FR2535316A1 - 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use - Google Patents
1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use Download PDFInfo
- Publication number
- FR2535316A1 FR2535316A1 FR8218006A FR8218006A FR2535316A1 FR 2535316 A1 FR2535316 A1 FR 2535316A1 FR 8218006 A FR8218006 A FR 8218006A FR 8218006 A FR8218006 A FR 8218006A FR 2535316 A1 FR2535316 A1 FR 2535316A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- crl
- dimethoxyphenoxy
- butylamino
- propanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- KPQKMXQEDAIUFF-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C(C1)OC Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C(C1)OC KPQKMXQEDAIUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- DWBIMXOPYWRYIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 DWBIMXOPYWRYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) fumarate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCNCC(C)O QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 10
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 8
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- BJBTYCHWFGRBGD-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C(C1)OC BJBTYCHWFGRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSZRMYLOZNRRY-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxy-3-(propylamino)propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C(CC)NCC(COC1=CC=CC2=CC=CC=C12)O AKSZRMYLOZNRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXLHKFGTDDVLQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical class CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1 ONXLHKFGTDDVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutyl- amino-2-propanol, utilisation en thérapeutique
La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérives de 3-amino-1-phénoxy-2-propanol, à savoir les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3- tertiobutylamino-2-propanol. Ces nouveaux dérivés sont utiles en thérapeutique en raison notamment de leurs propriétés cardiovasculaires et de leur action sur le système nerveux central (SNC).1- (3,5-Dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate, therapeutic use
The present invention relates, as new industrial products, to 3-amino-1-phenoxy-2-propanol derivatives, namely 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate. These new derivatives are useful in therapy because of their cardiovascular properties and their action on the central nervous system (CNS).
D'une manière générale on sait des brevets français
No 4061 M / qui a trait à des dérives de 1-phénoxy-3-(isopropyl- et tertiobutylamino)-2-propanol], No 3647 M L qui a trait à des dérivés de 1-phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol] et
No 70-13306 [qui décrit a l'exemple 2, le chlorhydrate de 1-(3,5-dimethoxyphenoxy)-3~tertiobutylamino-2-propanol (No de code Lt 1616) 7, que les dérivés de 1-phénoxy-3-amino-2-propanol, où l'atome d'azote du groupe amino est substitué par un groupe alkyle ramifié, sont des substances ss-bloquantes.En outre on sait depuis peu que le LL 1616 précité a des propriétés antidépressives
On vient de trouver de façon surprenante que les fumarate (No de code : CRL 41016) et àspartate (No de code
CRL 41016A) selon l'invention, qui présentent des propriétés
ss-bloquantes analogues a celle du chlorhydrate correspondant (le LL 1616 précité et du propranolol (agent ss-bloquant de référence), sont plus intéressants en thérapeutique, notamment en raison de leurs propriétés hypotensives et anti-dépressives, comme cela ressort des résultats des essais comparatifs consignés dans le Tableau I ci-après.En bref, les produits selon l'invention sont (i) des agents hypotenseurs par voie orale comme le LL 1616 alors que le propranolol est dépourvu d'effet hypotenseur par voie orale, et (ii) plus efficaces-en tant qu'agents antidépresseurs que le Lt 1616 et le propranolol qui ne peut pas etre utilisé aux doses requises pour l'effet antidépresseur en raison des effets néfastes qu'il induit : troubles gastrointestinaux, asthénies, insomnies, cauchemars et paresthésies des extrémités. Generally speaking, we know French patents
No. 4061 M / relating to derivatives of 1-phenoxy-3- (isopropyl- and tert-butylamino) -2-propanol], No. 3647 ML which relates to 1-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol derivatives ] and
No. 70-13306 [which describes in Example 2, 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (Code No. Lt 1616) 7, that the derivatives of 1-phenoxy- 3-amino-2-propanol, in which the nitrogen atom of the amino group is substituted by a branched alkyl group, are ss-blocking substances. In addition, it has recently been known that the above-mentioned LL 1616 has antidepressant properties.
Surprisingly, fumarate (Code # CRL 41016) and Aspartate (Code #) have been found
CRL 41016A) according to the invention, which have properties
ss-blocking analogues to that of the corresponding hydrochloride (the above LL 1616 and propranolol (ss-blocking agent reference), are more interesting in therapy, especially because of their hypotensive and anti-depressive properties, as is apparent from the results of Comparative tests reported in Table I below. Briefly, the products according to the invention are (i) oral hypotensive agents such as LL 1616, while propranolol has no oral hypotensive effect, and ii) more effective-as antidepressant agents than Lt 1616 and propranolol that can not be used at the doses required for the antidepressant effect because of the adverse effects it induces: gastrointestinal disorders, asthenia, insomnia, nightmares and paresthesia of the extremities.
Selon l'invention on préconise, pour pallier les insuffisances et défauts des produits de l'art antérieur, un nouveau composé appartenant a la famille des dérivés de 3-amino-l phénoxy-2-propanol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-dié- thoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol. According to the invention, a new compound belonging to the family of 3-amino-1-phenoxy-2-propanol derivatives, characterized in that it is chosen, is recommended to overcome the shortcomings and defects of the products of the prior art. from the group consisting of 1- (3,5-diethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate.
Selon l'invention on préconise également une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme; en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un principe actif choisi parmi l'ensemble constitué par les fumarate et aspartate de 1-(3,5-diméthbxyphénoxy)-3-tertio- butylamino-2-propanol. According to the invention, a therapeutic composition is also recommended, characterized in that it contains; in combination with a physiologically acceptable excipient, at least one active ingredient selected from the group consisting of 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate.
Bien entendu dans une telle composition, le principe actif sera utilisé en quantité pharmaceutiquement efficace. Of course in such a composition, the active ingredient will be used in a pharmaceutically effective amount.
Les fumarate et aspartate selon l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on recommande - ici consiste à faire réagir au reflux, pendant au moins 20 minutes, - dans un alkanol en C1-C3, en quantités sensiblement stoechiométriques, le 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol, avec un acide choisi parmi l'ensemble constitué par les acides fumarique et aspartique. The fumarate and aspartate according to the invention can be prepared according to a known method by application of conventional reaction mechanisms. The process which is recommended - here consists of reacting at reflux, for at least 20 minutes - in a C1-C3 alkanol, in substantially stoichiometric amounts, 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino -2-propanol, with an acid selected from the group consisting of fumaric and aspartic acids.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration, d'une part, et d'essais montrant comment les CRL 41016 et
CRL 41016A agissent dans l'organisme, d'autre part.Other advantages and features of the invention will be better understood on reading the following non-limitative examples of preparation, but given by way of illustration, on the one hand, and of tests showing how CRL 41016 and
CRL 41016A act in the body, on the other hand.
PREPARATION I
Obtention du fumarate de 1-(3,5-diméthoxyphànoxy)-3-tertiobutylamino2-propanol.
Obtaining 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol fumarate.
