FR2621584A1 - 1,5-Benzothiazepine derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de benzothia zépine-l,5, leur préparation et leur application en thérapeutique.The subject of the present invention is benzothia zepin-1,5 derivatives, their preparation and their therapeutic use.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma 1 de la page suivante, formule dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène en position 6, 7, 8 ou 9 du cycle benzothiazépine, et Ac représente un groupe acyle en C2-C4.The compounds of the invention correspond to the general formula (I) given in scheme 1 on the following page, formula in which
X represents a hydrogen or halogen atom in position 6, 7, 8 or 9 of the benzothiazepine ring, and Ac represents a C2-C4 acyl group.
La molécule de formule (I) comprend trois centres chiraux, à chacun desquels correspondent deux configurations stéréochimiques. Les composés de l'invention sont ceux de configuration S, S et R des centres indiqués dans la formule (I).The molecule of formula (I) comprises three chiral centers, to each of which correspond two stereochemical configurations. The compounds of the invention are those of configuration S, S and R of the centers indicated in formula (I).
Les composés (I) peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à ces acides ; ces diverses formes font partie de l'invention.The compounds (I) can exist in the form of free bases or of addition salts with these acids; these various forms are part of the invention.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma 1 ci-après.In accordance with the invention, the compounds (I) can be prepared according to scheme 1 below.
On traite d'abord une benzothiazépinone de formule (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, par l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde puis, dans le même récipient, on fait réagir le composé obtenu avec le tosylate de glycidyle, puis avec la diméthylamine.A benzothiazepinone of formula (II), in which X is as defined above, is first treated with sodium hydride, in a solvent such as dimethyl sulfoxide, then, in the same container, the compound is reacted. obtained with glycidyl tosylate, then with dimethylamine.
L'intermédiaire ainsi obtenu est un mélange de deux diastéréoisomères (formules III et III') si le tosylate de glycidyle est sous forme de racémate. Deux diastéréoisomères mélangés peuvent être séparés par cristallisation fractionnée. I1 va de soi que l'on peut préparer un seul énantiomère (III) si l'on utilise le tosylate de glycidyle sous forme d'énantiomère pur.The intermediate thus obtained is a mixture of two diastereoisomers (formulas III and III ') if the glycidyl tosylate is in the form of a racemate. Two mixed diastereoisomers can be separated by fractional crystallization. It goes without saying that only one enantiomer (III) can be prepared if glycidyl tosylate is used in the form of a pure enantiomer.
L'étape suivante du procédé consiste en une acylation au moyen d'un acide aliphatique en C2-C4 et de son anhydride, qui donne un composé de formule (IV). Lorsque X représente l'hydrogène, le composé correspondant est décrit dans la
Schéma
demande de brevet français n" 86.05346 de la demanderesse.The next step in the process consists of an acylation using a C2-C4 aliphatic acid and its anhydride, which gives a compound of formula (IV). When X represents hydrogen, the corresponding compound is described in
Diagram
French patent application no. 86.05346 of the applicant.
La dernière étape du procédé est une hydrolyse par l'eau du composé de formule (IV), à pH neutre ou faiblement acide, dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur.The last step of the process is a hydrolysis with water of the compound of formula (IV), at neutral or weakly acidic pH, in a solvent such as a lower alkanol.
Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention.The examples which follow illustrate in detail the preparation of the compounds according to the invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des produits obtenus.Microanalyses and IR and NMR spectra confirmed the structures of the products obtained.
Exemple 1.Example 1.
(+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, chlorhydrate.(+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 3-acetyloxy-3-dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 2,3-dihydro-5H-benzothiazepine-1,5 one-4, hydrochloride.
