FR2630114A2 - 2-[(4-Piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
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Abstract
Description
La présente demande de troisième certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principale n" 87.11288 du 7 Août 1987.This application for a third certificate of addition is attached to the main patent application No. 87.11288 of August 7, 1987.
Elle a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.It relates to derivatives of [(4-piperidinyl) methyl] 2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline, their preparation and their application in therapy.
La demande de brevet principal a pour objet des composés répondant à la formule générale
dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle.The main patent application relates to compounds corresponding to the general formula
wherein R represents either a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group optionally substituted by a chlorine atom or a methyl or methoxy group, or a phenethyl group.
La demande de premier certificat d'addition n" 87.18342 du 30
Décembre 1987 a pour objet des composés de formule générale
dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 subs tituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, nitro, alkyles en C1-C3, alcoxy en C1-C3 et alkylthio en C1-C3, soit un groupe naphtyle.The application for the first certificate of addition No 87.18342 of 30
December 1987 relates to compounds of general formula
in which Ar represents either a phenyl group optionally bearing from 1 to 3 substituents chosen from halogen atoms, trifluoromethyl, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy and C 1 -C 3 alkylthio groups, or naphthyl group.
Les composés de la présente demande répondent à la formule générale (I)
dans laquelle R représente soit un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl-2 éthényle, soit un groupe pyridinyle-2, -3 ou -4, soit un groupe thiényle-2 ou -3, soit un groupe furannyle -2 ou -3, soit un groupe indolyle-2 ou -5,
Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.The compounds of the present application correspond to the general formula (I)
wherein R represents either a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a 2-phenylenethyl group, or a 2-or -3-pyridinyl group; either a -2-thienyl or -3 group, a 2- or -3 furanyl group, or a 2- or -5 indolyl group,
They can be in the form of free bases or addition salts with acids.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après. According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared by a process illustrated by the scheme below.
Il consiste à faire réagir la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un dérivé de formule générale RCOX, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile'tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe
imidazolyle-l, ou tel qu'un groupe alcoxy inférieur, ou tel qu'un groupe acyloxy de formule RCO2 (où R est tel que défini ci-dessus}. It consists in reacting the [(4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline of formula (II) with a derivative of general formula RCOX, in which R is as defined above and X represents a leaving group such as a halogen atom, for example chlorine, or such as a group
imidazolyl-1, or such as a lower alkoxy group, or such as an acyloxy group of formula RCO2 (where R is as defined above).
Lorsque X représente un atome d'halogène, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'halogénure d'acide de formule
RCOX, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle.When X represents a halogen atom, the amine of formula (II) is reacted with the acid halide of formula
RCOX, in the presence of an organic base, for example triethylamine, in a solvent such as dichloromethane or ethyl acetate.
Lorsque X représente un groupe imidazolyle-l, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'imidazolide de formule RCOX (préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide correspondant de formule RCO2H), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.When X represents an imidazolyl-1 group, the amine of formula (II) is reacted with the imidazolide of formula RCOX (prepared in situ using N, N'-carbonyldiimidazole and the corresponding acid of formula RCO2H) in a solvent such as tetrahydrofuran.
Lorsque X représente un groupe alcoxy, on fait réagir l'amine de formule (II) avec le triméthylaluminium (en solution dans l'hexane) dans un solvant aromatique tel que le toluène, puis on fait réagir le complexe amine-Al(CH3)2 avec ltester de formule RCOX, dans un solvant aromatique tel que le toluène, à une température de 60 à 110 C. When X represents an alkoxy group, the amine of formula (II) is reacted with trimethylaluminium (dissolved in hexane) in an aromatic solvent such as toluene, and then the amine-Al (CH 3) complex is reacted. 2 with the ester of formula RCOX, in an aromatic solvent such as toluene, at a temperature of 60 to 110 C.
Lorsque X représente un groupe acyloxy, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'anhydride de formule RCOX, soit avec ledit anhydride comme solvant, soit en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 60"C. When X represents an acyloxy group, the amine of formula (II) is reacted with the anhydride of formula RCOX, either with said anhydride as solvent or in the presence of an inert solvent, at a temperature of 0 to 60 ° C. C.
