FR2626176A1 - Cardioprotective medicinal preparations comprising amiodarone, a nitro derivative and optionally a beta-blocker - Google Patents
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Abstract
Description
L'invention concerne des préparations pharmaceutiques à action cardio-protectrice a être utilisées dans l'insuffisance coronarienne dans la prévention de la constitution et de l'extension de l'infarctus du myocarde,et dans la prévention de la mort subite.Elle consiste en l'utilisation de l'amiodarone et d'un dérivé nitré notamment l'isosorbide dinitrate,et facultativement un béta-bloqueur,de préférence,l'aténolol,l'acébutolol ou le metoprolol.Dans l'insuffisance coronarienne on constate une haute fréquence de la mort subite occasionnée surtout par la survenue d'une insuffisance coronarienne aigue pouvant culminer dans la survenue d'un infarctus du myocarde.The invention relates to pharmaceutical preparations with a cardio-protective action for use in coronary insufficiency in the prevention of the formation and extension of myocardial infarction, and in the prevention of sudden death. the use of amiodarone and of a nitro derivative in particular the isosorbide dinitrate, and optionally a beta-blocker, preferably, atenolol, acebutolol or metoprolol. In coronary insufficiency one notes a high frequency sudden death caused mainly by the occurrence of acute coronary insufficiency which may culminate in the occurrence of a myocardial infarction.
Certains cas de mort subite sont occasionés par la survenue de troubles de rythmes consécutifs à l'insuffisance coronarienne elle-meme.Il est souhaitable de disposer d'une préparation pharmaceutique pouvant à la fois diminuer la consomation en oxygéne,augmenter l'irrigation du myocarde et exercer une prévention contre les troubles de rythme.Des travaux en cours dans plusieurs centres envisagent la mise au point de préparations visant à dissoudre le caillot en cas de thrombose cardiaque.Il est probable que les chances d'obtention de résultats significatifs sur la taille de l'infarctus après administration de fibrinolitique seront augmentées par l'utilisation préalable dans les premières minutes du syndrome infarctoide d'une préparation pharmaceutique qui prévient l'extension de l'ischémie initiale et,si possible, qui réduit l'intensité de cette ischémie.La recherche d'une telle préparation est d'autant plus nécessaire qu'il a été constaté que la thrombose coronarienne induit un phénomène dénommé le 'Stunned Myocardium Syndrome' consécutif au déséquilibre prolongé de la perfusion cardiaque occasionné par la thrombose intra-coronarienne.Certain cases of sudden death are occasioned by the occurrence of rhythm disturbances consecutive to coronary insufficiency itself. It is desirable to have a pharmaceutical preparation which can at the same time decrease the consumption of oxygen, increase the irrigation of the myocardium and exercise prevention against arrhythmias. Work in progress in several centers is considering the development of preparations to dissolve the clot in the event of cardiac thrombosis. It is likely that the chances of obtaining significant results on the size infarction after administration of fibrinolitics will be increased by the prior use in the first minutes of infarctoid syndrome of a pharmaceutical preparation which prevents the extension of the initial ischemia and, if possible, which reduces the intensity of this ischemia The search for such a preparation is all the more necessary since it has been observed that coronary thrombosis induces a phenomenon referred to as the 'Stunned Myocardium Syndrome' resulting from the prolonged imbalance of the cardiac perfusion caused by intra-coronary thrombosis.
L'inventeur a lui-même préalablement proposé l'utilisation d'un dérivé nitré administré par la voie sub-linguale,puis par la voie intra-veineuse dans les premières heures d'un infarctus.Il a démontré par des travaux effectués à I'hôpital Tenon à Paris l'utilité d'un dérivé nitré dans le traitement de l'insuffisance cardiaque aigue, de l'infarctus et de l'ischémie de l'infarctus.Ses études préliminaires avaient démontré l'existence d'un sous-groupe de malades où les effets secondaires indésirables de l'administration d'un dérivé nitré étaient relativement importants.L'association proposée annule ces effets secondaires,intensifie l'action anti-ischémique et permet un effet prolongé anti-ischémique avec une synergie cliniquement décèlable.Les expériences effectuées peuvent être ainsi resumées::
I Première série d'exsériences
1.1 L'inventeur étudia les effets,chez 50 malades consécutifs atteints d'infarctus du myocarde, de l'administration de l'isosorbide dinitrate intra-veineux à une dose variant de 2,5 à 7,5 milligramme/heure.Cette fourchette de dises fut mise au point par l'inventeur lui-même après avoir étudié les effets des embols de 0,25 milligramme, 0,5 milligramme puis, de 1,0 milligramme.The inventor himself previously proposed the use of a nitro derivative administered by the sub-lingual route, then by the intravenous route in the first hours of a heart attack. He demonstrated by work carried out at I Tenon hospital in Paris the usefulness of a nitro derivative in the treatment of acute heart failure, infarction and ischemia of infarction. Its preliminary studies had demonstrated the existence of a sub- group of patients where the undesirable side effects of the administration of a nitro derivative were relatively significant. The proposed association cancels these side effects, intensifies the anti-ischemic action and allows a prolonged anti-ischemic effect with a clinically detectable synergy. The experiments carried out can be summarized as follows:
I First series of experiments
1.1 The inventor studied the effects, in 50 consecutive patients suffering from myocardial infarction, of the administration of isosorbide intravenous dinitrate at a dose varying from 2.5 to 7.5 milligrams / hour. dises was developed by the inventor himself after studying the effects of 0.25 milligram, 0.5 milligram and then 1.0 milligram embols.
1.2 Les effets de l'amiodarone intra-veineux administré pendant 24 heures furent étudiés chez 50 malades consécutifs atteints d'infarctus à une dose plus forte que les doses habituelles.Cette série d'expériences démontra, par comparaison à un groupe de 50 malades témoins,les effets anti-ischémiques de l'un et l'autre médicament utilisés isolément dans l'infarctus du myocarde aux doses définies par l'inventeur,mais nota l'absence d'éfficacité sur les objectifs principaux :la reduction de la mortalité et la reduction de la taille de l'infarctus.1.2 The effects of intravenous amiodarone administered for 24 hours were studied in 50 consecutive patients with infarction at a higher dose than the usual doses. This series of experiments demonstrated, in comparison with a group of 50 control patients , the anti-ischemic effects of both drugs used alone in myocardial infarction at the doses defined by the inventor, but noted the lack of efficacy on the main objectives: reduction of mortality and reducing the size of the infarction.
