FR2646853A1

FR2646853A1 - Nouveaux derives polypeptidiques d'aminophenylpyridazinones, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires

Info

Publication number: FR2646853A1
Application number: FR8906066A
Authority: FR
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Eric Nicolai; Jean-Marie Teulon
Original assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Current assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority date: 1989-05-09
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1990-11-16

Abstract

Dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - R1 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, avantageusement le radical méthyle. - R2 est l'atome d'hydrogène; une chaîne alkyle de 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique; un aryl alkyle inférieur éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un halogène, un hydroxy, un méthoxy, un méthylthio, un nitro; un hétéroaryl (alkyle inférieur); un guanidino (alkyle inférieur); un amino carbonyl (alkyle inférieur); un hydroxy (alkyle inférieur); un méthylthio (alkyle inférieur). - R3 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur ou R2 + R3 sont -CH2 -(CH2 )n-CH2 -, n étant un nombre entier de 1 à 4, c'est-à-dire qu'ils forment un cycle avec l'atome d'azote. - A représente une cycloalkylamine, une bicycloalkylamine ou une arylcycloalkylamine. Par alkylamine on entend une amine substituée par un radical alkyle inférieur; - B représente le groupement -CH-X, R4 étant l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un amino (alkyle inférieur), X étant un groupement -CH2 -SH, -CH2 -S-COCH3 ou -NH-CH-COOR6 , R5 étant l'hydrogène, un alkyle inférieur, un amino (alkyle inférieur) ou un aryl (alkyle inférieur) et R6 l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables.

Description

Nouveaux dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones, leurs Drocédés de DréDaration. médicaments les contenant. utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires.

La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones de formule générale (I) ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition d'acides. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très original dans la mesure où ils sont doués de propriétés cardiotoniques. vasodilatatrices et anti-aggrégantes plaquettaires d'une part et de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion d'autre part. Ils sont donc particulièrement indiqués dans le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse des dits produits.

Les dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I)

Formule (I) dans laquelle
- R1 est ltatome d'hydrogène ou un alkyle inférieur,
avantageusement le radical méthyl.

- R2 est l'atome dthydrogène ; une chaîne alkyle de 1 à 10 atones de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique ; un aryl alkyle inférieur éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un halogène, un hydroxy, un méthode. un méthylthio, un nitro ; un hétéroaryl (alkyle inférieur) ; un guanidino (alkyle inférieur) ; un amino carbonyl (alkyle inférieur) ; un hydroxy Calkyle inférieur) ; un méthylthio Caîkyle inférieur).

- R3 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur ou :
R2 + R3 sont -CH2-(CH2)n-CH2-, n étant un nombre entier de 1 à 4, c1 est à dire qu'ils forment un cycle avec l'atome d1azote.

- A représente une cycloalkylamine, une bicycloalkylamine ou une arylcycloalkylamine.

Par alkylamine on entend une amine substituée par un radical alkyle inférieur - B représente le groupement

étant l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un amino (alkyle inférieur).

X étant un groupement -ÇH2- SH. -CH2-SCOCH3 ou

R5 étant l'hydrogène, un alkyle inférieur. un amino Caîkyle inférieur) ou un aryl Calkyle inférieur) et R & lthydrogène ou un alkyle inférieur.

ainsi que leurs sels d'addition d'acides avantageusement pharmacologiquement acceptables.

Dans la description et les revendications on entend par alkyle inférieur une chaîne de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique.

Selon une variante de réalisations avantageuses, R1 est H ou méthyle.

Selon une autre variante de réalisations R2 est un groupebenzoyle.

Selon une autre variante de réalisations A est la pyrrolidine.

Selon une autre variante de réalisations R4 est un méthyle, X un groupement CH2-S-CO-CH3.

Des dérivés particulièrement préférés sont choisis parmi les composés de formule

L' invention concerne aussi les dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones de formule (V)

dans laquelle R1, R2, R3 et A sont tels que précédemment définis comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Le procédé de préparation des composés de formule (I) actuellement préféré est caractérisé en ce qu'il est préparé par réaction d'un composé de formule (V) avec un chlorure d'acide convenablement substitué éventuellement suivi dans le cas ou cet acide est halogéné par une condensation avec un amino ester. Selon la nature du composé à obtenir, on pourra terminer par une hydrolyse alcaline douce à température ambiante.

L'invention concerne aussi un médicament caractérisé en ce qutil comprend au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini. ou un de ses sels d'addition d'acides non toxiques dans un excipient. véhicule ou support pharmacologiquement acceptable. De préférence. il s'agit d'un médicament utile pour le - traitement des maladies cardiovasculaires. et en particulier pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.

La presente Invention concerne encore un procédé de préparation d'un médicament caractérisé en ce qu'on mélange aussi un composé de formule (I) précité ou éventuellement un de ses sels d'addition d'acides non toxiques avec un excipient. véhicule ou support pharmacologiquement acceptable.

Selon une caractéristique préférée. on prépare un médicament utile pour le traitement des maladies cardiovasculaires. et en particulier pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Les composés selon I'invention sont synthétisés à partir de (p-aminophényl)-6 dihydro-4,5-pyridazinones-3 de formule (II) :

Formule (II) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus.

Ces composés de formule (II) sont connus dans la littérature, on peut par exemple, trouver leurs préparations dans la référence
W.V. Curran et A. Ross J.Med.Chem. 1974, vol. 17, n 3, 273.

Les composés de formule (I) peuvent donc être synthétisés par divers procédés comprenant
a) la réaction d'un composé de formule (II) avec un compose de formule (III)

Formule (III) dont la préparation est décrite dans la littérature
W. Rittel, B. Iselin, H. Kappeler, B. Riniker et R. Schwyzer
Helv. Chim. Acta 1957, 40, 614-24
R. Schwyzer. B. Iselin, H. Kappeler, B; Riniker, W. Rittel et H.

Zuber
Helv. Chim. Acta 1958, 41. 1273-86. et dans laquelle R21 R3 et h sont définis comme ci-dessus, en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou par la méthode dite de 1 t anhydride mixte, cette réaction conduisant à des composés de formule (IV)

Formule (IV) dans laquelle R1, R2. R3 et A sont définis comme ci-dessus.

Les composés de formule (IV) sont hydrogénés en présence de catalyseur tel que Pd/C 10 S dans un solvant tel qu'un alcool, le tétrahydrofuranne ou le méthoxy-2 éthanol par exemple, pour donner des composés de formule (V)

Formule (V) dans laquelle R1, R2, R3 et A sont définis comme ci-dessus.

Ces composés de formule (V) sont traités par des dérivés de formule (VI)

Formule (VI) dans laquelle Rq est défini comme ci-dessus et Y peut représenter un groupement -CH2-S-COCH3 ou un halogène, de préférence chlore ou brome dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. le chloroforme, le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine par exemple pour donner lorsque Y représente le groupement -CH2-S-COCH3 des composés de formule (I) dans lesquels B représente le groupement

R4 étant défini comme ci-dessus lorsque Y représente un halogène, de préférence chlore ou brome des composés de formule (VII)

Formule (VII) dans laquelle R1. F, R3, A et R4 sont définis comme ci-dessus et Y est un halogène. de préférence chlore ou brome.

Ces composés de formule (VII) peuvent alors réagir par chauffage au reflux dans un solvant tel que l'ac6tonitrile sur des composés de formule (VIII)

Formule (VIII) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-dessus afin de conduire à des composés de formule (I) dans laquelle B représente le groupement

R4. R5 et R6 étant définis comme ci-dessus.

