FR2638356A1

FR2638356A1 - New 2-(arylimino)imidazolidine derivatives for decreasing intraocular pressure and treating glaucoma

Info

Publication number: FR2638356A1
Application number: FR8814521A
Authority: FR
Inventors: Guy Andermann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-10-28
Filing date: 1988-10-28
Publication date: 1990-05-04

Abstract

Novel use of 2-(arylimino)imidazolidine derivatives for the treatment of glaucoma and all forms of intraocular pressure in man and animals.

Description

Pour traiter l'hypertension oculaire les ophtalmologistes disposent d'un asséz large choix de médications d'administrations locales appartenant à des familles thérapeutiques très différentes telles que - les parasympathomiméti;ues d'action directe
(cholinomimétiques) - les parasympathomimétiques d'action indirecte
(anticholinestérasiques) - les agonistes et antagonistes adrénergiques - les sulfamidesj (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique) - les agents osmotiques
D'autres familles d'hypotenseurs oculaires ne sont pas encore utilisées en tant que médicaments, m2i s sont en cours de développement.Il s'agit essentiellement (169) : - d'inhibiteurs de la Na : K@ATPase - de prostaglandines et autres eicosanoides - d'activateurs de l'adénylcyclase à action directe - d'antaçonistes dopaminergiques - de certains cannabinoides - d'inhibiteurs de la mélatonine.To treat ocular hypertension ophthalmologists have a wide range of local administration medications belonging to very different therapeutic families such as - parasympathomimetics;
(cholinomimetics) - parasympathomimetics of indirect action
(anticholinesterases) - adrenergic agonists and antagonists - sulfonamides (carbonic anhydrase inhibitors) - osmotic agents
Other families of ocular hypotensors are not yet used as drugs, m2i s are under development. They are essentially (169): - Na inhibitors: K @ ATPase - prostaglandins and other eicosanoids - direct-acting adenylcyclase activators - dopaminergic anticonvulsants - certain cannabinoids - melatonin inhibitors.

L'ophtalmologiste a parfois recours à des myotiques plus puissants tels que les anticholinestérasiques. Ils agissent d'une man ère similaire aux cholinomimétiques, mais par un mécanisme indirect en permettant l'accumulation de l'acétylcholine aux extrémités nerveuses cholinergiques postganglionnaires par suppression de la destruction enzymatique. The ophthalmologist sometimes uses more powerful myotics such as anticholinesterases. They act in a similar way to cholinomimetics, but by an indirect mechanism by allowing the accumulation of acetylcholine at the postganglionic cholinergic nerve ends by suppressing enzymatic destruction.

Jusqu'en 1975, le traitement médical du glaucome a sans aucun doute été dominé par les myotiques parasympathomimétiques dont le chef de file est la pilocarpine. Leur action cholinomimétique directe prcvoque une réduction de la
PIC en augmentant la vitesse d'écoulement de l'humeur aqueuse.Until 1975, the medical treatment of glaucoma was undoubtedly dominated by parasympathomimetic myotics, the leader of which is pilocarpine. Their direct cholinomimetic action causes a reduction in the
PIC by increasing the flow rate of the aqueous humor.

Le carbachol, un dérivé de la choline, agit de la même manière avec une durée d'action plus longue.Carbachol, a derivative of choline, works the same way with a longer duration of action.

Quant à l'acéclidine, sa durée d'action est plus brève et elle présente conjointement à l'action parasympathomimétique, une faible activité anticholinestérasique. Le site d'action des cholinomimétiques et les mécanismes cellulaires sollicités sont très peu connus. As for aceclidine, its duration of action is shorter and it presents, together with the parasympathomimetic action, a weak anticholinesterase activity. Little is known about the site of action of cholinomimetics and the cellular mechanisms involved.