L'amine de formule (II), avec ses procédés de préparation, est décrite dans la demande de brevet principale ; elle peut aussi être préparée à partir detla [(benzyl-l pipéridinyl-4) carbonyl) -2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, également décrite dans la demande de brevet principale, par débenzy- lation au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, suivie d'une réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther.The amine of formula (II), with its methods of preparation, is described in the main patent application; it can also be prepared from [4-benzyl-4-piperidinylcarbonyl] -2,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, also described in the main patent application, by debenzylation with hydrogen. in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, followed by reduction with lithium aluminum hydride in an ether solvent.
Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.The examples which follow illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The numbers given in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the table given below.
Exemple 1 (Composé n01 > . Example 1 (Compound n01>.
[[[(Pyridinyl-2)carbonyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. [[[(2-pyridinyl) carbonyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, fumarate.
Sous atmosphère d'argon on ajoute 10,05 ml (24 mmoles) de triméthylaluminium (à 25 % dans l'hexane) à 20 ml de toluène.Under an argon atmosphere, 10.05 ml (24 mmol) of trimethylaluminum (25% in hexane) are added to 20 ml of toluene.
On refroidit le mélange par un bain de glace et on ajoute 4,6 g (20 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine dilués dans 25 ml de toluène.The mixture is cooled by an ice bath and 4.6 g (20 mmol) of [(4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline diluted in 25 ml of toluene are added.
On chauffe le mélange à environ 500C et on ajoute 3,02 g (20 mmoles) de pyridine-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 ml de toluène, on élimine environ 10 ml de solvants à l'aide d'un appareil de Dean-Stark, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h.The mixture is heated to about 500 ° C. and 3.02 g (20 mmol) of pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester dissolved in 15 ml of toluene are added, about 10 ml of solvents are removed with the aid of a device. from Dean-Stark, and the mixture was refluxed for 3 h.
Ensuite on le refroidit par un bain de glace, on l'hydrolyse avec 10 ml d'eau, on le filtre en rinçant le solide avec de l'acétate d'éthyle, on lave le filtrat trois fois à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.Then it is cooled by an ice bath, hydrolyzed with 10 ml of water, filtered by rinsing the solid with ethyl acetate, the filtrate is washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.
On obtient 6,7 g (20 mmoles) de base libre, qu'on dissout dans le minimum d'éthanol, on ajoute une solution de 2,3 g (20 mmoles) d'acide fumarique dans 300 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 5 g de fumarate.6.7 g (20 mmol) of free base are obtained, which are dissolved in the minimum of ethanol, a solution of 2.3 g (20 mmol) of fumaric acid in 300 ml of ethanol is added. The ethanol is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. Finally, 5 g of fumarate are finally isolated.
Point de fusion : 115-1180C
Exemple 2 (Composé n"8). Melting point: 115-1180C
Example 2 (Compound No. 8)
[i[(Indolyl-2)carbonyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. [(2-indolyl) carbonyl] -1-piperidinyl] methyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline, fumarate.
Sous atmosphère d'argon on ajoute, par petites portions, 4,05 g (25 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution de 3,7 g (23 mmoles) d'acide indole-2-carboxylique dans 37 ml de tétrahydrofuranne.Under argon atmosphere, 4.05 g (25 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole are added in small portions to a solution of 3.7 g (23 mmol) of indole-2-carboxylic acid in 37 ml. of tetrahydrofuran.
On agite le mélange pendant 3 h à température ambiante, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu avec 46 ml de dichlorométhane et on ajoute cette solution à une solution de 4,6 g (20 mmoles) de t(pipéridinyl-4)méthyl)-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine dans 40 ml de dichlorométhane.The mixture is stirred for 3 h at room temperature and then the solvent is evaporated. The residue is taken up with 46 ml of dichloromethane and this solution is added to a solution of 4.6 g (20 mmol) of t (4-piperidinyl) methyl) -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline in 40 ml of dichloromethane. .