Les composés de formule (I) dans lesquels B représente le groupement -CH-CH2-S-COCH3 peuvent être saponifiés par la
R4 soude ou une solution d'ammoniaque dans un alcool comme le méthanol ou l'éthanol par exemple, pour donner en quelques minutes et à température ambiante les composés de formule (I) dans lesquels B représente le groupement -CH-CH2-SH.

R4
b) la réaction d'un composé de formule (II) avec un amino acide protégé de formule (IX)

Formule (IX) dont la préparation peut entre trouvée dans la littérature aux références
M. Bergmann et L. Zervas. Ber. 1932. 65B, 1192-1201.

M. Bergmann et L. Zervas, Z. physiol. Chem. 1934, 224, 11-17.

C.S. Smith et A.E. Brown, J. Am. Chem. Soc. 1941. 41, 2605-6.

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus en présence de dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant tel que le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide par exemple ou par la méthode dite de ltanhydride mixte dans un milieu acétone et/ou diméthyl formamide.

Cette réaction conduit à des composés de formule (X):

Formule (X) dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus.

Ces composés de formule (X) peuvent etre hydrogénés en présence d'un catalyseur comme le Pd/C 10 % dans un solvant comme le méthoxy-2 éthanol, le tétrahydrofurar.ne ou un alcool pour donner les composés de formule (XI)

Formule (XI) dans laquelle R1. R2 et R3 sont définis comme ci-dessus.

Les composés de formule (XI) sont ensuite mis en réaction avec des composés de formule (XII) :

Formule (XII) dont la préparation peut entre trouvée dans la littérature aux références
D. Hamer et J. P. Greenstein, J. Biol. Chem. 1951. 193. 81-9.

M. Zaoral. Chem. Listy. 1954. 48, 1583.

dans laquelle A est défini comme ci-dessus en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou par la méthode dite de l'anhydride mixte, dans des conditions indiquées précedemment, pour donner les composés de formule (IV) définis dans a).

Les composés de formule (IV) peuvent être traités comme en a) pour donner les composés de formule (I).

c) La réaction de composés de formule (XI) définis en b) en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou par la méthode dite de l'anhydride mixte, dans des conditions indiquées précédemment avec des composés de formule (XIII)

Formule (XIII)
dans laquelle A > R4 et Y sont définis comme ci-dessus pour donner les composés - lorsque Y représente le groupement -CH2-S-CO-CH3 de formule (I) dans lesquels B représente le groupement

R4 étant défini comme ci-dessus.

- lorsque Y représente un halogène. de préférence chlore ou brome, de formule (VII) comme définie en a). Les dérivés de formule (VII) traités selon la méthode décrite en a) conduisent aux dérivés de formule (I) dans laquelle B représente le groupement

R4, R5 et R6 étant définis comme ci-dessus.

Pour obtenir les dérivés où B représente le groupement -CH-CH2-SH on opèrera une saponification douce du dérivé
R4 acétyl correspondant comme il est indiqué en a).

d) les dérivés de formule (I) où B représente le groupement -CH-NH-CH-COOR6 pourront enfin être obtenus à partir des
R4 R5 dérivés de formule (XI) définis en b). en présence de dicyclo hexylcarbodiimide ou par la méthode dite de l'anhydride mixte, comme indiqué précédemment avec des composés de formule (XIY)

Formule CXIV) dont la préparation est décrite dans la littérature par exemple dans les références
M. J. Wyvratt. E. W. Tristram. T. J. Ikeler. N. S. Lohr, H.

Joshua, J. P. Springer, B. H. Arison et A. A. Patchett, J. Org.

Chem, 1984, 49, 2816-19.

C. J. Blankley > J. S. Kaltenbronn. D. E. DeJohn, A. Werner, L. R.

Bennett, G. Bobowski, U. Krolls, D. R. Johnson, W. M. Pearlman,
M. L. Hoefle, A. D. Essenburg. D.M. Cohen et H. R. Kaplan, J.

Med. Chem. 1987, 30, 992-8.

dans laquelle A, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus et
R6 est un alkyle inférieur et ne peut etre l'atome d'hydrogène.

Pour R6 représentant l'atome d' d'hydrogène on opèrera une hydrolyse douce à température ambiante des dérivés obtenus par la soude ou l'ammoniaque dans un milieu hydro alcoolique.

Des sels d'addition d'acides de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. On utilisera avantageusement les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables.

Parmi les acides utilisables à cet effet. on citera les acides chlorhydrique. bromhydrique, sulfurique. phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique. cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléïque, citrique, aspartique. cinnamique. lactique. glutamiquet N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique. ascorbique. malique. benzoïque et acétique.

Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque puisque de manière surprenante1 ils possèdent d'une part des propriétés cardiotoniques.

vasodilatatrices et anti-agrégantes plaquettaires et d'autre part des propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion.

En thérapeutique humaine et animale. les composés de formule (I, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme de gélules ou de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale.

Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosés de 150 à 500 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 30 à 100 mg en une ou deux prises unitaires journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journaliere utilisable devrait habituellement se situer entre 5 et 30 mg par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemple de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.

Exemple 1 : [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl L-phénylalanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule IV: R1 = H, R2 = -CH2-#, R3 = H. A = pyrrolidine
A une solution de 10 g de N-benzyloxycarbonyl L-prolyl
L-phénylalanine dans 100 ml d'acétone contenant 3,6 mi de triéthylamine, on ajoute à 0 C et sous agitation 2,5 mi de chloroformate d'éthyle. Après la fin de l'addition le mélange est agité 10 mn.

A cette solution, on additionne ensuite goutte à goutte une solution de 4,9 g d'(amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 dans 50 mi de diméthylformamide.

Après la fin de l'addition. la température est amenée à 60 C et l'agitation est poursuivie à cette température durant une heure.

Une partie des solvants est ensuite évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris à froid par une solution d'acide chlorhydrique diluée. Les cristaux qui se forment sont essorés, lavés à l'éthanol et séchés. On obtient 11,2 g de [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl L-phénylalanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4 ,5-pyridazinone3 sous forme de cristaux de point de fusion 137-139 C.

Exzemple 2 : (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule V : R1 = H, R2 = -CH2-#, R3 = H, A = pyrrolidine
On hydrogène une solution de 12 g de [(N-benzyloxy carbonyl
L-prolyl L-phénylalanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5 pyridazinone-3 préparés à exemple 1 dans 300 ml de méthoxy-2 éthanol en présence de 2 g de palladium sur charbon à 10 S. Quand la quantité nécessaire d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide.

pour conduire à 8,6 g de (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4 ,5-pyridazinone-3 sous5 forme de cristaux de point de fusion 232-4 C.

Exemple : Chlorure de acide acétylthio-3 méthyl-2 propanoïque
47 ml d'acide thiolacétique et 40 mi d'acide méthacrylique sont chauffés, sous agitation magnétique, 3 heures au bain marie.

Le mélange est abandonné une nuit à température ambiante. On additionne ensuite goutte à goutte sous agitation et à température ambiante 120 ml de chlorure de thionyle. Après la fin de l'addition la solution est agitée deux heures à température ambiante puis le mélange est soumis à distillation sous un vide de 20 tmr de mercure. On obtient ainsi 70 g de chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 propanoïque : Eb20 = 110-115 C.

