FR2578543A1 - Composes spiro-amidoamino anti-hypertenseurs - Google Patents

Abstract

COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES COMPOSES PRESENTENT UNE ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE.

Description

COMPOSES SPIRO-AMIDOAMINO ANTI -HYPERTENSEURS
La présente demande de brevet concerne des composés, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et des préparations pharmaceutiques fabriquées à partir de ceuxci, utiles dans le traitement de l'hypertension chez des sujets souffrant d'hypertension.

D'une manière générale, la présente invention comprend des composés répondant à la formule (1)

et leurs sels d'addition aux acides, leurs sels de métaux alcalins et leurs sels de métaux alcalinoterreux pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle
Q est Y1-C(O) -C*H(R1)-NH-, -NH2, R1C (O) -S-C H(Rl))O-l-, ou HS-(C*H (R1))@-1-
Y1 et Y2 sont indépendamment - OH, -OR ou -NR1R2
Z est

ou N
x ou y est égal à 1 et l'autre est égal à 0
R est indépendamment l'hydrogène, un alkyle en
C1- C8 , un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryle-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un hétérocyclique ou un alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ;
R1 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl -alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un hétérocyclique, ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ;;
R2 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl -alkyle dans lequel la partie aryle à jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un hétérocyclique ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes-de carbone ;;
R3 est un -OR, phényl, ou un groupe alkyle ou alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone
R4 et R5 sont indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un alkyl -aryle dans lequel la partie aryle a jusqu'd 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 1-0 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à- 12 atomes de carbone, un hétérocyclique, ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone
R6 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl -alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'a 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone
A,-B et E sont indépendamment l'hydrogène, un halogène, -OH, -OR, -CF3, -NR1R2, -C (O) Y1, -SO2R, ou -SO2NR1R2, pourvu qu'au moins deux des radicaux A, B et E ne soient pas l'hydrogène
X1 est-(ch2)1-, - (CH2)bS(ch2)c-,
(CH2)b N(R) (CH2)C-, -(CH2)b C(O) (CH2)c-, (CH2)bCH(R3) (GH2)çi

X2 est-(CH2)d-, -(CH2)eS(CH2)f-,
(CH2)bN(R) (CH2)c-, -(CH2)e C(O)(CH2)f-, ou
(CH2)e CH(R3) (CH2)f- ;
pourvu que a, b, c, d, e, f, g et h soient chacun zéro ou un entier positif jusqu'à 6, et soient choisis de telle sorte que le cycle formé par X1, X2 et les deux atomes auxquels ils sont fixés, contiennent 5 à 8 atomes ; ou les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et aryl -cycloalkyle condensé puissent porter des substituants choisis dans le groupe constitué d'un alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, d'un alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, -CF3, -OH, -SH, halogène, -NO2, et -COOR.

Des substituants préférés entrant dans le domaine de la présente invention comprennent ceux dans lesquels
Y1 et Y2 sont indépendamment un hydroxy, un benzyloxy ou un alcoxy contenant jusqu'à 8 atomes de carbone
Rlest H ; un alkyle ayant 1 a 8 atomes de carbone ; un phénylalkyle dans lequel l'alkyle a 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence un phénéthyl ; ou un indanylf par exemple un 2-indanyl ;
R2 est H ; un alkyle ayant i à 8 atomes de carbone ; ou un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, qui est substitué par un amino ou un dérivé d'amino tel que -NH2' -NH-C(NH2)=NH2 ou

et R2 est de préférence NH2(CH2)4
R6 est H ; un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone ; un alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ; ou un phényle ou un phényl-alkyle en C1-6 ;
A est -NH2 , -OH , un phénoxy ; un alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; -SO2NR1R2 où R1 et R2 sont l'hydrogène ou un alkyle en C1 à C31 ou de préfé- rence tous les deux l'hydrogène ;
B est un halogène, et de préférence un chloro, ou -CF3
et E est un halogène ou l'hydrogène.

Le cycle formé par X1, X2, et les atomes auxquels ils sont reliés contient un total de 5 à 8 atomes.

Dans un mode de réalisation préféré, Z est

et
X1 et X2 sont tous deux -(CH2)2-. X1 et X2 peuvent être substitués avec un groupe R3 qui est de préférence un -OH ou un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone.

Des substituants préférés pour R4 et R5 sont -H, ou un alkyle ayant 1 à 2 atomes de carbone.

Les groupes alkyles comprennent des groupes à chaîne linéaire et ramifiée, parmi lesquels les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, amyle, iso-amyle, hexyle, etc. Par halogène, on entend un chloro, un bromo, un iodo et un fluoro.

Les substituants préférés pour Ri, R2 et/ou R6 comprennent aussi des groupes cycloalkyle, des groupes aryle, des groupes hétérocycliques, et des groupes aryl -cycloalkyle condensés, tels que définis ici, n'importe lequel de ceux-ci pouvant être relié à la chaîne principale de la molécule (1) directement ou par un pont alkylène -(CH2)n - où n est un nombre de 1 à 6. Les groupes cycloalkyles préférés comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, adamantyle, ou norbornyle.