L'adrénaline, neurotransmetteur physiologique, a des effets mixtes alpha et bêta. -lie est utilisée depuis 1920 dans le traitement du glaucome bien qu'à ''époque. aucune distinction entre glaucome à angle ouvert et fermé n'était faite. Cette sation non sélective a eu quelques conséquences catastrophiques telles vue des crises sévères d'hypertension oculaire. Aujourd'hui on saL que l'adrénaline ne doit jamais être employée dans le cas de glaucome par fermeture d'angle (168).L'adrénaline utilisée en instillation oculaire à des concentrations de 0,1 % à 2 % induit des chutes de la PIC de 10 à 30 %. Son effets maximal est atteint entre la 2ème et la 4ème heure suivant le traitement et peut durer de 12 à 24 heures selon la valeur tensionnelle de départ. Quoique le mécanisme d'action de l'adrénaline ne soit pas clairement défini, il semblerait qu'elle fasse décroitre la PIO par trois phases successives Une diminution rapide de la sécrétion d'humeur aqueuse par un
effet alpha-adrénergique au niveau des procès ciliaires en
modifiant l'ultrafiltration. Adrenaline, a physiological neurotransmitter, has mixed alpha and beta effects. -lie has been used since 1920 in the treatment of glaucoma, although at that time. no distinction was made between open and closed angle glaucoma. This non-selective sation had some catastrophic consequences such as severe seizures of ocular hypertension. Today we know that adrenaline should never be used in the case of angle closure glaucoma (168). Adrenaline used in ocular instillation at concentrations of 0.1% to 2% induces falls of the ICP of 10 to 30%. Its maximum effect is reached between the 2nd and 4th hour following the treatment and can last from 12 to 24 hours depending on the initial blood pressure value. Although the mechanism of action of adrenaline is not clearly defined, it seems that it decreases the IOP by three successive phases A rapid decrease in the secretion of aqueous humor by a
alpha-adrenergic effect on the ciliary processes in
modifying ultrafiltration.

. Une augmentation de la facilité d'écoulement par un effet
bêta, au niveau uvéo-scléral et trabéculaire, 3 à 4 heures
après le traitement.. An increase in the ease of flow by an effect
beta, uveoscleral and trabecular, 3 to 4 hours
after treatment.

Une augmentation de la facilité d'écoulement par activation
de l'hyaluronidase avec baisse de la concentration en acide
hyaluronique après plusieurs semaines de traitement.Increased ease of flow by activation
hyaluronidase with reduced acid concentration
hyaluronic after several weeks of treatment.

Les principaux effets secondaires oculaires observés après l'instillation d'adrénaline sont la mydriase et l'apparition de conjonctivites et de dépôts subconjonctivaux caractéristiques appelés adrénochromes. La toxicité systémique n'est pas négligeable puisque l'on observe quelquefois des augmentations de la pression artérielle. une tachycardie. une arythmie, des migraines et des états d'anxiété. Une meilleure tolérance oculaire a été obtenue avec la dipivaloyl-adrénaline, pro-médicament rapidement hydrolysé e adrénaline ou niveau de la cornée. En outre, l'augmentation de la lipophilie de ce composé favorise sa pénétration dans l'oeil permettant une diminution des doses administrées.The main ocular side effects observed after the instillation of adrenaline are mydriasis and the appearance of conjunctivitis and characteristic subconjunctival deposits called adrenochromes. Systemic toxicity is not negligible since increases in blood pressure are sometimes observed. a tachycardia. arrhythmia, migraines and anxiety states. Better ocular tolerance has been obtained with dipivaloyl-adrenaline, a rapidly hydrolyzed pro-drug or adrenaline or corneal level. In addition, the increase in lipophilicity of this compound promotes its penetration into the eye allowing a reduction in the doses administered.

La clonidine est essentiellement un alpha, -agoniste. Elle est active sur la PIC à ces concentrations de 0,125 X à 0,5 X et la durée de l'effet est de 4 à 6 heures. So efficacité a une concentration de C.2c % est comparable à & celle de la pilocarpine à 2 %
La phényléphrine est une amine sympathomimétique du type alpha. , Elle est essenciellement utilisée en tant que mydriatique. Son effet sur la pression intraoculaire est douteux même à de fortes concentrations (5 à 10 %). En association avec la pilocarpine elle potentialise l'action cholinergique.Clonidine is essentially an alpha -agonist. It is active on the PIC at these concentrations of 0.125 X to 0.5 X and the duration of the effect is 4 to 6 hours. So efficiency at a concentration of C.2c% is comparable to that of pilocarpine at 2%
Phenylephrine is a sympathomimetic amine of the alpha type. , It is mainly used as a mydriatic. Its effect on intraocular pressure is doubtful even at high concentrations (5 to 10%). In combination with pilocarpine it potentiates the cholinergic action.