Exemple 4 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-phénylalanyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5 pyridazinone-3 Forn1e I : R1 = H, R2 = -CH2-. R3 = H, A = pyrrolidine,

A une solution de 8 g de (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5 pyridazinone-3 préparés à l'exemple 2 dans 200 ml de dichlorométhane anhydre contenant 1,9 g de triéthylamine on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à température ambiante, une solution de 3,4 g de chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 propanoïque préparés à l'exemple 3 dans 30 mi de dichlorométhane anhydre. Après la fin de l'addition, l'agitation est poursuivie durant 6 heures à température ambiante.

Le mélange réactionnel est ensuite soigneusement lavé à l'eau puis la phase organique séchée, le dichlorométhane est évaporé sous vide. On obtient un résidu qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique 1/1. Les cristaux obtenus, sont essorés et séchés. On récupère ainsi 8,5 g de [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5 - pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 117-120 C.

Exemple 5 : [(N-benzyloxycarbonyl L-phénylalanyl) amino-4
phényll-6 dihydro4.5 méthyl-5 pyridazinone-3
Formule X : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H
A une solution de 29,9 g de N-benzyloxycarbonyl
L-phénylalanine dans 150 ml d'acétone contenant 14 ml de triéthylamine on ajoute à - 10 C et sous agitation 9,6 mi de chloroformate d'éthyle. Après la fin de l'addition. le mélange est agité 10 minutes à - 10 C.

A cette solution, on additionne ensuite goutte à goutte, une solution de 20,3 g d' Camino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 dans 80 ml de diméthylformamide.

Après la fin de l'addition, on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on le porte durant deux heures à 60 C toujours sous bonne agitation.

Une partie des solvants est ensuite évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris à froid par une solution d'acide chlorhydrique diluée ; la phase aqueuse est ensuite décantée et le résidu trituré dans un mélange acétone/eau 1/1 cristallise.

Les cristaux obtenus sont essorés, séchés puis. recristallises dans le méthanol. On obtient ainsi 23 g de [( [(N-benzyloxycarbonyl
L-phénylalanyl) amino4 phényl]-6 dihydro-4,5 méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C.

Exemple 6 : (L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5
méthyl-5 pyridazinone-3 Formule XI : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H
On hydrogène une solution de 23 g de [(N-benzyloxycarbonyl
L-phénylalanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5 méthyl-5 pyridazinone-3 préparés à l'exemple 5 dans 400 ml de méthoxy-2 éthanol en présence de 2 g de Palladium sur charbon à 10 S. Quand la quantité nécessaire d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide.

Le résidu huileux obtenu cristallise dans l'éther éthylique. Les cristaux sont essorés et soigneusement lavés à l'éther éthylique puis séchés. On obtient 12,6 g de (L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5 méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 198-200 C
Exemple : Chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 D
propanoïque
10 g d'acide acétylthio-3 méthyl-2 D propanoïque, synthétisé selon SHIMAZAKI dans Chem Pharm Bull 1982, 32 (9). 3139-3146, sont mis en solution dans 10 ml de dichloraméthane et 30 g de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte à 0 C sous bonne agitation 30 minutes après la fin de l'addition. ie mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 3 heures.Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu distillé sous vide pour donner 8 g du chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 D propanolque de point d'ébullition 1C5-109 C sous 20 mm de Hg
Exemple 8 : [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl L-phénylalanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule IV : R1 = CH3, R2 = -CH2-3, R3 = H,
A = pyrrolidine
A une solution de 5,4 g de N-benzyloxycarbonyl L-proline dans 75 mi d'acétone contenant 3 mi de triéthylamine. on ajoute à 0 C et sous agitation 2,1 ml de chloroformate d'éthyle. Apres la fin de l'addition le mélange. est agité 10 mm.

A cette solution. on additionne ensuite goutte à goutte une solution de 7,6 g de (L-phinylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4.5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparés à l'exemple 6 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre.

Apres la fin de l'addition. la température du mélange réactionnel est portée à 500C et l'agitation poursuivie durant une heure.

Après concentration sous vide, le résidu obtenu est traité par une solution diluée d'acide chlorhydrique à froid et les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés puis séchés. On récupère ainsi 8,8 g de [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl
L-phénylalanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5 méthyl-5 pyridazinone-3 de point de fusion 153-6 C.

Exemle 9 (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule V : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H,
A = pyrrolidine
On hydrogène une solution de 10,3 g de [(N-benzyloxycarbonyl
L-prolyl L-phénylalanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparés à I 'exemple 8 dans 300 mi de méthoxy-2 éthanol en présence de 1 g de Palladium sur charbon à. 10 S. Quand la quantité nécessaire d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide.

L'huile obtenue alors cristallise dans l'éther éthylique. Les cristaux essorés sont soigneusement lavés à l'éther éthylique puis séchés. On récupère ainsi 5,2 g de (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 170-2 C
Exemple 10 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 D-propanoyl) L-prolyl
L-phénylalanyl] amino-4 phényl]-6 dihdyro-4,5
méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H,
A x pyrrolidine,

4,4 g de (L-Prolyl L-phényl alanyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparés t l'exemple 9 sont mis en suspension dans 50 ml de dichlorométhane anhydre en présence de 1 ml de triéthylamine.Le mélange est agité énergiquement à température ambiante et une solution de 1,8 g du chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 D-propanoïque préparés à l'exemple 7 dans 10 mi de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel. Après la fin de l'addition.

l'ensemble est agité durant 6 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite soigneusement lavé à l'eau puis la phase organique séchée, le dichlorométhane est évaporé sous vide. On obtient alors un résidu huileux qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés.

On récupère ainsi 2,8 g de [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 Opropanoyl) L-prolyl L-phényl alanyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5 méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 128-130 C.

Exemple 1 1 [[N-(bromo-2 propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule VII : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H,
A = pyrrolidine, R4 = CH3, Y = Br
A une solution de 5,2 g de (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl )-6 dihydro-4 ,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparés à l'exemple 9 dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 1,8 ml de triéthylamine. on ajoute goutte à goutte sous agitation et à température ambiante, une solution de 1,2 ml de chlorure de l'acide bromo-2 propionique dans 5 mi de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition, l'agitation est poursuivie durant 5 heures à température ambiante.

Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu obtenu repris dans un mélange eau-glace est extrait à l'éther. La phase éthérée soigneusement lavée à l'eau est séchée puis évaporée sous vide. L'huile obtenue alors cristallise dans l'acétone. Les cristaux essorés sont séchés. On récupère ainsi 5.2 g de [[N-(bromo-2 propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4.5 méthyl-5 pyridazinone-3 de point de fusion 158-160 C.

Exemple : Chlorhydrate de r [[N-(éthoxycarbonyl-1 phényl-2
éthyl) alanyl L-prolyl L-phénylalanylj amino-4
phényl]-6 dihdyro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I : R1 = CH3, R2 = -CH2-#, R3 = H,
A = pyrrolidine,

On porte au reflux durant 15 heures une solution de 5,2 g de [[N-(bromo-2 propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl] amino-4 phényli-6 dihydro-4 ,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparés à l'exemple 11 et 3,5 g d'ester éthylique de la L-phénylalanine dans 75 ml d'acétonitrile. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu repris par un mélange d'eau et de glace est extrait à l'acétate éthyle. qu'on lave soigneusement à l'eau puis avec une solution très diluée d'acide chlorhydrique.La phase organique séchée est évaporée sous vide. Le résidu huileux de 6,2 g est chromatographié sur colonne de silicagel. L'huile obtenue à l'éluant chloroforme-méthanol 95-5 est dissoute dans de l'acétate d'éthyle quton additionne de 1 ml d'une solution d'éther éthylique saturée de gaz chlorhydrique. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 2,1 g de chlorhydrate de [[N-(éthoxy carbonyl-i phényol-2 éthyl) alanyl L-prolyl L-phényl alanyl] amino-4 phényl)-6 dihydro-4.5 méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 190-3 C.