(Exemple 1 ; No de code : CRL 41016)
On traite une solution de 20 g (0,062 mole) de chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol (LL 1616) dans 100 ml d'eau, par de la soude diluée. On extrait le précipité huileux qui se forme par de l'éther diéthylique gon seche la phase etherée sur Na2S04. Après évaporation du solvant on reprend le résidu par de l'méthanol anhydre, porte au reflux et ajoute 3,6 g (0,031 mole) d'acide fumarique. On obtient après recristallisation et filtration 20,5 g (rendement = 97 %) de CRL 41016 se présentant sous la forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau (25 g/l). Finst. (Köfler) = 180 C.(Example 1, Code no .: CRL 41016)
A solution of 20 g (0.062 mol) of 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (LL 1616) in 100 ml of water is treated with dilute sodium hydroxide solution. The oily precipitate which is formed is extracted with diethyl ether and the ethereal phase is dried over Na 2 SO 4. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in anhydrous methanol, refluxed and 3.6 g (0.031 mol) of fumaric acid are added. After recrystallization and filtration, 20.5 g (yield = 97%) of CRL 41016 is obtained in the form of a white powder, soluble in water (25 g / l). Finst. (Köfler) = 180 C.
PREPARATION II
Obtention de l'aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol.
Obtaining 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol aspartate.
(Exemple 2 ; No de code : CRL 41016A)
Au sein d'une solution de- 10,6 g (0,0375 mole) de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)3-tertiobutylamino-2-propanol (base libre du LL 1616) dans 75 ml de méthanol, on introduit 4,99 g (0,0375 mole) d'acide aspartique. On chauffe vers 600C pendant 0,5 h ; on élimine l'insoluble par filtration et on abandonne le milieu réactionnel à la température ambiante (15 - 200C) pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite amené à siccité sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu est précipite par un lavage dans l'ether diéthylique pour donner 12,8 g (rendement = 86s2 %) de
CRL 41016A se présentant sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique, soluble dans l'eau. F = 1050C (fusion pâteuse).(Example 2, Code no .: CRL 41016A)
In a solution of 10.6 g (0.0375 mol) of 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) 3-tert-butylamino-2-propanol (free base of LL 1616) in 75 ml of methanol is introduced. 4.99 g (0.0375 mol) of aspartic acid. Heated to 600C for 0.5 h; the insoluble material is removed by filtration and the reaction medium is left at room temperature (15-200 ° C.) overnight. The reaction medium is then brought to dryness under reduced pressure and the oily residue thus obtained is precipitated by washing in diethyl ether to give 12.8 g (yield = 86%) of
CRL 41016A in the form of a hygroscopic white powder, soluble in water. F = 1050C (pasty fusion).
On a résume ci-après les essais qui ont été entrepris pour mettre en évidence les modalités d'action des produits selon l'invention. The tests which have been undertaken to highlight the modalities of action of the products according to the invention are summarized below.
I - ESSAIS COMPARATIFS
Des essais ont été réalisés pour comparer les
CRL 41016 et CRL 41016A avec le chlorhydrate correspondant (LL 1616) et l'agent ss-bloquant de référence précité (chlorhydrate de propranolol), notamment en ce qui concerne
- la toxicité,
- les propriétés cardiovasculaires, et
- les effets sur le SNC, selon les protocoles décrits au point II ci-après, les résultats de ces essais étant consignés dans le tableau I. I - COMPARATIVE TESTS
Trials have been made to compare the
CRL 41016 and CRL 41016A with the corresponding hydrochloride (LL 1616) and the aforementioned reference ss-blocking agent (propranolol hydrochloride), in particular with respect to
- toxicity,
- cardiovascular properties, and
- effects on the CNS, according to the protocols described in point II below, the results of these tests being recorded in Table I.
TABLEAU I
RESULTATS D'ESSAIS COMPARATIFS
COMPARATIVE TEST RESULTS
<tb> <SEP> Mo <SEP> 41016) <SEP> (CRI. <SEP> 41016A) <SEP> (Lt <SEP> 1616) <SEP> (chlorhydrate <SEP> de)
<tb> <SEP> t0 <SEP> tD <SEP> 9 <SEP> u <SEP> e
<tb> <SEP> PI <SEP> W <SEP> Pc
<tb> <SEP> ,oo
<tb> <SEP> V <SEP> I
<tb> <SEP> sur <SEP> oreillette <SEP> i <SEP> 'ig/ml <SEP> 21 <SEP> 0
<tb> <SEP> elS/ml
<tb> <SEP> isolée <SEP> de <SEP> cobay
<tb> o
<tb> <SEP> ~~ <SEP> w <SEP> ~ <SEP> ~~~ <SEP> m~ <SEP> ~~
<tb> w
<tb> <SEP> a <SEP>
<tb> <SEP> $ <SEP> co <SEP> r( <SEP> \D <SEP> OF4
<tb> <SEP> ~ <SEP> normotendu <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> P.0.) <SEP> Z <SEP> mg/kg <SEP> P.0.) <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> P.0.) <SEP> 100 <SEP> r
<tb> <SEP> fi <SEP> o <SEP> ~ <SEP> n <SEP> ä <SEP> Z <SEP> E
<tb> <SEP> o <SEP> X
<tb> <SEP> so <SEP> ~N <SEP> -o
<tb> <SEP> SH <SEP> e <SEP> He <SEP> | <SEP> $1 <SEP> | <SEP> X <SEP> X
<tb> <SEP> H <SEP> Xps <SEP> \@ <SEP> X
<tb> <SEP> <SEP> ~{ <SEP> ) <SEP> O <SEP> 8 <SEP> N <SEP> H <SEP> S
<tb> <SEP> r <SEP> rt <SEP> l <SEP> X <SEP> u <SEP> ; > <SEP> C <SEP> > <SEP> a
<tb> <SEP> o <SEP> eD <SEP> , <SEP> H <SEP> s <SEP> \ <SEP> e
<tb> <SEP> ~ <SEP> . <SEP> o <SEP> co <SEP> n <SEP> Xo <SEP> a <SEP> < <SEP> S <SEP> c <SEP> . <SEP> .