On agite le mélange pendant 12 h, puis on le verse dans de l'eau. On ltextrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique quatre fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduiteet on recristallise le résidu dans du tétrahydrofuranne.The mixture is stirred for 12 hours and then poured into water. It was extracted with dichloromethane, the organic phase washed four times with water, dried over magnesium sulfate, filtered, the solvent evaporated under reduced pressure and the residue recrystallized from tetrahydrofuran.
On obtient 5 g (13,3 mmoles) de base libre qu'on introduit dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, et on ajoute une solution de 1,55 g (13,3 mmoles) d'acide fumarique dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux, on ajoute de l'éthanol jusqu a dissolution complète, puis on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 5,5 g de fumarate.5 g (13.3 mmol) of free base are obtained, which is introduced into a mixture of dichloromethane and methanol, and a solution of 1.55 g (13.3 mmol) of fumaric acid in 200 ml of dichloromethane is added. ethanol. The mixture is refluxed, ethanol is added until complete dissolution, then the solvents are evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. Finally, 5.5 g of fumarate are finally isolated.
Point de fusion : 203-2060C
Exemple 3 (Composé n05).Melting point: 203-2060C
Example 3 (Compound No. 5)
[[[(Thiényl-3)carbonylï-l pipéridinyl-4 )méthyl) -2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. [[[(3-thienyl) carbonyl-1-piperidinyl-4) methyl) -2-tetrahydro1,2,3,4 isoquinoline, fumarate.
a) Chlorure d'acide thiophène-3-carboxylique.a) Thiophene-3-carboxylic acid chloride.
On ajoute 5,12 g (44 mmoles) d'acide thiophène-3-carboxylique à 50 ml de chlorure de thionyle, on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 h, puis on l'évapore, on reprend le résidu avec du toluène, et on évapore ce dernier. On obtient 5 g de résidu quton utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.12 g (44 mmol) of thiophene-3-carboxylic acid is added to 50 ml of thionyl chloride, the mixture is heated to boiling for 2 h, then evaporated, the residue is taken up with sodium chloride. toluene, and evaporate it. 5 g of residue are obtained which is used as it is in the next step.
b) [[[(Thiényl-3)carbonyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.b) [[[(thien-3-yl) carbonyl] -1-piperidinyl] methyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline.
A une solution de 4,6 g (20 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 3,06 ml (22 mmoles) de triéthylamine dans 46 ml de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 2,5 g (17 mmoles) de chlorure d'acide thiophène-3-carboxylique -en solution dans 20 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant 48 h. La réaction n'étant pas terminée, on ajoute encore 2,5 g (17 mmoles) de chlorure d'acide et 3 ml (22 mmoles) de triéthylamine en solution dans 20 ml de dichlorométhane.To a solution of 4.6 g (20 mmol) of [(4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline and 3.06 ml (22 mmol) of triethylamine in 46 ml of dichloromethane on 2.5 g (17 mmol) of thiophene-3-carboxylic acid chloride -in solution in 20 ml of dichloromethane are added at room temperature, and the mixture is stirred for 48 h. The reaction not being complete, another 2.5 g (17 mmol) of acid chloride and 3 ml (22 mmol) of triethylamine dissolved in 20 ml of dichloromethane are added.
On agite le mélange encore pendant 1 h, on le verse dans l'eau, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.The mixture is stirred for a further 1 h, poured into water, extracted with dichloromethane, the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulphate and filtered. evaporates the solvent under reduced pressure.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 3 g (8,8 mmoles) de base, que l'on dissout dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol, on ajoute une solution de 1 g (8,8 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. On évapore les solvants et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 3,3 g de fumarate.The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 98/2 mixture of dichloromethane / methanol. 3 g (8.8 mmol) of base are obtained, which is dissolved in a mixture of dichloromethane and ethanol, and a solution of 1 g (8.8 mmol) of fumaric acid in 100 ml of ethyl acetate is added. ethanol. The solvents are evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. 3.3 g of fumarate are finally isolated.