Les groupes aryle et aryle-cycloalkyle condensés préférés comprennent les groupes phényle, indolyle, indolino, indanyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, et décahydronaphtyle. Des groupes hétérocycliques préférés comprennent les groupes pyridyle, thiényle, furyle, furfuryle, tétrahydrofuryle, quînoléyle, isoquinoléyle, tétrahydroquinoléyle, tétrahydroisoquinoléyle, décahydroquinoléyle, décahydroisoquinoléyle, pyrrolyle, pyrrolidyle, morpholinyle, benzimidazolyle, et imidazolyle. Les substituants aryl-alkyle préférés comprennent les groupes benzyle et phénéthyle.Des substituants préférés sur les substituants alkyle, cycloalkyle, aryle et aryl-cycloalkyle condensés comprennent un alkyle et un alcoxy en C1-C6, -CF3, -OH, -NH2, un phénoxy, -NR1R2, -COOH, -CN, -SH, un halogène, -NO2, et COOR, et de préférence un COO-alkyle en C1 -C6.

Les composés conformes à la formule (1) peuvent contenir des centres asymétriques sur les atomes de carbonemarqués :C*. Chacun de ces atomes de carbone peut avoir une configuration (R) ou (S), de préférence (S). Dans les composés préférés, le carbone spiro est (S) ou (R) et les autres carbones asymétriques sont dans la configuration (S). Les diastéréoisomères optiques individuels ainsi que des mélanges de ceux-ci sont considérés comme entrant dans le domaine de l'invention
Lorsque des produits diastéreoisomères résultent des modes opératoires de synthèse, le produit diastéréoisomère désiré peut être séparé par des méthodes chromatographiques ou de cristallisation fractionnée classique.

Les composés répondant à la formule (1) peuvent être préparés par couplage d'un composé répondant à la formule (2)

avec un composé répondant à la formule (3)

Le composé (3) peut être preparé en faisant réagir le composé (4)

avec le composé(5)

Les divers substituants sur les composés (2), (3), (4) et (5) ont les significations données ci-dessus.

Les spécialistes s'apercevront que le couplage des composés (2) et (3) peut être effectué par des techniques de liaison peptidique classiques, par exemple en présence d'un agent de couplage tel que le DCC (N, N' dicyclohexylcarbodilmide) ou le CDI (N,N'-carbonyl diimidazole). On peut également préférer transformer le groupe -COOH du composé (2) en -CtO)C1, puis faire réagir l'intermédiaire obtenu avec le composé (3).

Ceci est la voie préférée lorsque Q contient un atome de soufre. On peut également, de préférence, transformer le composé (2) en le N-carboxyanhydride (NCA) correspondant en laissant (2) réagir avec le phosgène, puis faire réagir le N-carboxyanhydride obtenu avec le composé (3) pour donner l'intermédiaire désiré. On peut également préparer l'ester spiro amino intermédiaire en faisant d'abord réagir le composé (2) avec le composé (5) de n'importe laquelle des manière ci-dessus (NCA ; chlorure d'acide ; ou couplage ester actif-peptide) pour donner l'intermédiaire qui est ensuite mis à réagir avec le composé (4).On s'apercevra en outre que l'atonie d'azote qui est entre les atomes de carbone auxquels R1 et R2 sont fixés doit être protégé avec un agent de blocage tel que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, ou benzyloxycarbonyle.

Le groupe protecteur est ensuite éliminé, de préférence après que les composés (2) et (3) aient été liés ensemble.

D'autres substituants aminés, tels que NH2(CH2)4-, doivent être protégés,puis déprotégés,d'une manière analogue. De même, Y1 et Y2 sont de préférence transformés en éthoxy, en t-butoxy ou en benzyloxy, avant que les intermédiaires ne soient mis à réagir. Si on désire l'acide libre, il est obtenu ultérieurement par élimination du groupe estérifiant d'une manière connue.

Les composés de la présente invention dans lesquels un des Y1 et Y2 est -OH et l'autre est un alkyle, tel que méthoxy ou éthoxy, sont de préférence préparés en faisant réagir les composés (2) et (3) tels qu'indiqués ci-dessus, dans lesquels l'un des Y1 et Y2 est l'ester alkylique désiré, et l'autre est un groupe ester aisément clivé tel que t-butoxy. L'amide ainsi préparé donne les monoesters-monoacides désirés par hydrolyse acide mé- nagée.

Les composés de la présente invention forment des sels avec divers acides et bases minéraux et organiques qui appartiennent également au domaine de l'invention.

Ces sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), des sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple des sels de dicyclohexylamine, de N-méthyl-D glucamine, des sels avec des aminoacides tels que l'arginine, la lysine et analogues. On peut de même préparer des sels avec des acides minéraux et organiques, par exemple HC1, HBr, H2SO4, H3P04, ainsi que l'acide méthanesulfonique, 1' acide toluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide fumarique et l'acide camphrosulfonique.