<tb><tb><SEP> Mo <SEP> 41016) <SEP> (CRI. <SEQ> 41016A) <SEP> (Lt <SEP> 1616) <SEP> (SEP hydrochloride)
<tb><SEP> t0 <SEP> tD <SEP> 9 <SEP> u <SEP> e
<tb><SEP> PI <SEP> W <SEP> Pc
<tb><SEP>, oo
<tb><SEP> V <SEP> I
<tb><SEP> on <SEP> atrium <SEP> i <SEP>'ig / ml <SEP> 21 <SEP> 0
<tb><SEP> elS / ml
<tb><SEP> isolated <SEP> from <SEP> cobay
<tb> o
<tb><SEP> ~~ <SEP> w <SEP> ~ <SEP> ~~~ <SEP> m ~ <SEP> ~~
<tb> w
<tb><SEP> a <SEP>
<tb><SEP> $ <SEP><SEP> r <SEP> \ D <SEP> OF4
<sep>SEP> ~ <SEP> normotensive <SEP> 75 <SEP> mg / kg <SEP> P.0.) <SEP> Z <SEP> mg / kg <SEP> P.0.) <SEP> 1 <SEP> mg / kg <SEP> P.0.) <SEP> 100 <SEP> r
<tb><SEP><SEP> o <SEP> ~ <SEP> n <SEP><SEP> Z <SEP> E
<tb><SEP> o <SEP> X
<tb><SEP> so <SEP> ~ N <SEP> -o
<tb><SEP> SH <SEP> e <SEP> He <SEP>|<SEP> $ 1 <SEP>|<SEP> X <SEP> X
<tb><SEP> H <SEP> Xps <SEP> \ @<SEP> X
<tb><SEP><SEP> ~ {<SEP>) <SEP> O <SEP> 8 <SEP> N <SEP> H <SEP> S
<tb><SEP> r <SEP> rt <SEP> l <SEP> X <SEP> u <SEP>;><SEP> C <SEP>><SEP> a
<tb><SEP> o <SEP> eD <SEP>, <SEP> H <SEP> s <SEP> \ <SEP> e
<tb><SEP> ~ <SEP>. <SEP> o <SEP> co <SEP> n <SEP> Xo <SEP> a <SEP><SEP> S <SEP> c <SEP>. <SEP>.
<Tb>
<SEP> alIDIXOI <SEP> SSSIV1aDSVAOIogVD <SEP> sssaraaous <SEP> .
<tb> <SEP> alIDIXOI <SEP> SSSIV1aDSVAOIogVD <SEP> sssaraaous <SEP>.
<Tb>
TABLEAU I (Suite)
<tb> <SEP> - <SEP> ^ <SEP>
<tb> <SEP> h <SEP> gl <SEP> p, <SEP> C
<tb> <SEP> B <SEP> .f <SEP> ac
<tb> <SEP> 4i <SEP>
<tb> <SEP> i <SEP> a <SEP> & <SEP> arl- <SEP> ri <SEP> B <SEP> o <SEP> to <SEP>
<tb> <SEP> LI <SEP> -I <SEP> .-y <SEP> E <SEP> ri <SEP> cc <SEP> 1\9) <SEP> rl <SEP> a, <SEP> J
<tb> <SEP> 6 <SEP> O <SEP> i <SEP> FL <SEP> u <SEP> a,rl <SEP> Et <SEP> a,a <SEP> 3aH
<tb> <SEP> Irl <SEP> 1 <SEP> . <SEP> . <SEP> Oo <SEP> o <SEP> uarl <SEP> o <SEP> c <SEP> -, <SEP>
<tb> <SEP> oQ
<tb> <SEP> h <SEP> .< <SEP> e <SEP> O <SEP> X <SEP> a- <SEP> @ <SEP> a
<tb> <SEP> 7 <SEP> O <SEP> S <SEP> A <SEP> o <SEP> o <SEP> 4 <SEP> e- <SEP> o <SEP> a
<tb> <SEP> Chez <SEP> a <SEP> la <SEP> a <SEP> X <SEP> rl <SEP> gq <SEP> Q
<tb> <SEP> wC <SEP> X <SEP> ra <SEP> bO <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> a <SEP> O <SEP> g <SEP> *H <SEP> O <SEP> X
<tb> <SEP> A <SEP> , <SEP> <SEP> 9 < <SEP> h <SEP> >
<tb> <SEP> a <SEP> bo
<tb> <SEP> m <SEP> o <SEP> n <SEP> o <SEP> X <SEP> = <SEP> ffiX <SEP> > <SEP> E <SEP> X <SEP> 6
<tb> <SEP> 5 <SEP> interaction <SEP> av9c <SEP> 10 > <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> 10)à <SEP> de <SEP> O <SEP> X <SEP> de <SEP> s <SEP> S <SEP> , > <SEP> de
<tb> <SEP> l'apomorphine <SEP> et <SEP> 5 <SEP> î8mg/kg <SEP> a <SEP> 32mg/kg <SEP> O <SEP> 3Zmg/kg <SEP> Pi <SEP> bd
<tb> <SEP> -- <SEP> cr,., <SEP> potentialisation <SEP> ~ <SEP> v5-S <SEP> H <SEP> c <SEP> X <SEP> s <SEP> s <SEP> J <SEP> ffi <SEP> t!
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> induite <SEP> par <SEP> < 6 <SEP> par <SEP> pothermie <SEP> pothermie <SEP> induite
<tb> <SEP> o <SEP> X
<tb> N <SEP> l'apomorphine <SEP> va <SEP> l'apomorphine <SEP> et <SEP> induite <SEP> par <SEP> par <SEP> C
<tb> <SEP> 1 <SEP> F4.r:<SEP> Ç <SEP> c
<tb> <SEP> l'oxotrémorine <SEP> 1 <SEP> 'oxotre-morine <SEP> A, <SEP> 'apomorphine <SEP> t <SEP> potentialisation
<tb> <SEP> et <SEP> l'oxotré- <SEP> tardive <SEP> a <SEP> O <SEP> s
<tb> <SEP> ç <SEP> S <SEP> Z- <SEP> a <SEP> g <SEP> X <SEP> o <SEP> X <SEP> X <SEP> o <SEP> X <SEP> H
<tb> <SEP> ~ <SEP> q <SEP> j <SEP> 7 <SEP> h <SEP> l <SEP> t <SEP> Fl <SEP> 0 <SEP> 19 <SEP> -t <SEP> @
<tb> <SEP> imorine <SEP> thermie <SEP> 0- <SEP> a <SEP> a74 <SEP> X
<tb> <SEP> Qo <SEP> J <SEP> iu <SEP> w
<tb> <SEP> e <SEP> E <SEP> o <SEP> u <SEP> st <SEP> X <SEP> S <SEP> z <SEP> v <SEP> eo <SEP> ~
<tb> <SEP> par <SEP> 0- <SEP> U <SEP> a <SEP> n" <SEP> Oa
<tb> <SEP> J <SEP> o <SEP> e <SEP> tPt <SEP> O <SEP> 3 <SEP> Wv0 <SEP> e
<tb> <SEP> y <SEP> ~.<SEP> effet <SEP> sur <SEP> m <SEP> 20) <SEP> pas <SEP> de <SEP> 2')pas <SEP> de <SEP> modifi- <SEP> 2)pas <SEP> de <SEP> J <SEP> Iw <SEP> a <SEP> E!
<tb> <SEP> t <SEP> motilité <SEP> cation <SEP> mme <SEP> à <SEP> la <SEP> cation <SEP> mme <SEP> à <SEP> la <SEP> fication <SEP> à <SEP> la <SEP> la <SEP> motilité <SEP> sponL.nne-e
<tb> <SEP> o- <SEP> dose <SEP> de <SEP> 64mg/kg <SEP> dose <SEP> de <SEP> 64 <SEP> mg/kg <SEP> dose <SEP> de <SEP> 32 <SEP> X <SEP> p) <SEP>
<tb> <SEP> " <SEP> o <SEP> I.P. <SEP> 32 <SEP> mg/kg <SEP> I.P.
