FR2592881A2

FR2592881A2 - New substituted amides, their preparation and the medicaments which contain them

Info

Publication number: FR2592881A2
Application number: FR8600555A
Authority: FR
Inventors: Claude Cotrel; Claude Guyon; Gerard Roussel; Gerard Taurand
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1986-01-16
Publication date: 1987-07-17
Also published as: FR2592881B2

Abstract

New substituted amides of general formula I in which either R is phenyl substituted by dialkylamino or trifluoromethyl in the 4 position and R' is 4-fluorophenyl or 4-alkoxyphenyl, or R is phenyl and R' is phenyl substituted by Cl in the 2 or 4 position, by Br in the 3 or 4 position, by 2 chlorine or bromine atoms in the 3 and 4 positions or by alkyloxy in the 4 position, or R is 3-halophenyl and R' is phenyl substituted by F or Br in the 3 or 4 position, by Cl in the 4 position or by 2 fluorine, chlorine or bromine atoms, or by alkyloxy in the 2 or 3 position or alkyl in the 3 position, or R is anilino and R' is 3-bromophenyl, the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms, their preparation and the medicaments which contain them. The new amides are useful as immunostimulating agents.

Description

Dans la demande de brevet PCT 84 00489 ont ete decrits des de rives de benzamides de formule generale

utiles comme antiarythmiques.In patent application PCT 84 00489 were described banks of benzamides of general formula

useful as antiarrhythmic.

Dans la demande de brevet neerlandais 73 05482 et le brevet américain 3 993 656 ont été décrits des dérivés de naphtyridines-1,8 de structure

In Dutch patent application 73 05482 and US Pat. No. 3,993,656 structural 1,8-naphthyridine derivatives have been described.

Le brevet principal concerne de nouveaux amides substitues répondant à la formule générale

leur préparation et les médicaments qui les contiennent.The main patent concerns new substituted amides corresponding to the general formula

their preparation and the drugs that contain them.

Dans la formule générale (I), - soit le symbole R représente un radical quinolyle-2, benzyle, styryle ou phényle substitué par un atome de brome, un radical trifluorométhyle ou alcoyloxycarbonyle ou substitué par un atome de chlore en position -3 ou un radical dialcoylamino en position -4 ou par 3 radicaux alcoyloxy, et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle, phénoxy, chloro-4 phénoxy ou anilino, - soit le symbole R représente un radical dichlorophényle, benzoyle ou anilino et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino, - soit le symbole R représente un radical phényle ou alcoyloxyphényle et le symbole R' représente un radical phényle, chloro-4 phénoxy, anilino ou pyrrolidinyle-l, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I), either the symbol R represents a 2-quinolyl, benzyl, styryl or phenyl radical substituted by a bromine atom, a trifluoromethyl or alkyloxycarbonyl radical or substituted with a chlorine atom at position -3 or a 4-dialkylamino radical or with 3 alkoxyoxy radicals, and the symbol R 'represents a halogen atom, a phenyl, phenoxy, 4-chlorophenoxy or anilino radical, or the R symbol represents a dichlorophenyl, benzoyl or anilino radical; and the symbol R 'represents a halogen atom, a phenyl or anilino radical, - the symbol R represents a phenyl or alkyloxyphenyl radical and the symbol R' represents a phenyl, 4-chlorophenoxy, anilino or pyrrolidinyl-1 radical, it being understood that the alkyl radicals mentioned above are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.

Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical anilino, et R' a la définition correspondante, peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale
R - COOH (Il) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale

dans laquelle R'est défini comme précédemment.According to the main patent, the products of general formula (I) in which R is defined as above except for representing an anilino radical, and R 'has the corresponding definition, may be prepared by the action of an acid of general formula
R - COOH (II) in which R is defined as above, or of a reactive derivative of this acid, on an amine of general formula

in which R is defined as before.

Lorsque l'on met en oeuvre l'acide de formule générale (II), on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le
N,N'-carbonyldiimidazole ou 1' éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, glyme, diglyme), un amide (par exemple diméthylformamide), un nitrile (par exemple acétonitrile), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloréthane ou chloroforme) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple toluene), à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on opère à 200C. When the acid of general formula (II) is used, the reaction is carried out in the presence of a peptide condensation agent such as a carbodiimide (for example dicyclohexylcarbodiimide) or
N, N'-carbonyldiimidazole or 1-ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1-dihydro-1,2-quinoline, in an organic solvent such as an ether (for example tetrahydrofuran, dioxane, glyme, diglyme), an amide (for example dimethylformamide) a nitrile (eg acetonitrile), a chlorinated solvent (eg methylene chloride, dichloroethane or chloroform) or an aromatic hydrocarbon (eg toluene) at a temperature between OOC and the reflux temperature of the reaction mixture. Preferably one operates at 200C.

Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester [qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide de formule générale (11)3. On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialcoylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo [5.4.03 undecène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo [4.3.03 nonème-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino terreux à une température comprise entre O et 400C. Il est également possible d'opérer sans solvant à la température de fusion du mélange réactionnel. Eventuellement le dérivé réactif de l'acide peut être préparé in situ. When a reactive derivative of the acid of general formula (II) is used, it is possible to react the anhydride, a mixed anhydride, an acid halide or an ester [which may be chosen from among the esters activated or not with the acid of general formula (11) 3. The process is then carried out either in an organic medium, optionally in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (for example a trialkylamine, a pyridine, 1,8-dicyclo-bicyclo [5.4.03 undecene-7 or diaza-1,5 bicyclo [4.3.03 nonem-5), in a solvent as mentioned above, or a mixture of these solvents, at a temperature between OOC and the reflux temperature of the reaction mixture, either in the medium biphasic hydro-organic compound in the presence of an alkaline or alkaline earth base (sodium hydroxide, potassium hydroxide) or of an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate at a temperature of between 0 and 400 ° C. It is also possible to operate without solvent at the melting temperature of the reaction mixture. Optionally the reactive derivative of the acid can be prepared in situ.

Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R est un radical anilino, peuvent être préparés par action d'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino. According to the main patent, the products of general formula (I) in which the symbol R is an anilino radical, can be prepared by the action of phenyl isocyanate on an amine of general formula (III) in which R 'represents a hydrogen atom. halogen, a phenyl or anilino radical.

On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamide par exemple), à une température comprise entre O et 800C. It is generally carried out in an organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), a chlorinated solvent (methylene chloride, dichloroethane, chloroform for example) or an amide (dimethylformamide for example), at a temperature between 0 and 800C.

La présente addition concerne de nouveaux amides subs titués de formule générale (I), leur préparation et les médicaments qui les contiennent. The present addition relates to novel substituted amides of the general formula (I), to their preparation and to the medicaments containing them.

Dans la formule générale (I), selon la présente addition, - soit le symbole R représente un radical phényle substitué par un radical dialcoylamino ou trifluorométhyle en position -4 et le symbole R' représente un radical phényle substitué en position -4 par un atome de fluor ou un radical alcoyloxy, - soit le symbole R représente un radical phényle et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de chlore en position -2 ou -4, par un atome de brome en position -3 ou -4, par 2 atomes de chlore ou de brome en position -3 et -4 ou par un radical alcoyloxy en position -4, - soit le symbole R représente un radical phényle substitué en position -3 par un atome d'halogène et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de fluor ou de brome en position -3 ou -4, par un atome de chlore en position -4, ou par 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome en positions -3 et -4, ou substitué par un radical alcoyloxy en position -2 ou -3 ou par un radical alcoyle en position -3, - soit le symbole R représente un radical anilino et le symbole R' représente un radical bromo-3 phényle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I), according to the present addition, either the R symbol represents a phenyl radical substituted with a dialkylamino or trifluoromethyl radical in the -4 position and the R 'symbol represents a phenyl radical substituted at the -4 position by an atom. fluorine or an alkyloxy radical, either the symbol R represents a phenyl radical and the symbol R 'represents a phenyl radical substituted with a chlorine atom in the -2 or -4 position, with a bromine atom in the -3 position or - 4, with 2 chlorine or bromine atoms in the 3- and 4-position or with an alkoyloxy radical in the 4-position, or the R symbol represents a phenyl radical substituted at the 3-position by a halogen atom and the symbol R 'represents a phenyl radical substituted with a fluorine or bromine atom at the -3 or -4 position, with a chlorine atom at the -4 position, or with 2 fluorine, chlorine or bromine atoms at the -3 positions and -4, or substituted with an alkoxy radical in position -2 or -3 or with an alkyl radical in position -3, - the symbol R represents an anilino radical and the symbol R 'represents a 3-bromo phenyl radical, it being understood that the alkyl radicals mentioned above are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.

Lorsque le symbole R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode. When the symbol R bears a halogen substituent, the latter may be chosen from chlorine, bromine or iodine.

Selon la présente addition les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme ci-dessus a l'exception de représenter un radical anilino et R' a la définition correspondante, peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale (II) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus. According to the present addition, the products of general formula (I) in which R is defined as above with the exception of representing an anilino radical and R 'has the corresponding definition, may be prepared by the action of an acid of general formula (II) wherein R is defined as above, or a reactive derivative thereof, on an amine of general formula (III) wherein R 'is defined as above.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal pour la préparation des amides de formule générale (I) à partir des produits de formules générales (Il) et (III). The reaction is carried out under the conditions described previously in the main patent for the preparation of the amides of general formula (I) from the products of general formulas (II) and (III).

Selon la présente addiction, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R représente un radical anilino peuvent être préparés par action d'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' représente un radical bromo-3 phényle. According to the present addiction, the products of general formula (I) in which the symbol R represents an anilino radical may be prepared by the action of phenyl isocyanate on an amine of general formula (III) in which R 'represents a brominated radical. 3 phenyl.

La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites dans le brevet principal. The reaction is carried out under conditions identical to those described in the main patent.

L'amine de formule générale (III) définie selon la présente addition peut être obtenue par action d'un formiate sur le dérivé correspondant de l'acétophénone, en présence de sodium, suivie de la réaction avec la diamino-2,6 pyridine en milieu acide. The amine of general formula (III) defined according to the present addition can be obtained by the action of a formate on the corresponding derivative of acetophenone, in the presence of sodium, followed by the reaction with 2,6-diaminopyridine in acid medium.

On opère généralement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) à une température comprise entre 10 et 400C, puis à une température comprise entre 70 et 1000C. It is generally carried out in an anhydrous organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (toluene for example) at a temperature between 10 and 400C, then at a temperature between 70 and 1000C.

Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical phényle substitué par 2 atomes de fluor, le dérivé d'acétophénone utilisé comme produit de départ peut être préparé selon les méthodes décrites par - J.T. Minor et coll. , J. Org. Chem., 17, 1425 (1952), - M.G. Belsham et coll., J.C.S. Perkins trans. II, 119 (1947) ou - S.G. Malkevich et coll., Plasliches Kie Hassy > 4, 1 (1960) [Chem. When it is desired to obtain an amine of general formula (III) in which R 'is a phenyl radical substituted with 2 fluorine atoms, the acetophenone derivative used as starting material can be prepared according to the methods described by - JT Minor et al. , J. Org. Chem., 17, 1425 (1952), M.G. Belsham et al., J.C.S. Perkins trans. II, 119 (1947) or - S. G. Malkevich et al., Plasliches Kie Hassy, 4, 1 (1960) [Chem.

Abst. 55 421i3. Abst. 55 421i3.

Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical phényle substitué par 2 atomes de brome, le dérivé d'acétophénone utilisé comme produit de départ peut être préparé selon les méthodes décrites par : - D.W. Mathieson et col., J.Chem. Soc., 1133 (1949) ou - D.E. Pearson et col., J. Org. Chem., 23, 1412 (1958)
Les nouveaux amides selon la présente invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.When it is desired to obtain an amine of general formula (III) in which R 'is a phenyl radical substituted with 2 bromine atoms, the acetophenone derivative used as starting material can be prepared according to the methods described by: - DW Mathieson et al., J. Chem. Soc., 1133 (1949) or - DE Pearson et al., J. Org. Chem., 23, 1412 (1958)
The new amides according to the present invention can be purified where appropriate by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés immunostimulantes particulièrement intéressantes. The products of general formula (I) exhibit particularly advantageous immunostimulatory properties.