Les sels non toxiques physiologiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit.

Les sels peuvent être formés par des moyens classiques, par exemple en faisant réagir les formes acide libre ou base libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide approprié dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans un solvant tel qué l'eau, qui est ensuite éliminé sous vide ou par lyophilisation, ou en échangeant les cations d'un sel existant pour un autre cation sur une résine échangeuse d'ions appropriée.

L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, une pseudoglobuline du plasma humain, produit le décapep tide angiotensine Iq L'angiotensine I est transformée par l'enzyme transformant l'angiotensine (ACE) en l'octal peptide angiotensine Il, Cette dernière est un agent vasopresseur actif qui a été impliqué comme agent causal dans diverses formes d'hypertension chez divers mammifères, par exemple les rats et les chiens. Les composés entrant dans le domaine de l'invention qui interviennent dans la séquence rénine-angiotensine I-angiotensine II inhibent l'enzyme transformant l'angiotensine I, et par conséquent sont utiles pour réduire ou soulager l'hypertension.

En outre, les composés entrant dans le domaine de la présente invention qui possèdent une activité diurétique favorisent le soulagement de l'hypertension en favorisant la diurèse et par conséquent sont utiles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive. Les composés entrant dans le domaine de l'invention peuvent également posséder simultanément une activité inhibitrice de 12ACE et une activité diurétique, ce qui est particulièrement inattendu compte tenu du fait que cette activité simultanée ne peut pas être prédite à partir des composés de la technique antérieure. Ainsi, par administration d'une composition contenant un des composés répondant à la formule (1) ou une association de ceux-ci ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on soulage l'hypertension chez les espèces de mammifères qui en souffrent. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes divisées, fournies sur la base d'environ 0,1 100 mg/kg par jour, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg par jour, est appropriée pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais une voie parentérale telle que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale peuvent également être utilisées.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour réaliser la réduction de la pression sanguine en formulant un ou plusieurs d'entre eux dans des compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs, pour l'administration orale ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé ou mélange de composés répondant à la formule (1) ou de leurs sels physiologiquement acceptables sont mélangés avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, parfum, physiologiquement acceptables, sous forme d'unité de dose telle que réclamée par la pratique pharmaceutique établie. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une dose appropriée dans l'intervalle indiqué.

Comme exemples des adjuvants qui peuvent être incorporés dans les comprimes, les capsules, etc., on citera : un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine ; un excipient tel que le phosphate dicalcique ; un agent désintégrant tel que l'amidon de mais, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique, etc. ; ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ; un parfum tel que la menthe poivrée, l'essence de sassafras ou l'essence de cerise.

Lorsque la forme d'unité de dose est une capsule, elle peut contenir en plus des matières du type ci-dessus un support liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes comme revêtements ou pour modifier d'une autre manière la forme physique de l'unité de dose.

Par exemple, on peut revêtir les comprimés avec de la gomme laque, de sucre ou les deux. Un sirop ou élixir peut contenir le composé actif, du saccharose comme agent édulcorant, des méthyle et propyle parabènescomme conservateurs, un colorant et un parfum tel qu'un parfum de cerise ou d'orange.

Les compositions stériles pour injection peuvent être formulées conformément à la pratique pharmaceutique classique, en dissolvant ou en mettant en suspension la substance active dans un véhicule tel que de l'eau pour injection, une huile végétale naturelle telle que l'huile de sésame, l'huile de copra, l'huile d'arachide, l'huile de graine de coton, etc. ou dans un véhicule gras synthétique tel que l'oléate d'éthyle, etc. Les tampons, conservateurs, anti-oxydants, etc. peuvent être incorpores si nécessaire.

Exemple 1
A. N- (4- (2, 2-dimêthyltriméthylêne cétal cyclohexylj- glycinate d'éthyle
A du 1,4-cyclohexanedione mono-2,2-diméthyltriméthylène cétal (5,0 g, 0,0240 mole) et du chlorhydrate de l'ester éthylique de la glycine (4,52 g, 0,00360 mole) dissous dans de l'éthanol absolu (125 ml), on ajoute du cyanoborhydrure de sodium (1,0 g) par portions successives, sur une durée de 45 minutes, avec refroidissement externe (bain glace-eau). On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On fait évaporer l'éthanol et on ajoute de l'eau au résidu, puis on alcalinise le mélange réactionnel à pH 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré.On extrait le produit trois fois avec du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du chloroforme comme diluant, ce qui fournit le produit désiré sous la forme d'une huile jaune clair.

Composition : calculée pour C15H27NO4:C, 62,14
H, 9,56 ; N, 4,83.

Trouvé : C, 62,12 ; H, 9,16 ; N, 4,23.

B. Chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-[4-Spirot6-chloro-3,4 dihydro-7-sulàmoyl-1,2R4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl] glycine
On dissout du N-[4-(2, 2-diméthyltriméthylène cétal)cyclohexyljglycinate d'éthyle (6,7 g, 0,0235 mole) et du l-amino-3-chloro-4,6-benzène disulfamide (2,32 g, 8,15 mmole) dans de Itéthanol t250 ml) qui a été au préalable saturé -avec de l'acide chlorhydrique anhydre.

On chauffe le mélange obtenu sous reflux pendant trois heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante1 ce qui fournit un solide. On ajoute de l'éther au résidu, puis on le filtre, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'un solide blanc,
F = 1850C (dtc.).

Composition : calculée pour C16H23C1N4O6S2.HCl.2 1/2H2O:C, 35,04 ; H, 5,33 ;
N, 10,22.

Trouvé : C, 34,55 ; H, 5,49 ; N, 9,61.

C. Chlorhydrate- -de la N-[4-spiro (6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl]glycine :
On ajoute du chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-r4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4- benzothiadiazine-l,l-dioxyde)cyclohex-l-ylOglycine (6,0 g, 11,9 mmoles) à de l'éthanol (500 ml), puis on ajoute de l'hydroxyde de potassium (1,34 g, 23,8 mmoles).

On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré, en agitant, jusqu'à pH 3. On ajoute de l'eau (environ 500 ml), et on filtre le mélange réactionnel. On fait évaporer le filtrat, ce qui donne un solide incolore. On ajoute de l'éther au résidu, et on filtre le solide, puis on le lave à l'éther, ce qui donne le produit sous la forme d'un solide incolore,
F = 205-210 .

Composition, calculée pour
C14H19ClN4O6S2.HCl.H2O : C, 34,08 ; H, 4,50 ; N, 11,36.

Trouvé : C, 34,36 ; H, 4,58 ; N, 11,69.

D. Ester éthylique de 1 > N-[N-[(1S)-1-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl[-N-(2,2,2-trichloro-éthoxycarbonyl)-L-alanyl]-N-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-l-yll-qlycine :
A une solution de N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phényl- propyl]-N-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-L-alanine (2,76 g, 6,07 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,6 ml), puis du diméthylformamide (12 p1). On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température ambiante. On fait évaporer le chlorure de méchy- lène et on ajoute du toluène au résidu.On élimine le toluène sous vide (T inférieureà 500), puis on élimine une autre partie du toluène sous vide (T inférieur 500) et on place le résidu sous un vide poussé (pompe à huile) pendant 30 minutes. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec (7 ml), on le place en atmosphère d'azote et on le refroidit à -10 C.A cette solution, on ajoute alors goutte à goutte, sur une durée de 10 minutes, une solution de chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-L4-spiro(6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl3glycine (3,17 g, 6,22 mmoles) et de la triéthylamine (3,80 ml) dans du chlorure de méthylène sec (28 ml). On chauffe lentement le mélange à la température ambiante, puis on l'agite pendant une nuit.

On fait évaporer le chlorure de méthylène, puis on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique deux fois avec HCl 0,1 N, deux fois avec de l'eau, une fois avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la fait évaporer, ce qui donne le produit brut sous la forme d'une huile jaune clair. On purifie le produit brut par HPLC en utilisant comme éluant le système solvant acétate d' éthyle/n-hexane/éthanol (60:30:5).

De cette maniere, on sépare le composé en titre en deux diastéréoisomères ayant des Rf (gel desilice) de 0,369 et 0,536 dans le système de solvant ci-dessus.

Le composé ayant un Rf de 0,369 a un point de fusion de 165-170 , et celui dont le Rf est de 0,536 a un point de fusion de 158-160 . Le produit principal est celui qui a un Rf de 0,369 (environ 9:1).

Composition : calculée pour C34H43C14N5OllSl2
C, 45,19 ; H, 4,80 ; N, 7,75.

Trouvé : C, 45,91 , H, 4,90 ; N, 7,48.

Rf = 0,369 ; F = 165 - 1700.

Composition : calculée pour C34H43Cl4N5O11S2.C4H100 :
C, 46,67 ; H, 5,44.

Trouvé : C, 46,69 ; H, 4,92.

F = 158 - 1600.

E. Ester éthylique de la N-(N-E(îS)-i-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[4-spiro (6-chloro3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1dioxyde) cyclohex-1-yl]glycine :
On dissout de l'ester éthylique de la N-(N-r(1S)- 1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-L-alanyl]-N-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl]-glycine (0,62 g, 0,686 mmole) dans de l'acide acétique glacial (6 ml), puis on ajoute de la poudre de zinc (1,8 g) par portions successives et on place le mélange obtenu sous azote. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure.