Exemple 13 : [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl) amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule X : R1 = H, R2-R3 = -CH2-CH2-CH2
A une solution de 12,5 g de N-benzyloxycarbonyl L-proline dans 150 ml dtacétone contenant 7 ml de triéthylamine on ajoute à -20 C et sous agitation 4,9 ml de chloroformate d'éthyle. Après la fin de l'addition. le mélange est agité 5 minutes à -20 C.

A cette solution, on additionne ensuite goutte à goutte une solution de 9,5 g d'(amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 dans 30 mi de diméthylformamide.

Après la fin de l'addition. on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on le porte durant une heure à 60 C sous bonne agitation.

Les solvants sont ensuite concentrés sous vide, le résidu obtenu est repris par un mélange d'eau et de glace. les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés avec une solution diluée d'acide chlorohydrique, puis à l'eau et enfin à l'acétone puis séchés. On récupère ainsi 15.4 g de [( [(N-benzyloxycarbonyl
L-prolyl)amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 198-200 C
Exemple 14 : (L-prolyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formule XI :R1 = H, R2-R3 = -CH2-CH2-CH2
On hydrogène une solution de 15,4 g de [(N-bénzyloxycarbonyl
L-prolyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 préparés à l'exemple 13 dans 1000 ml de méthoxy-2 éthanol en présence de 1 g de Palladium sur charbon à 10 t. Quand la quantité nécessaire dthydrogène a été absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide Le résidu obtenu cristallise dans l'éther éthylique. Les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés à l'éther éthylique et séchés.

On récupère ainsi 9,4 g de (L-prolyl amino-4 phényl)-6 dihydr4 ,5-pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 188-9 C.

Exemple 15 : Ester terbutylique de la N-(acétylthio-3 méthyl-2
propanoyl) L-proline
A une solution de 2â,3 g d'ester terbutylique de la
L-proline dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 25 ml de triéthylamine on ajoute goutte à goutte une solution de 30 g du chlorure de l'acide acétylthio-3 méthyl-2 propanoique préparés à l'exemple 3 dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous bonne agitation à température ambiante. Apres la fin de l'addition. le mélange est encore agité durant trois heures.

Les cristaux formés sont essorés et le filtrat est -concentré scus vide. Le résidu obtenu alors est repris à l'éther éthylique, qu'on lave à l'eau, avec une solution d'hydrogéno carbonate de sodium puis encore à liteau. avec une solution d' acide chlorhydrique diluée puis encore à lteau puis qu'on seche. Après évaporation de l'éther éthylique sous vide, on obtient 46.4 g de l'ester terbutylique de la N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl)
L-proline sous forme d'une huile incolore utilisée telle que pour l'étape suivante.

Exemple : N-(acétylthio-3 ithyl-2 propanoyl) L-proline
A une solution de 13 g d'ester terbutylique de la
N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-proline préparés à l'exemple 15 dans 90 ml d'anisole, on ajoute 180 ml d'acide trifluoroacétique puis le mélange est agité une heure à température ambiante.

Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et l'huile obtenue est filtrée sur gel de silice. A l'éluant dichlorométhane/méthanol 9-1 on récupère 9,5 g de N-tacétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-proline chromatographiquement purs sous forme d'une huile incolore utilisée telle que pour l'étape suivante.

Exemple 17 : [[N-(acétylthio-3 Béthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-prolyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formule I : R1 = H, R2-R3 = -CH2-CH2-CH2-,
A = pyrrolidine,

A une solution de 3,7 g de N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-proline préparés à l'exemple 16 dans 50 ml d'acétone contenant 2 ml de triéthylamine on ajoute goutte à goutte à 0 C et sous agitation 1,4 ml de chloroformate d'éthyle. Après la fin de l'addition le mélange est agité 10 mn.

A cette solution, on additionne ensuite, goutte à goutte une solution de 4 g de (L-prolyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4.5- pyridazinone-3 préparés; à l'exemple 14 dans 15 ml de diméthylformamide.

Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu repris à 1 t eau à froid est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, à l'eau puis séchée et évaporée sous vide. On récupèreainsi une huile qui est chromatographiée sur gel dé silice.

A l'éluant dichlorométhane méthanol 97-3 on récupère 3,5 g de [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl L-prolyl3 amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 sous forme dtune huile incolore.

Exemple 18 : [[N-(mercapto-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-prolyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I : R1 = H, R2-R3 = -CH2-CH2-CH2-,
A = pyrrolidine

3,5 g de [tN-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-prolyl3 amino-4 phényl]-6 dihydro-LI,5-pyridazinone3 préparés à l'exemple 17 sont dissous dans 50 ml d'une solution de méthanol ammoniaque et abandonnés trois jours à température ambiante. Le méthanol est alors évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris au chloroforme qu'on lave à l'eau, sèche et qu'on évapore sous vide. Le résidu huileux ainsi récupéré est filtré sur gel de silice.L'élution par un mélange de dichlorométhane méthanol 9010 fournit 2,5 g de [[N-(mercapto-3 méthyl-2 propanoyl)
L-prolyl L-prolyl) amino-4 phényll-6 dihydro-4, 5-pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 209-213 C.

Selon des modes opératoires identiques. on a pu obtenir les dérivés suivants
Exemple 19 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-alanyl] amino-=4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Formule I : R1 = H, R2 = CH3, R3 = H, A = pyrrolidine

Cristaux de point de fusion 128-132 C.

Exemple 20 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-glycyl) amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Fonnile I : R1 = H, R2 = H, R3 = H, A = pyrrolidine

Cristaux de point de fusion 167-170 C.

Exemple 21 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-glutamyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Formule I : R1 = H, R2 = (CH2)2-CONH2, R3 =-H
A = pyrrolidine,

Cristaux de point de fusion 139-143 C.
Exemple 22 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-tryptophyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
méthyl-5 pyridazinone-3 Formule I : R1 = CH3 R2 =

R3 = H A = pyrrolidine,

Cristaux de point de fusion 141-145 C.

Exemple 23 : [(N-benzyloxycarbonyl L-valyl) amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Formule X : R1 = CH3, R2 = CH(CH3)2 Z R3 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 en partant de la N-benzyloxy carbonyl L-valine.

Cristaux de point de fusion 188-189 C.

Exemple 24 : (L-valyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule XI : R1 = CH3, R2 = CH(CH3)2 , R3 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6.

On obtient un produit sous forme de laque, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

Exemple 25 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-valyl amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule I : R1 = CH3, R2 = CH-(CH3)2, R3 = H,
A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17 à partir de la N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl L-proline et de la (L-valyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparée à l'exemple 24.

Cristaux de point de fusion 1401430C.

Exemple 26 : [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl L-leucyl) amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule IV R1 = CH3 R2 = CH2-CH(CH3)2, R3 = H,
A = pyrrolidine
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8 à partir de la N-benzyloxy carbonyl L-prolyl L-leucine.

Cristaux de point de fusion 128-1300C.