L'activité immunostimulante a été mise en évidence in vitro à des concentrations molaires comprises entre 10 5 et 10 dans la stimulation de l'activité cytostatique des macrophages péritonéaux de la souris vis-à-vis des cellules tumorales P815 selon une technique inspirée de M.I.C. GYONGYOSSI et coll., Cell. Iemu- nol., 45, 1 (1979), et in vivo chez la souris, on observe une stimulation des réactions de défense contre l'infection a Klebsiella pneumoniae à des doses comprises entre 0,2 et 20 mg/kg i.p. selon une technique inspirée de M.A. PARANT et coll., Infect. Immun., 27, 826 (1980). The immunostimulatory activity was demonstrated in vitro at molar concentrations of between 10 5 and 10 in stimulating the cytostatic activity of peritoneal macrophages of the mouse against P815 tumor cells according to a technique inspired by M.I.C. GYONGYOSSI et al., Cell. Lemunol., 45, 1 (1979), and in vivo in mice, stimulation of defense responses against Klebsiella pneumoniae infection at doses of between 0.2 and 20 mg / kg i.p. according to a technique inspired by M. A. PARANT et al., Infect. Immun., 27, 826 (1980).

Un avantage de l'activité immunostimulante des produits est leur utilisation comme agent anti-infectieux ayant notamment la possibilité de lutter contre des germes devenus résistants aux antibiotiques traditionnels. An advantage of the immunostimulatory activity of the products is their use as an anti-infective agent having in particular the ability to fight against germs that have become resistant to traditional antibiotics.

Par ailleurs, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité : leur DL50 par voie orale chez la souris est soit comprise entre 300 et 900 mg/kg, soit supérieure à 900 mg/kg. Moreover, the products according to the invention have low toxicity: their oral LD50 in the mouse is either between 300 and 900 mg / kg, ie greater than 900 mg / kg.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. The following examples, given by way of non-limiting example, illustrate the present invention.

EXEMPLE 1
A une solution de 3,3 g d'acide diméthylamino-4 benzoïque dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 3,2 g de
N,N'-carbonyldiimidazole. On observe un dégagement gazeux immédiat.EXAMPLE 1
To a solution of 3.3 g of 4-dimethylaminobenzoic acid in 60 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran was added 3.2 g of
N, N'-carbonyldiimidazole. Immediate gas evolution is observed.

Le mélange est agité pendant 2 heures à 200C, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 3,8 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et on chauffe à reflux pendant 20 heures.The mixture is stirred for 2 hours at 200C until the end of the evolution of gas. 3.8 g of 2-amino-4- (4-methoxy-phenyl) -naphthyridine-1,8 are then added and the mixture is refluxed for 20 hours.

Le mélange est versé dans 500 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. The mixture is poured into 500 cm3 of distilled water. The precipitate formed is separated by filtration, washed with water and dried in air.

Le produit obtenu (3 g; F environ 2700C) est dissous dans un mélange de 150 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration , lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrille, et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,2 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 diméthylamino-4 benzamide fondant à 2750C. The product obtained (3 g; F about 2700C) is dissolved in a mixture of 150 cm3 of dimethylformamide and 100 cm3 of acetonitrile. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystalline solid is filtered off, washed with 3 × 10 cm 3 of acetonitrile and dried at 40 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). - [(4-methoxy-phenyl) -7-1,8-naphthyridin-23-dimethylamino-4-benzamide melting at 2750C.

L'amino-2 (méthoxy-4 phény)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la facon suivante
Dans une suspension de 2,3 g de sodium en petits morceaux dans 600 cm3 de toluène anhydride, on verse un mélange de 15 g de méthoxy-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est maintenu à une température voisine de 250C, et agité pendant 20 heures. On ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique à la suspension obtenue.2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-1,8-naphthyridine can be prepared in the following way
In a suspension of 2.3 g of sodium in small pieces in 600 cm3 of toluene anhydride, poured a mixture of 15 g of 4-methoxy acetophenone and 11 g of ethyl formate. The reaction mixture is maintained at a temperature of 250C and stirred for 20 hours. 200 cm3 of isopropyl ether is added to the suspension obtained.

Le solide (17,5 g) obtenu par filtration et séchage à l'air, est ajouté en 30 minutes à une solution de 10,4 g de diamino-2,6 pyridine dans 180 cm3 d'acide phosphorique ( d = 1,70). Le mélange réactionnel est chauffé à 850C pendant 2 heures, agité 20 heures à une température voisine de 250C puis versé dans un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et 500 g de glace. Le précipité formé après neutralisation à la soude lON est séparé par filtration, lavé par 5 fois 150 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. The solid (17.5 g) obtained by filtration and air-drying is added in 30 minutes to a solution of 10.4 g of 2,6-diaminopyridine in 180 cm3 of phosphoric acid (d = 1, 70). The reaction mixture is heated at 850 ° C. for 2 hours, stirred for 20 hours at a temperature in the region of 250 ° C. and then poured into a mixture of 1000 cm 3 of distilled water and 500 g of ice. The precipitate formed after neutralization with 1N sodium hydroxide is separated by filtration, washed with 5 times 150 cm3 of distilled water and dried in air.

Le produit obtenu (13 g, F environ 190 cl) est dissous dans un mélange de 100 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 d'acétonitrile et séché à l'air. On obtient 5,4 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 2200C. The product obtained (13 g, about 190 cc) is dissolved in a mixture of 100 cm3 of dimethylformamide and 100 cm3 of dimethylformamide and 100 cm3 of acetonitrile. After cooling for 3 hours at 40 ° C., the crystalline solid is filtered off, washed with acetonitrile (3 × 15 cc) and air-dried. 5.4 g of 2-amino-4- (4-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridine are obtained, melting at 2200C.