a) Dans un réacteur de 500 ml sous atmosphère inerte, on introduit 1,74 g (0,0362 mole) d'hydrure de sodium à 50% et 125 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à 700C durant 1 h puis après avoir refroidi à 300C on ajoute 10,4 g (0,0345 mole) de (+)-cis-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dissoute dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On maintient l'agitation à 300C durant 1 h, on refroidit à 250C et on ajoute 8,75 g (0,0383 mole de tosylate de (+)-(R)-glycidyle en une fois. On agite pendant 2h30 à 500C et on ajoute 20 g (0,44 mole) de diméthylamine anhydre. On chauffe le milieu réactionnel 2 h à 400C et on laisse agiter toute la nuit sans chauffer. On jette le produit brut réactionnel sur une solution saturée glacée de bicarbonate de sodium, on extrait le mélange trois fois avec de l'éther, et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.Après évaporation, on isole 14,45 g de brut qu'on chromatographie sur silice. Par élution avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/2) on isole 6 g dont on fait le fumarate. Après une cristallisation lente dans méthanol, on isole 4,55 g de fumarate de (+)-cis-2S,3S (méthoxy-4 phényl) -2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4.a) 1.74 g (0.0362 mole) of 50% sodium hydride and 125 ml of dimethyl sulfoxide are introduced into a 500 ml reactor under an inert atmosphere. The mixture is stirred at 700C for 1 h and then after having cooled to 300C, 10.4 g (0.0345 mole) of (+) - cis- (4-methoxyphenyl) -2 3-hydroxy-2,3-dihydro is added 5H-benzothiazepine-1,5 one-4 dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide. Stirring is continued at 300C for 1 h, it is cooled to 250C and 8.75 g (0.0383 mole of (+) - (R) -glycidyl tosylate are added at once. Agitation is carried out for 2 h 30 min at 500C and 20 g (0.44 mol) of anhydrous dimethylamine are added, the reaction medium is heated for 2 h at 400 ° C. and the mixture is left to stir overnight without heating. The crude reaction product is poured onto an ice-cold saturated solution of sodium bicarbonate, extract the mixture three times with ether, and the organic phase is dried over magnesium sulphate. After evaporation, 14.45 g of crude product is isolated and chromatographed on silica. By elution with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (90/10/2) 6 g of which fumarate is isolated and after slow crystallization from methanol, 4.55 g of (+) - cis-2S, 3S (4-methoxyphenyl) -2 fumarate are isolated hydroxy-3 (dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4.
F = 1580C [cL)D22 = + 1230 (c = 1%, MeOH) b) Dans un réacteur de 200 ml équipé d'une garde de chlorure de calcium et d'un réfrigérant, on introduit 3,40 g (0,0085 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 base, 40 ml d'acide acétique, 40 ml d'anhydride acétique et 3,5 ml d'éther chlorhydrique. On agite le mélange à 1000C durant 6 h, on transfère le milieu réactionnel dans un ballon d'évaporation de 500 ml et on évapore sous vide de la trompe à eau ; on ajoute 3 fois du toluène sec afin d'évaporer les dernières traces d'anhydride acétique.On obtient 4,0 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl) -5 dihydro-2 , 3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4. F = 1580C [cL) D22 = + 1230 (c = 1%, MeOH) b) In a 200 ml reactor equipped with a guard of calcium chloride and a condenser, 3.40 g (0, 0085 mol) of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 hydroxy-3 (dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one- 4 base, 40 ml of acetic acid, 40 ml of acetic anhydride and 3.5 ml of hydrochloric ether. The mixture is stirred at 1000C for 6 h, the reaction medium is transferred to a 500 ml evaporation flask and the water pump is evaporated under vacuum; dry toluene is added 3 times in order to evaporate the last traces of acetic anhydride. 4.0 g of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 ( dimethylamino-3R acetyloxy-2 propyl) -5 dihydro-2, 3 5H-benzothiazepine-1, 5 one-4.
F = 1400C [,22 = + 1330 (c = 0,1%, MeOH).F = 1400C [, 22 = + 1330 (c = 0.1%, MeOH).
c) Dans un ballon de 500 ml, on dissout 3,0 g (0,0057 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propy)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On ajuste le pH à 7 à l'aide d'une solution tampon appropriée et on agite la solution durant 24 h. On évapore le mélange, on le reprend dans le dichlorométhane et on le lave par une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec.On traite le résidu dans l'éthanol par un équivalent d'acide chlorhydrique et on obtient 2,3 g de chlorhydrate de (+)-cis 2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4.c) In a 500 ml flask, 3.0 g (0.0057 mole) of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 (dimethylamino-3R acetyloxy) hydrochloride are dissolved. -2 propy) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4 in 150 ml of methanol and 25 ml of water. The pH is adjusted to 7 using an appropriate buffer solution and the solution is stirred for 24 h. The mixture is evaporated, taken up in dichloromethane and washed with a sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is treated in ethanol with an equivalent of hydrochloric acid and 2.3 g of (+) - cis 2S, 3S hydrochloride are obtained. - (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 (dimethylamino-3R 2-hydroxypropyl) -5 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4.
F = 1700C [a)22 = + 1040 (c = 1%, MeOH)
Exemple 2.F = 1700C [a) 22 = + 1040 (c = 1%, MeOH)
Example 2.