On sépare le zinc par filtration et on lave avec une faible quantité d'acide acétique glacial. On fait évaporer sous vide (T inférieur à .450) On ajoute du toluène au résidu, puis on le fait évaporer sous vide (T inférieur à 450). On place le résidu sous un vide
poussé (pompe à huile) pendant environ une heure, puis on ajoute de l'éther au résidu ce qui donne le produit désiré, après grattage, sous la forme d'un solide incolore que l'on filtre et lave à l'éther, F = 1800, il possède la structure suivante

Exemple 2
Chlorhydrate de la N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phényl- propyl]-L-alanyl]-N-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7 sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazìne-1,1-dioxyde)-cyclohex- 1-yl]glycine
De l'ester éthylique de la N[N-((1S)-1-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[4-spiro (6-chloro 3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1 e 2,4-benzothiadiaz-îneW dioxyde) cyclohex-1-yl]glycine (0,50 g, 0,688 mmole) est ajouté à 50 ml d'éthanol et placé sous azote Puis on ajoute NaOH 1N (40 ml) et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit.On fait évaporer la plus grande partie de l'éthanol sous vide (T inférieur à 450) On ajoute de l'eau (environ 100 ml) au résidu, puis on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré, en agitant, jusqu'd obtention d'un pH d'environ 3. On extrait le produit plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne un solide. On ajoute de l'éthanol au résidu et on filtre le produit solide, puis on le lave avec de l'éthanol, F = 1600.

Composition : calculée pour C27H34ClN5OgS2 .2HC1.CH3CH2OR : C, 42,08 ; H, 5,12
N, 8,46.

Trouvé : C, 42,09 ; H, 4,64 ; N, 8,20.

Exemple 3
A. Ester éthylique -de la N #-carbobenzoxylysine :
A de la N #-carbobenzoxylysine (69,7 g), on ajoute de l'éthanol (1000 ml) qui a été saturé avec de l'acide chlorhydrique anhydre. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant trois jours. On fait évaporer ltéthanol sous vide et on reprend le résidu dans du chloroforme (500-600 ml). On lave deux fois le chloroforme avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'une huile incolore (69,9 g).

B. Ester éthylique de la Nα-[4-(2,2-diméthyl- triméthylène cétal)cyclohex-l-yll-N-E-carbo-benzoxy-
L-lysine
On dissout de l'ester éthylique de la Ng-carbo- benzoxylysine (22 g, 71,3 mmoles) et du 1,4-cyclohexanedione rriono-2,2-diméthyltriméthyléne cétal (10,0 g, 50,4 mmoles) dans de l'alcool absolu (350 ml) dans un ballon à fond rond équipé d'un tube de désséchant (CaSO4). On refroidit le mélange réactionnel à 50C au moyen d'un bain glace-eau, puis on ajoute par portions successives du cyanoborohydrure de sodium (1,99 g) sur une durée de 30 minutes. On enlève le bain glace-eau, et on agite le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante. On fait évaporer l'éthanol et on ajoute de l'eau au résidu.On extrait le produit plusieurs fois dans du chloroforme, on le lave une fois à l'eau, deux fois avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, à nouveau avec de l'eau, on le seche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne le produit brut. On purifie le produit brut par HPLC sur gel de silice en utilisant le système de solvant chloroforme-acétone (9:1). On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un huile incolore.

Composition : calculée pour C27H42N2O6.1 1/2H2O
C, 62,64 ; H, 8,76 ; N, 4,41.

Trouvé : C, 62,56 ; H, 8,48 ; N, 4,20.

C. Ester éthylique de la Nα-[4-spiro (6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl--1,2,4-b-enzothiadiazinew dioxyde) cyclohex-1-yl]-Ne-carbobenzoxylysine
On dissout de l'ester éthylique de la N-(4-(2,2- diméthyltriméthylène cétal)cyclohex-1-yl]-Nc-carbo- benzoxy-L-lysine (4,0 g, 8,15 mmoles) et du 1-amino-3chloro-4,6-benzène disulfonamide (2 32 g, 8,15 mmoles) dans de l'éthanol (125 ml) qui a été saturé au préalable avec de l'acide chlorhydrique anhydre. On agite le mélange obtenu pendant trois jours à la température ambiante. On ajoute de l'éther (environ 250 ml) au mélange réactionnel, et on filtre le solide puis on le lave avec une faible quantité d'éther. De cette manière, on obtient le produit désiré, le chlorhydrate, sous la forme d'un solide incolore (4,53 g), F = 225-2270.

Composition : calculée pour C28H38ClN5O8S2.1 1/2H2O
C, 48,09 ; H, 5,91 ; N, 10,02.

(base libre) Trouvé : C, 48,37 ; H, 5,92 ; N, 9,40.