EXEMPLE 2
On opère d'une manière analogue à celle décrite à llexem- ple 1, mais à partir de 2,7 g d'acide trifluorométhyl-4 benzoïque de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,5 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl) naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,3 g; F = 144-1460C) est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bousillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide crjstalljsé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,4 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 trifluorométhyl-4 benzamide fondant à 1480C.EXAMPLE 2
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 1, but from 2.7 g of 4-trifluoromethyl-benzoic acid containing 2.3 g of N, N'-carbonyldiimidazole and 2.5 g of amino-2 (4-methoxyphenyl) 1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (3.3 g, mp = 144-160 ° C.) is dissolved in 100 cm3 of baffling acetonitrile. After cooling for 3 hours at 40 ° C., the crystalline solid is filtered off, washed with twice 10 cm 3 of acetonitrile and dried at 40 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). [(4-methoxy-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-23 trifluoromethyl-4-benzamide melting at 1480C.

EXEMPLE 3
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- pie 1, mais à partir de 2,7 g d'acide trifluoromethyl-4 benzolque de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl) naphtyridine-l,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,1 g) est dissous dans 50 cm3 de méthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4"C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 de méthanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,3 g de N-[(fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 trifluorométhyl-4 benzamide fondant à 198"C. EXAMPLE 3
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 2.7 g of 4-trifluoromethylbenzoic acid with 2.3 g of N, N'-carbonyldiimidazole and 2.4 g. g of 2-amino-4-fluorophenyl-1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (2.1 g) is dissolved in 50 cm3 of boiling methanol. After cooling for 2 hours at 4 ° C., the crystallized solid is filtered off, washed with 3 times 5 cm 3 of methanol and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 4-Fluoro-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-23-trifluoromethyl-4-benzamide melting at 198 ° C.

L'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante:
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 13,8 g de fluoro-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 17,8 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude est sépare par filtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient ainsi 17,8 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine fondant à 1750C.2-Amino-4-fluorophenyl-1,8-naphthyridine can be prepared in the following manner:
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 2.3 g of sodium, 13.8 g of 4-fluoroacetophenone and 11 g of ethyl formate. The 17.8 g of solid obtained are then added to 11 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide is separated by filtration, washed with 6 times 100 cm3 of distilled water and dried in air. 17.8 g of 2-amino-4-fluoro-phenyl-7-naphthyridine, melting at 1750 ° C., are thus obtained.

EXEMPLE 4
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 2 g d'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 4 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu après précipitation par l'éther éthylique (1,2 g; F = 153-155"C) est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 2 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de N-t(chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 1560C.EXAMPLE 4
The procedure is analogous to that described in Example 8, but starting with 2 g of 2-amino-2- (2-chlorophenyl) -naphthyridine-1,8 and 4 g of benzoic anhydride. . The product obtained after precipitation with ethyl ether (1.2 g, mp = 153-155 ° C.) is dissolved in boiling acetonitrile (30 cc) After cooling for 2 hours at 40 ° C., the crystalline solid is separated by filtration. washed twice with 2 cm3 of acetonitrile and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa) to give 0.8 g of Nt (2-chlorophenyl) -7-naphthyridine-1,8-yl-2] benzamide, m.p. at 1560C.

L'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de chloro-2 acéto phénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (21,5 g; F environ 165 0C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1 > 19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 500 cm3 d'eau distillée, est séparé par filtration, lavé par 3 fois 100 cm3 de soude 0,5M puis 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.On obtient 11 g d'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine fondant à 1930C.2-Amino-2- (2-chlorophenyl) -8-naphthyridine can be prepared as follows
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.3 g of sodium, 15 g of 2-chloroaceto phenone and 11 g of ethyl formate. The 20 g of solid obtained are then added to 11 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide (21.5 g; about 165 ° C.) is dissolved in 100 cm 3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1> 19). The precipitate obtained after hydrolysis with 500 cm3 of distilled water is separated by filtration, washed with 3 times 100 cm3 of 0.5M sodium hydroxide solution and then 5 times 50 cm3 of distilled water and dried in air. 11 g of 2-amino-2- (2-chlorophenyl) naphthyridine melting at 1930C.

EXEMPLE 5
On opère d'une maniète analogue à celle décrite à l'exemple 8, mais à partir de 1 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 2,2 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu après précipitation par l'éther éthylique (1,1 g; F environ 1000C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 50 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 12 à 28 à 400C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,6 g d'un solide fondant à 155CC. Ce produit est dissous dans 3 cm3 d > isopropanol bouillant.Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 0,5 cm3 d'isopropanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,5 g de N-t(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 benzamide fondant à 156-1580C.EXAMPLE 5
The procedure is analogous to that described in Example 8, but starting from 1 g of 2-amino-4- (4-chlorophenyl) -naphthyridine-1,8 and 2.2 g of benzoic anhydride. . The product obtained after precipitation with ethyl ether (1.1 g, approximately 1000 ° C.) is purified by chromatography on a 30 mm diameter column containing 50 g of silica (0.04-0.06 mm), eluting with methylene chloride by collecting 15 cm3 fractions. After concentrating the fractions 12 to 28 at 40 ° C. under reduced pressure (4 kPa) to dryness, 0.6 g of a solid melting at 155 ° C. is obtained. This product is dissolved in 3 cm3 of boiling isopropanol. After 2 hours of cooling at 40 ° C., the crystallized solid is separated by filtration, washed with isopropanol (0.5 cc) and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). . 0.5 g of Nt (4-chlorophenyl) -7-naphthyridin-23-yl-benzamide, mp 156-1580 ° C., are obtained.

L'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15,5 g de chloro-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20,4 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude est séparé par filtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée à une température voisine de 50"C puis séché à l'air. On obtient ainsi 22,6 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à environ 1300C. 2-Amino-4- (4-chlorophenyl) -1,8-naphthyridine can be prepared as follows
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.3 g of sodium, 15.5 g of 4-chloroacetophenone and 11 g of ethyl formate. The 20.4 g of solid obtained are then added to 11.6 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide is separated by filtration, washed with 6 times 100 cm3 of distilled water at a temperature in the region of 50 ° C. and then dried in air to obtain 22.6 g of amino. -2- (4-chlorophenyl) -7-naphthyridine, m.p.