(+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine 1,5 one-4, chlorhydrate.(+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 (dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine 1,5 one-4, hydrochloride.
a) De manière analogue à celle décrite pour l'exemple précédent, mais à partir de 0,197 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium à 50 %, 30 ml de diméthylsulfoxyde, 1,323 g (0,0039 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 chlo ro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, de 1 g de tosylate de (-)-R-glycidyle, puis de 7 g de diméthylamine anhydre, on obtient 1 g de fumarate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl) -2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4.a) In a similar way to that described for the previous example, but starting from 0.197 g (0.0042 mole) of 50% sodium hydride, 30 ml of dimethyl sulfoxide, 1.323 g (0.0039 mole) of ( +) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 hydroxy-3 chlo ro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4, 1 g of (-) - tosylate R-glycidyl, then 7 g of anhydrous dimethylamine, 1 g of fumarate of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 hydroxy-3 (dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) is obtained - 5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4.
F = 1880C. [,22 = + 360 (c = 1%, MeOH) b) On traite 1,4 g (0,0032 mole) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 par 30 ml d'anhydride acétique et 30 ml d'acide acétique et, après évaporation et formation du chlorhydrate, on obtient 1,44 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4.F = 1880C. [, 22 = + 360 (c = 1%, MeOH) b) 1.4 g (0.0032 mol) of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 hydroxy-3 are treated (dimethylamino-3R hydroxy-2 propyl) -5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4 per 30 ml of acetic anhydride and 30 ml of acetic acid and, after evaporation and formation of the hydrochloride, 1.44 g of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 (dimethylamino-3R acetyloxy-2 propyl) -5 chloro-9 dihydro-2 hydrochloride are obtained, 3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4.
F = 2420C [a122 = +63,60 (c = 1%, MeOH).F = 2420C [a122 = +63.60 (c = 1%, MeOH).
c) Dans un ballon de 500 ml on dissout 2,65 g (0,0047 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On ajuste le pH à 6,28 à l'aide de 40 ml d'une solution tampon appropriée et on agite la solution durant 18 h. On évapore le mélange, on le reprend dans le dichlorométhane et on le lave par une solution glacée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on l'évapore à sec. On traite le résidu dans l'éthanol par un équivalent d'acide chlorhydrique et on obtient 1,67 g de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R hydroxy-2 propyl)-5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine 1,5 one-4.c) 2.65 g (0.0047 mol) of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3 (dimethylamino-3R acetyloxy-) hydrochloride are dissolved in a 500 ml flask 2 propyl) -5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine-1,5 one-4 in 150 ml of methanol and 25 ml of water. The pH is adjusted to 6.28 using 40 ml of an appropriate buffer solution and the solution is stirred for 18 h. The mixture is evaporated, taken up in dichloromethane and washed with an ice-cold solution of sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is treated in ethanol with an equivalent of hydrochloric acid and 1.67 g of (+) - cis-2S, 3S- (4-methoxyphenyl) -2 acetyloxy-3R (dimethylamino-3R) hydrochloride are obtained. hydroxy-2 propyl) -5 chloro-9 dihydro-2,3 5H-benzothiazepine 1,5 one-4.
F = 1760 [ 122 = +2 go (c = 1%, MeOH). F = 1760 [122 = +2 go (c = 1%, MeOH).
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité comme antagonistes du calcium.The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests showing their activity as calcium antagonists.
Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549560).The experimental protocol used is a variant of that used by Godfraind and Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549560).
Les expériences ont été réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapidement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté oxygéné (95 % 2 + 5 % CO2). The experiments were carried out on sections of rabbit thoracic aorta. The animals, "Fauves de Bourgogne" with an average weight of 1.5 kg, are sacrificed by cervical dislocation and exsanguination. The thoracic aorta is quickly removed and placed in an oxygenated Krebs bicarbonate medium (95% 2 + 5% CO2).
Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 370C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve. L'autre, relié à une jauge de contrainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1) des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillographe à encre (Grass 79B).Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses contractiles qui représente le phénomene intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations.Sections of aorta about 1 cm long are prepared and installed in 20 ml organ tanks containing Krebs bicarbonate oxygenated solution (pH 7.4) at 370C. Two metal hooks in "U" the length of the sections are introduced into the lumen thereof. One of the hooks is fixed to the base of the tank. The other, connected to an isometric strain gauge (Grass FT03), allows the recording, via a continuous preamplifier (Grass 7P1) of the contractile responses of the aorta sections on an ink oscillograph (Grass 79B This method has the advantage, compared to spiral or ring preparations, of better respecting the structural integrity of the vessels and of recording only the radial component of the contractile responses which represents the phenomenon of interest from a functional point of view. (regulation of blood pressure). An initial tension of 4 g is imposed on the preparations.