2 Deuxième série d'exnérienoes 2.1 Association simultanée de l'amiodarone à l'isosorbide de dinitrate,aussi connue sous l'appellation dinitrate d'isosorbide ou dinitrate de l'isosorbide ( ISDN ).2 Second series of experiences 2.1 Simultaneous association of amiodarone with the dinitrate isosorbide, also known as isosorbide dinitrate or isosorbide dinitrate (ISDN).
2.1.1 L'inventeur a, par la suite, utilisé les deux médicaments ensembles dans les premières heures de l'infarctus chez 30 malades en commencant par l'isosorbide dinitrate,dont il a défini les doses,adaptées aux malades, qui entraineraient un maximum d'efficacité de l'isosorbide dinitrate tout en permettant l'adjonction éventuelle de l'amiodarone sans provoquer des baisses indésirables de la pression artérielle.A travers des analyses,cas par cas, l'inventeur constate l'existence de sous-groupes de malades où cette association est particulièrement utile dont voici un exemple:
L'inventeur observa un cas d'infarctus avec ischémie circonférentielle où des fibrillations ventriculaires survenaient,précédées d'épisodes d'élévation très fréquentes et brutales de la pression arterielle.2.1.1 The inventor subsequently used the two drugs together in the first hours of the infarction in 30 patients, starting with the isosorbide dinitrate, of which he defined the doses, adapted to the patients, which would lead to a maximum effectiveness of the isosorbide dinitrate while allowing the possible addition of amiodarone without causing undesirable drops in blood pressure. Through analyzes, case by case, the inventor finds the existence of subgroups patients where this association is particularly useful of which here is an example:
The inventor observed a case of infarction with circumferential ischemia where ventricular fibrillations occurred, preceded by very frequent and brutal episodes of elevation of the arterial pressure.
L'administration de l'Isosorbide dinitrate intra-veineux diminua l'ischemie constatée à l'E.C.G. et la frequence des fibrillations ventriculaires.L'adjonction de l'amiodarone entraina la cessation des épisodes de fibrillation ventriculaire et une diminution considérable de l'ischemie observée à l'E.C.G.Les poussées d'hypertension artérielle cessèrent et le malade survécut.Les épisodes de "mort subite" cessèrent.Une efficacité aussi nette fut observée dans 4 cas où n'existait pas au départ de trouble de 'rhythme.L'inventeur a ainsi constaté que l'administration de' l'amiodarone intraveneux après l'administration de l'isosorbide dinitrate diminuait davantage et significativement l'ischémie coronarienne étudiée par la cartographie précordiale et les autres signes cliniques chez 21 de ces 30 malades.Chez 4 malades,il constata une dispårition complête et surprenante des signes électrique de souffrance myocardique aigue suggerant l'arrêt du processus de constitution d'infarctus.Il observa que les effets du Dinitrate de l'isosorbide survenaient rapidement et que l'éfficacité de l'amiodarone se manifestait généralement plus nettement après quelques heures, s'accentuant avec le temps.The administration of Isosorbide intravenous dinitrate decreased the ischemia observed at the E.C.G. and the frequency of ventricular fibrillation. The addition of amiodarone led to the cessation of episodes of ventricular fibrillation and a considerable decrease in the ischemia observed on the ECG. The attacks of arterial hypertension stopped and the patient survived. "sudden death" ceased. Such clear efficacy was observed in 4 cases where there was no initial rhythm disorder. The inventor thus found that the administration of 'intravenous amiodarone after administration of the isosorbide dinitrate further and significantly decreased coronary ischemia studied by precordial mapping and other clinical signs in 21 of these 30 patients. of the process of constitution of infarction. He observed that the effects of Dinitrate of isosorbide occurred quickly and that the effectiveness of amiod arone usually appeared more clearly after a few hours, increasing over time.
2.1.2 L'inventeur répèta les expériences dans l'ordre inverse et constata que l'administration de l'isosorbide dinitrate après administration préalable de l'amiodarone intra-veineux entrainait dans 6 des 10 cas étudiés,une diminution plus importante des signes électriques de souffrance myocardiaque.Dans 2 cas les signes électriques d'ischémie cardiaque disparurent complètement 15 et 20 minutes respectivement après le début de l'administration de 2"Isosorbide Dinitrate aux doses utilisées par l'inventeur.2.1.2 The inventor repeated the experiments in reverse order and found that the administration of the isosorbide dinitrate after prior administration of the intravenous amiodarone resulted in 6 of the 10 cases studied, a more significant reduction in the electrical signs In 2 cases the electrical signs of cardiac ischemia disappeared completely 15 and 20 minutes respectively after the start of administration of 2 "Isosorbide Dinitrate at the doses used by the inventor.
2.1.3 Dans deux observations priviligiées d'angor de repos apparaissant très frequemment dans une journée et pouvant être qualifiées d'angor de Prinzmetal de grande sévèrité,une perfusion de dinitrate d'isosorbide prévenait la survenue des crises à la dose moYenne de 6 mg/heure mais avec renouvellement des douleurs lors de la dimunition de la dose de d'isosorbide dinitrate.Une expérience fut alors tentée d'administrer de l'amiodarone.Il fut constaté qu après l'administration d'une injection directe de 100 mg d'amiodarone suivi par une perfusion,on obtenait l'arrêt des épisodes angineuses à une dose moyenne de Z mg/heure d'isosorbide dinitrate et l'apparition nouvelles des douleurs accompagnées de signes électriques d'ischémie lors de l'arrêt de l'isosorbide dinitrate.Cette expérience démontre clairement chez deux malades une synergie qui permet la réduction de la dose nécessaire du dérivé nitré lors de l'administration conjointe de l'amiodarone.2.1.3 In two privileged observations of resting angina appearing very frequently in a day and which can be described as Prinzmetal angina of great severity, an infusion of isosorbide dinitrate prevented the occurrence of attacks at the average dose of 6 mg / hour but with renewed pain during the reduction of the dose of isosorbide dinitrate. An experiment was then attempted to administer amiodarone. It was found that after the administration of a direct injection of 100 mg of amiodarone followed by an infusion, one obtained the stop of angina episodes at an average dose of Z mg / hour of isosorbide dinitrate and the new appearance of pains accompanied by electrical signs of ischemia when the stop of isosorbide dinitrate. This experiment clearly demonstrates in two patients a synergy which allows the reduction of the necessary dose of the nitro derivative during the joint administration of amiodarone.