EXEMPLE 6
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 1 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 2,2 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu par précipitation à l'éther éthylique (1,2 g; F environ 1100C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 50 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 20 cm3. Après concentration à sec des fractions 15 à 32 à 400C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,7 g d'un solide fondant à 202-2040C. Ce produit est dissous dans 3 cm3 de chlorure de méthylène bouillant.EXAMPLE 6
The procedure is analogous to that described in Example 8, but starting from 1 g of 2-amino-3- (3-bromo-phenyl) -naphthyridine-1,8 and 2.2 g of benzoic anhydride. The product obtained by precipitation with ethyl ether (1.2 g; F about 1100C) is purified by chromatography on a column 30 mm in diameter containing 50 g of silica (0.04-0.06 mm), eluting with methylene chloride by collecting 20 cm3 fractions. After concentrating the fractions at 15 ° C. to 32 ° C. under reduced pressure (4 kPa) to dryness, 0.7 g of a solid melting at 202-20 ° C. is obtained. This product is dissolved in 3 cm3 of boiling methylene chloride.

Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 0,5 cm3 de chlorure de méthylène et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,5 g de
N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 204-206 0C. After cooling for 2 hours at 40 ° C., the crystalline solid is separated by filtration, washed with 0.5 cm 3 of methylene chloride and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 0.5 g of
N - [(3-bromo-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl] benzamide melting at 204-206 ° C.

L'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à ltexem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 20 g de bromo-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 25 g de produit obtenu sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude (8,6; F = 1600C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19), précipité par 400 cm3 d'eau distillée, séparé par filtration, lavé par 6 fois 40 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.Amino-2 (3-bromo-phenyl) -7-naphthyridine can be prepared as follows
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.3 g of sodium, 20 g of 3-bromoacetophenone and 11 g of ethyl formate. The 25 g of product obtained are then added to 11.6 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide (8.6 × F = 1600 ° C.) is dissolved in 100 cm 3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19), precipitated with 400 cm 3 of distilled water, separated by filtration, washed 6 times with 40 cm3 of distilled water and dried in air.

On obtient 6,2 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 165-1660C. 6.2 g of 2-amino-3-bromo-3-phenyl-1,8-naphthyridine are obtained, melting at 165.degree.-1660.degree.

EXEMPLE 7
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 2,5 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 6 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu par précipitation à l'éther éthylique (1,8 g; F environ 1000C) est dissous dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant. Le produit cristallisé obtenu après refroidissement est séparé par filtration, dissous dans un mélange de 2 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'acétonitrile bouillant.EXAMPLE 7
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 8, but starting from 2.5 g of 2-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -naphthyridine-1,8 and 6 g. benzoic anhydride. The product obtained by precipitation with ethyl ether (1.8 g; about 1000 ° C.) is dissolved in 25 cm 3 of boiling acetonitrile. The crystallized product obtained after cooling is separated by filtration, dissolved in a mixture of 2 cm 3 of ethanol and 5 cm 3 of boiling acetonitrile.

Après 3 heures de refroidissement à 4"C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 1 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,55 g de N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 benzamide fondant à environ 1100C puis 2050C.After cooling for 3 hours at 4 ° C the crystallized solid is filtered off, washed with twice 1 cm3 of acetonitrile and dried at 40 ° C under reduced pressure (0.07 kPa). 0.55 g of N - [(3,4-dichlorophenyl) -7-naphthyridin-23-yl) -benzamide, melting at about 1100 ° C and then 20 ° C., are obtained.

L'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 19 g de dichloro-3,4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Le solide alors obtenu (22,7 g) est ajouté à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude 10N (22,4 g; F environ 1400C) est dissous dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 300 cm3 d'eau distillée puis neutralisation à la soude 10N, est séparé par filtration, lavé par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.On obtient 14,6 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 2100C.
EXEMPLE 8
0,8 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 sont ajoutés à 2 g d'anhydride benzoSque. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 1400C. Après refroidissement à 25 C, 15 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique et séché à l'air.2-Amino-3,4-dichlorophenyl-1,8-naphthyridine can be prepared as follows
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.3 g of sodium, 19 g of 3,4-dichloroacetophenone and 11 g of ethyl formate. The solid thus obtained (22.7 g) is added to 11.6 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with 10N sodium hydroxide (22.4 g; F about 1400C) is dissolved in 200 cm3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19). The precipitate obtained after hydrolysis with 300 cm3 of distilled water and then neutralized with 10N sodium hydroxide solution is separated by filtration, washed with 5 times 50 cm3 of distilled water and dried in air. 14.6 g of amino are obtained. 2- (3,4-dichlorophenyl) -7-1,8-naphthyridine melting at 2100C.
EXAMPLE 8
0.8 g of 2-amino-4- (4-methoxy-phenyl) -naphthyridine are added to 2 g of benzoic anhydride. The reaction mixture is heated for 30 minutes at 1400C. After cooling to 25 ° C., 15 cm3 of ethyl ether are added. The precipitate formed is separated by filtration, washed with 3 times 5 cm 3 of ethyl ether and dried in air.

Le produit obtenu (1,2 g; F environ 140"C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 40 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 10 à 25 à 40"C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,6 g d'un solide fondant à 185"C. Ce produit est dissous dans 6 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4"C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 0,5 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,45 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 185-187"C. The product obtained (1.2 g; F about 140 ° C.) is purified by chromatography on a 30 mm diameter column containing 40 g of silica (0.04-0.06 mm), eluting with methylene chloride and After collecting the fractions 10 to 25 ° C. at 40 ° C. under reduced pressure (4 kPa) to dryness, 0.6 g of a solid melting at 185 ° C. is obtained. 6 cm3 of boiling acetonitrile After cooling for 2 hours at 4 ° C., the crystalline solid is separated by filtration, washed with twice 0.5 cm3 of acetonitrile and dried at 40 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). . 0.45 g of N - [(4-methoxy-phenyl) -7-naphthyridin-2-yl] benzamide, m.p. 185-187 ° C, are obtained.