Point de fusion : 174-1770C
Exemple 4 (Composé n014). Melting point: 174-1770C
Example 4 (Compound No. 14)
t t (Trifluoroacétyl)-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, chlorhydrate. t (Trifluoroacetyl) -1-piperidinyl-4-methyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline, hydrochloride.
A un mélange de 2,3 g (10 mmoles) de [(pipéridinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine et 100 ml de tétrahydrofuranne, refroidi à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,3 g (11 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir la température à 200C et on maintient l'agitation pendant 20 h.To a mixture of 2.3 g (10 mmol) of [(piperidinyl-4-methyl) -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline, 1,4 ml (10 mmol) of triethylamine and 100 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C., 2.3 g (11 mmol) of trifluoroacetic anhydride dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. The temperature is allowed to return to 200 ° C. and stirring is maintained for 20 hours.
On filtre le mélange, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.The mixture is filtered, the filtrate is washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and then with water, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
On obtient 1,7 g de résidu huileux qui cristallise. On en prépare la chlorhydrate par addition d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N et on le recristallise dans l'éthanol.1.7 g of oily residue are obtained which crystallizes. The hydrochloride is prepared by the addition of 0.1N hydrochloric isopropyl alcohol and recrystallized from ethanol.
Point de fusion : 195-196 C. Melting point: 195-196 C.
Le tableau ci-après illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. The following table illustrates the structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Tableau
<tb> N" <SEP> R <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> W <SEP> fumarate <SEP> 115-118
<tb> <SEP> 2 <SEP> < <SEP> fumarate <SEP> 180-182
<tb> <SEP> N <SEP> <
<tb> <SEP> 3À$ <SEP> fuma;aate <SEP> 179-180
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 5 <SEP> fumarate <SEP> 174-177
<tb> <SEP> 6 <SEP> W <SEP> fumarate <SEP> 151-152
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 7 <SEP> fumarate <SEP> 171-174
<tb>
Tableau (suite)
<tb><SEP> 1 <SEP> W <SEP> fumarate <SEP> 115-118
<tb><SEP> 2 <SEP><<SEP> fumarate <SEP> 180-182
<tb><SEP> N <SEP><
<tb><SEP> 3A $ <SEP>fuma; aate <SEP> 179-180
<tb><SEP> 3
<tb><SEP> 5 <SEP> fumarate <SEP> 174-177
<tb><SEP> 6 <SEP> W <SEP> fumarate <SEP> 151-152
<tb><SEP> O
<tb><SEP> 7 <SEP> fumarate <SEP> 171-174
<Tb>
Table (continued)
<tb> NO <SEP> R <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> 8 <SEP> X <SEP> f <SEP> w <SEP> 2D] <SEP> 236
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 9/ <SEP> < <SEP> fumarate <SEP> 110-125
<tb> <SEP> NE <SEP> hémihydraté
<tb> 10 <SEP> CH3- <SEP> fumarate <SEP> 139-141
<tb> li <SEP> nC3H7- <SEP> fumarate <SEP> 168-170
<tb> 12 <SEP> cC6H11- <SEP> fumarate <SEP> 202-204
<tb> 13 <SEP> C6Hs-CH2- <SEP> fumarate <SEP> 132-136
<tb> 14 <SEP> CF3- <SEP> chlorhydrate <SEP> 195-196
<tb> 15 <SEP> C6H5-CH=CH- <SEP> chlorhydrate <SEP> 214-215
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.<tb> NO <SEP> R <SEP> Sel <SEP> or <SEP> base <SEP> F (OC)
<tb><SEP> 8 <SEP> X <SEP> f <SEP> w <SEP> 2D] <SEP> 236
<tb><SEP> H
<tb><SEP> 9 / <SEP><<SEP> fumarate <SEP> 110-125
<tb><SEP> NE <SEP> hemihydrate
<tb> 10 <SEP> CH3- <SEP> fumarate <SEP> 139-141
<tb> li <SEP> nC3H7- <SEP> fumarate <SEP> 168-170
<tb> 12 <SEP> cC6H11- <SEP> fumarate <SEP> 202-204
<tb> 13 <SEP> C6Hs-CH2- <SEP> fumarate <SEP> 132-136
<tb> 14 <SEP> CF3- <SEP> Hydrochloride <SEP> 195-196
<tb> 15 <SEP> C6H5-CH = CH- <SEP> Hydrochloride <SEP> 214-215
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat.Thus they have been studied for their affinity for serotoninergic receptors of the 5-HT1A type present in the rat hippocampus.