Exemple 27 : (L-prolyl L-leucyl amino-4 phényl)-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule V : R1 = CH3. R2 = CH2-CH(CH3)2, R3 = H,
A = pyrrolidine
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9.

Cristaux de point de fusion 163 C.

Exempel 28 : [[N-(acétylthio-3 méthyl)-2 D propanoyl) L-prolyl
L-leucyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule I : R1 = CH3, R2 = CH2-CH(CH3)2, R3 = H, A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10 à partir de la (L-prolyl L-leucyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 préparée à l'exemple 27.

Cristaux de point de fusion 148-1510C.

Exemple 29 : N-benzyloxycarbonyl D,L homophényalanine
10,8 g de D,L homophénylalanine sont dissous dans 75 cc d'une solution aqueuse contenant 4,4 g de soude en pastille. Le mélange est refroidi par un bain de glace et on rajoute goutte à goutte simultanément une solution de 2,2 g de soude dans 30 cc d'eau et 8 cc de chloroformate de benzyle. Après la fin de l'addition, le mélange est agité 4 heures à température ambiante, acidifié par l'acide chlorhydrique et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau, au pentane puis séchés pour donner 13,6 g de N-benzyloxycarbonyl D,L homophénylalanine sous forme de cristaux de point de fusion 115 C.

Exemple 30 : [(N-benzyloxycarbonyl D,L homophénylalanyl) amino-4
phényl]-6 dihdyro-4,5-pyridazinone-3
Formule X : R1 = H,
R3 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de la N-benzyloxycarbonyl D,L homophénylalanine préparée à l'exemple 29.

Cristaux de point de fusion 185-186 C,
Exemple 31 : (D,L homophénylalanyl amino-4 phényl)-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule XI : R1 = R3 = H,

Préparé selon le mode opératoire cie l'exemple 6.

Cristaux de point de fusion 180-181 C.

Exemple 32 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
D.L homophénylalanyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I R1 = R3 = H,

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de exemple 17.

Cristaux de point de fusion 153-156 C.

exemple 33 : N-benzyloxycarbonyl D,L phényl glycine
Préparée selon le mode opératoire de l'exemple 29 à partir de la D,L phényl glycine.

Cristaux de point de fusion 130-131 C.

Exemple 34 : [(N-benzyloxycarbonyl D.L phénylglycyl) amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule X : R1 = R3 = H,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de la N-benzyloxycarbonyl D,L phénylglycine préparée à l'exemple 33.

Cristaux de point de fusion 181-182 C.

Exemple 35 : (D,L phénylglycyl amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formule XI : R1 = R3 = H.

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6.

Cristaux de point de fusion 223-224 C.

Exemple 36 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
D,L phénylglycyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formule I : R1 = R3 = H,

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17.

Cristaux de point de fusion 139-142 C.

Exemple 37 [(N-benzyloxycarbonyl L-prolyl L-phénylalanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule IV : R1 = R3 = H, R2 =
A = pyrrolidine

Préparé selon le mode opératoire de exemple 8 à partir de l'(amino-4 phényl)-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3.

Cristaux de point de fusion 153 C.

Exemple 38 : (L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phényl)-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule V : R1 = R3 = H, R2 =
A = pyrrolidine

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9.

Cristaux de point de fusion 233-4 C.

Exemple 39 [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 D propanoyl) L-prolyl
L-phénylalanyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I : R1 = R3 = H,

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10.

Cristaux de point de fusion 118-i210C.

Exemple 40 : N-benzyloxycarbonyl L-(méthoxy-4 phényl)alanine
Formule IX : R3 = H,

A 23,5 g de N-benzyloxycarbonyl L-tyrosine dissous dans 250 cc d'une solution aqueuse contenant 5,9 g de soude, sont ajoutés 8,5 cc de sulfate de méthyle. Le melange est agité à température ambiante durant 4 heures et abandonné une nuit, puis lavé à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique et les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau et au pentane, puis séchés pour donner 20,4 g de N-benzyloxyearbonyl L-méthoxy-4 phénylalanîne sous forme de cristaux de point de fusion 95-960C.

Exemple 41 : [(N-benzyloxycarbonyl L-méthoxy-4 phényl alanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule X : R1 = R3 = H,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5.

Cristaux de point de fusion 208-210 C.

Exemple 42 : [(L-méthoxy-4 phénylalanyl) amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule XI : R1 = R3 = H,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6.

Cristaux de point de fusion 208 C.

Exemple 43 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 D propanoyl) L-prolyl
L-méthoxy-4 phénylalanyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule I : R1 = R3 = H.

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17.

Cristaux de point de fusion 120-1230C.

Exemple 44 : [(N-benzyloxycarbonyl L-méthoxy-4 phénylalanyl)
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule X : R1 = CH3,
R3 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5.

Cristaux de point de fusion 154-155 C.

Exemple 45 : [(L-méthoxy-4 phényalanyl) amino-4 phényl]-6
méthyl-5 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule XI : R1 = CH3,
R3 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6.

Cristaux de point de fusion 183-184 C.

Exemple 46 : [[N-(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl) L-prolyl
L-méthoxy-4 phénylalanyl3 amino-4 phényl3-6 méthyl-5
dihdydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I R1 = CH3,

R3 = H, A = pyrrolidine,

Prépare selon le mode opératoire de l'exemple 17.

Cristaux de point de fusion 127-130 C.

Exemple 47 : Acide (N-benzyloxycarbonyl tétrahydro-1,2,3,4
isoquinolinyl)-3S carboxylique
Formule IX

Préparé- selon le mode opératoire de l'exemple 40 à partir de l'acide (tétrahydro-1,2,3 ,4-isoquinolinyl )-35 carboxylique.

Cristaux de point de fusion 143-144 C.
Exemple 48 : [(Benzyloxycarbonyl-2 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoline yl-3 S) carbonylamino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinne-3
Formule X : R1 = H, R2 +

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5.

Cristaux de point de fusion 206-207 C.

Exemple 49 : [(tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3S)
carbonylamino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formule XI : R1 = H, R2 +

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6.

Cristaux de point de fusion 248-250 C.

Exemple 50 : [[[N-(acéthylthio-3 méthyl-2 D-propanoyl) L-prolyl]-2
tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3S] carbonyl
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I : R1 = H, R2 +

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17.

Cristaux de point de fusion 255-256 C.

Exemple 51 Ester éthylique de la N-#-benzyloxycarbonyl L-lysine
25 g de N- -benzyloxycarbonyl L-lysine (SIGMA) sont ajoutés à 250 cm3 d'éthanol. On additionne alors goutte à goutte 7 cc de chlorure de thionyle, le mélange est ensuite agité à température ambiante durant six heures puis concentré sous vide et additionné d'une solution de soude diluée afin d'obtenir un pH légèrement alcalin. Le mélange est alors extrait au chloroforme, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous vide pour donner 20 g d'ester éthylique de la N-#-benzyloxycarbonyl L-lysine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse.

Exemple 52 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S benzyloxycarbonyl amino-5
pentyl) L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl] amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I:

<tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH2
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> .R3 = H,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Produit amorphe utilisé tel quel pour la suite.