EXEMPLE 9
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-3 benzoSque, de 1,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,8 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,2 g; F environ 1900C) est dissous dans 400 cm3 de propanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,85 g de N-l(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 chloro-3 benzamide fondant à 222-2240C.EXAMPLE 9
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting with 1.6 g of 3-chlorobenzoic acid, 1.6 g of N, N'-carbonyldiimidazole and 1 g. 8 g of 2-amino-4-chlorophenyl-1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (2.2 g, about 1900 ° C.) is dissolved in 400 cm 3 of boiling propanol. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystallized solid is separated by filtration, washed with 3 times 5 cm 3 of propanol and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 0.85 g of N1 (4-chlorophenyl) -7-naphthyridin-23-yl-3-chlorobenzamide, m.p. 222-2240C, are obtained.

EXEMPLE 10
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,8 g d'acide bromo-3 benzoSque, de 2,3 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,5 g; F environ 195"C) est dissous dans un mélange de 20 cm3 de diméthylformamide et 200 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,3 g de N-t(fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 2089C. EXAMPLE 10
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting with 2.8 g of 3-bromobenzoic acid, 2.3 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 2.4 g of amino-2 (3-fluorophenyl) -7-naphthyridine-1,8. The product obtained by precipitation in water (3.5 g, about 195 ° C.) is dissolved in a mixture of 20 cm 3 of dimethylformamide and 200 cm 3 of boiling acetonitrile. After 4 hours of cooling at 40 ° C., the crystallized solid is filtered off, washed with 3 times 10 cm3 of acetonitrile and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa) to give 2.3 g of Nt (3-fluorophenyl) -7-naphthyridine-1,8-yl; 2] 3-bromobenzamide melting at 2089C.

L'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante :
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,5 g de sodium, de 15 g de fluoro-3 acéto phénone et de 12,6 g de formiate d'éthyle. Les 18,8 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 12,1 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (22 g;
F environ 1400C) est dissous dans 250 cm3 de diméthylformamide. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau est séparé par filtration, lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.2-Amino-3-fluoro-3-phenyl-1,8-naphthyridine can be prepared in the following manner:
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.5 g of sodium, 15 g of 3-fluoroacetone and 12.6 g of ethyl formate. The 18.8 g of solid obtained are then added to 12.1 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide (22 g;
F about 1400C) is dissolved in 250 cm3 of dimethylformamide. The product obtained by precipitation in water is separated by filtration, washed with 2 times 100 cm3 of distilled water and dried in air.

On obtient 14,8 g d'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyri dine-1,8 fondant à 1600C. 14.8 g of 2-amino-3- (3-fluoro-phenyl) -7-naphthyridine are obtained, melting at 1600 ° C.

EXEMPLE 11
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,6 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,7 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2 g) est dissous dans 200 cm3 de propanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,4 g de N-((fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 2100C.EXAMPLE 11
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting from 2.1 g of 3-bromo-benzoic acid of 1.6 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 1.7 g of 2-amino-4-fluoro-phenyl-1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (2 g) is dissolved in 200 cm3 of boiling propanol. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystalline solid is separated by filtration, washed with 3 × 10 cm 3 of propanol and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 1.4 g of N - ((4-fluoro-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-23-bromo-3-benzamide, mp 2100 ° C., are obtained.

EXEMPLE 12
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzolque, de 1,6 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,8 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,2 g; F = 210 C) est dissous dans un mélange de 20 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,4 g de N-[(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2J bromo-3 benzamide fondant à 220-224"C. EXAMPLE 12
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting from 2.1 g of 3-bromobenzoic acid, 1.6 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 1.8 g of 2-amino-4-chlorophenyl-1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (2.2 g, mp = 210 ° C.) is dissolved in a mixture of 20 cm 3 of dimethylformamide and 100 cm 3 of boiling acetonitrile. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystalline solid is filtered off, washed with 3 × 10 cm3 of acetonitrile and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 1.4 g of N - [(4-chlorophenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-3-bromobenzamide, m.p. 220-224 ° C are obtained.

EXEMPLE 13
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,2 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,8 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,1 g; F environ 140"C) est dissous dans 100 cm3 de propanol bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,2 g de N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 144-1460C.EXAMPLE 13
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting from 2.2 g of 3-bromo-benzoic acid of 1.8 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 2.4 g of amino-2 (3-bromo-phenyl) -7 naphthyridine-1,8. The product obtained by precipitation in water (3.1 g, about 140 ° C.) is dissolved in boiling propanol (100 cc) After cooling for 3 hours at 40 ° C. the crystalline solid is separated by filtration, washed twice cm 3 of propanol and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa) to give 2.2 g of N - [(3-bromo-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-23-bromobenzamide melting at 144 ° C. -1460C.

EXEMPLE 14
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzolque de 1,6 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,1 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,5 g; F environ 1500C) est dissous dans un mélange de 75 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,2 g de N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 176-1780C.EXAMPLE 14
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting from 2.1 g of 3-bromobenzoic acid of 1.6 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 2.1 g of 2-amino-3,4-dichlorophenyl-1,8-naphthyridine. The product obtained by precipitation in water (2.5 g; about 1500 ° C.) is dissolved in a mixture of 75 cm 3 of dimethylformamide and 100 cm 3 of boiling acetonitrile. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystallized solid is separated by filtration, washed with 3 times 5 cm 3 of acetonitrile and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 1.2 g of N - [(3,4-dichlorophenyl) -7-naphthyridin-2-yl] -3-bromobenzamide, mp 176-1780 ° C., are obtained.