2.1.4 L'auteur a,par la suite,effectué une étude clinique de 3 groupes de 48 malades,un groupe recevant uniquement l'isosorbide dinitrate par voie intraveineuse puis en comprimes un groupe recevant uniquement l'amiodarone et un groupe recevant l'association des deux produits.Il observa des effets bénéfiques supérieurs de l'association des deux produits à travers l'analyse de plusieurs paramètres dont la douleur,le sus-décalage de ST à 1'ECG le nombre de territoires ayant un sus-décalage de ST à la cartographie précordiale.Ces resultats confirmèrent l'utilité d'associer ces deux produits dans des sous groupes de malades dont l'inventeur a identifié la typologie.2.1.4 The author subsequently carried out a clinical study of 3 groups of 48 patients, one group receiving only isosorbide dinitrate intravenously and then compressing one group receiving only amiodarone and one group receiving association of the two products. He observed superior beneficial effects of the association of the two products through the analysis of several parameters including pain, the elevation of ST to the ECG the number of territories having an elevation of ST to precordial mapping. These results confirm the usefulness of combining these two products in subgroups of patients whose inventor has identified the typology.
2.2 Association de l'amiodarone à la Trinitrine intra-veineuse : 2.2.1 L'inventeur répéta les expériences décrites ci-dessus en 2.1.1 et 2.1.2 avec l'amiodarone intraveineux et la Trinitrine intraveineuse administrés dans les deux ordres dans deux groupes de 6 malades et constata la synergie de cette association nouvelle au niveau de la diminution des paramètres electriques de l'ischémie. 2.2 Association of Amiodarone with Intravenous Trinitrine: 2.2.1 The inventor repeated the experiments described above in 2.1.1 and 2.1.2 with intravenous amiodarone and intravenous Trinitrine administered in two orders in two groups of 6 patients and noted the synergy of this new association at the level of the reduction of the electrical parameters of ischemia.
Conclusion de cette série d'expériences
La synergie observée entre l'amiodarone et l'isosorbide dinitrate,étant retrouvée avec la Trinitrine intra-veineuse on peut conclure que l'action est commune aux dérivés nitrés en général.L'inter8t de l'association est expliqué par les mécanismes suivants: le dérivé nitré induit une vaso-dilatation coronarienne mais provoque des signes d;hyperadrénergie par son action sur la circulation générale (diminution du retour veineux, induction d'une baisse du débit cardiaque et de la pression arterielle) chez certains malades.L'hyperadrénergie n'est pas utile puisgu'elle augmente la consommation en oxygène.L'amiodarone agit par un effet de bloquage partiel des recepteurs béta adrénergiques et supprime l'hyperadréanergie consécutive au dérivé nitré.Cet effet de bloquage des recepteurs est également utile directement à travers la diminution de la consomation en oxygène.L'amiodarone possède aussi un effet anti-arythmique pouvant être utile dans l'infarctus et l'insuffisance coronarienne aigue.L'intensité de la synergie observée est surprenante et peut evoquer des. mécanismes encore inconnus,probablement liés à des actions cellulaires et intro-cellulaires dans le contexte précis d'un infarctus en voie de constitution ou d'une ischémie sévère.Conclusion of this series of experiments
The synergy observed between amiodarone and isosorbide dinitrate, being found with intravenous Trinitrine we can conclude that the action is common to nitrates in general. The interest of the association is explained by the following mechanisms: the nitro derivative induces a coronary vasodilatation but causes signs of hyperadrenergy by its action on the general circulation (reduction of venous return, induction of a drop in cardiac output and arterial pressure) in certain patients. is not useful since it increases oxygen consumption. Amiodarone acts by a partial blocking effect of beta adrenergic receptors and suppresses hyperadreanergy consecutive to the nitro derivative. This receptor blocking effect is also useful directly through decrease in oxygen consumption. Amiodarone also has an anti-arrhythmic effect which can be useful in infarction and acute coronary insufficiency. The intensity of the observed synergy is surprising and may evoke. as yet unknown mechanisms, probably linked to cellular and introcellular actions in the precise context of a developing infarction or severe ischemia.
3. Troisième série d'exPériences : Association Amiodarone et Béta-bloqueur. Pour comprendre si l'effet de l'amiodarone est dt uniquement à son action sur les récepteurs béta adrénergiques,l'inventeur poursuivit ses expériences en administrant à des malades ayant un angor chronique stable,dans les deux ordres différents, l'amiodarone et un béta-bloqueur.Il constata les faits suivants assez surprenants .1 Dans l'ordre béta-bloqueur,suivi de l'amiodarone il y a une efficacité statistiquement supérieure de l'association par rapport au seul béta-bloqueur sans effet indésirable significatif majeur dans un groupe de 49 malades.Cette expérience fut ainsi effectuée::Un béta-bloqueur fut administré pendant 3 semaines,suivi par l'administration du béta-bloqueur chez la moitié des malades et l'administration d'une dose réduite de béta-bloqueur associé à l'amiodarone dans la deuxième moitié des malades.La supériorité de l'association sur le plan symptomatique et ergométrique dans l'ensemble des malades ainsi qu'à l'E.C.G. dynamique dès 24 heures chez 8 malades.Cela suggère l'existence d'une action pharmacologique cliniquement significative et distincte de l'action anti-adrénergique.Le béta-bloqueur utilisé par l'inventeur est l'aténolol dans 35 cas,l'acébutolol dans 10 cas et le metoprolol dans 4 cas.3. Third series of Experiments: Amiodarone and Beta-blocker association. To understand whether the effect of amiodarone is due solely to its action on beta adrenergic receptors, the inventor continued his experiments by administering to patients with stable chronic angina, in two different orders, amiodarone and a beta-blocker. He noted the following surprising facts .1 In the beta-blocker order, followed by amiodarone, there is a statistically superior efficacy of the combination compared to the beta-blocker without any significant significant adverse effect in a group of 49 patients. This experiment was thus carried out: A beta-blocker was administered for 3 weeks, followed by the administration of beta-blocker in half of the patients and the administration of a reduced dose of beta-blocker associated with amiodarone in the second half of the patients The superiority of the association on the symptomatic and ergometric level in all the patients as well as with the ECG dynamic from 24 hours in 8 patients. This suggests the existence of a pharmacologically significant pharmacological action distinct from the anti-adrenergic action. The beta-blocker used by the inventor is atenolol in 35 cases, acebutolol. in 10 cases and metoprolol in 4 cases.