La noradrénaline n'est pas d'utilité en thérapie antiglaucomateuse. Elle n'induit une chute de la PIC qu'à des concentrations élevées (4 % et provoque alors des hypérèmies conjonctivales importantes chez les patients. Il semblerait que la noradrénaline diminue la résistance à l'écoulement de l'humeur aqueuse en agissant par un mécanisme alpha-adrénergique sans causer les effets secondaires tels que la tachycardie, caractéristiques des bêta-agonistes
Etonnament, et de manière tout à fait inattendue, l'activité
oculaire d'une série de dérivés de l'arylimino-imidazolidine
a été découverte.Noradrenaline is not useful in antiglaucomatous therapy. It only induces a drop in ICP at high concentrations (4% and then causes significant conjunctival hyperemia in patients. It seems that norepinephrine decreases the resistance to the flow of aqueous humor by acting through a alpha-adrenergic mechanism without causing side effects such as tachycardia, characteristics of beta-agonists
Surprisingly, and quite unexpectedly, the activity
ocular of a series of arylino-imidazolidine derivatives
was discovered.

Des molécules de ce type ont été synthétisées et décrites
auparavant (Artzneim. Forsch. 1985, 35, 424 * Eur. s. Med. Chem.Molecules of this type have been synthesized and described
previously (Artzneim. Forsch. 1985, 35, 424 * Eur. s. Med. Chem.

1983, 18, 379 , Int. Symo. Med. Chem. Ed Mass Elsevier (1974)
p. 73) et leurs Propriétés cardiovasculaires étudiées en détail. 1983, 18, 379, Int. Symo. Med. Chem. Ed Mass Elsevier (1974)
p. 73) and their Cardiovascular Properties studied in detail.

La cloniuine elle-même a été décrite comme ayant des propriétés
intéressantes dans le traitement du glaucome (Naunyn. Schmied.Cloniuin itself has been described as having properties
interesting in the treatment of glaucoma (Naunyn. Schmied.

Arch. Pharmacol. 1981, 316, p. 294) mais ses effets secondaires
sont tels qu'une utilisation thérapeutiaue est exclue.Arch. Pharmacol. 1981, 316, p. 294) but its side effects
are such that therapeutic use is excluded.

L'apparition des antagonistes bêta sur le marché a connu un succès immédiat. Le timolel (0,5 %) et le bétaxolol (0,5 %) constituent actuellement le traitement par excellence du glaucome chronique à angle ouvert. Le succès des antagonistes bêta est lié a leur efficacité rais également à l'absence d'effets secondaires locaux, puisque le diamètre pupillaire, l'accomodation et la sécrétion lacrymale ne sont pas modifiés.The appearance of beta antagonists on the market was an immediate success. Timolel (0.5%) and betaxolol (0.5%) are currently the treatment of choice for chronic open-angle glaucoma. The success of beta antagonists is linked to their efficacy, also due to the absence of local side effects, since the pupillary diameter, accommodation and lacrimal secretion are not modified.

Quant aux effets systémiques observés lors d'administrations oculaires, ils s'avèrent très relatifs devant la faible posclogie utilisée, mais peuvent néanmoins entrainer dans certains cas des troubles graves chez les patients prédisposés
(insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, asthme, insuffisance respiratoire). et chez les diabétiques
insulino-dépendants mal équilibrés. As for the systemic effects observed during ocular administration, they turn out to be very relative in view of the low posclogy used, but can nevertheless lead in certain cases to serious disorders in predisposed patients.
(heart failure, atrioventricular block, asthma, respiratory failure). and in diabetics
poorly balanced insulin-dependent.

Ces résultats démontrent que l'effet hypotensif oculaire induit
par cette série de dérivés de la clonidine est corrélé & leur
affinité vis-à-vis des récepteurs alpha, -adrénergiques des
procès ciliaires.These results demonstrate that the ocular hypotensive effect induces
by this series of clonidine derivatives is correlated & their
affinity for alpha, -adrenergic receptors of
ciliary processes.