EXEMPLE 15
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,3 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 1,3 g d'amino-2 (méthoxy-2 phényl) naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (1,5 g) est dissous dans 75 cm3 de méthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 3 cm3 de méthanol et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,6 g de N-t(méthoxy-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-21 bromo-3 benzamide fondant à 1100C.EXAMPLE 15
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 1.6 g of 3-bromo-benzoic acid of 1.3 g of N, N'carbonyldiimidazole and 1.3 g of amino-2 (2-methoxyphenyl) naphthyridine-1,8. The product obtained by precipitation in water (1.5 g) is dissolved in 75 cm3 of boiling methanol. After cooling for 2 hours at 40 ° C., the crystallized solid is separated by filtration, washed with 3 × 3 cm 3 of methanol and dried at 35 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa) to give 0.6 g of Nt (methoxy). 2-phenyl) -7-naphthyridine 1,8-yl-21-bromo-3-benzamide melting at 1100C.

L'amino-2 (méthoxy-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière générale à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de méthoxy-2 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 19,8 g de solide obtenu sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude (10,9 g;
F environ 1450C) est dissous dans 200 cm3 de dichlorométhane et cristallisé par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3N dans l'éther éthylique.Le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane puis 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et dissous dans 60 cm3 d'eau distillée. te précipité obtenu après neutralisation par une solution aqueuse sature de bicarbonate de sodium est séparé par filtration, lavé par 5 fois 15 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient 2,9 g d'amino-2 (méthoxy-2 phenyl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 182"C. 2-Amino-2- (2-methoxyphenyl) -8-naphthyridine can be prepared as follows
In general, the procedure described in Example 1 was followed, except that 2.3 g of sodium, 15 g of 2-methoxyacetophenone and 11 g of ethyl formate were used. The 19.8 g of solid obtained are then added to 11.6 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide (10.9 g;
F about 1450C) is dissolved in 200 cm3 of dichloromethane and crystallized by adding 15 cm3 of hydrochloric acid in 3N solution in ethyl ether.The crystallized product is separated by filtration, washed with 3 times 20 cm3 of dichloromethane and then 3 times 10 cm3 of acetonitrile and dissolved in 60 cm3 of distilled water. the precipitate obtained after neutralization with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is separated by filtration, washed with 5 times 15 cm3 of distilled water and dried in air. 2.9 g of 2-amino-2- (2-methoxy-phenyl) -7-naphthyridine are obtained, mp 182 ° C.

EXEMPLE 16
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- p1e 1, mais à partir de 4 g d'acide bromo-3 benzorque de 3,2 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 3,5 g d'amino-2 (méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (4 g; F environ 90eC) est dissous dans 200 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 3 cm3 d'acétonitrile et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de
N-[(méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 1040c. EXAMPLE 16
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 4 g of 3-bromobenzoric acid of 3.2 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 3.5 g of amino-2 (3-methoxyphenyl) -7-naphthyridine-1,8. The product obtained by precipitation in water (4 g; F about 90 ° C.) is dissolved in 200 cm 3 of boiling acetonitrile. After cooling for 3 hours at 40 ° C., the crystalline solid is separated by filtration, washed with 3 times 3 cm 3 of acetonitrile and dried at 35 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa).
N - [(3-Methoxy-phenyl) -7-1,8-naphthyridin-1-yl] -3-bromobenzamide melting at 1040c.

L'amino-2 (methoxy-3 phenyl)-7 naphtyridine-1 > 8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de méthoxy-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20 g de solide obtenu sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude est séparé par fiJtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée à 500C, puis séché à l'air. On obtient 23,8 g d'amino-2 (méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 270-2750C. 2-Amino-3-methoxy-phenyl-7-naphthyridine-1> 8 can be prepared as follows
The procedure is analogous to that described in Example 1, but from 2.3 g of sodium, 15 g of 3-methoxyacetophenone and 11 g of ethyl formate. The 20 g of solid obtained are then added to 11 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide is filtered off, washed with 6 times 100 cm3 of distilled water at 500 ° C. and then dried in air. 23.8 g of 2-amino-3- (3-methoxyphenyl) -7-naphthyridine are obtained, m.p. 270-2750C.

EXEMPLE 17
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,8 g d'acide bromo-3 benzoïque, de 2,3 g de
N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,3 g) est dissous dans 300 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'acétonitrile et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1 g de N-((méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 1000C.EXAMPLE 17
The procedure is analogous to that described in Example 1, but starting from 2.8 g of 3-bromo-benzoic acid, 2.3 g of
N, N'-carbonyldiimidazole and 2.4 g of amino-2 (3-methyl-phenyl) -7-naphthyridine-1,8. The product obtained by precipitation in water (2.3 g) is dissolved in 300 cm3 of boiling acetonitrile. After cooling for 4 hours at 40 ° C., the crystalline solid is filtered off, washed with 3 times 5 cm 3 of acetonitrile and dried at 35 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa) to give 1 g of N - ((methyl 3-phenyl) -7-naphthyridin-1,8-yl-23-bromo-3-benzamide melting at 1000C.

L'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 13,4 g de méthyl-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 18,4 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 12,1 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (14 g;
F environ 1400C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 500 cm3 d'eau distillée puis neutralisation avec de la soude 10N, est séparé par filtration, lavé par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 de méthanol, puis séché à l'air. On obtient 7,3 g d'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 1800C. 2-Amino-3- (3-methyl-phenyl) -8-naphthyridine can be prepared as follows
The reaction is carried out in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 2.3 g of sodium, 13.4 g of 3-methylacetophenone and 11 g of ethyl formate. The 18.4 g of solid obtained are then added to 12.1 g of 2,6-diaminopyridine. The product obtained after hydrolysis and neutralization with sodium hydroxide (14 g;
F about 1400C) is dissolved in 100 cc of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19). The precipitate obtained after hydrolysis with 500 cm3 of distilled water and then neutralized with 10N sodium hydroxide solution is separated by filtration, washed with 5 times 50 cm3 of distilled water and twice 50 cm3 of methanol, and then dried in air. 7.3 g of 2-amino-3- (3-methyl-phenyl) -7-naphthyridine are obtained, melting at 1800 ° C.