3.2 Dans l'ordre amiodarone suivi par un béta-bloqueur des effets supplémentaires significatifs et parfois indésirables sur la fonction cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire sont observées après administration du béta-bloqueur des doses moindres que les doses usuelles
Cela a été constaté avec l'aténolol et l'acébutolol.3.2 In the amiodarone sequence followed by a beta-blocker, significant additional and sometimes undesirable effects on cardiac function and atrioventricular conduction are observed after administration of the beta-blocker in lower doses than the usual doses.
This has been found with atenolol and acebutolol.
L'inventeur est donc en état de proposer également l'association de l'amiodarone à un béta-bloqueur à la condition que le malade recoive en premier le béta-bloqueur et qu'il soit vérifié que le malade puisse tolérer le béta-bloqueur sur le plan de la fonction cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire.L'auteur conclut que certains effets indésirables de l'association de l'amiodarone et d'un Beta-bloqueur sont das a une accentuation des effets béta-adrenergiques chez des malades qui ne peuvent tolérer un effet beta-bloqueur important.Par contre les effets benefiques de l'association sont, généralement liés à un mécanisme d'action propre à l'amiodarone et que ne possède pas un beta-bloqueur.Cela doit permettre la réduction de la dose de béta-bloqueur d'une part - ce qui est d'un grand interêt quand existe une contre-indication relative - et la réduction de la dose d'amiodarone,ce qui devrait permettre de limiter les effets secondaires de l'amiodarone.Ainsi l'association de l'amiodarone et d'un béta-bloqueur améliore la qualité de la vie de l'insuffisant coronarien par rapport à l'utilisation du seul béta-bloqueur.Deux facteurs principaux influencent l'effet global sur la qualité de la vie :la fatigue à l'effort et les difficultés. sexuelles.The inventor is therefore in a position to also propose the association of amiodarone with a beta-blocker on the condition that the patient receives the beta-blocker first and that it is verified that the patient can tolerate the beta-blocker in terms of cardiac function and atrioventricular conduction. The author concludes that certain undesirable effects of the combination of amiodarone and a beta-blocker are due to an accentuation of beta-adrenergic effects in patients who cannot tolerate a significant beta-blocker effect. On the other hand, the beneficial effects of the combination are generally linked to a mechanism of action specific to amiodarone and which does not have a beta-blocker. reduction of the beta-blocker dose on the one hand - which is of great interest when there is a relative contraindication - and reduction of the dose of amiodarone, which should make it possible to limit the side effects of l amiodarone. Thus the association of miodarone and a beta-blocker improves the quality of life of patients with coronary artery disease compared to the use of the only beta-blocker. Two main factors influence the overall effect on the quality of life: fatigue 'effort and difficulties. sexual.
Ces deux paramètres sont moins sévèrement affectés par l'association.These two parameters are less severely affected by the association.
Quatrleme série d experlences : Administration par voies orales de l'association pharmaceutique inventée dans l'infarctus et le syndrôme infarctoide.Fourth series of experiences: Oral administration of the pharmaceutical association invented in myocardial infarction and myocardial syndrome.
4.1 L'inventeur compara chez 8 malades atteints d'un syndrome infarctoide et examinés entre 30-60 minutes après le début de la douleur les effets de l'administration d'un comprimé d'isosorbide dinitrate de 20 mg associé à une prise sub-linguale de 5 mg d'isosorbide dinitrate d'une part (appelée ici Association A) à une association (appelée
Association B) des médicaments suivants administrés par voie orale (i) Amiodarone 400 milligrammes, (ii) Aténolol 50 milligrammes, (iii) Isosorbide dinitrate 20 milligrammes,
et par voie sub-linguale (iv) Isosorbide dinitrate 5 milligrammes. 4.1 The inventor compared the effects of the administration of an isosorbide dinitrate tablet of 20 mg associated with a sub- dose in 8 patients suffering from an infarctoid syndrome and examined between 30 and 60 minutes after the onset of pain. lingual of 5 mg of isosorbide dinitrate on the one hand (called here Association A) with an association (called
Association B) of the following drugs administered orally (i) Amiodarone 400 milligrams, (ii) Atenolol 50 milligrams, (iii) Isosorbide dinitrate 20 milligrams,
and sublingually (iv) Isosorbide dinitrate 5 milligrams.
'inventeur constata une supériorité des effets mesurés sur les parametres électriques d'ischémie et les indices de la consommation en oxygène de la deuxième association (amiodarone + aténolol + isosorbide dinitrate par voie orale + isosorbode dinitrate par voie sub-linguale) sur la première association , Association B, contenant uniquement le dérivé nitré par les deux formes,orale et sub-linguale. inventor noted a superiority of the effects measured on the electrical parameters of ischemia and the indices of the oxygen consumption of the second association (amiodarone + atenolol + isosorbide dinitrate by oral route + isosorbode dinitrate by sub-lingual route) , Association B, containing only the nitro derivative by both forms, oral and sub-lingual.
Cette association de quatre produits n'entraina dans aucun des malades des effets secondaires indésirables significatifs.The combination of four products did not cause significant adverse side effects in any of the patients.