Exemple 53 : dichlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S amino-5
pentyl) L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl) a.ino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Focale I

<tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH2\
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> ,R3 = H

9 g du composé préparé à exemple 52 sont dissous dans 200 cc de méthoxy-2 éthanol. On rajoute 1 g de Palladium sur charbon à 10 S et le mélange est hydrogène à pression et température ordinaires. Quand la quantité nécessaire d'hydrogène a été absorbée. le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat concentré sous vide.Le résidu obtenu est repris dans une soluticn diluée d'acide chlorhydrique, lavé au chloroforme, puis basifié par addition de soude jusqu'à- pH = 9 et extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium e évaporée sous vide. Le résidu est repris par 25 cc d'acétate d'éthyle et on additionne 5 cc d'éther chlorhydrique les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et séchés pour donner 5 g de dichlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S amino-5 pentyl) L-alanyl L-prolyl L-phénylalanylj amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3.

Cristaux de point de fusion 195-198 C.

Exemple 54 Dichlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S amino-5
pentyl) L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl] amino-=4
phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule I

<tb> R <SEP> = <SEP> R3 <SEP> = <SEP> H, <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH2
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> B <SEP> = <SEP> CH-NH-2H-(Cr2)4-NH2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> oe2Et
<tb>
Préparé en deux étapes selon les modes opératoires des exemples 52 et 53.

Cristaux de point de fusion 180-183 C
Exemple 55 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2 éthyl)
L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl) amino-4
phényl 1-6 dihydrl. 5-pyridazinone-3 Formule I

<tb> Rr <SEP> : <SEP> R3 <SEP> = <SEP> H <SEP> 'R2 <SEP> = <SEP> CH2 < 3
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrofidine,
<tb> B <SEP> : <SEP> CH-NH-CH-CH2 <
<tb> <SEP> Q2Et
<tb> <SEP> CH3 <SEP> t02Et
<tb>
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Cristaux de point de fusion 140-143 C
Selon le mode opératoire de l'exemple 11. les composés suivants ont été préparés
Exemple 56 : [[N-(bromo-2 propanoyl) L-prolyl L-leucyl] amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule VII : R1 = R3 = H, R2 = CH2-CH(CH3)2
A = pyrrolidine, R4 = CH, Y = Br
Cristaux de point de fusion 170 C.

Exemple 57 : [[N-(bromo-2 propanoyl) L-prolyl L-valyl] amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule VII R1 = R3 = H, R2 = -CH(CH3)2
A = pyrrolidine, R4 = CH3, Y = Br
Cristaux de point de fusion 155 C
Exemple 58 : [[N-(bromo-2 R propanoyl) L-prolyl L-leucyl] amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule VII : R1 = CH3, R2 = CH-CH(CH3)2, R3 = H,
A = pyrrolidine, R4 = CH3. Y = Br
Préparé à partir du chlorure de l'acide bromo-2 R propanolque dont la synthèse est décrite à l'exemple 85.

Cristaux de point de fusion 170 C
Exemple 59 : [[N-(bromo-2 R propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl]
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule VII

<tb> R1 <SEP> = <SEP> H, <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> , <SEP> R3 <SEP> =
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine, <SEP> R4 <SEP> : <SEP> H3, <SEP> Y <SEP> = <SEP> Br
<tb>
Préparé à partir du chlorure de l'acide bromo-2 R propanoique dont la synthèse est décrite à l'exemple 85.

Cristaux de point de fusion 198-201 C.

Exemple 60 : [[N-(bromo-2 R propanoyl) L-prolyl L-phénylalanyl]
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3
Formule VII

A <SEP> = <SEP> pyrrolidine, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3, <SEP> Y <SEP> ~ <SEP> Br
<tb>
Préparé à partir du chlorure de l'acide bromo-2 R propanoïque dont la synthese est décrite à l'exemple 85.

Cristaux de point de fusion 155-160 C.

Selon des modes opératoires identiques à celui de l'exemple 12, les composés suivants ont été préparés
Exemple 61 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 phényl-3 propyl) L-alanyl
L-prolyl L-phénylalanyl) amino-4 phénylJ-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I

<tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3, <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH24
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> H <SEP> -CH
<tb> B <SEP> = <SEP> H-NH- <SEP> CH- <SEP> C <SEP> 22
<tb> <SEP> C.3 <SEP> CC2Et <SEP>
R3 = H
Cristaux de point de fusion 140-1450C.

Exemple 62 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2 éthyl) alanyl
L-prolyl L-leucyll amino-4 phényll-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule I :

<tb> <SEP> CH
<tb> R1 <SEP> = <SEP> R3 <SEP> = <SEP> H, <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH-(
<tb> <SEP> CH3
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> B <SEP> = <SEP> CH-NH-CH-CH2r)
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 2Et
<tb>
Cristaux de point de fusion 106-109 C.

Exemple 63 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S butyl)L-alanyl L-prolyl
L-phénylalanyl]amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
méthyl-5 pyridazinone-3 Formule I

<tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CE420
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine
<tb> t R3 = H

Cristaux de point de fusion 123-125 C.

Exemole 64 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S méthyl-3 butyl) alanyl
L-prolyl L-leucylj amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I

<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine. <SEP> /CH3
<tb> B <SEP> = <SEP> CH-NH-CH- <SEP> CH-CH
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> CH3 <SEP> oe2Et <SEP> CH3
<tb>
Cristaux de point de fusion 110-115 C.

Exemple 65 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2 éthyl) alanyl
L-prolyl L-valyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-pyridazinone-3 Formule I

<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> B <SEP> = <SEP> CH-NH-CH
<tb> <SEP> I <SEP> ê <SEP> ,Et
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CO;
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2
<tb>
Cristaux de point de fusion 116-120 C.

Exemple 66 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S méthyl-3 butyl) L-alanyl
L-prolyl L-leucyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Formule I:

<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine, <SEP> CH
<tb> B <SEP> = <SEP> sH-NH-CH-CH2-CH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> t2Et <SEP> CH3
<tb>
R3 = H
Cristaux de point de fusion 115-119 C.

Exemple 67 : [[N-(éthoxycarbonyl-1 S butyl) L-alanyl L-prolyl
L-leucyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3 Formule I

<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> B <SEP> = <SEP> iH-NISCH-CH2-CH2-CH3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> O2Et
<tb>
R3 = H
Cristaux de point de fusion 116-118 C,.

Exemple : Chlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S methyl-3
butyl)L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl]
phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I : R1 = R3 = H,

A = pyrrolidine,
B = #H-NH-#H-CH2-CH
CH3 CC2Et CH3
Cristaux de point de fusion 178-180 C.

Exemple 69 : Chlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2
éthyl)L-alanyl L-prolyl L-leucyl] amino-4 phényl]-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Formule I

<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine,
<tb> B <SEP> CH-NH-CH-C/\
<tb> A <SEP> A <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C02Et
<tb>
R3 = H
Cristaux de point de fusion 194-197 C.

Exemple 70 : Chlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S méthyl-3
butyl)L-alanyl L-prolyl L-phénylalanyl]amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I :

<tb> R1 <SEP> =CH3, <SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> R3 <SEP> = <SEP> H
<tb> A <SEP> = <SEP> pyrrolidine, <SEP> , <SEP> 3
<tb> B <SEP> = <SEP> CH-NH-CH-CH2-CH
<tb> <SEP> 4 <SEP> C)2Et <SEP> CH3
<tb>
Cristaux de point de fusion 192-195 C.

Exemple 71 : [[[(Benzyloxycarbonyl-2
tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3 S) carboxyl]
L-phénylalanyl]amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3
Formole IV

R3 = H
11,6 g d'acide Cbenzyloxycarbonyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl)-3 S carboxylique sont dissous dans 120 cc d'acétone.