EXEMPLE 18
A une solution de 1,5 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydride, on ajoute 0,7 g d'isocyanate de phényle et on chauffe à environ 60"C pendant 15 heures. Après refroidissement du mélange, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et séché à l'air. On obtient 1,1 g de produit brut fondant à environ 260"C. EXAMPLE 18
To a solution of 1.5 g of 2-amino-3- (3-bromo-phenyl) -1-naphthyridine in 45 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added 0.7 g of phenyl isocyanate and heated to about 60 After cooling the mixture, the crystalline solid is filtered off, washed with diethyl ether (3 × 10 cc) and air-dried to give 1.1 g of crude product, m.p. C.

Le produit est dissous dans un mélange bouillant de 100 cm3 de diméthylformamide et de 100 cm3 d'acétonitrile. Après 3 heures de refroidissement à 200C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] N'-phénylurée fondant à 285"C. The product is dissolved in a boiling mixture of 100 cm 3 of dimethylformamide and 100 cm 3 of acetonitrile. After cooling for 3 hours at 200 ° C., the crystallized solid is separated by filtration, washed with 3 times 10 cm 3 of acetonitrile and dried at 400 ° C. under reduced pressure (0.07 kPa). 0.8 g of N - [(3-bromo-phenyl) -7-naphthyridin-1-yl-2] N'-phenylurea, m.p. 285 ° C, are obtained.

La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule générale (I) selon l'addition, à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale, percutanée ou intranasale. The present invention also relates to the medicaments which contain the products of general formula (I) according to the addition, in their pure form or in the form of compositions in which they are associated with a compatible adjuvant, diluent and / or coating and pharmaceutically acceptable. These drugs can be used orally, rectally, parenterally, percutaneously or intranasally.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, dés pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, powders (usually in gelatin capsules) or granules. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as sucrose, lactose or starch. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil may be used. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non laqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou vehi- cule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végetales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent egalement contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions according to the invention for parenteral administration may be aqueous or non-lacquer sterile solutions, suspensions or emulsions. As the solvent or carrier, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying and dispersing agents. The sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyethylèneglycol, des huiles végétales en particulier lthuile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur. Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. The compositions according to the invention for intranasal or parenteral administration may be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As the solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, almond or coconut oil and injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying or dispersing agents (soy lecithin). Sterilization can be done in several ways, for example by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation, by heating or by the addition of a preservative. They can be presented as sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or suppo-wax.

Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanee. The compositions for percutaneous administration are creams, ointments, lotions and liniments, in which the active product is combined with liquid or pasty excipients, preferably in combination with a vehicle promoting percutaneous migration.

Les médicaments et composition selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine par leur action anti-infectieuse et immunorestauratrice. The drugs and composition according to the invention are particularly useful in human therapy by their anti-infectious and immunorestorative action.

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 1 et 500 mg par jour par voie orale, ou comprises entre 0,1 et 50 mg par jour par voie parenterale pour un adulte. In human therapy, the doses depend on the desired effect and the duration of the treatment; they are generally between 1 and 500 mg per day orally or between 0.1 and 50 mg per day parenterally for an adult.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the dosage he considers the most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. The following examples, given in a non-limiting manner, illustrate a composition according to the invention.

EXEMPLE A
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 5 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3
benzamide 0,005 g - amidon ........................................ 0,100 g - silice précipitée 0 > 018 g - stéarate de magnésium............................... 0,002 g
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle un soluté injectable ayant la composition suivante - N-t(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] diméthyl
amino-4 benzamide............................... 0,020 g - propylèneglycol 1 cm3 - eau pour préparations injectables q.s.p 2 cm3. EXAMPLE A
5 mg of active compound having the following composition - N - [(3,4-dichlorophenyl) -7-naphthyridine-1,8-yl-23-bromo-3 are prepared according to the usual technique.
benzamide 0.005 g - starch ........................................ 0.100 g - precipitated silica 0> 018 g - magnesium stearate ............................... 0.002 g
EXAMPLE B
An injectable solution having the following composition is prepared according to the usual technique - Nt (4-methoxyphenyl) -7-naphthyridine-1,8-yl-2-dimethyl
4-amino-benzamide ............................... 0.020 g - propylene glycol 1 cm3 - water for injections qs 2 cm3.

Claims

1 - A new substituted amide caraceterized in that it corresponds to the general formula:

in which: - the symbol R represents a phenyl radical substituted by a dialkylamino or trifluoromethyl radical in position -4 and the symbol R 'represents a phenyl radical substituted in the 4-position by a fluorine atom or an alkyloxy radical, - or the symbol R represents a phenyl radical and the symbol R 'represents a phenyl radical substituted with a chlorine atom at the -2 or -4 position, with a bromine atom at the -3 or -4 position, with 2 chlorine or bromine atoms in position -3 and -4 or by an alkoyloxy radical in position -4, - or the symbol R represents a phenyl radical substituted in position -3 by a halogen atom and the symbol R 'represents a phenyl radical substituted by an atom fluorine or bromine at the 3- or -4-position, with a chlorine atom in the 4-position, or with 2 fluorine, chlorine or bromine atoms at the 3- and -4-positions, or substituted by an alkoxy radical in position -2 or -3 or with an alkyl radical at position -3, - the symbol R represents an anilino radical and the symbol R 'represents a 3-bromo-phenyl radical, it being understood that the alkyl portions and radicals mentioned above are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.

2 - A process for the preparation of an amide derivative according to claim 1, for which R is defined as in claim 1, with the exception of representing an anilino radical, and R 'has the corresponding definition, characterized in that that an acid of general formula is made to act

R-COOH in which R is defined as above, or a reactive derivative of this acid on an amine of the general formula

wherein R 'is defined as in claim 1.

3 - A process for preparing an amide derivative according to claim 1, wherein R is an anilino radical and R 'has the corresponding definition given in claim 1, characterized in that the isocyanate is made to act of phenyl on an amine of general formula:

in which R 'represents a 3-bromo phenyl radical.

4 - Drug characterized in that it contains at least one product according to claim 1, in the pure form or in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.