4.2 L'inventeur répéta les experiences décrites en 4.1 en substituant à 50 mg d'atenolol,100 mg de l'acebutolol.Il constata de nouveau une supériorité des effets de l'association B comparée aux effets de l'Association A définies comme dans les expériences décrites en 4.1 et étudiés sur les mènes critères.4.2 The inventor repeated the experiments described in 4.1 by substituting 50 mg of atenolol for 100 mg of acebutolol. He again noted that the effects of Association B were superior compared to the effects of Association A defined as in the experiences described in 4.1 and studied on the same criteria.
L'inventeur est en état de conclure 1- que les effets bénéfiques observés dans les deux conditions cliniques angor chronique et syndrome aigu infarctoide) par l'administration de l'association de l'amiodarone et de l'atenolol d'une part et de l'amiodarone et de l'acebutolol d'autre part relèvent d'une synergie entre les effets de l'amiodarone d'une part et les effets d'un béta-bloqueur d'autre part.La synergie ne peut selon la découverte être imputee à une fraction chimique de l'un ou l'autre produit (acebutolol ou atenolol) autre que celle responsable de l'activité beta-bloquante.The inventor is able to conclude 1- that the beneficial effects observed in the two clinical conditions chronic angina and acute infarct syndrome) by the administration of the combination of amiodarone and atenolol on the one hand and amiodarone and acebutolol on the other hand arise from a synergy between the effects of amiodarone on the one hand and the effects of a beta-blocker on the other hand. Synergy cannot according to the discovery be attributed to a chemical fraction of one or the other product (acebutolol or atenolol) other than that responsible for the beta-blocking activity.
2- les effets bénéfiques de l'association de l'amiodarone et de l'acebutolol d'une part et de l'amiodarone et de l'atenolol d'autre part peuvent etre etendus à la classe générale des béta-bloqueurs sous réserve que les précautions suivantes soient respectées: (i) vérification préalable de la tolerance du malade aux béta-bloqueurs.2- the beneficial effects of the combination of amiodarone and acebutolol on the one hand and amiodarone and atenolol on the other hand can be extended to the general class of beta-blockers provided that the following precautions are observed: (i) prior verification of the patient's tolerance to beta-blockers.
(ii) non-inclusion dans une association éventuelle découlant de la découverte décrite ci-dessus d'un béta-bloqueur(e.g le Sotalol)possédant d'autres propriétés (e.g la précipitation des torsades de pointe) pouvant comporter un risque au malade.(ii) non-inclusion in a possible association resulting from the discovery described above of a beta-blocker (e.g. Sotalol) having other properties (e.g. the precipitation of torsades de pointe) which may involve a risk to the patient.
Inteêt des préparatlons inventées en fonction des voies d administration et des indications cliniques:
Voie Orale : 1. Le Traitement d'entretien
De préférence la combinaison des trois substances actives selon l'invention,fait partie d'une unité posologigue de préférence d'un comprimé,en particulier dans un rapport en poids approximatif a exact , amiodarone / isosorbide dinitrate / aténolol de 15:2:5 de manière particulièrement préférée dans le rapport 150 mg:20 mg:50 mg.En présence d'une sensibilité importante aux effets béta-bloqueurs et particulièrement chez des malades où la fréquence cardiaque initiale est basse,on peut envisager une dose moins importante d'aténolol,par exemple : 25 mg au lieu de 50 mg et d'un rapport amiodarone / isosorbide initrate / atenolol de 15 : 2 : 2,5.Benefits of the preparations invented according to the routes of administration and clinical indications:
Oral use: 1. Maintenance treatment
Preferably the combination of the three active substances according to the invention forms part of a dosage unit preferably of a tablet, in particular in an approximate to exact weight ratio, amiodarone / isosorbide dinitrate / atenolol of 15: 2: 5 in a particularly preferred manner in the ratio 150 mg: 20 mg: 50 mg. In the presence of a significant sensitivity to beta-blocker effects and particularly in patients where the initial heart rate is low, a less significant dose of atenolol, for example: 25 mg instead of 50 mg and an amiodarone / isosorbide initrate / atenolol ratio of 15: 2: 2.5.
Dans les cas où éxiste une hyper sensibilité aux béta bloqueurs,la combinaison selon l'invention fait partie d'une unité posologique,de préférence,d'un comprimé en particulier d'un rapport en poids (approximatifs a exact) amiodarone/isosorbide dinitrate variant de 10:1 à 5:1 de préference de 7,5 : 1 et plus particulièrement dans le support 150 mg / 20 mg. In cases where there is hyper sensitivity to beta blockers, the combination according to the invention is part of a dosage unit, preferably, of a tablet in particular of a weight ratio (approximate to exact) amiodarone / isosorbide dinitrate varying from 10: 1 to 5: 1 preferably 7.5: 1 and more particularly in the 150 mg / 20 mg carrier.
Voie orale : 2. Traitement d'urgence
En cas d'urgencenlors de la survenue d'une insuffisance coronarienne sévère la combinaison préférée est celle des trois substances actives décrites ci-dessus,associés simultanément à l'administration d'un dérivé nitré à délitement rapide ou absorbtion rapide,notamment la voie sub-linguale, de préférence sous la forme de Trinitrine ou de l'isosorbide dinitrate.Selon l'invention cette combinaison fait partie d'une unité posologique mais pour des raisons pratiques et de coût de developpements l'invention comprend également deux unités posologiques dont l'une décrite ci-dessus par voie orale et l'autre par voie sub-linguale.,par voie d'inhalation ou d'autres voies parenterales ou transcutanées convenables
Dans ce cas aussi,s'il existe une hyper sensibilité aux béta-bloqueurs,la combinaison selon l'invention,fait partie d'une unité posologique de préférence d'un comprimé en particulier d'un rapport en poids.Oral use: 2. Emergency treatment
In the event of an emergency during the onset of severe coronary insufficiency the preferred combination is that of the three active substances described above, associated simultaneously with the administration of a nitro derivative with rapid disintegration or rapid absorption, in particular the subway -lingual, preferably in the form of Trinitrine or the isosorbide dinitrate. According to the invention this combination is part of a dosage unit but for practical reasons and of development costs the invention also includes two dosage units, of which l one described above orally and the other sub-lingually., by inhalation or other suitable parenteral or transcutaneous routes
In this case too, if there is hyper sensitivity to beta-blockers, the combination according to the invention is part of a dosage unit preferably of a tablet in particular of a weight ratio.