<tb><tb><SEP> - <SEP> ^ <SEP>
<tb><SEP> h <SEP> gl <SEP> p, <SEP> C
<tb><SEP> B <SEP> .f <SEP> ac
<tb><SEP> 4i <SEP>
<tb><SEP> i <SEP> a <SEP>&<SEP> arl- <SEP> ri <SEP> B <SEP> o <SEP> to <SEP>
<tb><SEP> LI <SEP> -I <SEP>. -y <SEP> E <SEP> ri <SEP> cc <SEP> 1 \ 9) <SEP> rl <SEP> a, <SEP> J
<tb><SEP> 6 <SEP> O <SEP> i <SEP> FL <SEP> u <SEP> a, rl <SEP> And <SEP> a, a <SEP> 3aH
<tb><SEP> Irl <SEP> 1 <SEP>. <SEP>. <SEP> Oo <SEP> where <SEP> uarl <SEP> o <SEP> c <SEP> -, <SEP>
<tb><SEP> oQ
<tb><SEP> h <SEP>. <<SEP> e <SEP> Y <SEP> X <SEP> a- <SEP>@<SEP> a
<tb><SEP> 7 <SEP> O <SEP> S <SEP> A <SEP> o <SEP> o <SEP> 4 <SEP> e- <SEP> o <SEP> a
<tb><SEP> In <SEP> a <SEP> the <SEP> a <SEP> X <SEP> rl <SEP> gq <SEP> Q
<tb><SEP> wC <SEP> X <SEP> ra <SEP> b <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> a <SEP> O <SEP> g <SEP> * H <SE> O <SEP > X
<tb><SEP> A <SEP>, <SEP><SEP> 9 <<SEP> h <SEP>>
<tb><SEP> a <SEP> bo
<tb><SEP> m <SEP> o <SEP> n <SEP> o <SEP> X <SEP> = <SEP> ffiX <SEP>><SEP> E <SEP> X <SEP> 6
<tb><SEP> 5 <SEP> interaction <SEP> av9c <SEP>10><SEP> to <SEP> from <SEP> of <SEP> 10) to <SEP> of <SEP> O <SEP> X <SEP> of <SEP> s <SEP> S <SEP>,><SEP> of
<tb><SEP> apomorphine <SEP> and <SEP> 5 <SEP> 18mg / kg <SEP> a <SEP> 32mg / kg <SEP> O <SEP> 3Zmg / kg <SEP> Pi <SEP> bd
<tb><SEP> - <SEP> cr,., <SEP> potentiation <SEP> ~ <SEP> v5-S <SEP> H <SEP> c <SEP> X <SEP> s <SEP> s <SEP> J <SEP> ffi <SEP> t!
<tb><SEP> I
<tb><SEP> induced <SEP> by <SEP><6<SEP> by <SEP> induced pothermie <SEP> pothermie <SEP>
<tb><SEP> o <SEP> X
<tb> N <SEP> apomorphine <SEP> goes <SEP> apomorphine <SEP> and <SEP> induced <SEP> by <SEP> by <SEP> C
<tb><SEP> 1 <SEP> F4.r: <SE>><SEP> c
<tb><SEP> oxotremorine <SEP> 1 <SEP>'oxotre-morine<SEP> A, <SEP>' apomorphine <SEP> t <SEP> potentiation
<tb><SEP> and <SEP> the late <SEP> oxotre- <SEP> a <SEP> O <SEP> s
<tb><SEP> ç <SEP> S <SEP> Z- <SEP> a <SEP> g <SEP> X <SEP> o <SEP> X <SEP> X <SEP> o <SEP> X <SEP > H
<tb><SEP> ~ <SEP> q <SEP> j <SEP> 7 <SEP> h <SEP> l <SEP> t <SEP> Fl <SEP> 0 <SEP> 19 <SEP> -t <SEP >@
<tb><SEP> imorine <SEP> thermal <SEP> 0- <SEP> a <SEP> a74 <SEP> X
<tb><SEP> Qo <SEP> J <SEP> iu <SEP> w
<tb><SEP> e <SEP> E <SEP> o <SEP> u <SEP> st <SEP> X <SEP> S <SEP> z <SEP> v <SEP> eo <SEP> ~
<tb><SEP> by <SEP> 0- <SEP> U <SEP> a <SEP> n "<SEP> Oa
<tb><SEP> J <SEP> o <SEP> e <SEP> tPt <SEP> O <SEP> 3 <SEP> Wv0 <SEP> e
<tb><SEP> y <SEP> ~. <SEP> effect <SEP> on <SEP> m <SEP> 20) <SEP> not <SEP> of <SEP> 2 ') not <SEP> of <SEP > modify <SEP> 2) not <SEP> from <SEP> J <SEP> Iw <SEP> a <SEP> E!
<tb><SEP> t <SEP> motility <SEP> cation <SEP> same <SEP> to <SEP><SEP> cation <SEP> same <SEP> to <SEP><SEP> fication <SEP> at <SEP> the <SEP> the <SEP> motility <SEP> sponL.nne-e
<tb><SEP> o- <SEP> dose <SEP> of <SEP> 64mg / kg <SEP> dose <SEP> of <SEP> 64 <SEP> mg / kg <SEP> dose <SEP> of <SEP > 32 <SEP> X <SEP> p) <SEP>
<tb><SEP>"<SEP> o <SEP> IP <SEP> 32 <SEP> mg / kg <SEP> IP
<Tb>
<SEP> e
<tb> <SEP> Pq <SEP> 0 <SEP> S <SEP> h <SEP> Z <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> <SEP> h <SEP> s <SEP> = <SEP> Q <SEP> - <SEP> g <SEP> e <SEP> <
<tb> <SEP> s <SEP> ,1 <SEP> H <SEP> ~l <SEP> O <SEP> P <SEP> C. <SEP> E <SEP> < <SEP> @
<tb> <SEP> ~ <SEP> cg <SEP> Cle
<tb> <SEP> Q <SEP> S <SEP> e/ <SEP> o <SEP> $ <SEP> 7 <SEP> 0
<tb> <SEP> ;r <SEP> pz <SEP> 9 <SEP> o <SEP> O <SEP> X <SEP> O
<tb> <SEP> X <SEP> <SEP> X <SEP> er
<tb> <SEP> 121 <SEP> G
<tb> <SEP> a <SEP> oCO <SEP> 9 <SEP> X <SEP> a <SEP> O
<tb> <SEP> S) <SEP> o <SEP> foX <SEP> .19 <SEP> -4 <SEP> e <SEP> u <SEP> X <SEP> H
<tb> <SEP> a~ <SEP> ~ <SEP> es
<tb> <SEP> g;<SEP> X <SEP> U <SEP> I <SEP> Sf
<tb> <SEP> 0-H <SEP> 411 <SEP> wH <SEP> 9 <SEP> 00
<tb> <SEP> O <SEP> 4 <SEP> 14 <SEP> O) <SEP> a
<tb> <SEP> X <SEP> e
<tb> <SEP> p <SEP> 68 <SEP> S <SEP> h <SEP> ,1 <SEP> h <SEP> O <SEP> f <SEP> g
<tb> <SEP> S <SEP> s1 <SEP> U <SEP> <SEP> .e <SEP> O <SEP> fi <SEP> g <SEP> <
<tb> <SEP> -l <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> fS
<tb> <SEP> 41 <SEP> $ <SEP> rt <SEP> p <SEP> st <SEP> O <SEP> $4 <SEP> < <SEP> t
<tb> <SEP> O <SEP> G~ <SEP> g: <SEP> *,t <SEP> O <SEP> O <SEP> X <SEP> O
<tb> <SEP> .~ <SEP> Q <SEP> At <SEP> H:<SEP> t <SEP> X <SEP>
<tb> <SEP> X <SEP> sr <SEP> 14 <SEP> st <SEP> X <SEP> O <SEP> ffi <SEP> X
<tb> <SEP> M <SEP> sD <SEP> O <SEP> O- <SEP> a <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> S <SEP> ô <SEP> ^ <SEP> As <SEP> t <SEP> -t <SEP> H <SEP> O <SEP> ct <SEP> r <SEP> ts
<tb> <SEP> Ut <SEP> ~ <SEP> N
<tb> <SEP> > <SEP> et <SEP> at
<tb> <SEP> ttl <SEP> X <SEP> ss <SEP> 4
<tb> <SEP> tl <SEP> * <SEP> t <SEP> H
<tb> <SEP> S1Sh1 <SEP> 0 <SEP> t <SEP> h