Parmi les composés les plus actifs de cette série, nous avons retenu le composé qui induit une importante chute de la PIO
(-41,i + 4,0 X à la concentration de 0,5 % et -30,6 + 7,3 X & BR<
la concentration de 0,125 %,, 3 heures après son instillation dans l'oeil hypertendu du lapin (figure en annexe ),
Puisque la clonidine induit un grand ombre d'effets cardiovasculaires, nous avons particulièrement étudié les variations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle chez 6 I normaux et non-anesthésiés, après administration oculaire bilatérale (2 x 25 l) du composé
aux concentrations de 0,5 % et C,125 %.Among the most active compounds in this series, we have chosen the compound which induces a significant drop in IOP
(-41, i + 4.0 X at 0.5% concentration and -30.6 + 7.3 X & BR <
the concentration of 0.125%, 3 hours after its instillation in the hypertensive eye of the rabbit (figure in appendix),
Since clonidine induces a large shadow of cardiovascular effects, we have particularly studied the variations in heart rate and blood pressure in 6 normal and non-anesthetized I, after bilateral ocular administration (2 x 25 l) of the compound
at concentrations of 0.5% and C, 125%.

L'électrocardiogramme est enregistré chez le lapin maintenu immobile dans une case à contention, à l'aide d'un oscillographe Universel Harvard muni d'un interface IU 200
AC/DC couplée à un jeu de 3 électrodes Copeland-Davis placées sur la poitrine de L'animal pour former le triangle d'Einthoven. La pression artérielle est mesurée à l'aide d'un capteur de pression Statham P23 - couple à un enregistreur
Universel Racia, type PJ70-TCA. La variation de la pression artérielle est enregistrée au niveau de l'artère médiane cathétérisée de l'oreille de chaque lapin.The electrocardiogram is recorded in rabbits kept immobile in a restraint box, using a Harvard Universal oscillograph equipped with an IU 200 interface
AC / DC coupled to a set of 3 Copeland-Davis electrodes placed on the animal's chest to form the Einthoven triangle. Blood pressure is measured using a Statham P23 pressure sensor - torque to a recorder
Universal Racia, type PJ70-TCA. The variation in blood pressure is recorded at the level of the catheterized median artery of the ear of each rabbit.

Parallèlement, nous avons aussi déterminé l'effet mydriatique du composé (1). Le diamètre pupillaire est mesuré une heure après instillation, à l'aide d'un kératopupillomètre de Thomas.At the same time, we also determined the mydriatic effect of compound (1). The pupillary diameter is measured one hour after instillation, using a Thomas keratopupillometer.

Les résultats obtenus montrent clairement gue le composé(l)n'induit pas de ralentissement de la fréquence cardiaque à la concentration de 0,5 %. Le composé(l)ne manifeste pas d'effets hypotenseurs systémiques importants lorsau' il est administré par la voie oculaire à la concentration de 0,5 %. The results obtained clearly show that the compound (1) does not induce a slowdown in the heart rate at the concentration of 0.5%. Compound (l) does not exhibit significant systemic hypotensive effects when administered by the ocular route at a concentration of 0.5%.

Des études in vivo réalisées sur le modèle expérimqntai d'hypertension intraoculaire ont permis d'évaluer l'activité hypotensive oculaire d'une série de 13 dérivés de la clonidine dont les structures sont représentées ci-dessous. En parallèle, la sélectivité de ces composés vis-à-vis des récepteurs alpha, -adrénerçiques des procès ci@iaires de lapin par des tests de liaisons spécifiques au or été déterminées.

In vivo studies carried out on the experimental model of intraocular hypertension have made it possible to evaluate the ocular hypotensive activity of a series of 13 clonidine derivatives, the structures of which are shown below. In parallel, the selectivity of these compounds vis-à-vis the alpha-adrenergic receptors of rabbit trials by means of specific binding tests for gold was determined.

clonidine : 2,6 - dichloro 7 : 2,6 - diéthyl
1 : 2,5 - dichloro 8 : 2,5 - diméthoxy
2 : 2,4 - dichloro 9 : 4 - nitro
3 , 2,3 - dichloro 10 :4-acétyl
4 non substitué Il 2.4,6-trichloro
5 : 2,6 - dibromo 12 : 2 - éthyl
6 : 4 - bromo 13 : 2 - méthyl, 5-chloro
Activité hypotensive oculaire
L'effet hypotenseur des 14 composé a été étudié in vivo sur le modèle expérimental d'hypertension oculaire induit a l'alphachymotrypsine. Des substances de référence possédant des propriétés alphaadrénergiques ont été testées.clonidine: 2,6 - dichloro 7: 2,6 - diethyl
1: 2.5 - dichloro 8: 2.5 - dimethoxy
2: 2,4 - dichloro 9: 4 - nitro
3, 2,3 - dichloro 10: 4-acetyl
4 unsubstituted Il 2,4,6-trichloro
5: 2.6 - dibromo 12: 2 - ethyl
6: 4 - bromo 13: 2 - methyl, 5-chloro
Ocular hypotensive activity
The hypotensive effect of the 14 compounds was studied in vivo on the experimental model of ocular hypertension induced by alphachymotrypsin. Reference substances with alphaadrenergic properties have been tested.