D. Ester éthylique de la Nα-[N-I(1S)-1-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloro--ethoxy- carbonyl)-L-ålanyl]-Na- r 4-spirot6--chloro-3-,6-dihydro- 7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-cyclo hex-1-yl]-N@-carbobenzoxylysine :
A une solution de N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-L-alanine (2,0 g, 4,40 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,5 ml) puis du diméthylformamide (12 v1). On agite la solution obtenue pendant trois heures à la température ambiante. On fait évaporer le chlorure de méthylène et on ajoute du toluène au résidu.On élimine le toluène sous vide (T inférieur à 50 ), puis on ajoute une autre portion de toluène au résidu. On fait à nouveau évaporer le toluène sous vide (T inférieure à 500), et on place le résidu sous un vide. pousse (pompe à huile) pendant une heure. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec t10 ml), on le place sous azote et on le refroidit à 50C. A cette solution on ajoute alors goutte à goutte, sur une durée de 10 minutes, une solution de chlorhydrate de l'ester éthylique de la
Nα-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4benzOthiadiazine-l,l-dioxyde)cyclohex-l-yl]-N-carbo- benzoxylysine (2,2 g, 3,10 mmoles) et de la triéthylamine (2,0 g) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml).

On chauffe lentement le mélange à la température am- biante, puis on agite une nuit. On fait évaporer le chlorure de méthylène, puis on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la. solution organique deux fois avec HCl 0,1N, deux fois avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, deux fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la fait évaporer, ce qui donne le produit sous la forme d'un verre de couleur orangée. On ajoute de l'éther au résidu, ce qui provoque la solidification du verre décrit ci-dessus sous la forme d'un solide amorphe. On filtre le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (2,3 g), F - 1530.

Composition : calculée pour C46H58Cl4N6O13S2.2 1/2H2O :
C, 47,87 ; H, 5,50 ; N, 7,28.

Trouvé : C, 47,86 ; , 5,13 ; 7,11.

E. Ester éthylique de la Na-[N-L(l-S)-1-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloro-éthoxy carbonyl)-L-alanyl]-Nα-[4-(2,2-diméthyltriméthylène cétal) cyclohex-1-yl]-N#-carbobenzoxy-L-lysine :
A une solution de N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-L-alanine (2,76 g, 6,07 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,6 ml), puis du diméthylformamide (12 p1). On agite la solution obtenue pendant trois heures à la température ambiante. On fait évaporer le chlorure de méthylène (T inférieure à 45 ), et on ajoute du toluène au résidu.

On élimine le toluène sous vide (T inférieur à 450), puis on ajoute au résidu une autre portion de toluène.

On fait évaporer à nouveau le toluène sous vide (T inférieureà 450), et on place le résidu sous un vide poussé (pompe à huile) pendant une heure. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec (7 ml), on le place en atmosphère d'azote, et on le fait rerroidir à - 100. On ajoute ensuite à cette solution, goutte à goutte, sur une durée de 10 minutes, de l'ester éthylique de la Nα-[4-(2,2-diméthyltriméthyl- ène cétal) cyclohex-1-yl]-N#-carbobenzoxy-L-lysine (3,09 g, 6,29 mmoles) et de la triéthylamine (1,5 ml) dans du chlorure de méthylène (20 ml). On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante.On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait le produit trois fois dans du chlorure de méthylène, on le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, deux fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne le produit brut sous la forme d'une huile colorée rougeâtre. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système de solvant chlorure de méthylène/acétone (95:5) comme éluant. On fait réagir le produit avec du l-amino-3- chloro-4,6-benzène disulfamide comme au stade C de cet exemple, ceci constituant une autre voie pour obtenir le produit du stade D.

F. Chlorhydrate de l'ester éthylique de la Nα- [N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]
Nα-[4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl]-N#-carbobenzoxylysine :
De l'ester éthylique de la Na-LN-[(1S)-i-éthoxy- carbonyl-3-phénylpropyl]-N-(2,2,2-trichloréthylcarbonyl)-
L-alanyla-Na-[4-spiro(6-chloro-3t4-dihydro-7-sulfamoyl- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-l-yl]-N#- carbobenzoxylysine (1,93 g, 1,74 mmole) est dissout dans un mélange de CH2C12/HOAC (20 ml/5 ml, respectivement) puis on ajoute par portions successives de la poudre de zinc (6,0 g), et on place le système sous atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et demie.On filtre le zinc et on le lave avec une faible quantité d'acide acétique glacial et du chlorure de méthylène.

On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers le filtrat pendant environ 5 minutes. On concentre le filtrat sous vide (T inférieurea 450).

On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au résidu, puis on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré, goutte à goutte, jusqu obtention d'un pH de 8-9. On extrait la base libre plusieurs fois dans de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique combiné une fois à l'eau, on le sèche au sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne le produit sous la forme d'une huile jaune clair (0,71 g).

G. Chiorhyd'rate de la Nα-[N-[(1S)-carboxy-3-phényl- propyl]-L-alanyl]-Nα-[4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-- -dioxy-de?-cZclohex- l-yl3-NE-cabobenzoxylysine :
On dissout de la Nα-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3- phénylpropyl]-L-alanyl]-Nα-[4-Spiro (6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl]-N#-carbobenzoxylysine (0,60 g, 0,644 mmole) dans de l'éthanol (20 ml), puis on ajoute NaOH 1N (10 ml).

