractéristiques de l'hormone. Quant aux cinétiques de dissolution, elles n'ont pas révélé d'affaiblissement et il semblerait même que l'on observe une amélioration du pouvoir de dissolution des composés après que ceux-ci ont été conservés à + 40C.
Claims (8)
1.- Composé de progestérone, caractérisé en ce qu'il est sous forme de dispersion solide, la progestérone étant sous la forme II (bêta) métastable et associée à au moins un excipient hydrophile.
2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'excipient hydrophile est choisi parmi les esters de saccharose.
3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'excipient est un stéarate de saccharose.
4.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les proportions respectives entre la progestérone et l'excipient hydrophile sont avantageusement comprises entre 10:90 et 50:50% en poids/poids de progestérone/excipient.
5.- Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on porte à une température élevée, appropriée pour assurer leur cofusion, de la progestérone sous forme I (alpha) et au moins un excipient hydrophile, on réalise la trempe du produit de la cofusion (ou cofondu) et on broie le cofondu solidifié.
6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la cofusion à environ 1300C.
7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre les ingrédients dans des proportions respectives comprises entre 10:90 et 50:50% en poids/poids de progestérone/excipient.
8.- Utilisation du composé selon la revendication 1 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des insuffisances en progestérone et des troubles physiologiques induits par cette déficience hormonale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907008A FR2647346B1 (fr) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907008A FR2647346B1 (fr) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2647346A1 true FR2647346A1 (fr) | 1990-11-30 |
| FR2647346B1 FR2647346B1 (fr) | 1991-09-06 |
Family
ID=9382096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8907008A Expired - Fee Related FR2647346B1 (fr) | 1989-05-29 | 1989-05-29 | Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2647346B1 (fr) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10561615B2 (en) | 2010-12-10 | 2020-02-18 | Lipocine Inc. | Testosterone undecanoate compositions |
| US11052096B2 (en) | 2009-01-08 | 2021-07-06 | Lipocine Inc. | Steroidal compositions |
| US11298365B2 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-12 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US11707467B2 (en) | 2014-08-28 | 2023-07-25 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-oxoandrost-4-en-17YL tridecanoate compositions and methods of their preparation and use |
| WO2024120399A1 (fr) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | 杭州同惠医药科技有限公司 | Composition pharmaceutique à base de progestérone |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0280413A1 (fr) * | 1987-02-26 | 1988-08-31 | Alza Corporation | Compositions augmentant la perméabilité du derme utilisant les esters de sucrose |
-
1989
- 1989-05-29 FR FR8907008A patent/FR2647346B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0280413A1 (fr) * | 1987-02-26 | 1988-08-31 | Alza Corporation | Compositions augmentant la perméabilité du derme utilisant les esters de sucrose |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 18, 31 octobre 1988, page 429, résumé no. 156073f, Columbus, Ohio, US; J. GRENET et al.: "Differential scanning calorimetric study of the coprecipitants progesterone-polyoxyethylene glycol 6000", & J. THERM. ANAL. 1988, 34(2), 559-66 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11052096B2 (en) | 2009-01-08 | 2021-07-06 | Lipocine Inc. | Steroidal compositions |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US10561615B2 (en) | 2010-12-10 | 2020-02-18 | Lipocine Inc. | Testosterone undecanoate compositions |
| US11298365B2 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-12 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US11707467B2 (en) | 2014-08-28 | 2023-07-25 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-oxoandrost-4-en-17YL tridecanoate compositions and methods of their preparation and use |
| US11872235B1 (en) | 2014-08-28 | 2024-01-16 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-Hydroxy-4-Androsten-3-one esters |
| WO2024120399A1 (fr) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | 杭州同惠医药科技有限公司 | Composition pharmaceutique à base de progestérone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2647346B1 (fr) | 1991-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1363641B1 (fr) | Progestatif co-micronise avec un tensioactif, composition pharmaceutique le comprenant, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations | |
| EP0233853B1 (fr) | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes H2 de l'histamine les contenant et leur préparation | |
| EP2050445B1 (fr) | Composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une biodisponibilité élevée et son procédé de préparation | |
| CA2315293C (fr) | Comprime de progesterone et son procede de preparation | |
| EP0639069B1 (fr) | Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation | |
| EP1148871B1 (fr) | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de gliclazide apres administration par voie orale | |
| EP0757911A1 (fr) | Nouvelles formulations galéniques du fénofibrate et leurs applications | |
| FR2739559A1 (fr) | Gel pour hormonotherapie locale de la secheresse vaginale | |
| WO2001049262A1 (fr) | Formulations galeniques du fenofibrate et leur procede d'obtention | |
| LU87675A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines | |
| LU87409A1 (fr) | Nouvelle forme cristalline de la ciclosporine,sa preparation et les compositions pharmaceutiques la contenant | |
| FR2647346A1 (fr) | Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament | |
| CH654207A5 (fr) | Procede de preparation de formes galeniques utiles notamment en therapeutique, dietetique, cosmetique et diagnostic. | |
| EP1377316B1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de azalides pour application locale en ophtalmologie | |
| FR2753376A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques | |
| FR2613223A1 (fr) | Forme galenique se presentant sous la forme de grains hydrosolubles, en particulier a base d'un extrait sec de ginkgo biloba, et son procede de preparation | |
| EP3148961B1 (fr) | Procédé de préparation d'un sel d'acide acétylsalicylique et d'un acide aminé basique | |
| CH663899A5 (fr) | Procede pour la preparation d'une composition a base d'un principe actif de faible hydrosolubilite finement divise. | |
| FR2755824A1 (fr) | Formulation galenique des benzimidazoles a usage topique, son procede de preparation et ses utilisations | |
| FR2773489A1 (fr) | Nouvelle composition destinee a la voie oromuqueuse notamment pernasale | |
| FR2584604A1 (fr) | Composition therapeutique constituant une nouvelle forme galenique orale pour ameliorer la cinetique de la biodisponibilite | |
| EP0391754B1 (fr) | Composition pour favoriser la cicatrisation | |
| LU87777A1 (fr) | Nouvelle forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite | |
| EP0433140B1 (fr) | Nouvelle préparation pharmaceutique anti-allergique à action prolongée | |
| EP1935412A2 (fr) | Composition pharmaceutique contenant de la 5-chloro-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]pipéridin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one et son procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |