FR2640876A1

FR2640876A1 -

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Publication number: FR2640876A1
Application number: FR8817303A
Authority: FR
Original assignee: Jouveinal SA
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1990-06-29
Anticipated expiration: 2008-12-28
Also published as: KR900009060A; FR2640876B1; ES2019024A6; IT1236239B; GR1000429B; GT198900080A; PT92682B; IT8912615A1; KR0137270B1; JPH02184624A; DE3942131C2; PT92682A; GR890100860A; CA2006184A1; IT8912615A0; JP2745232B2; MX170641B; EG19994A; AT397461B; BE1006002A4

Abstract

Composition pharmaceutique à base de Trimébutine comprenant de 35 à 45 % en poids de principe actif, de 15 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose, de 20 à 25 % d'un diluant hydrosoluble et de 10 à 20 % d'acide tartrique.Pharmaceutical composition based on Trimebutine comprising from 35 to 45% by weight of active principle, from 15 to 20% of hydroxypropylmethylcellulose, from 20 to 25% of a water-soluble diluent and from 10 to 20% of tartaric acid.

Description

Composition à base de trimébutine à libération prolonqgée et son procédéProlonged release trimebutine composition and method

de préparation La trimébutine est le triméthoxy-3,4,5 benzoate de diméthylamino-2-phényl-2 butanol-1 de formule développée: OCH3 for preparation Trimebutine is 3,4,5-dimethylamino-2-phenyl-2-butanol-1 trimethoxy-benzoate of structural formula: OCH3

SC CH 2- - 0 -OCH3SC CH 2- - 0 -OCH3

Me Me OCH3 et possède la propriété d'intervenir sur l'organisation Me Me OCH3 and has the property to intervene on the organization

des mécanismes régulateurs de la fonction digestive. regulatory mechanisms of digestive function.

Telle quelle ou salifiée par l'acide maléique, elle a été proposée vers 1970, sous les formes galéniques habituelles à l'industrie pharmaceutique pour le traitement en gastro-entérologie des manifestations spasmodiques et douloureuses des troubles du transit et des colopathies fonctionnelles. Ainsi, le produit a été indiqué dans les cas d'oesophagites, de gastrites, de gastroduodénites, de dyspepsies, de dyskinésies biliaires, et également dans les cas de reflux As it is or salified by maleic acid, it was proposed around 1970, in the galenical forms usual in the pharmaceutical industry for the treatment in gastroenterology of spasmodic and painful manifestations of transit disorders and functional colopathies. Thus, the product has been indicated in cases of esophagitis, gastritis, gastroduodenitis, dyspepsia, biliary dyskinesia, and also in cases of reflux

gastrooesophagiens (RGO) et duodéno-gastriques. gastroesophageal (GERD) and duodeno-gastric.

Par ailleurs, des tentatives ont été effectuées pour proposer des formes médicamenteuses administrables par voie orale du produit avec pour but d'agir sur sa vitesse de libération par la forme galénique proposée et par conséquent d'agir et/ou de moduler sa rapidité et/ou Furthermore, attempts have been made to propose drug forms which can be administered by the oral route of the product with the aim of acting on its rate of release by the dosage form proposed and consequently of acting and / or modulating its speed and / or

sa durée d'action.its duration of action.

Ainsi, aux brevets européens Nos 76515 et 99109, il est décrit des microcapsules dans lesquelles le produit est à l'intérieur du dispositif et est enrobé par une membrane contenant de l'éthylcellulose dans la composition de l'enveloppe extérieure du système. Les microcapsules obtenues présentent de bonnes propriétés d'écoulement qui sont favorables à la préparation de diverses formes galéniques et, de plus, elles permettent une libération remarquablement rapide du produit dans l'organisme. D'autre part, au brevet européen No 169821, il est décrit un dispositif qui vise à obtenir une libération contrôlée et programmée de principes actifs divers selon une cinétique d'ordre zéro, c'est-à-dire à une vitesse constante dans le temps et ce jusqu'à disparition du produit contenu dans ce dispositif. De la façon générale qui est décrite celui-ci comprend: - un noyau central réservoir, constitué d'une matrice polymèrique insoluble et non gélifiable qui contient dans ses pores à la fois le principe actif, un additif de dissolution de chaleur de dissolution négative qui peut être un polyol ou encore l'acide citrique et aussi, lorsque cela est nécessaire, un agent tampon favorisant la dissolution du principe actif dans le fluide considéré; - un premier enrobage du noyau qui a la fonction de réguler la diffusion hors du système du produit solubilisé par le fluide. Cet enrobage est assuré de façon homogène et continue par un film de polymère à la fois insoluble et perméable au fluide considéré. L'effet régulateur est modulable en fonction de l'épaisseur du film qui peut être calculée, selon la vitesse de Thus, in European patents Nos. 76515 and 99109, microcapsules are described in which the product is inside the device and is coated by a membrane containing ethylcellulose in the composition of the outer envelope of the system. The microcapsules obtained have good flow properties which are favorable for the preparation of various dosage forms and, moreover, they allow a remarkably rapid release of the product in the organism. On the other hand, in European patent No 169821, a device is described which aims to obtain a controlled and programmed release of various active principles according to zero order kinetics, that is to say at a constant speed in the time until the disappearance of the product contained in this device. In the general manner which is described, this comprises: - a central reservoir core, consisting of an insoluble and non-gellable polymer matrix which contains in its pores both the active principle, a negative dissolving heat dissolving additive which may be a polyol or also citric acid and also, when necessary, a buffering agent promoting the dissolution of the active principle in the fluid considered; - a first coating of the core which has the function of regulating the diffusion out of the system of the product dissolved by the fluid. This coating is provided in a homogeneous and continuous manner by a polymer film which is both insoluble and permeable to the fluid in question. The regulating effect is adjustable according to the thickness of the film which can be calculated, depending on the speed of

libération souhaitée, à partir de paramètres physico- desired release, based on physical and

chimiques propres au principe actif, au polymère d'enrobage et aux dimensions du dispositif; - un second enrobage de protection qui est soluble et qui consiste lui aussi en un film polymèrique pouvant contenir une fraction du principe actif qui a chemicals specific to the active ingredient, the coating polymer and the dimensions of the device; a second protective coating which is soluble and which also consists of a polymeric film which may contain a fraction of the active principle which has

pour but d'assurer une action rapide. to ensure rapid action.

Cette technique d'enrobage s'adresse particulièrement aux principes actifs médicamenteux, aussi il est tenté, sans présentation d'utilisation du calcul précédent, d'appliquer ce dispositif à la trimébutine aux exemples 5 et 6, en utilisant l'acide citrique comme agent principal de dissolution contenu This coating technique is particularly intended for medicinal active ingredients, so it is attempted, without presenting the use of the preceding calculation, to apply this device to trimebutine in Examples 5 and 6, using citric acid as agent principal of dissolution contained

dans la partie réservoir central.in the central tank section.

L'efficacité des produits obtenus est appréciée par des tests de dissolution "in vitro" dans lesquels la quantité de trimébutine relâchée est déterminée à différents temps sur une durée totale d'environ The effectiveness of the products obtained is assessed by "in vitro" dissolution tests in which the quantity of released trimebutine is determined at different times over a total duration of approximately

6 heures.6 hours.

Le produit terminé de l'exemple 5 relâche la trimébutine d'une façon irrégulière à des taux pouvant varier du simple au double (12 mg entre la première et la deuxième heure, 23 mg entre la quatrième et la cinquième heure), alors que le produit terminé de l'exemple 6 montre au cours de ce test une vitesse de libération de la trimébutine qui diminue de façon nette The finished product of Example 5 releases the trimebutine in an irregular manner at rates which can vary from a single to a double (12 mg between the first and second hour, 23 mg between the fourth and the fifth hour), while the finished product of example 6 shows during this test a rate of release of trimebutine which decreases clearly

et rapide après la première heure. and quick after the first hour.

A l'évidence, les résultats de ces essais ne montrent pas pour la trimébutine une cinétique de libération contr8ôlée ou prolongée, régulière et pouvant Obviously, the results of these tests do not show for trimebutine a controlled or prolonged release kinetics, regular and capable

être apparentée à l'ordre zéro.be related to order zero.

De plus, par la présence de trois constituants nécessaires à son fonctionnement, ce dispositif est de mise en oeuvre délicate, nécessite un équipement In addition, by the presence of three components necessary for its operation, this device is difficult to implement, requires equipment

conséquent et donc est coûteux.consequent and therefore is expensive.

Or, on a maintenant trouvé, suivant l'invention, une composition pharmaceutique simple et économique à préparer et contenant, comme principe actif, la trimébutine ou l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable pharmaceutiquement, notamment le maléate de trimébutine, qui permet d'obtenir des produits à libération prolongée du principe actif, celui-ci étant libéré suivant une cinétique d'ordre zéro et la biodisponibilité étant égale à celle d'un comprimé classique. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé et comprenant, comme principe actif, du triméthoxy-3,4,5 benzoate de diméthylamino-2-phényl-2 butanol-1 de formule: OCH3 Now, we have now found, according to the invention, a simple and economical pharmaceutical composition to prepare and containing, as active ingredient, trimebutine or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, in particular trimebutine maleate , which makes it possible to obtain products with prolonged release of the active principle, the latter being released according to kinetics of zero order and the bioavailability being equal to that of a conventional tablet. The subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition in the form of a tablet and comprising, as active ingredient, 3,4,5-trimethoxy-2-dimethylamino-2-phenyl-butanol-benzoate of formula: OCH3

\C CH22- O-C OCH3\ C CH22- O-C OCH3

M e'NIMe OCH3 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide acceptable pharmaceutiquement, caractérisée en ce que le principe actif, qui représente de 35 à 45 % en poids de la composition, est dispersé d'une manière homogène dans M e'NIMe OCH3 or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, characterized in that the active principle, which represents from 35 to 45% by weight of the composition, is dispersed in a homogeneous manner in

une matrice poreuse hydrophile d'hydroxypropylméthyl- a hydrophilic porous matrix of hydroxypropylmethyl-

cellulose représentant de 15 à 20 % en poids de la composition et celleci comprend en outre de 20 à 25 % en poids d'un diluant hydrosoluble et de 10 à 20 % en cellulose representing from 15 to 20% by weight of the composition and this additionally comprises from 20 to 25% by weight of a water-soluble diluent and from 10 to 20% by

poids d'acide tartrique.weight of tartaric acid.

Les essais in vitro montrent qu'une composition suivant l'invention ne colle pas au poinçon d'une machine à fabriquer des comprimés lesquels ont une dureté d'au moins 7,5 Kgf, alors que la même composition, dépourvue d'acide tartrique, colle au poinçon d'une machine à fabriquer les comprimés et que le remplacement de l'acide tartrique par l'acide citrique, pourtant utilisé classiquement dans les In vitro tests show that a composition according to the invention does not stick to the punch of a machine for manufacturing tablets which have a hardness of at least 7.5 Kgf, while the same composition, devoid of tartaric acid , sticks to the punch of a tablet making machine and that the replacement of tartaric acid by citric acid, yet conventionally used in

comprimés, donne un comprimé d'une dureté insuffisante. tablets, gives a tablet of insufficient hardness.

Les essais, montrent, en outre, que l'acide tartrique a pour effet de conserver au comprimé son intégrité lorsqu'il est placé dans un fluide aqueux et d'empêcher sa désagrégation, phénomène qui, lorsqu'il se produit, modifie considérablement les surfaces en contact avec le fluide et rend la libération du principe actif désordonnée et non maîtrisable. D'une manière tout à fait surprenante, les essais in vivo montrent que des compositions éprouvées in vitro ont une biodisponibilité inacceptable et que seules des compositions contenant, outre l'acide tartrique, l'agent diluant et dont les constituants satisfont aux conditions de proportions préconisées suivant l'invention donnent une biodisponibilité du principe actif analogue à celle d'un The tests show, moreover, that tartaric acid has the effect of preserving the integrity of the tablet when it is placed in an aqueous fluid and of preventing its disintegration, a phenomenon which, when it occurs, considerably modifies the surfaces in contact with the fluid and makes the release of the active principle disordered and uncontrollable. Surprisingly, in vivo tests show that compositions tested in vitro have an unacceptable bioavailability and that only compositions containing, in addition to tartaric acid, the diluent and whose constituents satisfy the conditions of proportions recommended according to the invention give a bioavailability of the active principle analogous to that of a

comprimé classique.classic tablet.

On peut utiliser, comme hydroxypropylméthyl- It is possible to use, as hydroxypropylmethyl-

cellulose (HPMC), les divers types proposés dans le commerce, notamment sous les noms de marques de "Métholoses" (Société Shin Etsu Chemical) et "Méthocels" (Société Dow Chemical Company). Ces HPMC diffèrent entre eux par leur degré d'éthérification (exprimé en pourcentages de groupements méthoxy et en pourcentages d'hydroxypropoxy) et également par leurs masses moléculaires. On les caractérise habituellement par la viscosité nominale de leurs solutions aqueuses déterminées dans des conditions définies. Aux fins de l'invention, on préfère tout particulièrement les HPMC cellulose (HPMC), the various types offered on the market, in particular under the brand names of "Metholoses" (Company Shin Etsu Chemical) and "Methocels" (Company Dow Chemical Company). These HPMCs differ from each other by their degree of etherification (expressed in percentages of methoxy groups and in percentages of hydroxypropoxy) and also by their molecular weights. They are usually characterized by the nominal viscosity of their aqueous solutions determined under defined conditions. For the purposes of the invention, very particularly preferred HPMCs

de viscosité comprise entre 3000 et 5000 mPa.s. viscosity between 3000 and 5000 mPa.s.

Comme agents diluants, on peut utiliser des hydrates de carbone hydrosolubles, comme des sucres tels que le mannitol et le saccharose, le lactose étant tout particulièrement préféré. On peut additionner l'agent diluant d'un agent dispersant, auquel cas la proportion d'agent diluant englobe également la quantité d'agent As diluents, water-soluble carbohydrates can be used, such as sugars such as mannitol and sucrose, lactose being most particularly preferred. The diluting agent can be added with a dispersing agent, in which case the proportion of diluting agent also includes the amount of agent.

dispersant qui y est ajoutée.dispersant added thereto.

On peut aussi utiliser en faibles quantités, des charges inertes non hydrosolubles, comme la cellulose, ou encore les phosphates de calcium, parmi lesquels on préfère le phosphate dicalcique, ainsi que, en faibles quantités, des excipients classiques en matière de préparation de comprimés tels que du stéarate de magnésium, du gel de silice, de la polyvinylpyrrolidone, etc. De préférence, chaque comprimé contient de 275 à It is also possible to use in small quantities, inert fillers which are not water-soluble, such as cellulose, or even calcium phosphates, among which dicalcium phosphate is preferred, as well as, in small quantities, conventional excipients in the preparation of tablets such as than magnesium stearate, silica gel, polyvinylpyrrolidone, etc. Preferably, each tablet contains from 275 to

325 mg de principe actif. Les comprimés contenant de 200- 325 mg of active ingredient. Tablets containing 200-

à 300 mg de maléate de trimébutine par unité, soumis-à un test de dissolution in vitro, libèrent de 45 à 65 % et notamment de 50 à 60 % du principe actif en 8 heures selon une cinétique qui est apparentée à l'ordre zéro, dans l'intervalle de temps compris entre 30 minutes et 8 heures. Administrés à l'homme, ils assurent une libération prolongée du produit pendant 9 à 15 heures, avec une biodisponibilité comparable à celle du produit at 300 mg of trimebutine maleate per unit, subjected to an in vitro dissolution test, release from 45 to 65% and in particular from 50 to 60% of the active principle in 8 hours according to kinetics which is akin to zero order , in the time interval between 30 minutes and 8 hours. Administered to humans, they ensure a prolonged release of the product for 9 to 15 hours, with a bioavailability comparable to that of the product

administré sous forme de comprimés classiques. administered as conventional tablets.

Outre les avantages habituellement reconnus aux formes médicamenteuses à libération prolongée, le comprimé suivant l'invention répond aux besoins de certaines affections traitées par la trimébutine et notamment en raison de son utilité dans le reflux gastrooesophagien (RGO) qui se caractérise souvent de façon chronique par des symptômes douloureux en période In addition to the advantages usually recognized in prolonged-release medicinal forms, the tablet according to the invention meets the needs of certain conditions treated with trimebutine and in particular because of its usefulness in gastrooesophageal reflux (GERD) which is often characterized chronically by painful symptoms in period

post-prandiale et nocturne.postprandial and nocturnal.

L'invention vise également un procédé de préparation d'une composition suivant l'invention caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le principe actif, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'agent diluant et l'acide tartrique et à comprimer le mélange en un comprimé. Les essais réalisés afin de déterminer la composition de l'invention sont décrits dans ce qui suit. D'une façon générale et sauf spécification particulière les opérations nécessaires à leur réalisation sont courantes à l'homme de l'art et sont décrites succinctement dans les exemples qui illustrent The invention also relates to a process for the preparation of a composition according to the invention, characterized in that it consists in mixing the active principle, hydroxypropylmethylcellulose, the diluting agent and tartaric acid and in compressing the mixture into a compressed. The tests carried out in order to determine the composition of the invention are described in the following. In general and unless otherwise specified, the operations necessary for carrying them out are common to those skilled in the art and are briefly described in the examples which illustrate

les préparations réalisées.the preparations made.

Les comprimés obtenus à partir des compositions préparées sont soumis aux déterminations et aux mesures suivantes: - leur dureté est mesurée à l'appareil de Schleuniger. Elle doit être supérieure à 7,5 Kgf. La mesure consiste à exercer sur un comprimé, au moyen d'un dispositif mécanique, une pression jusqu'à la rupture de celui-ci. Cette pression est mesurée et exprimée en Kgf et doit être suffisante pour pouvoir soumettre les comprimés préparés à des manipulations diverses de The tablets obtained from the compositions prepared are subjected to the following determinations and measures: - their hardness is measured using a Schleuniger apparatus. It must be greater than 7.5 Kgf. The measurement consists in exerting on a tablet, by means of a mechanical device, a pressure until the rupture thereof. This pressure is measured and expressed in Kgf and must be sufficient to be able to subject the prepared tablets to various manipulations of

conditionnement sans risque d'altération physique. conditioning without risk of physical alteration.

- test de dissolution du principe actif qui est réalisé avec l'appareil décrit à la méthode 2 de USP XXI, en utilisant comme milieu de dissolution 1 litre d'eau déminéralisée maintenue à 37 C et en agitant à une vitesse de 50 t.p.m durant l'expérience. Le liquide de dissolution est prélevé en continu par une pompe péristaltique et le produit libéré est dosé 15, 30, minutes puis toutes les heures jusqu'à 8 heures après le début de l'essai. La détermination s'effectue par spectrophotomètrie à une longueur d'onde de 290 nm à laquelle la loi de Beer Lambert est vérifiée pour des solutions de trimébutine aux concentrations comprises entre 0 et 350 mg par litre. A partir des résultats l'ordre de la cinétique de dissolution est apprécié entre t = 30 minutes et t = 8 heures et dans le cas d'ordre zéro, le coefficient de régression de la droite r est calculé pour cet intervalle. La période entre t 0 et 30 minutes qui correspond aux phases d'hydratation et de gélification du système n'est pas prise en compte pour cette appréciation cinétique. Durant l'essai, et indépendamment de la dissolution du principe actif, l'aspect et l'intégrité de la matrice gélifiée sont observés. De par le principe même du dispositif, la matrice doit après sa gélification rester pratiquement inchangée; une désagrégation nette est significative d'une composition non appropriée qui est à écarter, une érosion ou une modification d'aspect doit être notée et faire apprécier de façon très réservée la qualité de la formulation à - dissolution test of the active principle which is carried out with the apparatus described in method 2 of USP XXI, using as dissolving medium 1 liter of demineralized water maintained at 37 C and stirring at a speed of 50 rpm during l 'experience. The dissolution liquid is withdrawn continuously by a peristaltic pump and the product released is dosed 15, 30, minutes then every hour until 8 hours after the start of the test. The determination is carried out by spectrophotometry at a wavelength of 290 nm at which the Beer Lambert law is verified for solutions of trimebutine at concentrations between 0 and 350 mg per liter. From the results the order of the kinetics of dissolution is appreciated between t = 30 minutes and t = 8 hours and in the case of zero order, the regression coefficient of the line r is calculated for this interval. The period between t 0 and 30 minutes which corresponds to the hydration and gelling phases of the system is not taken into account for this kinetic assessment. During the test, and independently of the dissolution of the active principle, the appearance and the integrity of the gelled matrix are observed. By the very principle of the device, the matrix must after its gelation remain practically unchanged; a clear disaggregation is significant of an unsuitable composition which is to be discarded, an erosion or a modification of appearance must be noted and make appreciate in a very reserved way the quality of the formulation to

l'essai.the test.

Plus précisément lors du test de dissolution réalisé avec un comprimé dans un litre de solution tel que décrit précédemment, l'aspect du liquide et du comprimé sont attentivement surveillés. Dans le cas de désagrégation, on observe une fragmentation irrégulière du comprimé pouvant éventuellement être accompagnée de l'apparition de fines particules insolubles dans le liquide alors que lors d'une érosion le comprimé à l'essai conserve globalement sa forme initiale mais s'érode au cours de l'essai en provoquant l'apparition progressive d'un insoluble dans le liquide. Dans le cas d'une formulation convenable, le comprimé conserve son More precisely during the dissolution test carried out with a tablet in a liter of solution as described above, the appearance of the liquid and of the tablet are carefully monitored. In the case of disintegration, an irregular fragmentation of the tablet is observed, which may possibly be accompanied by the appearance of fine particles insoluble in the liquid, whereas during erosion the test tablet generally retains its initial shape but erodes. during the test by causing the gradual appearance of an insoluble in the liquid. In the case of a suitable formulation, the tablet retains its

aspect et le liquide reste limpide durant l'essai. appearance and the liquid remains clear during the test.

ESSAISTESTS

Série d'essais A Ils ont pour but de déterminer les constituants nécessaires pour obtenir l'effet de libération prolongé visé. Ces essais codés A-1 à A-4 comprennent dans leur Test series A Their purpose is to determine the constituents necessary to obtain the intended prolonged release effect. These tests coded A-1 to A-4 include in their

formule une quantité identique d'hydroxypropylméthyl- formulates an identical amount of hydroxypropylmethyl-

cellulose d'une viscosité annoncée de 4000 mPa.s et des cellulose with a predicted viscosity of 4000 mPa.s and

adjuvants de fabrication qui sont la polyvinylpyrro- manufacturing aids which are polyvinylpyrro-

lidone, le stéarate de magnésium et le gel de silice également en quantité constante. Le mode opératoire consiste: - à mouiller par une solution alcoolique le mélange de maléate de trimébutine, de lactose, de polyvinylpyrrolidone et éventuellement de l'agent acide puis à granuler, sécher et calibrer le grain obtenu, lidone, magnesium stearate and silica gel also in constant quantity. The procedure consists of: - wetting the mixture of trimebutine maleate, lactose, polyvinylpyrrolidone and optionally the acid agent with an alcoholic solution, then granulating, drying and calibrating the grain obtained,

- à ajouter ensuite l'hydroxypropylméthyl- - then add hydroxypropylmethyl-

cellulose puis le gel de silice et le stéarate de magnésium, - et finalement à comprimer le mélange obtenu sur machine rotative équipée avec des poinçons plats de cellulose then silica gel and magnesium stearate, - and finally to compress the mixture obtained on a rotary machine equipped with flat punches of

14 mm de diamètre.14 mm in diameter.

Dans ces essais présentés au Tableau 1 qui suit il est étudié les effets sur une composition de base (A.1) - d'une surcharge en lactose dans l'essai (A-2) qui devrait favoriser la dissolution "in vitro" du principe actif, - de l'ajout d'acide citrique (A-3) ou d'acide tartrique (A-4) qui devraient également favoriser cette In these tests presented in Table 1 which follows, the effects on a basic composition (A.1) of a lactose overload are studied in test (A-2) which should promote the "in vitro" dissolution of active ingredient, - the addition of citric acid (A-3) or tartaric acid (A-4) which should also favor this

dissolution comparativement à celle observée dans (A.1). dissolution compared to that observed in (A.1).

Tableau 1: - Essais A.1 à A.4 et résultats : ESSAI - Ref.: A.-: A.2-: A.3: A.4-: Table 1: - Tests A.1 to A.4 and results: TEST - Ref .: A.-: A.2-: A.3: A.4-:

:.........:.........:.........:...................... : .........: .........: .........: ................... ...

: - Composition en: !gun.: en %: lg/un.: er: gur.. en:. g/un.: : K. Trimebut.: 47,84: 3:v,0: 40,I6:300,0: 40,16: 300,0: 4C.16: 30C,0: : HPKH C [i: 19,14 120,C: 16,06: 120,C: 16,06: 120,0: I6,06: I20,0: Lactose:, S, 40,16:300,0: 24,09: 180,0: 24,09: 180,0: : tAr.citr.: ::: 16,06: 2.::: : tAc. tarsr.:: :: ::: i6,062: I2;, *PV? '2: 1,2::. . 1.6 : l,: 1,6C, : 16,. : - Composition in:! Gun .: in%: lg / un .: er: gur .. in :. g / un .:: K. Trimebut .: 47.84: 3: v, 0: 40, I6: 300.0: 40.16: 300.0: 4C.16: 30C, 0:: HPKH C [i : 19.14 120, C: 16.06: 120, C: 16.06: 120.0: I6.06: I20.0: Lactose :, S, 40.16: 300.0: 24.09: 180 , 0: 24.09: 180.0:: tAr.citr .: ::: 16.06: 2. :::: tAc. tarsr. :: :: ::: i6,062: I2 ;, * PV? '2: 1,2 ::. . 1.6: l ,: 1.6C,: 16 ,.

: " Stear. _:: 7,5 :Ge de e: :,2i: AS: ^:.5 ',oC: ,5 :, 7,5: : Si^:e: : : : : : Tc*a:: 62'..: : : :, 7Cé,C: ,747,: : - Corressic..: : Dureté: ': . K: 6,C gf: 9,0 Kgf : Re.arques: ace: Collage: C!. insul..: Noriale..DTD: :..................: ------------------ ---------- - - -------------.-.-..-- -----.-.-.-.-.-.--- : "Stear. _ :: 7,5: Ge de e::, 2i: AS: ^ :. 5 ', oC:, 5:, 7,5:: Si ^: e:::::: Tc * a :: 62 '..::::, 7Cé, C:, 747 ,:: - Corressic ..:: Hardness:':. K: 6, C gf: 9,0 Kgf: Re.arques: ace: Bonding: C !. insul ..: Noriale..DTD:: ..................: ---------------- - ---------- - - -------------.-.-..-- -----.-.-.-.-.- .---

: Dissciic-:: : t Sa E h.: 46,5%:5...: 73,4% 8r2 5,s,1,;t8 52,3S (3,-: : Ordre C r: G-C r=;,99SC: NON: O. r=0,999E: OUI r=0,9995: : * Aspect latr. : désagr.: impte désagr: conforme: confore: (1) Hldroxypropylméthylcellulose 4.00C mPa.s 12) Polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire 25.000 Ces essais permettent: - d'éliminer d'emblée la composition de l'essai (A-2) pour laquelle les comprimés obtenus, lorsqu'ils sont soumis au test de dissolution libèrent le principe actif selon une cinétique différente de l'ordre zéro et ceci à partir d'une matrice gélifiée qui se désagrège de manière importante au cours du test, - de constater que les comprimés prépares à partir des compositions (A-1) et (A-3) libèrent bien durant le test environ 50 % du principe actif selon la cinétique d'ordre zéro souhaitée mais que ces : Dissciic- ::: t Sa E h .: 46.5%: 5 ...: 73.4% 8r2 5, s, 1,; t8 52.3S (3, -:: Order C r: GC r = ;, 99SC: NO: O. r = 0.999E: YES r = 0.9995:: * Lateral aspect: disagreement: impte désagr: conform: conform: (1) Hldroxypropylmethylcellulose 4.00C mPa.s 12) Polyvinylpyrrolidone de molecular weight 25,000 These tests make it possible: - to eliminate immediately the composition of the test (A-2) for which the tablets obtained, when subjected to the dissolution test release the active principle according to a kinetics different from l order zero and this from a gelled matrix which disintegrates significantly during the test, - to note that the tablets prepared from the compositions (A-1) and (A-3) release well during the test approximately 50% of the active principle according to the desired zero order kinetics but that these

compositions ont une mauvaise aptitude à la compression. compositions have poor compressibility.

Ainsi le granulé de la composition (A-1) provoque un phénomène de collage sur les poinçons qui oblige à de fréquentes interruptions de l'opération. Les granulés de la composition (A-3), quant à eux, ne permettent pas d'obtenir des comprimés de dureté convenable, quelles que soient les possibilités de réglage de la machine utilisée, - de sélectionner à titre de composition préférée dans cette série celle de l'essai (A-4) qui à chaque opération se comporte de façon satisfaisante et permet d'obtenir des matrices qui se comportent correctement au test de dissolution en libérant environ 50 % de principe actif après 8 heures selon une Thus the granule of the composition (A-1) causes a phenomenon of sticking on the punches which requires frequent interruptions of the operation. The granules of composition (A-3), for their part, do not make it possible to obtain tablets of suitable hardness, whatever the adjustment possibilities of the machine used, - to select as preferred composition in this series that of the test (A-4) which at each operation behaves satisfactorily and makes it possible to obtain matrices which behave correctly on the dissolution test by releasing approximately 50% of active principle after 8 hours according to a

cinétique d'ordre zéro.zero order kinetics.

Ainsi, de façon imprévisible cette dernière formulation qui comprend de l'acide tartrique se distingue favorablement des autres. En effet, à la différence de ce qui est annoncé dans l'art antérieur, o la propriété présentée pour les acides dont l'acide tartrique est de favoriser la libération des principes actifs peu solubles en milieu de pH voisin de la neutralité, l'acide tartrique dans ce cas apparaît non pas comme tel "in vitro", mais comme permettant d'obtenir une composition apte à la compression et pour obtenir des comprimés de dureté convenable et également pour obtenir la bonne cohésion de la matrice gélifiée lors du test de dissolution. Le rôle de l'acide tartrique dans cette composition est inattendu. Série d'essais B Les compositions des essais (B-1) à (B-4) sont dérivées de la composition (A-4) préférée parmi les essais A précédents. Les modifications portent: - quantitativement sur l'HPMC afin de déterminer son importance sur l'effet de libération prolongé observé dans le test de dissolution, - qualitativement sur la nature du produit diluant, en ajoutant au lactose hydrosoluble, du phosphate dicalcique qui est insoluble, En outre, la composition (B-2) qui est identique à la composition (A-4) permet de vérifier les propriétés Thus, unpredictably, this latter formulation which includes tartaric acid is favorably distinguished from the others. In fact, unlike what has been announced in the prior art, o the property presented for acids whose tartaric acid is to promote the release of the slightly soluble active principles in a medium of pH close to neutrality, the tartaric acid in this case appears not as such "in vitro", but as making it possible to obtain a composition suitable for compression and for obtaining tablets of suitable hardness and also for obtaining good cohesion of the gelled matrix during the test of dissolution. The role of tartaric acid in this composition is unexpected. Series of tests B The compositions of tests (B-1) to (B-4) are derived from the composition (A-4) preferred among tests A above. The modifications relate: - quantitatively to the HPMC in order to determine its importance on the prolonged release effect observed in the dissolution test, - qualitatively on the nature of the diluent product, by adding to the water-soluble lactose, dicalcium phosphate which is insoluble , In addition, the composition (B-2) which is identical to the composition (A-4) makes it possible to verify the properties

précédemment constatées.previously noted.

Les opérations mises en oeuvre sont identiques à celles effectuées dans les essais de la série A. Les compositions et les résultats des essais (B1) à (B-4) The operations used are identical to those carried out in the tests of series A. The compositions and the results of tests (B1) to (B-4)

sont reportés au tableau 2 qui suit. are shown in Table 2 below.

Tableau 2: - Essais B.1 à B.4 et résultats : ESSAI - Ref.:.1-: B.2-:.3-:. 4-: Table 2: - Tests B.1 to B.4 and results: TEST - Ref.:.1-: B.2 - :. 3- :. 4-:

-:......--: --- ----- ---- ---- --.--- --- -------- -: ......--: --- ----- ---- ---- --.--- --- --------

- Composition en S: ag/un. en: ng/un.: en S: g/un.: en: ug/un. - Composition in S: ag / un. in: ng / un .: in S: g / un .: in: ug / un.

t N.Trimebut.: 37,12: 300,0:40,16: 30C,0:38,90: 300,0 39,40: 30C,: t N. Time limit: 37.12: 300.0: 40.16: 30C, 0: 38.90: 300.0 39.40: 30C ,:

: PIIC (1):22,27: 180,0:16,06: 120,0:15,50: 120,0: 7,9G: 60,0 : PIIC (1): 22.27: 180.0: 16.06: 120.0: 15.50: 120.0: 7.9G: 60.0

: ' Lactose:22,27: 180,0:24,09: 180,0:21,00: 162,0 23,60: 181,0C: : J Phosph. di.:: :: 2,3r: i.C: 7,95: 6C.: :Cale.: :: :: :: :: t Ac. tartr. :14,85: 120,Q: 16,06E: 12C. c: 1 1,:24,3: 16,CC: 121,9: : *PVP? 25 12):, 4: 12,0: i,6C: 12,1: 2,: 2,6: 1,2C: 9,4: :t Stear. M: 1,Q G:: 1.00: 7,5: 1,C: 7,4: i G0: 3: :* Gel de 1,00: 8,i: 1,0:. C.2C:,;: 0, 2:,5:, : silice::: :: :: :: : Talc: :: ::3,CG: 2,3: 3,GC: 22,3: : Total: : 808, 2::747,0:: 71::762.,0: :- Cp. durete: 8,7Kgf: 9,2;f: i,C Kgf: E,C;f:g : Dissolutior.:: :: t S 8 h.: 39,4S!4,5):55,0S l2,91:50,1S 16,7;: 85,8 l,6! : Ordre O (r): OUI r:0,999: OUI r=0,999C: C9' r: 999:: OUI r=0,9993: : * Aspect matr.: conforme: conforme: conforme: conforme: : 'Lactose: 22.27: 180.0: 24.09: 180.0: 21.00: 162.0 23.60: 181.0C:: J Phosph. di. :: :: 2,3r: i.C: 7,95: 6C .:: Wedge .: :: :: :: :: t Ac. tartr. : 14.85: 120, Q: 16.06 E: 12C. c: 1 1,: 24.3: 16, CC: 121.9:: * PVP? 25 12) :, 4: 12,0: i, 6C: 12,1: 2 ,: 2,6: 1,2C: 9,4:: t Stear. M: 1, Q G :: 1.00: 7.5: 1, C: 7.4: i G0: 3:: * Gel of 1.00: 8, i: 1.0 :. C.2C:,;: 0, 2:, 5 :,: silica ::: :: :: ::: Talc: :: :: 3, CG: 2,3: 3, GC: 22,3:: Total:: 808, 2 :: 747.0 :: 71 :: 762., 0:: - Cp. hardness: 8.7Kgf: 9.2; f: i, C Kgf: E, C; f: g: Dissolutior. :: :: t S 8 h: 39.4S! 4.5): 55.0S l2 , 91: 50.1S 16.7 ;: 85.8 l, 6! : Order O (r): YES r: 0.999: YES r = 0.999C: C9 'r: 999 :: YES r = 0.9993:: * Master aspect: conform: conform: conform: conform:

(1){2) voir tableau 1.(1) {2) see table 1.

Les résultats de cette étude montrent que les paramètres modifiés n'ont pas d'influence sur l'opération de compression pas plus que sur les propriétés des comprimés et des matrices obtenues après gélification. Une variation quantitative de 1' HPMC a pour conséquence une vitesse de dissolution modifiée et une libération d'autant plus importante en 8 heures que la The results of this study show that the modified parameters have no influence on the compression operation any more than on the properties of the tablets and matrices obtained after gelation. A quantitative variation of the HPMC results in a modified dissolution rate and an even greater release in 8 hours as the

quantité de HPMC dans la composition est faible. amount of HPMC in the composition is low.

Ces essais et les résultats des tests "in vitro" des séries A et B permettent de mettre en évidence que: - la quantité d' HPMC est le facteur prépondérant pour la modulation de la libération du These tests and the results of the "in vitro" tests of series A and B make it possible to demonstrate that: - the quantity of HPMC is the predominant factor for the modulation of the release of the

principe actif à partir de la matrice et. active ingredient from the matrix and.

- d'une façon imprévue et particulière à ces formulations, l'acide tartrique est nécessaire pour obtenir des compositions compressibles dans des conditions convenables afin d'obtenir après cette opération des matrices se comportant de façon stable - in an unforeseen and particular way to these formulations, tartaric acid is necessary to obtain compressible compositions under suitable conditions in order to obtain after this operation matrices behaving in a stable manner

après leur gélification.after their gelation.

Ainsi les formulations des essais B.1 à B.4 répondent à l'objectif visé aussi bien lors de leur mise en oeuvre que lors des essais subis par les comprimés obtenus. Les comprimés des essais B-1, B-2, B-4 et A-1 sont engagés dans une étude pharmacocinétique chez l'homme et leur effet comparé à celui de la forme comprimé standard qui est commercialisée et dosée à Thus the formulations of tests B.1 to B.4 meet the intended objective both during their implementation and during the tests undergone by the tablets obtained. The tablets of tests B-1, B-2, B-4 and A-1 are engaged in a pharmacokinetic study in humans and their effect compared to that of the standard tablet form which is marketed and dosed at

mg de principe actif par unité.mg of active ingredient per unit.

L'étude consiste à déterminer les paramètres pharmacocinétiques après absorption par les volontaires pour l'essai, soit d'un comprimé à 300 mg des différentes formes préparées, soit de trois comprimés standards dosés à 100 mg selon un traitement croisé et randomisé. Dans l'essai, après administration des comprimés aux sujets à jeun des prélèvements sanguins sont effectués à des temps prédéterminés et sur une période totale de 48 heures. Après séparation les plasma des prélèvements sont conservés à 200C jusqu'à leur analyse qui consiste à doser non pas la trimébutine qui est rapidement absorbée et aussitôt métabolisée, mais son métabolite immédiat qui en est représentatif et qui The study consists in determining the pharmacokinetic parameters after absorption by the volunteers for the test, either of a 300 mg tablet of the various forms prepared, or of three standard tablets dosed at 100 mg according to a randomized cross-treatment. In the test, after administration of the tablets to fasting subjects, blood samples are taken at predetermined times and over a total period of 48 hours. After separation, the plasma samples are stored at 200C until their analysis which consists of measuring not trimebutine which is rapidly absorbed and immediately metabolized, but its immediate metabolite which is representative and which

est la N-monodesméthyltrimébutine. is N-monodesmethyltrimebutine.

La méthode analytique utilisée consiste après extractions appropriées du prélèvement, à doser le métabolite par chromatographie liquide haute performance (HPLC) en utilisant une colonne de silice greffée pour phase réverse et un mélange d'élution composé de méthanol et de tampon acétate 0,05M. Les composés séparés sont détectés et dosés par spectrophotomètrie The analytical method used consists, after appropriate extractions of the sample, to assay the metabolite by high performance liquid chromatography (HPLC) using a silica column grafted for reverse phase and an elution mixture composed of methanol and 0.05M acetate buffer. The separated compounds are detected and assayed by spectrophotometry

d'absorption à 265 nm.absorption at 265 nm.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide du programme PHARM (R. Gomeni: An interactive graphic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimations. In The pharmacokinetic parameters were determined using the PHARM program (R. Gomeni: An interactive graphic program for individual and population pharmacokinetic parameter estimates. In

Medinfo 83 - Ed. by J.H. Van Bemmel - Elsevier - Medinfo 83 - Ed. By J.H. Van Bemmel - Elsevier -

Amsterdam; 1983 p. 1022 - 1025). Les courbes des taux plasmatiques du métabolite ont été analysées selon un modèle à un ou deux compartiments avec absorption, le choix du modèle étant fixé en fonction de méthodes Amsterdam; 1983 p. 1022 - 1025). Plasma metabolite level curves were analyzed according to a one or two compartment model with absorption, the choice of model being fixed according to methods.

statistiques incluses dans le programme. statistics included in the program.

On a déterminé: - t 1/2 form. (h) qui est la demi vie de formation du métabolite et qui est elle-même fonction de la demi vie d'absorption du précurseur: la trimébutine, - C max (ng/ml) qui en est la concentration plasmatique maximale obtenue au T max (h), - t 1/2 élim. qui est la demi vie d'élimination du métabolite, - AUCo --> (ng.h/ml) qui est la surface sous We have determined: - t 1/2 form. (h) which is the half-life of metabolite formation and which is itself a function of the absorption half-life of the precursor: trimebutine, - C max (ng / ml) which is its maximum plasma concentration obtained at T max (h), - t 1/2 elimin. which is the elimination half-life of the metabolite, - AUCo -> (ng.h / ml) which is the surface under

264$876$ 264,876

la courbe des taux plasmatiques du métabolite dosé en fonction du temps. Elle est calculée par la loi des trapèzes du temps 0 avec extrapolation à l'infini par la formule: AUCo --> - = AUCo --> t + Ct/5 ou Ct est la dernière concentration plasmatique mesurée the curve of the plasma levels of the metabolite dosed as a function of time. It is calculated by the law of the trapezoids of time 0 with extrapolation to infinity by the formula: AUCo -> - = AUCo -> t + Ct / 5 or Ct is the last measured plasma concentration

au temps t et f la pente de la phase d'élimination. at time t and f the slope of the elimination phase.

Cette valeur correspond en fait à la biodisponibilité relative du produit à partir de la forme galénique This value actually corresponds to the relative bioavailability of the product from the dosage form

considérée.considered.

- F rel. qui est la biodisponibilité relative de la forme à libération contrôlée comparée à la biodisponibilité relative montrée par le comprimé standard pris comme référence. Ce coefficient est calculé par la formule: F. rel. = AUCo --> (FLC) AUCo --> - (Cpr. standard) - MRT qui est le temps moyen de résidence du métabolite dans l'organisme. Ce paramètre tient compte à la fois des temps de dissolution du principe actif à partir du comprimé, puis de son absorption et de son élimination. Les résultats de l'étude sont présentés au - F rel. which is the relative bioavailability of the controlled release form compared to the relative bioavailability shown by the standard tablet taken as reference. This coefficient is calculated by the formula: F. rel. = AUCo -> (FLC) AUCo -> - (Cpr. Standard) - MRT which is the average residence time of the metabolite in the organism. This parameter takes into account both the dissolution times of the active ingredient from the tablet, and then its absorption and elimination. The results of the study are presented to

tableau 3.table 3.

2640n876 Tableau 3: Résultats de l'étude pharmacocinétique (formes à 300 mg) 5. : Formulatiorn: : Paramètre: Cpr. st.*: B.1: B.2: B.4 A. l 2640n876 Table 3: Results of the pharmacokinetic study (300 mg forms) 5.: Formulation:: Parameter: Cpr. st. *: B.1: B.2: B.4 A. l

:. ... ...:. . .....:.......:.......:.......:.......: :. ... ...:. . .....: .......: .......: .......: .......:

: C lax. 2053 (305, 486 1l25! 724 {285i 1441 l5': 5SG '204) :T XaX.: 1,13 1,3,, 3,17 (1,9 3,0C (i1,76: 2,81,1 4; 2,25 l,104, t 1/2 form.:0,12 (C, C6: 0,96 (1C,42: Q,6 i,34:.8C,32: i,2,47!: t 1/2 élis.:7,59 (3,82:11,29 2, 1C,45 l3,623 5,25.,.:.032 4,G, KRT 5,38 (0,95! 12,99 (',16 l3,4 '3j:? 3:',314,2C 4,C5i : AUCo --) 8G07 (:22W: 560C 1798: 7384,2311 25 i255 559; 55 F. rel.:: 0,73: 0,94,:.65 Composition pour un comprimé standar: maléate de trisébuti.e 10C,C;, - excipients: lactose, manntoc, saccharose cristallisé, polyéthylènegiycol, gélatine, amidon de blé, stéarate de : C lax. 2053 (305, 486 1125! 724 {285i 1441 l5 ': 5SG' 204): T XaX .: 1.13 1.3 ,, 3.17 (1.9 3.0C (i1.76: 2.81, 1 4; 2.25 l, 104, t 1/2 form.:0.12 (C, C6: 0.96 (1C, 42: Q, 6 i, 34: .8C, 32: i, 2.47 !: t 1/2 elect.: 7.59 (3.82: 11.29 2, 1C, 45 13.623 5.25.,.:. 032 4, G, KRT 5.38 (0.95! 12.99 (', 16 13.4' 3d :? 3: ', 314.2C 4, C5i: AUCo -) 8G07 (: 22W: 560C 1798: 7384.2311 25 i255 559; 55 F. rel .: : 0.73: 0.94,:. 65 Composition for a standard tablet: trisebuti maleate 10C, C ;, - excipients: lactose, manntoc, crystallized sucrose, polyethylene glycol, gelatin, wheat starch, wheat stearate

magnésium, gel de silice.magnesium, silica gel.

Les résultats montrent: - que les comprimés des compositions (B-1), (B-2) et (A-1) ont un temps moyen de résidence du métabolite dosé voisin de 12 heures ce qui correspond au but visé, alors que pour la composition (B-4) ce temps est nettement inférieur, - que les comprimés des compositions (B2) et (B-4) présentent une mesure de surface sous la courbe extrapolée à l'infini (AUCo --> -) du même ordre que The results show: - that the tablets of compositions (B-1), (B-2) and (A-1) have an average residence time of the metered metabolite in the region of 12 hours, which corresponds to the aim, while for the composition (B-4) this time is much lower, - that the tablets of the compositions (B2) and (B-4) have a surface measurement under the curve extrapolated to infinity (AUCo -> -) by the same order that

celle du comprimé standard.that of the standard tablet.

Ces constatations inattendues sur des paramètres essentiels amènent à préférer la composition (B-2) qui, à la fois par sa durée d'effet et sa biodisponibilité relative convenable satisfait à l'objectif visé par l'invention et au: bonnes pratiques de l'industrie pharmaceutique. Ce choix est confirmé par une étude semblable reportée au tableau 4 qui présente l'effet de comprimés de composition (C-2) dosés à 200 mg de maléate de trimébutine, comparés à l'effet de 2 comprimés standards These unexpected observations on essential parameters lead to prefer the composition (B-2) which, both by its duration of effect and its suitable relative bioavailability satisfies the objective sought by the invention and: 'pharmaceutical industry. This choice is confirmed by a similar study reported in Table 4 which presents the effect of tablets of composition (C-2) dosed with 200 mg of trimebutine maleate, compared to the effect of 2 standard tablets.

dosés à 100 mg de produit chacun.dosed at 100 mg of product each.

Tableau 4: Résultats de l'étude pharmacocinétique (formule à 200 mg) : Compositions: Table 4: Results of the pharmacokinetic study (200 mg formula): Compositions:

à__ _ _ _ _ _ _ _à__ _ à- - - - - - - - - - - -: à__ _ _ _ _ _ _ _à__ _ à- - - - - - - - - - - -:

:Paramètre: Cpr. st.: C.2:: Parameter: Cpr. st .: C.2:

à.à...: --------_ _ __à.à ...: --------_ _ __

C. max.: 1571 (658): 484 (241): T. max.: 1,35 (0,63): 2,79(1,29): t 1/2 form.: 0,28 (0,20): 0,70 (0,23): t 1/2 élim.: 6,16 (3,16): 11,52 (3,58): C. max .: 1571 (658): 484 (241): T. max .: 1.35 (0.63): 2.79 (1.29): t 1/2 form: 0.28 (0 , 20): 0.70 (0.23): t 1/2 eliminated: 6.16 (3.16): 11.52 (3.58):

: MRT: 4,83 (1,17): 13,35 (2,82):: MRT: 4.83 (1.17): 13.35 (2.82):

: AUCo --> - 5565 (2373): 4852 (1960): F rel.: 1: 0,89: : AUCo -> - 5565 (2373): 4852 (1960): F rel .: 1: 0.89:

____________________________________________ ____________________________________________

Pour illustration, il est présenté dans les exemples qui suivent les compositions préférées de l'invention, leur préparation, ainsi que leur mise sous forme de comprimés. Les exemples 1 à 3 font appel à la technique dite "par granulation humide", l'exemple 4 fait appel à la technique dite "par compression directe". Les caractéristiques des comprimés à libération prolongée ainsi que les résultats des tests For illustration, it is presented in the examples which follow the preferred compositions of the invention, their preparation, as well as their tableting. Examples 1 to 3 use the technique called "wet granulation", Example 4 uses the technique called "direct compression". Characteristics of extended-release tablets and test results

de dissolution pratiqués sont présentés. of dissolution practiced are presented.

Exemple 1. (préféré - composition B.2) Dans un mélangeur à projection et tourbillonnement on introduit: - 1500,0 g de maléate de Trimébutine, 900,0 g de lactose, - 600,0 g d'acide tartrique, sous agitation on ajoute au mélange des poudres 200,0 ml Example 1. (preferred - composition B.2) In a projection and swirl mixer are introduced: - 1500.0 g of trimebutine maleate, 900.0 g of lactose, - 600.0 g of tartaric acid, with stirring 200.0 ml of powders are added to the mixture

de solution éthanolique à 30% (p/v) de polyvinylpyrro- 30% (w / v) ethanolic solution of polyvinylpyrro-

lidone puis laisse mélanger durant 5 minutes. lidone then leave to mix for 5 minutes.

Le grain obtenu est séché à 50 C en lit fluidisé à l'aide d'un appareil de type "Aéromatic" jusqu'à obtenir une humidité résiduelle des grains équivalente à 0,6 % déterminée à la thermobalance. Le grain est ensuite calibré par passage sur un granulateur oscillant muni d'une grille d'ouverture de 1 mm puis introduit dans un mélangeur de type bicone. On ajoute 600,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 mPa.s, mélange durant 5 minutes puis ajoute 37,5 g de gel de silice et 37,5 g de stéarate de magnésium et mélange durant 10 minutes. La poudre obtenue est soumise à la compression sur machine rotative équipée de poinçons plats chanfreinés de 14 mm de diamètre. L'opération s'effectue sans incidents et plus particulièrement sans observer de The grain obtained is dried at 50 ° C. in a fluidized bed using an "Aeromatic" type apparatus until a residual grain moisture equivalent to 0.6% determined by thermobalance is obtained. The grain is then calibrated by passage over an oscillating granulator provided with a 1 mm opening grid and then introduced into a bicone type mixer. 600.0 g of hydroxypropyl methylcellulose 4000 mPa.s are added, mixing for 5 minutes then 37.5 g of silica gel and 37.5 g of magnesium stearate are added and mixing for 10 minutes. The powder obtained is subjected to compression on a rotary machine equipped with 14 mm diameter chamfered flat punches. The operation is carried out without incident and more particularly without observing any

phénomènes de collage ou de grippage. sticking or seizing phenomena.

- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 749,8 mg - théorie 747,0 mg - Characteristics of the tablets * Average weight 749.8 mg - theory 747.0 mg

* Dureté 9,2 Kgf -* Hardness 9.2 Kgf -

- Test de dissolution (USP XXI méthode n 2; eau dém. 1 litre v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h.: 55,0 % * - Dissolution test (USP XXI method n 2; dem water 1 liter v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Active ingredient dissolved at 8 h: 55.0% *

Cinétique apparente de dissolution (t 30 min. /8h.): ordre zéro; r = 0, 9990 * Aspect de la matrice à 8 h.: cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de trimébutine par poids théor. de comprimé: 294,1 mg - théorie 300,0 mg Exemple 2. (préféré - composition C.2) Selon la suite des opérations décrites à l'exemple 1 et en utilisant: - 2600,0 g de maléate de Trimébutine, - 1560,0 g de lactose, - 1040,0 g d'acide tartrique, 104,0 g de polyvinylpyrrolidone 25, - 1170,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 mPa.s, - 65,0 g de silice, - 65,0 g de stéarate de magnésium, on obtient un mélange qui est soumis à la compression sur machine alternative équipée de poinçons chanfreinés de diamètre 12 mm pour obtenir des comprimés d'un poids théorique de 508,0 mg et de composition unitaire: Apparent kinetics of dissolution (t 30 min. / 8 hrs.): Zero order; r = 0, 9990 * Aspect of the matrix at 8 h .: coherent and unchanged - Determination * Trimebutine maleate by theoretical weight. tablet: 294.1 mg - theory 300.0 mg Example 2. (preferred - composition C.2) According to the sequence of operations described in Example 1 and using: - 2,600.0 g of trimebutine maleate, - 1560.0 g of lactose, - 1040.0 g of tartaric acid, 104.0 g of polyvinylpyrrolidone 25, - 1170.0 g of hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s, - 65.0 g of silica, - 65.0 g of magnesium stearate, a mixture is obtained which is subjected to compression on an alternative machine equipped with chamfered punches of diameter 12 mm to obtain tablets with a theoretical weight of 508.0 mg and of unit composition:

2640S762640S76

: mg/cpr.: en %: : - mal. de Trimébutine: 200,0: 39,37: : - lactose: 120, 0 : 23,62: - ac. tartrique: 80,0: 15,75: : mg / cpr .: in%:: - bad. of Trimebutine: 200.0: 39.37:: - lactose: 120, 0: 23.62: - ac. tartaric: 80.0: 15.75:

: - PVP 25: 8,0 : 1,57:: - PVP 25: 8.0: 1.57:

: - HPMC 4000 mPa.s: 90,0: 17,72: : - Gel de silice: 5,0: 0,98: : - stear. de Mg: 5,0 : 0,98: L'opération de compression de la poudre s'effectue sans : - HPMC 4000 mPa.s: 90.0: 17.72:: - Silica gel: 5.0: 0.98:: - stear. of Mg: 5.0: 0.98: The powder compression operation is carried out without

observation particulière.particular observation.

- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 506,1 mg théorie 508,0 mg - Characteristics of the tablets * Average weight 506.1 mg theory 508.0 mg

* Dureté 9,1 Kgf.* Hardness 9.1 Kgf.

- Test de dissolution (USP XXI méthode n 2; eau dem. - Dissolution test (USP XXI method n 2; dem water.

1 litre; v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h.: 51,9% * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min. /8 h.): ordre zéro; r = 0, 9968 * Aspect de la matrice à 8 h.: cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de Trimébut. par poids théor. de comprimés: 193,7 mg théorie 200, 0 mg Exemple 3. (Composition B.3) On mélange intimement durant 10 minutes: - 500,0 g de maléate de trimébutine, - 270,0 g de lactose, - 30, 0 g de phosphate dicaleique, - 200,0 g d'hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s, La poudre est mouillée dans un mélangeur malaxeur planétaire en ajoutant par portions et en minutes environ 420,0 ml (357 g) de solution 1 litre; v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Active principle dissolved at 8 h .: 51.9% * Apparent kinetics of dissolution (t 30 min. / 8 h.): zero order; r = 0, 9968 * Aspect of the matrix at 8 h .: coherent and unchanged - Determination * Trimebut maleate. by theoretical weight. tablets: 193.7 mg theory 200.0 mg Example 3. (Composition B.3) Intimately mixed for 10 minutes: - 500.0 g of trimebutine maleate, - 270.0 g of lactose, - 30.0 g of dicalic phosphate, - 200.0 g of hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa.s, The powder is wetted in a planetary mixer by adding in portions and in minutes approximately 420.0 ml (357 g) of solution

hydroéthanolique à 80 % contenant 10 % de polyvinyl- 80% hydroethanolic containing 10% polyvinyl-

pyrrolidone 25. Le mélange est séché en étuve à 40 C jusqu'à atteindre une humidité résiduelle de 2 % déterminée à la thermobalance, puis calibré sur granulateur oscillant pyrrolidone 25. The mixture is dried in an oven at 40 C until reaching a residual humidity of 2% determined by thermobalance, then calibrated on an oscillating granulator

équipé d'une grille d'ouverture de 1 mm. fitted with a 1 mm opening grid.

Dans un mélangeur on introduit 750 g du grain obtenu auquel on ajoute successivement: - 150,0 g d'acide tartrique, - 9,0 g de stéarate de magnésium, - 27,0 g de talc, - 1,8 g de silice, après 10 minutes de mélange le produit est comprimé sur machine alternative équipée de poinçons plats de diamètre 12 mm. L'opération s'effectue sans problème particulier. - Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 769,0 mg théorie 777,1 mg 750 g of the grain obtained are introduced into a mixer, to which is successively added: - 150.0 g of tartaric acid, - 9.0 g of magnesium stearate, - 27.0 g of talc, - 1.8 g of silica , after 10 minutes of mixing, the product is compressed on an alternative machine equipped with flat punches with a diameter of 12 mm. The operation is carried out without any particular problem. - Characteristics of the tablets * Average weight 769.0 mg theory 777.1 mg

* Dureté 8,0 Kgf.* Hardness 8.0 Kgf.

1 litre; v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h.: 50,1 % * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min. /8h.): ordre zéro; r = 0, 9997 * Aspect de la matrice à 8 h.: cohérent et inchangé - Dosage * Maléate de trimeb. par poids théor. de comprimés: 289,9 mg théorie 300,0 mg 1 litre; v = 50 t.p.m; t = 37 C) * Active principle dissolved at 8 h .: 50.1% * Apparent kinetics of dissolution (t 30 min. / 8 h.): zero order; r = 0, 9997 * Aspect of the matrix at 8 h .: coherent and unchanged - Determination * Trimeb maleate. by theoretical weight. tablets: 289.9 mg theory 300.0 mg

Exemple 4.Example 4.

Dans un mélangeur dit "à chute libre" on introduit: - 150,0 g de maléate de trimébutine, - 30,0 g de lactose, - 50,0 g d'acide tartrique, - 120,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose 4000 mPa.s, - 3,5 g de stéarate de magnésium, - 0,35 g de silice, après agitation durant 20 minutes à une vitesse de 42 t.p.m, le mélange est comprimé sur machine alternative équipée de poinçons de 12 mm réglée pour obtenir des comprimés d'un poids théorique unitaire de In a so-called "free fall" mixer are introduced: - 150.0 g of trimebutine maleate, - 30.0 g of lactose, - 50.0 g of tartaric acid, - 120.0 g of hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPa .s, - 3.5 g of magnesium stearate, - 0.35 g of silica, after stirring for 20 minutes at a speed of 42 rpm, the mixture is compressed on an alternative machine equipped with 12 mm punches adjusted to obtain tablets with a theoretical unit weight of

707,7 mg contenant 300,0 mg de principe actif. 707.7 mg containing 300.0 mg of active ingredient.

- Caractéristiques des comprimés * Poids moyen 705,0 mg théorie 707,7 mg * Dureté 8,0 Kgf - Test de dissolution (USP XXI méthode n 2; eau dém.: 1 litre; V = 50 t.p.m; t = 37 C) * Principe actif dissous à 8 h. 45,5 % * Cinétique apparente de dissolution (t 30 min. /8 h.): ordre zéro; r = 0, 9973 * Aspect de la matrice à 8 h.: cohérent - très faiblement érodée Dosage * Maléate de trimeb. par poids théor. de comprimés: 302,1 mg théorie 300,0 mg 264'Mr76 - Characteristics of the tablets * Average weight 705.0 mg theory 707.7 mg * Hardness 8.0 Kgf - Dissolution test (USP XXI method n 2; dem water: 1 liter; V = 50 rpm; t = 37 C) * Active ingredient dissolved at 8 a.m. 45.5% * Apparent kinetics of dissolution (t 30 min. / 8 h.): Zero order; r = 0, 9973 * Aspect of the matrix at 8 h .: coherent - very slightly eroded Dosage * Trimeb maleate. by theoretical weight. tablets: 302.1 mg theory 300.0 mg 264'Mr76

Claims

1. Pharmaceutical composition in the form of a tablet and comprising, as active principle, trimethoxy-3,4,5-dimethylamino-2phenyl-2-butanol-1 benzoate of formula: OCH3

C2 - OCH3

-MezNMe OCH3 or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, characterized in that the active principle, which represents from 35 to 45% by weight of the composition, is dispersed in a homogeneous manner in

a hydrophilic porous matrix of hydroxypropylmethyl-

cellulose representing from 15 to 20% by weight of the composition and this additionally comprises from 20 to 25% by weight of a water-soluble diluent and from 10 to 20% by

weight of tartaric acid.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the water-soluble diluent is

lactose or mannitol.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose has

a viscosity between 3000 and 5000 mPa.s.

4. Composition according to one of claims

previous, characterized in that the active ingredient

is the maleate.

5. Composition according to one of claims

previous, characterized in that each tablet

contains 275 to 325 mg of active ingredient.

6. Method for preparing a composition

according to one of the preceding claims,

characterized in that it consists in mixing the active principle, the hydroxypropylmethylcellulose, the diluting agent and the tartaric acid and in compressing the mixture into a tablet.

7. Method according to claim 6, characterized in that it consists in granulating, by wet process, a mixture of the active principle of the diluting agent and of tartaric acid in wet grains, in drying the wet grains in dried grains, to mix the dried grains with hydroxypropylmethylcellulose, to

obtain a mixture comprising hydroxypropylmethyl-

cellulose, and to compress this mixture containing

hydroxypropylmethylcellulose in one tablet.