(approximatifs à exact) amiodarone / isosorbide dinitrate variant de 20:1 à 5:1. et de facon la plus préférée dans le rapport 400 mg / 20 mg.Cette dernière forme préférée est bien sûr,réservée à l'épisode d'insuffisance coronarienne aigue très sévère et non au traitement d'entretien quotidien sauf en cas de trouble de rythme grave.(approximate to exact) amiodarone / isosorbide dinitrate varying from 20: 1 to 5: 1. and most preferably in the 400 mg / 20 mg ratio. This last preferred form is of course, reserved for the episode of very severe acute coronary insufficiency and not for the daily maintenance treatment except in the event of rhythm disturbance serious.
Poie Intra-veineuse
Cette voie est la forme de réalisation préférée de l'invention en présence d'une insuffisance coronarienne sévère, notamment d'un infarctus constitué ou en voie de constitution car elle permet la posologie la plus adaptée à la condition des malades;elle est modulable en fonction de ltevolution clinique et des susceptibilités individuelles. Intravenous Poet
This route is the preferred embodiment of the invention in the presence of severe coronary insufficiency, in particular of an established infarction or in the process of constitution because it allows the dosage most suited to the condition of the patients; it is modular in function of clinical evolution and individual susceptibilities.
De préference la combinaison idéale proposée par l'invention est celle qui permet l'administration simultanée de l'amiodarone intra-veineux et de l'isosorbide dinitrate aux doses suivantes
Dans les trois premières heures l'administration de l'amiodarone de 2 à 8 mg/kg et de 2,5 à 7,5 mg/heure d'isosorbide dinitrate.Les posologies doivent être subséquemment adaptées à l'évolution clinique en particulier dans un rapport en poids (approximatif à exact) amiodarone / ISDN de 7:1 de manière particulièrement préféré dans le rapport 700 mg : 100 mg à être administré en 24 heures.Ces posologies représentent la moyenne des doses de l'association inventée, mais l'inventeur insiste sur la nécessité d'adapter les doses en fonction de l'état initial des malades,du poids du malade et de'l'évolution dans les 30 premières minutes des paramètres cliniques.voire hémo-dynamiques, vu l'existence de réponses hémo-dynamiques variables en fonction de l'état initial.Preferably, the ideal combination proposed by the invention is that which allows the simultaneous administration of intravenous amiodarone and isosorbide dinitrate at the following doses.
In the first three hours, the administration of amiodarone from 2 to 8 mg / kg and from 2.5 to 7.5 mg / hour of isosorbide dinitrate. The dosages must be subsequently adapted to the clinical course, in particular in an amiodarone / ISDN weight ratio (approximate to exact) of 7: 1, particularly preferably in the ratio 700 mg: 100 mg to be administered in 24 hours. These dosages represent the average of the doses of the invented combination, but l The inventor insists on the need to adapt the doses according to the initial condition of the patients, the patient's weight and the evolution in the first 30 minutes of the clinical parameters. variable hemodynamic responses depending on the initial state.
Il a été découvert par exemple que la dose nécessaire est plus basse chez les malades ayant une pression capillaire normale, des resistances artériolaires normales que chez ceux ayant une pression capillaire et des resistances artériolaires systémique élevées.De même les doses efficaces sont moins importantes dans les infarctus inférieurs par rapport aux infarctus antérieurs,dans les cardiopathies ischémiques de longue date et chez le sujet agé par rapport aux infarctus inaugurant la maladie coronarienne ou chez un malade jeune.Pour des raisons de variabilité posologique et de rapports variables entre la dose d'amiodarone et la dose de dérivé ni'tré,l'inventeur préconise dans le but de prevenir les morts subites,un procédé mettant à la disposition des malades et des membres du public à haut risque de succomber à une mort subite un coffret comprenant (i) une seringue toute prête contenant de l'amiodarone à la dose de 25 mg pour une injection en embol rapide,une seringue contenant de l'amiodarone à la dose de 100 mg pour être administrée dans un delai variant de 2 a 5 minutes après la première injection et une seringue de 200 mg pour être administrée dans un délai de 15 à 60 minutes après la deuxième injection (ii) une seringue contenant 2 mg d'isosorbide dinitrate , une seringue contenant 4 mg d'isosorbide dinitrate , une plaquette de dragées de Trinitrine et/ou de l'isosorbide dinitrate pour administration sub-linguale et/ou un inhalateur de dérivé nitré notamment de l'isosorbide dinitrate.La disponibilité de ce coffret permettra au réanimateur ou au medecin généraliste de mettre en route la thérapeutique qui fait l'objet de l'invention pour la prévention de la mort subite et la limitation de la taille de l'infarctus.La forme préférée de l'invention est une seringue,prêt à l'usage,à deux compartiments contenant les deux substances actives ou un procédé contenant deux seringues prêtes à être rattachées à un robinet à trois voies dont l'une est fixée à une aiquille prête à être utilisée et les deux autres aux seringues contenant les substances actives préalablement dosées dans le rapport
Amiodarone / ISDN variant de 25:1 à 50: :1 pour injection immédiate Initiale dans les premières minutes de l'intervention médicale,et aussi dans le rapport 100 mg:4 mg,pour injections à répeter dans les premières heures du syndrome infarctoide.L'invention concerne également une présentation unique contenant en solution les deux substances actives amiodarone et isosorbide dinitrate dans un rapport variant de 100 à 1 et de préference'dans le rapport 25 : 1.La disponibilité immédiate d'une des formes décrites ci-dessus peut sauver des vies humaines et ou permettre de limiter la taille de l'infarctus en voie de constitution.En conclusion: (i) la forme de réalisation préférée de l'invention dans le traitement des insuffisances coronariennes extrêmement sévères mettant la vie en danger est celle des préparations liquides convenant pour l'administration parentérale.It has been found, for example, that the required dose is lower in patients with normal capillary pressure, normal arterial resistance than in those with high capillary pressure and systemic arterial resistance, and the effective doses are less important in infarctions lower compared to previous infarctions, in long-standing ischemic heart disease and in the elderly compared to infarctions initiating coronary artery disease or in a young patient. For reasons of dosage variability and variable ratios between the dose of amiodarone and the dose of derivative ni'tré, the inventor recommends in order to prevent sudden deaths, a process making available to the sick and members of the public at high risk of succumbing to sudden death a box comprising (i) a ready-made syringe containing amiodarone at a dose of 25 mg for a rapid-embed injection, a syringe containing a miodarone at a dose of 100 mg to be administered within 2 to 5 minutes after the first injection and a syringe of 200 mg to be administered within 15 to 60 minutes after the second injection (ii) a syringe containing 2 mg of isosorbide dinitrate, a syringe containing 4 mg of isosorbide dinitrate, a plate of trinitrin dragees and / or isosorbide dinitrate for sub-lingual administration and / or a nitrate derivative inhaler, in particular isosorbide dinitrate The availability of this box will allow the resuscitator or the general practitioner to initiate the therapy which is the subject of the invention for the prevention of sudden death and the limitation of the size of the infarction. the invention is a syringe, ready to use, with two compartments containing the two active substances or a process containing two syringes ready to be attached to a three-way stopcock, one of which is fixed to a needle to be used and the other two to syringes containing the active substances previously dosed in the report
Amiodarone / ISDN varying from 25: 1 to 50:: 1 for immediate injection Initial in the first minutes of medical intervention, and also in the ratio 100 mg: 4 mg, for injections to be repeated in the first hours of infarctoid syndrome. The invention also relates to a single presentation containing in solution the two active substances amiodarone and isosorbide dinitrate in a ratio varying from 100 to 1 and preferably in the ratio 25: 1. The immediate availability of one of the forms described above can save human lives and or help limit the size of the developing heart attack. In conclusion: (i) the preferred embodiment of the invention in the treatment of extremely severe life-threatening coronary artery disease is that of liquid preparations suitable for parenteral administration.