<tb> <SEP> 21 <SEP> 1 <SEP> ,t <SEP> = <SEP> O <SEP> h
<tb> <SEP> O <SEP> l <SEP> t <SEP> {
<tb> <SEP> l <SEP> I <SEP> et <SEP> ::4 <SEP> Rtlt <SEP> ttt <SEP> g
<tb> <SEP> I <SEP> czl <SEP> se <SEP> o <SEP> si
<tb> <SEP> xI--tl <SEP> 54 <SEP> E <SEP> JJ <SEP> JJ- <SEP> t <SEP> n
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> o <SEP> Q <SEP> H <SEP> 4J
<tb> <SEP> I <SEP> > I <SEP> X <SEP> v <SEP> X <SEP> 4i <SEP> a
<tb> <SEP> Nl <SEP> I <SEP> X <SEP> O <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> e} <SEP> o <SEP> Pe
<tb> <SEP> t~tl <SEP> N <SEP> ^ <SEP> ^
<tb> <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> ~e <SEP> t
<tb> <SEP> DES <SEP> 'S1 <SEP> ERs <SEP> NOIX3Y
<tb> Notes
Ex 1 (CRL 41016) : fumarate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol;
Ex 2 (CRL 41016A): aspartate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol;
A (LL 1616) : chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-3-t-butylamino-2-propanol;
B : chlorhydrate de 1-(1-naphtyloxy)-3-i-propylamino-2-propanol; (a) :DMH désigne la dose minimale hypotensive déterminée per os ; (b) : #PA désigne la variation, par rapport aux témoins, de la pression artérielle induite par la DMH per os ; (c) : le chlorhydrate de propranolol n'est pas hypotenseur per os aux doses de 100 mg/kg et 2x100 mg/kg; (d) : #FC désigne la variation par rapport aux témoins de la fréquence cardiaque induite par la DMH per os ou 100 mg/kg per os quand le produit n'est pas hypotenseur; (e) : variation statistiquement significative. <SEP> e
<tb><SEP> Pq <SEP> 0 <SEP> S <SEP> h <SEP> Z <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb><SEP><SEP> h <SEP> s <SEP> = <SEP> Q <SEP> - <SEP> g <SEP> e <SEP><
<tb><SEP> s <SEP>, 1 <SEP> H <SEP> ~ l <SEP> O <SEP> P <SEP> C <SEP> E <SEP><<SEP>@
<tb><SEP> ~ <SEP> cg <SEP> Key
<tb><SEP> Q <SE> S <SEP> e / <SEP> o <SEP> $ <SEP> 7 <SEP> 0
<tb><SEP>; r <SEP> pz <SEP> 9 <SEP> o <SEP> O <SEP> X <SEP> O
<tb><SEP> X <SEP><SEP> X <SEP>
<tb><SEP> 121 <SEP> G
<tb><SEP> a <SEP> oCO <SEP> 9 <SEP> X <SEP> a <SEP> O
<tb><SEP> S) <SEP> o <SEP> foX <SEP> .19 <SEP> -4 <SEP> e <SEP> u <SEP> X <SEP> H
<tb><SEP> a ~ <SEP> ~ <SEP> es
<tb><SEP> g <SEP> X <SEP> U <SEP> I <SEP> Sf
<tb><SEP> 0-H <SEP> 411 <SEP> wH <SEP> 9 <SEP> 00
<tb><SEP> O <SEP> 4 <SEP> 14 <SEP> O) <SEP> a
<tb><SEP> X <SEP> e
<tb><SEP> p <SEP> 68 <SEP> S <SEP> h <SEP>, 1 <SEP> h <SE> O <SEP> f <SEP> g
<tb><SEP> S <SEP> s1 <SEP> U <SEP><SEP> .e <SEP> O <SEP> fi <SEP> g <SEP><
<tb><SEP> -l <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> fS
<tb><SEP> 41 <SEP> $ <SEP> rt <SEP> p <SEP> st <SEP> O <SEP> $ 4 <SEP><<SEP> t
<tb><SEP> O <SEP> G ~ <SEP> g: <SEP> *, t <SEP> O <SEP> O <SEP> X <SEP> O
<tb><SEP>.<SEP> Q <SEP> At <SEP> H: <SEP> t <SEP> X <SEP>
<tb><SEP> X <SEP> sr <SEP> 14 <SEP> st <SEP> X <SEP> O <SEP> ffi <SEP> X
<tb><SEP> M <SEP> sD <SEP> O <SEP> O- <SEP> a <SEP> O <SEP>
<tb><SEP> S <SEP><SEP><SEP> As <SEP> t <SEP> -t <SEP> H <SEP> O <SEP> ct <SEP> r <SEP> ts
<tb><SEP> Ut <SEP> ~ <SEP> N
<tb><SEP>><SEP> and <SEP> at
<tb><SEP> ttl <SEP> X <SEP> ss <SEP> 4
<tb><SEP> tl <SEP> * <SEP> t <SEP> H
<tb><SEP> S1Sh1 <SEP> 0 <SEP> t <SEP> h
<tb><SEP> 21 <SEP> 1 <SEP>, t <SEP> = <SE> O <SEP> h
<tb><SEP> O <SEP> l <SEP> t <SEP> {
<tb><SEP> l <SEP> I <SEP> and <SEP> :: 4 <SEP> Rtlt <SEP> ttt <SEP> g
<tb><SEP> I <SEP> czl <SEP> se <SEP> o <SEP> if
<tb><SEP> xI - tl <SEP> 54 <SEP> E <SEP> JJ <SEP> JJ- <SEP> t <SEP> n
<tb><SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> o <SEP> Q <SEP> H <SEP> 4J
<tb><SEP> I <SEP>> I <SEP> X <SEP> v <SEP> X <SEP> 4i <SEP> a
<tb><SEP> Nl <SEP> I <SEP> X <SEP> O <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> e} <SEP> o <SEP> Pe
<tb><SEP> t ~ tl <SEP> N <SEP> ^ <SEP> ^
<tb><SEP> o <SEP> o
<tb><SEP> ~ e <SEP> t
<tb><SEP> OF <SEP>'S1<SEP> ERs <SEP> NOIX3Y
<tb> Notes
Ex 1 (CRL 41016): 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-t-butylamino-2-propanol fumarate;
Ex 2 (CRL 41016A): 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-t-butylamino-2-propanol aspartate;
A (LL 1616): 1- (3,5-dimethoxyphenoxy) -3-t-butylamino-2-propanol hydrochloride;
B: 1- (1-naphthyloxy) -3-i-propylamino-2-propanol hydrochloride; (a): DMH means the minimum hypotensive dose determined per os; (b): #PA refers to the change, relative to the controls, in blood pressure induced by the oral DMH; (c) propranolol hydrochloride is not oral hypotensive at doses of 100 mg / kg and 2x100 mg / kg; (d): #FC refers to the change from controls of the HRM-induced heart rate per os or 100 mg / kg per os when the product is not hypotensive; (e): statistically significant variation.