On agite le mélange obtenu une nuit à la température ambiante. On fait évaporer sous vide la plus grande partie de l'éthanol (T inférieur à 45 ). On ajoute de l'eau au résidu, puis goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH d'environ 2. On extrait le produit plusieurs fois dans de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'un solide incolore.

H. Dibromhydrate de la Nα-[N-I (1S)-1-carboxy-3- phénylpropyl]-L-alanyl]-Nα-[4-spiro(6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 dioxyde)-cyclohex-l-ylUlysine :
On met en suspension du chlorhydrate de Na-CN [(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-Nα-4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadi azine-l,l-dioxyde)-cyclohex-l-yl]-N E -carbobenzoxylysine (0,2 g, 0,228 mmole) dans du chlorure de méthylène sec (40 ml), puis on ajoute goutte à goutte 25 gouttes de
HBr dans de l'acide acétique (solution à 40 %). On bouche légèrement le mélange réactionnel et on l'agite à la température ambiante pendant deux heures.On concentre le mélange réactionnel sur un évaporateur rotatif (T inférieure à 450), puis on le place sous un vide poussé (pompe à huile) pendant une nuit. On ajoute l'éther au résidu, on filtre le solide qui se forme et on le lave avec une faible quantité d'éther. On obtient de cette manière le dibromhydrate désiré (0,146 g) sous la forme d'un solide d'un blanc-légèrement teinté,
F = 130-132 .

Composition : calculée pour C31H43ClN6O9S2.3HBr
C, 37,76 ; H, 4,70.

Trouvé : C, 38,11 . H, 4,88.

On prépare les composés suivants en utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 3
Exemple 4 N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-N-[3- spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzo thiadiazine-l,l-dioxyde)-2-méthylcyclopent-1-ylaglycine (voir formule (1):

X1= -CH(CH3)-; X2= -(CH2)-2.
Exemple 5
N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[5spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)cyclooct-1-yl]-L-alanine (voir formule (1) : Z = -CH ; X1=X2 = -(CH2)3-).

Exemple 6
Nα-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-Nα-[3spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzo- thiadiazine-1,1-dioxyde)-thian-5-yl]-L-lysine (voir formule (1) : Z = -CH ; X1 = - CH2- ; X2= -CH2SCH2-).

Exemple 7
N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[3 spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-pipéridin-5-yl]glycine (voir formule (1): Z = -CH ; X= -CH2-, X2 = -CH2NHCH2-).

Exemple 8
N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[4spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxyde) -pipéridin-l-yl] glycine (voir formule (1) : Z = -# ; X1 = X2 = - (CH2)2 -).

Exemple 9
N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[5spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-3-hydroxy-cyclohex-1-yl] glycine (voir formule (1) : Z = -# ; X1 = -CH2- ; X2=-CH2CHOHCH2-)
Exemple 10 N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-N-[7- spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-5,6,7,8-tétrahydroisoquino léin-5-yl]-L-alanine (voir formule (1):
Z = -CH

X2 = -CH2-).

Exemple Il
N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-N-[3spiro ( 6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-lt2,4-benzo- thiadiazine-1,1-dioxyde)-indan-1-yl]glycine (Voir formule (1) : Z = -CH ; X1 = -C = C-; X2 = -CH2-).

Exemple 12 (S)-N-[3-acétylthio; 2"méthylpropanoyl]-N-d-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-1-yl]glycine.

Exemple 13 (S)-N-[3-mercapto-2-méthylpropanoyl]-N-[3-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-indan-1-yl]-L-alanine.

Exemple 14
N-[3-(2,2,2,-triméthylacétylthio)-2-méthylpropanoyl]
[3-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzo thiadiazine-l,l-dioxyde)-cyclopent-l-yl3glycine.

Exemple 15
N-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]
N-[4-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde)-cyclohex-1-yl]glycine.

Exemple 16
Nα-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl
Nα-[4-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-dioxyde)-cyclohex-1-yl] lysine.

Exemple 17
N-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl] N-[3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-indan-2-yl]glycine.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule (1)

et ses sels d'addition aux acides, ses sels de métaux alcalins et de metaux alcalino-terreux pharmaceutique^ ment acceptables, dans laquelle

Q est Y1-C(O)-C*H(R1)-NH-, -NH2,

R1-C(O)-S-C*H(RA))0-1-, ou US-(C*H(R1))0-1-)

Y1 et

ont indépendamment - OH, -OR, ou-NR1R2

Z est

/ ou -N

un des indices x et y est 1 et l'autre est O

R est indépendamment l'hydrogène, un alkyle en

C1 àC81 un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl -alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone, et la partie alkyle a I à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone,

R1 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu 12 atomes de carbone, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 a 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ou un groupe alkyle amino substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ;;

R2 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant ~jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui est substitué par -NH, -NH-C(NH2) = NH2, ou

X1 est-(CH2)a-@-(CH2)bS(CH2)c-.