De la phénoxybenzamine (1 AM) et du propranolol (1 FILM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs aet -adrénergiques vasculaires.Phenoxybenzamine (1 AM) and propranolol (1 FILM) are added to the various Krebs media in order to suppress the contractile responses linked to the activation of vascular α and -adrenergic receptors.
Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs bicarbonaté, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g.After one hour of stabilization in the medium of bicarbonated Krebs, the tension imposed on the aortas is reduced to 2 g.
Après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solu tion de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 uM) et de propranolol (1 wM). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium et appauvri en sodium) sans calcium et contenant du propranolol (1 uM). Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable.After a waiting period of 30 minutes, the preparations are incubated for ten minutes in a Krebs bicarbonate solution without calcium in the presence of EDTA (200 μM) and propranolol (1 wM). This solution is then replaced by a depolarizing Krebs medium (rich in potassium and depleted in sodium) without calcium and containing propranolol (1 μM). After 5 minutes, a single concentration of 1 mM calcium is added to this solution and a stabilization period of 30 minutes is observed which allows the preparations to reach a stable contraction.
Ensuite, des doses cumulatives des composés à tester sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement nécessaire pour l'obtention d'un palier) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'a la concentration maximale de 30 vM de produit.Then, cumulative doses of the compounds to be tested are administered every 30 minutes (time generally necessary to obtain a plateau) until total disappearance of the contraction caused by 1 mM of calcium or until the maximum concentration of 30 vM of product.
En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papavérine (300 FILM) est administrée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation.At the end of the experiment, a supramaximal concentration of papaverine (300 FILM) is administered in order to determine the maximum possible relaxation of each preparation.
Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale après 1 mM de Cal2) et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés vasodilateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 WM de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport a la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation et ce pourcentage individuel de décontraction est moyenné x + S.E.M. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde.On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (PCE50).The absolute values (in grams) of the initial contraction after 1 mM Cal2) and of the contraction after the various cumulative concentrations of vasodilator compounds are obtained, for each preparation, by difference with the minimum contraction observed 30 minutes after the final addition. of 300 WM of papaverine. The percentage of decrease in contraction, compared to the contraction caused by 1 mM of calcium, is calculated for each dose of compound and each preparation and this individual percentage of relaxation is averaged x + SEM The average values obtained (weighted by inverse of the standard error to the mean), are analyzed using a mathematical model of sigmoid curve. We calculate the molar concentration causing 50% of relaxation of the response to calcium (EC50), or its antilogarithm ( PCE50).
Pour les composés de l'invention les PCEso sont de l'ordre de 5,5 à 7.For the compounds of the invention, the PCEso are of the order of 5.5 to 7.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes maladies où des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie d'origine supraventriculaire, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovasculaires, manie, migraines.The results of the tests show that the compounds of the invention can be used for the treatment of all diseases where calcium antagonists can be used, such as angina pectoris, dysrhythmia of supraventricular origin, hypertension, cardiomyopathy, myocardial protection of patients at risk of or having had a heart attack, heart failure, stroke, mania, migraines.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou, de préférence, parentérale, en association avec tout excipient approprié.The compounds of the invention can be presented in any form suitable for oral administration or, preferably, parenteral, in combination with any suitable excipient.
La posologie journalière peut aller de 0,5 à 100 mg par voie parentérale. The daily dosage can range from 0.5 to 100 mg parenterally.
Claims (6)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8713832A FR2621584B1 (en) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | BENZOTHIAZEPINE-1,5 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR8713832A FR2621584B1 (en) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | BENZOTHIAZEPINE-1,5 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (2)
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| FR2621584B1 FR2621584B1 (en) | 1991-05-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8713832A Expired - Fee Related FR2621584B1 (en) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | BENZOTHIAZEPINE-1,5 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2621584B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672599A1 (en) * | 1991-02-08 | 1992-08-14 | Synthelabo | 1,5-Benzothiazepine derivatives, their preparation and application in therapeutics |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| ZA872683B (en) * | 1986-04-15 | 1987-11-25 | Synthelabo | 1,5-benzothiazepine derivatives,their preparation and compositions containing them |
-
1987
- 1987-10-07 FR FR8713832A patent/FR2621584B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341519A (en) * | 1965-04-28 | 1967-09-12 | Squibb & Sons Inc | Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| ZA872683B (en) * | 1986-04-15 | 1987-11-25 | Synthelabo | 1,5-benzothiazepine derivatives,their preparation and compositions containing them |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672599A1 (en) * | 1991-02-08 | 1992-08-14 | Synthelabo | 1,5-Benzothiazepine derivatives, their preparation and application in therapeutics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2621584B1 (en) | 1991-05-24 |
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