Les résultats du tableau I montrent que les produits selon l'invention
- sont moins toxiques que le chlorhydrate correspondant (A) et le
produit de référence connu (B)
- ont des propriétés ss-bloquantes analogues à cPlles des- composés
A et B,
- offrent l'avantage d'avoir des propriétés hypotensives intéres
santes, en ce sens que lhypotension qu'ils induisent par voie
orale est inférieure à celle de A, alors que par voie orale B
n'est pas hypotenseur,
- sont bradycardisants par voie orale chez le rat normotendu,
- offrent l'avantage de posseder des propriétés antidépressives
supérieures à A et B, en ce sens qu'ils ont un effet sédatif
à une dose plus faible ue A et B (potentialisation de l'hypo
thermie induite par l'apomorphine et l'oxotrémorine quand ils
sont administrés par voie I.P.), et ne modifient pas la motilité
spontanée de la souris par voie I;P., à la différence de B qui
diminue ladite motilité spontanée.The results in Table I show that the products according to the invention
- are less toxic than the corresponding hydrochloride (A) and
known reference product (B)
have anti-blocking properties similar to those of compounds
A and B,
- offer the advantage of having hypotensive properties of interest
in the sense that the hypotension they induce by
oral is lower than that of A, whereas oral B
is not a hypotensive
- are bradycardic oral in normotensive rats,
- offer the advantage of possessing antidepressant properties
greater than A and B, in that they have a sedative effect
at a lower dose ue A and B (potentiation of hypo
thermia induced by apomorphine and oxotremorine when they
are administered by IP), and do not change motility
mouse spontaneous pathway I; P., unlike B which
decreases said spontaneous motility.
Si on veut, avec les produits testés, un effet antidépresseur du SNC chez l'homme, la dose à administrer par voie orale est superieure à celle qui provoque l'effet B-bloquant. Il se trouve que, pour le propranolol la dose quotidienne maximale administrable chez l'homme per os pour l'action B-bloquante, qui est de 160 mg (1 gélule dosée à 160 mg de principe actif, ou 4 gélules chacune dosées à 40 mg de principe actif en une seule prise)- provoque les effets néfastes et indésirables précités. Par suite, la propranolol ne peut pas etre utilisé par voie orale en tant que produit hypotenseur et antidépresseur. If we want, with the products tested, an antidepressant effect of the CNS in humans, the dose to be administered orally is greater than that which causes the B-blocking effect. It turns out that, for propranolol, the maximum daily dose that can be administered in human per os for the beta-blocking action, which is 160 mg (1 capsule dosed at 160 mg of active ingredient, or 4 capsules each dosed at 40 ° C). mg of active ingredient in a single dose) - causes the aforementioned adverse and undesirable effects. As a result, propranolol can not be used orally as a hypotensive and antidepressant product.
En revanche, les produits selon l'invention sont directement utilisables en tant qu'agents hypotenseurs et surtout antidépresseurs par voie orale. Les doses à administrer par voie orale chez l'homme pour 1I traitement des dépressions sont plus faibles pour les produits selon l'invention que pour le chlorhydrate correspondant. Voir dans ce but la posologie consignée dans le tableau II. In contrast, the products according to the invention are directly usable as hypotensive agents and especially oral antidepressants. The doses to be administered orally in humans for the treatment of depressions are lower for the products according to the invention than for the corresponding hydrochloride. See for this purpose the dosage recorded in Table II.
TABLEAU II
ACTION ANTIDEPRESSIVE CHEZ L'HOMME PER OS
ANTIDEPRESSIVE ACTION IN MAN PER OS
<tb> Produit <SEP> No <SEP> de <SEP> code <SEP> Posologie <SEP> préconisée <SEP> par <SEP> jour
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 41016 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> gélules <SEP> renfermant
<tb> <SEP> chacune <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> de <SEP> principe
<tb> <SEP> actif
<tb> Ex.<SEP> 2 <SEP> CRL <SEP> 41016A <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> gélules <SEP> renfermant
<tb> <SEP> chacune <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> de <SEP> principe
<tb> <SEP> actif
<tb> <SEP> A <SEP> | <SEP> LL <SEP> 1616 <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> gélules <SEP> renfermant
<tb> <SEP> chacune <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> principe
<tb> <SEP> actif
<tb> II - ESSAIS RELATIFS AU CRL 41016
On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41016 (produit de l'exemple 1)
A - TOXICITE
Les DL-50 L.V., I.N. et P.O. ont été déterminées sur des lots de 10 souris mâles recevant le CRL 41016 en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique (cette solution renferme 50 g/l de gomme arabique).Les résultats obtenus sont les suivants
DL-50 I.V. = 96 + 4 mg/kg
DL-50 I.M. = 320 + 16 mg/kg
DL-50 P.O. = 525 + 88 mg/kg
B - PROPRIETES CARDIOVASCULAIRES 1 ) OREILLETTE ISOLEE DE COBAYE
Le CRL présente à la dose de 1 g/ml un effet ss-bloquant
sur l'oreillette isolée de cobaye vis-à-vis de I'isoprénaline. <tb> Product <SEP> No <SEP> of <SEP> code <SEP> Recommended <SEP> Dosage <SEP> by <SEP> day
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 41016 <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 3 <SEP> Capsules <SEP> containing
<tb><SEP> each <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> of <SEP> principle
<tb><SEP> active
<tb> Ex. <SEP> 2 <SEP> CRL <SEQ> 41016A <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 3 <SEP> Capsules <SEP> containing
<tb><SEP> each <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> of <SEP> principle
<tb><SEP> active
<tb><SEP> A <SEP> | <SEP> LL <SEP> 1616 <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 3 <SEP> Capsules <SEP> containing
<tb><SEP> each <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> of <SEP> principle
<tb><SEP> active
<tb> II - TESTS RELATING TO CRL 41016
The results of the tests that were undertaken with CRL 41016 (the product of Example 1) were summarized below.