A, B et E sont indépendamment l'hydrogène, un halogène, -OH, -OR, -CF3, -NR1R2, -C (O) Y1, -SO2R, -SO2NR1R2, pourvu qu'au moins deux des radicaux A, B et E ne soient pas l'hydrogène ;

R6 est indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ou un groupe alkyle amino-substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ;

R4 et R5 sont indépendamment l'hydrogène, un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un alkyl-aryle dans lequel la partie aryle a jusqu'à -10 atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique, ou un groupe alkyle aminosubstitué ayant 1 à 6 atomes de carbone ;;

R3 est un -OH, phényl, ou un groupe alkyle ou alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ;;

-(CH2)bN(R)(CH2)e-, -(CH2)@C(O) (CH2)c-, -(CH2)bCH(R3)(CH2)c-,

pourvu que a, b, c, d, e, f, g et h soient chacun zéro ou un entier positif jusqu'à 6, et soient choisis de telle sorte que le cycle formé par X1' X2 et les deux atomes auxquels ils sont fies, contiennent 5 à 8 atomes ; où les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle et aryl-cycloalkyle condensé puissent porter des substituants choisis dans le groupe constitué d'un alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, d'un alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, -CF3, -OH, -SH, halogène, -NO2' et -COOR.

(CH2)eCH(R3) (CH2)f- ;

(CH2)bN(R)(CH2)e-, -(CH2)e C(O) (CH2)f-, ou

X2 is -(CH2)d-, - (CH2)e S(CH2)f-,

2. Composé ou sel selon la revendication 1, dans lequel chaque atome de carbone spiro asymétrique est dans la configuration (S) ou (R) et les autres atomes de carbone asymétriques sont dans la configuration (S).

3. Composé ou sel selon la revendication 1 dans lequel E! R4 et R5 sont l'hydrogène et Z est-C*H-,

4. Composé ou sel selon la revendication 3, dans lequel X1 est - (CH2)a- et X2 est -(CH2)d'

5. Composé et sels de celui-ci conformes à la revendication 1 qui est l'ester éthylique de la

N-[N-(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]

N-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde)cyclohex-1-yl]glycine.

6.- Composé et sels suivant la revendication 1, qui est le chlorhydrate de la N-[N-[(1S) -1-carboxy3-phénylpropyl]-L-alanyl]-N-[4-spiro(6-chloro-3,4 dihydro-78ulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxyde)- cyclohex-1-yl]glycine.

7.- Composé et ses sels suivant la revendication 1, qui est le dibromhydrate de la Nα-[(1S)-1-carboxy-3- phénylpropyl]-L-alanyl]-Nα-[4-spiro(6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde) cyclohex-l-yl j lysine.

8.- Préparation pharmaceutique comprenant une quantité efficace comme hypertenseur d 'un composé ou sel suivant la revendication 1, associée à un support pharmaceutiquement acceptable.

N[[N-[(1S)-1-carboxy-3phénylpropyl]-L-alanyl]-N [5-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-cyclooct-1-yl]-L-alanine.

9. Composé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 4 qui est l'un des composés suivants s N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-N- [3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-2-méthylcyclopent-1-yl]glycine

N-α-[3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-thian-5-yl]-L-lysine.

Nα-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]

N- t3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4 benzothiadiazine-l,l-dioxyde)-pipéridin-5-yll glycine.

N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]

N- [N- t(1S)-l-carboxy-3-phénylpropyl - N-[4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1t2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-pipéridin-1-yl]glycine.

N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl] N-r5-spiro(6-chloro~3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-3-hydroxy-cyclohex-l-yl] glycine.

N-[7-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-5,6,7,8-tétrahydroisoquinoléin-5-yl]-L-alanine.

N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]

N-[3-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4 benzothiadiazine-l,l-dioxyde)-indan-l-ylAglycine.

N-[Nα-[(1S)-1-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-

(S)-N-[3-acétylthio;-2-méthylpropanoyl]-N-[4-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4-benzOthiadia- zine-l,l-dioxyde)-cyclohex--ylglycine.

(S)-N-[3-mercapto-2-méthylpropanoyl]-N-[3-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4-benzothiadia- zine-1,1-dioxyde)-indan-1-yl]-L-alanine.

3-spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyle-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde)-cyclopent-1-yl-glycine.

N-[3-(2,2,2-triméthylacéthylthio)-2-méthylpropanoyl

N-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-Lalanyl]-N-[4-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4 benzOthiadiazine-l,l-dioxyde)cyclohex-l-yl]glycine.

Na-[N-[(ls)-l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L- alanyl]-Nα-[4-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4benzOthiadiazine-l,l-dioxyde)cyclohex-l-yl]lysine.

N-[N-[(1S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-Lalanyl]-N-[3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl 1,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxyde)indan