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tetraline (désignée ci-après par "t3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HTlA. The compounds displace the binding of a labeled specific ligand, [3H] -8-hydroxy-di-n-propylamino-2-tetraline (hereinafter referred to as "t3H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al. Nature, (1983), 305, 140-142) on 5-HT1A receptors.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil
Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté a 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM.The animals used are male Sprague-Dawley rats of 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus excised. The fabric is ground in a machine
Ultra-Turrax Polytron for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (ie 100 mg of fresh tissue per ml). The homogenized tissues are washed three times at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 minutes at 48000 × g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer, finally the last pellet is suspended in the buffer to arrive at concentration of 100 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer.
On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn.It is then allowed to incubate at 37 ° C. for 10 minutes.
La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargyline et 3 AM de paroxétine.Binding with [3H] -8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubating 100 μl of membrane suspension in a final volume of 1 ml of buffer containing 10 am of pargyline and 3 am of paroxetine.
Après une incubation de 15 mn à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintgraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H)-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-
DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre.After a 15 minute incubation at 37 ° C., the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B filters which are washed three times with 5 ml aliquots of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintillation. The specific binding of [3H] -8-OH-DPAT is defined as the radioactive amount retained on the filters and can be inhibited by co-incubation in 10-hydroxy-10-tryptamine. At a concentration of 1 nM [3H] -8-OH-
DPAT the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH-
DPAT, puis la concentration Cil0, concentration qui inhibe 50% de la liaison.For each concentration of compounds studied, the percentage of inhibition of binding with [3H] -8-OH-
DPAT, then the Cil0 concentration, a concentration that inhibits 50% of the binding.
Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,2 gM. For the compounds of the invention the IC.sub.50s are between 0.001 and 0.2 gM.
L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi pibales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,
Basel 1977).The central activity of the compounds of the invention was evaluated by their effects on the "pgo-geniculo-occipital pike points" induced by reserpine (PGO-R test) in the cat, according to the method described by H Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Cong. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,
Basel 1977).
On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0-,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral).Cumulative doses of test compounds (from 0-, 001-3 mg / kg intravenously) are administered at intervals of 30 minutes, 4 hours after intraperitoneal injection of a dose of 0.75 mg / kg of reserpine , to curarized cats, under artificial ventilation. The electroencephalographic and phasic activities (PGO-R points) are collected using cortical and deep electrodes (lateral knee).
Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes.For each dose of compound studied, the percentage of decrease in the number of PGO spikes is determined, then the DA50 active dose which reduces by 50% this number of spikes.
Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,001 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse.For the compounds of the invention, the ED50 values are between 0.001 and 3 mg / kg intravenously.
Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs.The results of the tests show that the compounds of formula (I) possess, in vitro, a high affinity and a selectivity for serotoninergic receptors of 5-HT1A type. In vivo, they show a partial agonist or agonist activity at these receptors.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le -traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension.The compounds of the invention can therefore be used for the treatment of diseases and conditions involving serotoninergic receptors of the 5-HT1A type, directly or indirectly, in particular for the treatment of depressive states, states of anxiety, sleep disorders , and for the regulation of food intake, and also for the treatment of vascular or cardiovascular disorders such as migraine and hypertension.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. For this purpose they may be presented in any form suitable for their oral or parenteral administration, combined with any suitable excipients, and dosed to allow a daily dosage of 1 to 1000 mg.
Claims (3)
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-
1988
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Patent Citations (3)
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| FR2035063A1 (en) * | 1969-03-19 | 1970-12-18 | Sarath |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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