A - TOXICITY
LD-50 LV, IN and PO were determined on batches of 10 male mice receiving CRL 41016 suspended in an aqueous solution of gum arabic (this solution contains 50 g / l of gum arabic) .The results obtained are the following
DL-50 IV = 96 + 4 mg / kg
LD-50 IM = 320 + 16 mg / kg
LD-50 PO = 525 + 88 mg / kg
B - CARDIOVASCULAR PROPERTIES 1) INSULATED OREILLET OF COBAYE
CRL has a ss-blocking effect at a dose of 1 g / ml
isolated guinea pig atrium vis-à-vis isoprenaline.
2 ) RAT EVEILLE NORMOTENDU
Des rata mâles (Sprague Dawley) éveillés et normotendus
répartis en lots de 5 animaux par dose reçoivent le CRL 41016
per os en suspens ion dans une solution aqueuse de gomme
arabique. On mesure les variations de la pression artérielle et
de la fréquence cardiaque. On constate que la dose minimale
hypotensive est de 75 mg/kg per os (variation da la pression
artérielle de -17 %) 2 h après administration du CRL 41016.2) RAT EVEILLE NORMOTENDU
Male rata (Sprague Dawley) awake and normotensive
divided into batches of 5 animals per dose receive CRL 41016
per os pending ion in an aqueous solution of gum
arabic. We measure the variations of the arterial pressure and
heart rate. It is found that the minimum dose
hypotensive is 75 mg / kg per os (pressure variation
-17%) 2 hours after administration of CRL 41016.
Cette hypotension est statistiquement significative. On constate
également que, à la dose de 75 mg/kg per osO le CRL entraîne
une variation de la fréquence cardiaque de -28 %, de façon
nette et précoce, cette diminution de la fréquence cardiaque
étant statistiquement significative et durant pendant 2 h
C - ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE
Pour étudier l'action sur le SNC, le CRL 41016, en suspension dans une solution aqueuse renfermant 50 g/l de gomme arabique, a été administré par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 sl/kg chez la souris mâle, et de 5 ml/kg chez le rat male.This hypotension is statistically significant. We aknowledge
also that at a dose of 75 mg / kg per os the CRL
a change in heart rate of -28%, so
clear and early, this decrease in heart rate
being statistically significant and lasting for 2 h
C - NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL STUDY
To study the action on the CNS, CRL 41016, suspended in an aqueous solution containing 50 g / l of gum arabic, was administered intraperitoneally, in a volume of 20 sl / kg in the male mouse, and 5 ml / kg in the male rat.
1 ) COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES
Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 0,25 h,
0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration du
CRL 41016 aux doses de B à 64 mg/kg chez la souris et aux doses
de 0,5 à 32 mg/kg chez le rat.1) GLOBAL BEHAVIOR AND REACTIVITIES
Batches of 3 animals are observed before, then 0.25 h,
0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h and 24 h after administration of the
CRL 41016 at doses of B at 64 mg / kg in the mouse and at doses
from 0.5 to 32 mg / kg in the rat.
Chez la souris, on observe
à la dose de 64 mg/kg
- une sédation pendant 3 heures avec diminution de la
réactivité au toucher
- une hypothermie (- 2,10C) pendant une heure
- une piloérection pendant 3 heures ; et
~ une respiration déprimée pendant 3 heures
à la dose de 16 mg/kg
- une diminution de la réactivité au toucher pendant 3 h ; et
-une hypothermie (- 1,60C) pendant une à deux heures ; et
aux doses de 4 et 1 mg/kg
- aucun symptômes nets. In the mouse, we observe
at the dose of 64 mg / kg
sedation for 3 hours with a decrease in
responsiveness to touch
- hypothermia (-2.10C) for one hour
- Piloerection for 3 hours; and
~ depressed breathing for 3 hours
at the dose of 16 mg / kg
a decrease in reactivity to touch for 3 hours; and
hypothermia (- 1.60C) for one to two hours; and
at doses of 4 and 1 mg / kg
- no clear symptoms.
Chez le rat, on observe
à la dose de 32 mg/kg
- une diminution fugace (0,25 h) de la réactivite au toucher
- une diminution de la fréquence respiratoire pendant une heure
à la dose de 8 mg/kg
- une diminution de a fréquence respiratoire pendant une
heure ; et,
aux doses de 2 et 0 5 mg/kg
- un comportement et des réactivités comparables à ceux du
lot témoin.In rats, we observe
at the dose of 32 mg / kg
- a fleeting decrease (0.25 h) of reactivity to the touch
- a decrease in the respiratory rate for one hour
at a dose of 8 mg / kg
a decrease in respiratory rate during a
hour ; and,
at doses of 2 and 0 5 mg / kg
- behavior and reactivities comparable to those of the
sample batch.
2 ) INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE
a) Chez la souris
Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41016 une demi-heure
avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine, à la dose de 1
ou 16 mg/kg. 2) INTERACTION WITH APOMORPHINE
a) In the mouse
Batches of 6 mice receive CRL 41016 half an hour
before the subcutaneous injection of apomorphine, at a dose of 1
or 16 mg / kg.
On observe que à la dose de 16 mg/kg I.P., le CRL 41016
potentialise l'hypothermie induite par l'oxotrémorine, sans
modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies.It is observed that at the dose of 16 mg / kg IP, the CRL 41016
potentiates oxotremorine-induced hypothermia, without
modify verticalization behavior and stereotypies.
b) Chez le rat
Le CRL 41016 est administré à des lots de 6 rats une
demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg
d'apomorphine. On constate que le CRL 41016 ne modifie pas
les stéréotypies provoquées par l'apomorphine.b) In the rat
CRL 41016 is administered to batches of 6 rats a
half an hour before the subcutaneous injection of 0.5 mg / kg
apomorphine. CRL 41016 does not change
stereotypies caused by apomorphine.
30) INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE
Une demi-heure après l'administration de CRL 41016 les
rats (6 par dose) reçoivent une injection intrapéritonéale de
2 mg/kg d'amphétamine. On constate que le CRL 41016 est sans
action vis-à-vis des stéréotypies amphétaminiques.30) INTERACTION WITH AMPHETAMINE
Half an hour after the administration of CRL 41016,
rats (6 per dose) receive an intraperitoneal injection of
2 mg / kg of amphetamine. It is found that the CRL 41016 is without
action against amphetamine stereotypies.