Le mélange est refroidi à 00C et on rajoute successivement 5,3 cc de triéthylamine puis 3,6 cc de chloroformiate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à température ambiante puis une solution de 12,5 g de [(L-phénylalanyl amino)-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3 dans 20 cc de DMF est ajoutée. Le mélange est chauffé durant deux heures à 50 C puis refroidi et concentré sous vide. On ajoute alors une solution diluée d'acide chlorhydrique et on extrait au chloroforme. La phase chloroformique ainsi obtenue est lavée par une solution de soude diluée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec.

Le résidu obtenu cristallise dans l'acétate d'éthyle pour donner 12,5 g de [[[(benzyloxycarbonyl-2 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl- 3 S) carboxyl] L-phénylalanyl]amino-4 phényl]-6 dihydro-4 ,5-pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 128-130 C.

Exemple 72 : [[(tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3 S) carboxyl)
L-phénylalanyl]amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Foule V : R1 = H,

R3 = H

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9.

Cristaux de point de fusion 195-199 C.

Exemple 73 : [[[(acétylthio-3 méthyl-2 propanoyl)-2
tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3 s) carboxyl]
L-phénylalanyl]amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Formule I :

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9.

Cristaux de point de fusion 125-128 C.

Exemple 74 : [[[(bromo-2 propanoyl)-2
tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3]carboxyl]
L-phénylalanylamino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Formule VII : R1 = H,

, R3 = H

R4 = CH3 Y = Br
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11.

Cristaux de point de fusion 238-2400C.

ExemDle 75 : [[[[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2 éthyl)aIanylJ-2
tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoline yl-3 S]carboxyl]
L-phénylalanylamino-4 phényl]-6 dihydro-4,5
pyridazinone-3 Formule I

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Cristaux de point de fusion 130-133 C.

Exemple 76 : Facétyl cyclopentylamine
20 g de cyclopentylamine sont dissous dans 100 cc de THF. @ mélange est agité et 25 cc d'anhydride acétique sont ajoutés goutte å goutte, puis 1' agitation est poursuivie 4 heures.

solution est évaporée et le résidu est distillé pour donner 25.5 g de N-acétyl cyclopentylamine sous forme d'une huile de point d'ébullition 110-1150C sous 1 mm de mercure.

Exemple 77 : NLacétyl N-cyclopentyl glycinate d'éthyle
25,5 g de N-acétyl cyclopentylamine sont dissous dans 150 cc de toluène anhydre. On ajoute 10,5 g d'hydrure de sodium à 50 % et le mélange est chauffé 20. minutes à 60-70 C puis laissé revenir à température ambiante. 23 cc de bromoacétate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte et l'agitation est poursuivie durant trois heures à température ambiante puis une heure au reflux. Le mélange est refroidi puis additionné d'éther, les cristaux qui précipitent sont filtrés et le filtrat est concentré sous vide repris à l'eau puis extrait à l'éther.La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec sous vide pour donner 24,5 g de N-acétyi N-cyclopentyl glycinate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle par la suite.

Exemple 78 : Chlorhydrate de N-cyclopentyl glycine
24,5 g de N-acétyl N-cyclopentyl glycinate d'éthyle sont dissous dans une solution de 20 cc d'acide chlorhydrique concentré dans 75 cc d'eau distillée. La mélange est chauffé au reflux durant 7 heures puis évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'acétone et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone puis séchés pour donner 10 g de chlorhydrate de
N-cyclopentylglycine sous forme de cristaux de point de fusion 208-210"C.

Exemple 79 : benzyloxycartonyl N-cyclopentyl glycine
Formule IX : R2 = H, R3 = cyclopentyl
10 g de chlorhydrate de N-cyclopentyl glycine sont additionnés à une solution de 4,2 g de soude dans 75 cc d'eau. La solution est refroidie par un bain de glace puis on rajoute goutte à goutte et simultanément une solution de 2,2 g de soude dans 30 cc d'eau et 8,3 cc de chloroformiate de benzyle. Après la fin de l'addition le mélange est agité 4 heures a température ambiante puis additionné d'éther et decanté. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 10,3 g de N-benzyloxy carbonyl N-cyclopentyl glycine sous forme d'un composé amorphe utilise tel quel pour la suite.

Exemple 80 : [[(N-benzyloxycarbonyl N-cyclopentyl)glycycl L-phényl
alanyl] amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3 Formule IV

, R3 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8.

Cristaux de point de fusion 148-150 C.

Exemple 81 : [(N-cyclopentylglycyl) L-phénylalanyl amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Formule V

R3 = H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9;
Cristaux de point de fusion 177-178 C. Exemple 82 : [N-(acétythio-3 méthyl-2 propanoyl)
N-cyclopentylglycyl L-phénylalanyl amino-4
phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule I

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10.

Cristaux de point de fusion 143-145 C.

exemple 83 : [N-(Bromo-2 R propanoyl) N-cyclopentylglycyl
L-phénylalanyl amiro4 phényl3-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3
Formule VII

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 à partir du chlorure de l'acide brano-2 R propionique dont la préparation est donnée à l'exemple 85.

Laque utilisée telle quelle pour la suite.

Exemple 84 : Chlorhydrate de [[N-(éthoxycarbonyl-1 S phényl-2
éthyl)L-alanyl N-cyclopentylglycycl] L-phénylalanyl
amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-méthyl-5
pyridazinone-3 Formule I

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.

Cristaux de point de fusion 165-170 C.

Exemple 85 : Chlorure de l'acide bromo-2 R propionique
26,5 g de D-alanine sont ajoutés dans un mélange contenant 500 cc d'eau, 290 cc d'acide bromhydrique à 48 % et 750 g de glace. Le mélange est agité et 55 g de nitrite de sodium sont ajoutés à la spatule en 40 minutes. Puis on rajoute 350 g de sulfate de sodium et le mélange est agité 1 heure et extrait à 1' éther. La phase éthérée est séchée puis évaporée à sec et le résidu est distillé sous 20 mm de mercure à 102-104 C pour donner 29,8 g d'acide bromo-2 R propionique, A ces 29,8 g on rajoute 35 cc de SOC12 et le mélange est porté au reflux 2 heures pour donner 31.5 g de chlorure de l'acide bromo-2 R propionique sous forme d'une huile de point d'ébullition 120-1300C à la pression atmosphérique.

Exemple 86 : [N-(acétylthio-3 méthyl-2-D propanoyl) L-prolyl
L-valyl amino-4 phényl]-6 dihydro-4,5-pyridazinone-3
Formule I

A = pyrrolidine,

Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17.

Cristaux de point de fusion 217-2180C.

Exemple 87 : [N-(mercapto-3 méthyl-2 D propanoyl)L-prolyl
L-phénylalanyl amino-4 phényl-6
dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 Formule I

A = pyrrolidine

,R3 H
3,8 g de [N-(acétylthio-3 méthyl-2 D propanoyl) L-prolyl
L-phénylalanyl amino-4 phényl]-6 dihydro-4, 5-méthyl-5 pyridazinone-3 sont dissous dans 50 cc de méthanol. On rajoute 0,5 g de soude en pastille et le mélange est agité à température ambiante 5 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris avec une solution diluée d'acide chlorhydrique.Cette solution est extraite au chloroforme et la phase chloroformique est séchée puis évaporée à sec ; le résidu est repris à l'acétate d'éthyle pour donner 2,1 g de N-(mercapto-3 méthyl-2 D propanoyl)
L-prolyl L-phénylalanyl amino-4 phénylj-6 dihydro-4,5-méthyl-5 pyridazinone-3 sous forme de cristaux de point de fusion 137-1390C.