(ii) la forme de réalisation préférée de l'invention dans le traitement des insuffisances coronariennes chroniques qui ne mettent pas la vie du malade en danger, de facon évidente et immédiate, est celle de la combinaison des substances actives en préparation solide,convenant pour l'administration orale, en particulier des comprimés, En tant qu'excipients on peut utiliser des matières solides pharmaceutiquement inertes comme,par exemple,le lactose l'am,idon,le mais,etc.0n peut utiliser les liants et les autres additifs nécessaires pour la fragmentation des comprimé comme,par exemple,l'amidon, des lubrifiants et des correctifs de saveur.Les substances peuvent être de la manière habituelle mélangées avec les adjuvants puis granulées à l'état humide ou à sec.Selon la nature des addditifs utilisés,on peut obtenir le cas échéant, par simple mélange,une poudre susceptible d'être transformée directement en comprimés.Le granulé ou la poudre peut être chargé directement dans des capsules ou,de préference,être presse de la manière habituelle en noyaux de comprimés.(ii) the preferred embodiment of the invention in the treatment of chronic coronary insufficiency which does not put the life of the patient in danger, in an obvious and immediate manner, is that of the combination of the active substances in solid preparation, suitable for oral administration, in particular tablets, as excipients one can use pharmaceutically inert solid materials such as, for example, lactose am, idon, corn, etc. 0n can use binders and other additives necessary for the fragmentation of tablets such as, for example, starch, lubricants and flavor patches. The substances may be in the usual manner mixed with the adjuvants and then granulated in the wet or dry state. additives used, a powder can be obtained if necessary, by simple mixing, which can be transformed directly into tablets. The granule or powder can be loaded directly in capsules or, preferably, be pressed in the usual way into tablet cores.
L'invention comprend donc un procédé pour le traitement de l'insuffisance coronarienne,pour le traitement de l'infarctus du myocarde,pour la limitation de la taille de l'infarctus et pour la prévention de la mort subite.The invention therefore comprises a method for the treatment of coronary insufficiency, for the treatment of myocardial infarction, for the limitation of the size of the infarction and for the prevention of sudden death.
La combinaison des substances actives selon l'invention a une action thérapeutique qui dépasse celle de ses différents composants.Il y a lieu de souligner que cette action peut être produite avec des doses relativement faibles des composants individuels.Il y a lieu également de souligner que ce procédé d'association permet d'annuler les effets secondaires de l'un des composants(e.g annulation des effets adrénergiques d'un dérivé nitré et certains effets béta-bloqueurs indésirables d'un béta-bloqueur).Dans le cas de l'association à un béta-bloqueur, elle permet un effet plus important à une dose plus faible de béta-bloqueur et dans le cadre de l'association de l'amiodarone à un dérivé nitré,d'obtenir des effets similaires à une dose plus faible du dérivé nitré.Ce procédé, par sa combinaison des formes intra-veineuses, représente une nouveauté de conséquences pratiques très importantes pour la limitation de la taille de l'infarctus dont l'intérêt est considérable.Une nouveauté surprenante dans l'art technique de ce jour est la découverte d'une efficacité supérieure de l'association d'un béta-bloqueur à de l'amiodarone sans effets secondaires importants dans certains sous-groupes de malades des lors q'une hyper-sensibilité aux béta-bloqueurs ait été préalablement recherchée systematiquement et éliminée.The combination of the active substances according to the invention has a therapeutic action which exceeds that of its various components. It should be emphasized that this action can be produced with relatively low doses of the individual components. It should also be emphasized that this association process makes it possible to cancel the side effects of one of the components (eg cancellation of the adrenergic effects of a nitro derivative and certain undesirable beta-blocker effects of a beta-blocker). association with a beta-blocker, it allows a greater effect at a lower dose of beta-blocker and in the context of the association of amiodarone with a nitro derivative, to obtain similar effects at a lower dose of the nitro derivative.This process, by its combination of intravenous forms, represents a novelty of very important practical consequences for the limitation of the size of the infarction of which the interest is considerable. te in the technical art of today is the discovery of a higher efficiency of the association of a beta-blocker with amiodarone without significant side effects in certain subgroups of patients from the moment that a hyper- sensitivity to beta-blockers has been systematically sought before and eliminated.