L'activité hypotensive oculaire maximale est observée dans tous les cas à la troisième heure suivant l'instillation du composé.The maximum ocular hypotensive activity is observed in all cases at the third hour following the instillation of the compound.

Parmi les dérivés étudiés, aucun ne manifeste une activité hypotensive supérieure à celle de la clonidine (-43,2 X). Among the derivatives studied, none shows a hypotensive activity greater than that of clonidine (-43.2 X).

Suivant la position et la nature des substituants portés par le noyau aromatique de ia clonidine, les dérivés testés sont actifs ou inactifs sur la PIO. La présence d'un substituant méthyle (13) en position 2, ou éthyle en position 2-6 (7), à la place des atomes de chlore, confère a la molécule une activité hypotensive oculaire supérieure à -30 %.De même, lorsque les atomes de chlore sont en pos-=lcn 2-6 (clonidine), 2-5 (1),
Au vu de ces résultats, le composé 2,5 dichloro-imidazolidine (composé (1)) a été retenu pour administration chez l'Homme à la oncentration de 0,5 % dans un excipient contenant des phosphates comme tampon, du chlorure de sodium comme isotonisant dans un véhicule aqueux conservé avec 0,0025 % de chlorure de benzalkonium.Depending on the position and the nature of the substituents carried by the aromatic nucleus of ia clonidine, the derivatives tested are active or inactive on IOP. The presence of a methyl substituent (13) in position 2, or ethyl in position 2-6 (7), in place of the chlorine atoms, gives the molecule an ocular hypotensive activity greater than -30%. when the chlorine atoms are in pos- = lcn 2-6 (clonidine), 2-5 (1),
In view of these results, the compound 2,5 dichloro-imidazolidine (compound (1)) was selected for administration in humans at 0.5% oncentration in an excipient containing phosphates as buffer, sodium chloride as an isotonizer in an aqueous vehicle stored with 0.0025% benzalkonium chloride.

Les résultats d'une chute treks importante de la pression intraoculaire chez 40 malades opérés de l'oeil, et qui se trouvaient en hypertension oculaire (entre 25 et 35 mmHq), ont pu confirmer les résultats obtenus in vitro et sur un modèle animal.The results of a significant drop in intraocular pressure in 40 operated eye patients, who were in ocular hypertension (between 25 and 35 mmHq), could confirm the results obtained in vitro and on an animal model.

Ces indications théraoeuticues ne sont données au'à titre d'exemple, les résultats peuvent s'extraDoler à d'autres situations aui se caractérisent par une audmentation de la pression intra-oculaire
(glaucome aigu, séances de laser, etc...) These therapeutic indications are not given as an example, the results may be extended to other situations which are characterized by auditing of the intraocular pressure.
(acute glaucoma, laser sessions, etc ...)

Claims

1 pharmaceutical composition for the treatment of glaucoma, characterized in that it comprises an amount which is pharmacologically effective, at least one compound chosen from the 2-ARYLIMINO-IMIDAZOLIDINE derivatives represented by the general formula below

in which R1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, or methoxy

R2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or an ethyl group

R3 represents an acetyl grouping

R4 represents a chlorine atom or a dimethoxy group

2 pharmaceutical composition for treating glaucoma, according to claim 1, characterized in that it comprises a pharmacologically effective amount of at least one compound chosen from 2-arylimino-imidazolidine derivatives, in which R1 and R2 are each a chlorine atom.

3 composition for treating glaucoma and elevated intraocular pressure, characterized in that it contains a pharmacologically active amount of 2.5, dichloroimino imidazolidine, and its addition salts with an acid acceptable to the eye pharmaceutical.

4 composition for treating glaucoma and elevated intraocular pressure according to claim 3, characterized in that aselle is in the form of ophthalmic solutions for ocular instillatins.