TABLEAU

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<tb> A <SEP> CH,
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<tb>
PHARMACOLOGIE
Les produits des exemples revendiqués présentent des propriétés inotropes positives et irhibitrices de l'enzyme de conversion.

Les méthodes suivantes ont été utilisées pour mettre en évidence et quantifier ces dernières.

Activité inotrope positive
Principe
L'activité inotrope positive a été appréciée sur la préparation d'oreillette gauche isolée de cobaye stimulée à fréquence constante. L'enregistrement de la force de contraction de ltoreillette est utilisé pour définir l'effet inotrope positif.

Mode opératoire
Des cobayes m les tricolores sont assommés et saignés. Le coeur est prélevé rapidement et rincé dans une solution de
Krebs-Henseleit carbogénée. Les oreillettes sont séparées des ventricules et isolées l'une de l'autre. La partie basale de l'oreillette gauche est fixée sur le porte--organe entre deux électrodes et la partie libre est reliée à l'aide d'un fil à un capteur de tension isanétrique. L'organe est plongé dans une cuve de 50 ml thermostatée à 32"C et contenant une solution de
Krebs-Henseleit. La préparation est soumise à une tension de 1 g, puis stimulée par des impulsions électriques rectangulaires de fréquence 3 Hz, de durée 1 ms et de voltage 20 à 30 S supérieur au voltage seuil (1 à 4 V).La force de contraction est mesurée à l'aide d'un capteur de tension relié à un enregistreur. La préparation est alors laissée au repos durant une période de 60 min pendant laquelle le milieu de survie est renouvelé toutes les 15 min et la tension réajustée si nécessaire.

ExDression des résultats
La force de contraction est mesurée apres 30 min de contact avec la préparation.

A chaque fois que cela est possible, une concentration active 50 (M) et ses limites de confiance à p < 0.05 sont calculées.

Elle exprime la concentration de produit induisant une augmentation de l'inotropisme égale à 50 S de l'effet inotrope maximum observé, exprimé par la tension maximale enregistrée.

Résultats
CA50 (M) &num; Effet
(intervalle de maximal
confiance) (variation
en mg)
Exemple 4 7,9.10-6 + 496
(UP 51-39) (5,2.10-6 - 1,2.10-5)
Exemple 10 3,7.10-6 + 463
(UP 51-49) . (0,2.10-6 - 9,1.10-6)
Exemple 19 non calculable + 244
(UP 51-35)
Exemple 20 non calculable + 183
(UP 51-40)
Exemple 21 2,6.10-4 + 471
(UP 51-47) (2,2.10-4 - 3,1.10-4)
&num; déterminée sur 6 expérimentations
Activité inhibitrice de l'enzyme de conversion
PrinciDe
L'activité inhibitrice de l'enzyme de conversion a été évaluée en mesurant l'activité enzymatique du plasma de rat vis-à-vis d'un substrat synthétique après administration par voie orale des produits à tester.

Mode opératoire
Des rats mâles Sprague Dawley (Charles River France), pesant de 150 à 180 g, reçoivent les molécules à étudier par voie orale à des doses variant de 10 mg/kg à 100 mg/kg. Une heure plus tard, les animaux sont sacrifiés par spoliation sanguine au niveau de l'aorte abdominale. Sur le plasma séparé, l'activité de l'enzyme de conversion est déterminée en mesurant la libération de lthippurate (lecture à 228 an dans l'W) à partir d'un substrat synthétique tripeptidique (H.H.L.) apres extraction par l'acétate d'éthyle.

Expression des résultats
L'effet des molécules est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité enzymatique de plasma de rats témoins traités dans des conditions similaires.

Résultats
Pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique
10 mg/kg VO 30 mg/kg VO 100 mg/kg VO
Exemple 4 17 + 10 &num; 20 + 9 47 + 5 (UP 51-39)
Exemple 10 47 + 5 56 + 14 74 + 2 (UP 51-49)
Exemple 18 - 9+6 (UP 51-42)
Exemple 20 - 6 # 4 (UP 51-40)
Exemple 21 - - 33 + 9 (UP 51-47) &num; moyenne et écart type à la moyenne (n = 3 déterminations)
TOXICOLOGIE
Des études préliminaires de toxicité ont pu montrer que les doses létales 50 déterminées apres administration orale chez le rat étaient supérieures à 300 mg/kg. traduisant un index thérapeutique intéressant.

CONCLUSION
En conclusion, les molécules décrites dans la présente demande possèdent un profil pharmacologique particulièrement original alliant des propriétés inotropes positives inhibitrices de 1' enzyme de conversion et anti-agrégantes plaquettaires.

La stimulation de la fonction myocardique et l'effet vasodilatateur induits par ces dérivés peuvent être utilisés avec intérêt et bénéfice dans le traitement de 1' insuffisance cardiaque, par voie orale sous forme de canprimés ou de gélules dosés de 150 à 500 mg, ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 30 à 100 mg en une ou deux prises unitaires journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 7C kg. En thérapeutique animale la dose journaliere utilisable devrait habituellement se situer entre 5 et 30 mg par kg.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S

1. Dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I)

formule (I) dans laquelle -R1 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur avantageusement le radical méthyle.

-R2 est l'atome d'hydrogène ; une chaîne alkyle de 1 à 10 atanes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique ; un aryl alkyle inférieur éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un halogène, un hydroxy. un méthoxy. un méthylthio. un nitro ; un hétéroarylallyle inférieur ; un guanidino (alkyle inférieur) ; un amino carbonyl (alkyle inférieur) ; un hydroxy (alkyle inférieur) ; un méthylthio (alkyle inférieur).

R2 + R3 sont -CH2-(CH2)n-CH2-, n étant un nombre entier de I b 4. c'est à dire qu'ils forment un cycle avec l'atome d'azote.

- R3 est l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur ou

- A représente une cycloalkylamine. un bicycloalkylamine ou une arylcycloalkylamine.

X étant un groupement-CH2-SH, -CH2-S-COCH3 ou -NH-CO-COOR6, R5 étant l'hydrogène, un alkyle inférieur, un amino Calkyle inférieur) ou un arvi alkyle inférieur) et R6 l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition d'acides avantageusement pharmacologiquement acceptables.

R4 d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un amino Calkyle inférieur),

- B représente le groupement -CH-X, R4 étant l'atane

2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un hydrogène ou un méthyle.

3. Dérivés selon la revendicaticn 1, caractérisés en ce que R2 est un groupement benzyle.

4. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A est la pyrrolidine.

5. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 est un méthyle et X un groupement -CH2-S-CO-CH3.

6. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 5. caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les produits de formule:

7. Dérivés polypeptidiques d'aminophénylpyridazinones de formule (V)

R. R2. R3 et A étant définis comme ci-dessus et utilisables canne intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications de 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par réaction d'un composé de formule < V) avec un chlorure d'acide convenablement substitué éventuellement suivi dans le cas ou cet acide est halogéné par une condensation avec un amino ester. Selon la nature du composé à obtenir on pourra terminer par une hydrolyse alcaline douce à température ambiante.

9. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications de 1 à 6 ou éventuellement un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

10. Médicament utile pour le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconqué des revendications 1 à 6 ou éventuellement un de ses sels d'addition d' acides non toxiques. dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

11. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou éventuellement un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, avec un excipient.

véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications caractérisé en ce qu'on prépare un médicament utile pour le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.