Variations Possibles dans l'intervention (i) La combinaison peut comprendre à la place de l'aténolol un autre béta-bloqueur notamment l'acébutolol et le metoprolol qui ont fait l'objet des recherches de l'inventeur et dont l'efficacité ont été vérifiée dans la combinaison.La dose d'acébutolol pouvant remplacer l'aténolol dans la preparation est celle de 100 mg d'acebutolol pour remplacer 50 mg d'aténolol dans les rapports mentionnes ci-dessus La dose de metoprolol pouvant remplacer l'atenolol dans la préparation est celle de 100 mg de metoprolol pour remplacer 50 mg d'atenolol.D'autres béta-bloqueurs peuvent être utilisés à condition qu'ils n'induisent pas de torsades de pointe.Possible variations in the intervention (i) The combination may include, in place of atenolol, another beta-blocker, in particular acebutolol and metoprolol, which have been the subject of the inventor's research and whose effectiveness has The dose of acebutolol that can replace atenolol in the preparation is that of 100 mg of acebutolol to replace 50 mg of atenolol in the reports mentioned above The dose of metoprolol that can replace atenolol in the preparation is that of 100 mg of metoprolol to replace 50 mg of atenolol. Other beta-blockers can be used provided that they do not induce torsades de pointe.
(ii). La combinaison peut comprendre à la place de l'isosorbide dinitrate un autre dérivé nitré,et notamment la Trinitrine qui a été utilisée par l'inventeur dans ses recherches et dont l'efficacité a été vérifié dans la combinaison Les combinaisons comprenant la Trinitrine faisant l'objet de l'invention sont similaires à celles décrites ci-dessus en substituant la fourchette de 2,5 à 7,5 mg/heure de l'isosorbide dinitrate par 15 à 300 ssgXminute de trinitrine pour la voie intra-veineuse.Pour la voie orale,la combinaison est similaire à celle utilisant l'isosorbide dinitrate en substituant 20 mg d'isosorbide dinitrate par 5 à 7,5 mg de Trinitrine dépendant des constantes de libération et de bio-disponibilité de la
Trinitrine à l'interieur de la préparation pharmaceutique inventée.(ii). The combination may include, in place of isosorbide dinitrate, another nitro derivative, and in particular Trinitrine which has been used by the inventor in his research and whose effectiveness has been verified in the combination The combinations comprising Trinitrine making object of the invention are similar to those described above by substituting the range of 2.5 to 7.5 mg / hour of isosorbide dinitrate with 15 to 300 ssgXminute of trinitrine for the intravenous route. orally, the combination is similar to that using isosorbide dinitrate by substituting 20 mg of isosorbide dinitrate with 5 to 7.5 mg of Trinitrine depending on the release and bioavailability constants of the
Trinitrine inside the invented pharmaceutical preparation.
(iii) L'inventeur en décrivant les différentes combinaisons possibles a pour objectif de mettre à la disposition des malades les formes les plus adaptées à leurs conditions (par exemple: insuffisances coronariennes aigues ou chroniques, sévères ou modérées ) et les molécules chimiques les plus appropriées en fonction des disponibilités régionales ou nationales dans le but de permettre un choix où le coût entre autres facteurs, peut influencer la combinaison préférée.Il ne démontre pas,à ce stade,de supériorité généralisée d'une des combinaisons qu'il propose par rapport à une autre sauf dans les cas des susceptibilités individuelles décrites ci-dessus et les présentations cliniques de la maladie dont découlent les indications. (iii) The inventor, by describing the different possible combinations, aims to provide patients with the forms most suited to their conditions (for example: acute or chronic coronary insufficiency, severe or moderate) and the most appropriate according to regional or national availability in order to allow a choice where the cost among other factors, can influence the preferred combination. It does not demonstrate, at this stage, of general superiority of one of the combinations which it proposes by compared to another except in the cases of the individual susceptibilities described above and the clinical presentations of the disease from which the indications follow.
Indications nouvelles ou l'efficacité de l'association des substances actives a été démontrée: 1. Reduction de la mortalité dans l'infarctus du myocarde.New indications or the effectiveness of the combination of active substances has been demonstrated: 1. Reduction of mortality in myocardial infarction.
2. Reduction de la taille de l'infarctus.2. Reduction of the size of the infarction.
Les recherches effectuées ont montré à partir de l'analyse des enzymes cardiaques et des paramètres électriques d'ischémie,une réduction significative de la taille de l'infarctus avec l'association du dinitrate d'isosorbide et de l'amiodarone par rapport à un groupe contrôle.Des résultats aussi significatifs ne sont pas obtenus avec l'utilisation de l'amiodarone utilisée isolément.Les travaux relatés ci-dessus montrent une supériorité de l'association évaluée par ces deux paramètres.The research carried out has shown, from the analysis of cardiac enzymes and the electrical parameters of ischemia, a significant reduction in the size of the infarction with the association of isosorbide dinitrate and amiodarone compared to a control group. Such significant results are not obtained with the use of amiodarone used in isolation. The work reported above shows a superiority of the association evaluated by these two parameters.
L'indication la plus importante en mèdecine est la réduction de la mortalité et la prévention de la mort subite.Les études effectuées avec l'amiodarone et l'isosorbide dinitrate isolément ne montrent pas,par rapport à un groupe contrâle,une diminution de la mortalité ni à 7 jours ni à 1 an.Dans le cas de l'administration précoce dans les premières heures de l'infarctus de l'association de l'isosorbide dinitrate et de l'amiodarone avec prolongement à long terme de cette association,il a été constaté par l'inventeur une réduction de la mortalité à un an dans l'infarctus du myocarde.Cette réduction,qui n'est pas observée par l'administration isolée de l'un ou l'autre composant,représente donc une indication nouvelle majeure de l'association des deux substances actives. The most important indication in medicine is the reduction of mortality and the prevention of sudden death. Studies carried out with amiodarone and isosorbide dinitrate alone do not show, compared to a control group, a decrease in mortality neither at 7 days nor at 1 year. In the case of the early administration in the first hours of the infarction of the association of isosorbide dinitrate and amiodarone with long-term prolongation of this association, it has been found by the inventor to reduce mortality at one year in myocardial infarction; this reduction, which is not observed by the isolated administration of one or the other component, therefore represents an indication new major of the association of the two active substances.
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Also Published As
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|---|---|
| CA1334169C (en) | 1995-01-31 |
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