4 ) INTERACTION AVEC LA RESERPINE
Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de
2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le
CRL 41016. On observe que à partir de la dose de 16 mg/kg I.P.,
le CRI. 41016 potentialise l'hypothermie réserpinique sans
modifier le ptosis. 4) INTERACTION WITH THE RESERPINE
Four hours after the intraperitoneal injection of
2.5 mg / kg of reserpine, lots of 6 mice receive the
CRL 41016. It is observed that starting from the dose of 16 mg / kg IP,
the Scream. 41016 potentiates reserpine hypothermia without
modify the ptosis.
50) INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE
Des lots de 6 souris reçoivent le CIL 41016 une demi-heure
avant l'injection d'oxotrémorine (0,5 mg/kg I.P.).50) INTERACTION WITH OXOTREMORINE
Batches of 6 mice receive CIL 41016 half an hour
before injection of oxotremorine (0.5 mg / kg IP).
a) Ation sur la temp.rature
Aux doses de 16 et 64 mg/kg, le CRI 41016 potentialise
l'effet hypothermisant de l'oxotrémorine. a) Ation on the weather
At doses of 16 and 64 mg / kg, CRI 41016 potentiates
the hypothermic effect of oxotremorine.
b) ActIon sur les tremblements
Les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés
par le CRL 41016. b) ActIon on tremors
Tremors due to oxotremorine are not modified
by CRL 41016.
c) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques
Le CRL 41016 ne modifie pas les signes de stimulation
cholinergique périphérique (salivation, lacrymation, défécation)
induits par l'injection d'oxotrémorine.c) Action on peripheral cholinergic symptoms
CRL 41016 does not change the signs of stimulation
peripheral cholinergic (salivation, lachrymation, defecation)
induced by the injection of oxotremorine.
60) ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC
Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une
demi-heur@ après l'administration de CRL 41016.60) ACTION ON THE TEST OF FOUR PLATES, TRACTION AND ELECTROCHOC
The test is performed on batches of 10 mice, one
half-hour @ after the administration of CRL 41016.
On observe que le CRL 41016 n'entraîne pas d'augmentation
nette du nombre de passages punis ; il ne provoque pas d'incapacité
motrice majeure et ne modifie pas les effets convulsivants et
létaux de l'électrochoc.It is observed that CRL 41016 does not lead to an increase
net of the number of passages punished; it does not cause disability
major motor and does not alter the convulsive effects and
lethal electroshock.
7 ) ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41016 les souris
(6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur
motilité est enregistrée pendant 0,5 h.7) ACTION ON SPONTANEOUS MOTILITY
Half an hour after receiving CRL 41016 mice
(6 per dose, 12 controls) are placed in an actimeter where their
motility is recorded for 0.5 h.
On constate que le CRL 41016 ne modifie pas l'activité
motrice spontanée de la souris.CRL 41016 does not change the activity
spontaneous motor of the mouse.
80) ACTION SUR L'ACRLSSIVITE INTERGR@UPES
Après 3 semaines de séjour de part et d'autre d'une
cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de
3 souris reçoivent le CRL 41016. Une demi-heure plus tard, les
deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison
et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes.80) INTERGR @ UPES ACRLSSIVITY ACTION
After 3 weeks of stay on both sides of a
opaque partition separating their cage in the middle, groups of
3 mice receive CRL 41016. Half an hour later, the
two groups of the same cage are joined by removal of the partition
and we note the number of fights that occur in 10 minutes.
Aux doses utilisées, on observe que le CRL 41016 entraîne
une diminution du nombre de combats. At the doses used, it is observed that CRL 41016
a decrease in the number of fights.
9 ) ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS
AGENTS
a) Motilite reduite par habituation a l'enceinte
Après avoir séjourne pendant 18 heures dans les actimètres,
les souris (6 par dtse, 12 témoins) reço-ivent le CRL 41016.9) ACTION WITH RESPECT TO A FEW DISRUPTIVE BEHAVIORS BY MISCELLANEOUS
AGENTS
a) Motilite reduced by habituation to the enclosure
After staying for 18 hours in the actimeters,
mice (6 per day, 12 controls) receive CRL 41016.
Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives
et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité
pendant 30 minutes.They are immediately returned to their respective speakers
and, half an hour later, we record their motility
during 30 minutes.
On constate que le produit n'entralne pas de reprise de
l'activité chez la souris habituee à son enceinte.It can be seen that the product does not reflect a recovery of
activity in the habituated mouse to its enclosure.
b) Motilité réduite par agression hypoxique
Une demi-heure après avoir reçu le CRI. 41016, les souris
(10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare
aigüe [dépression de 600 ntinllg (c'est-à-dire environ
1,06 x 105 pascals) en 90 secondes, puis détente de 45 secondes,
puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est
enregistrée pendant 10 minutes.b) Motility reduced by hypoxic aggression
Half an hour after receiving the CRI. 41016, the mice
(10 per dose, 20 controls) are subject to hypobaric anoxia
acute [depression of 600 ntinllg (that is, approximately
1.06 x 105 pascals) in 90 seconds, then relaxation of 45 seconds,
then they are placed in an actimeter where their motility is
recorded for 10 minutes.
Le CRL 41016 dans cette expérimentation n'entralne aucune
amélioration de la recupération motrice chez la souris dont
la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une
enceinte à pression réduite. Aux doses faibles, on observe une
aggravation de la dépression motrice.CRL 41016 in this experiment does not include any
Improvement of motor recovery in mice
motility was depressed as a result of a brief stay in a
enclosure at reduced pressure. At low doses, there is a
aggravation of motor depression.
c) Anoxie asphysique
Une demi-heure après l'administration de CRL 41016 des
lots de 10 souris reçoivent une injection intrapérîtonéale de
32 mg/kg de iodométhylate de gallamine (agent curarisant).c) Asphysical anoxia
Half an hour after the administration of CRL 41016
batches of 10 mice receive an intraperitoneal injection of
32 mg / kg of gallamine iodomethylate (curative agent).
On observe que le CRL 41016 n'entraîne pas de modification
du délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives
à une anoxie asphyxique provoquée par l'agent curarisant de
référence.It is observed that CRL 41016 does not lead to modification
time to onset of consecutive seizures and death
to asphyxial anoxia caused by the curative agent of
reference.
) CONCLUSIONS
Le profil neuropsychopharmacologique du CRL 41016 qui est une substance intéressante pour ses propriétés S-bloquantes périphériques, se caractérise par
- une sédation sans hypomotilite nette, mais avec hyporéactivité
- une diminution de l'agressivité
- une hypothermie modérée 9 et,
une potentialisation des hypothermies induites par l'apomorphine,
la réserpine et l'oxotrémorine.) CONCLUSIONS
The neuropsychopharmacological profile of CRL 41016, which is a substance of interest for its peripheral S-blocking properties, is characterized by
- sedation without clear hypomotility, but with hyporesponsiveness
- a decrease in aggressiveness
- moderate hypothermia 9 and,
a potentiation of hypothermia induced by apomorphine,
reserpine and oxotremorine.
On bref, le CRI. 41016 présente à cote de ses propriétés ss-bloquantes, des propriétés antidépressives. Outre la posologie recommandée dans le tableau II, il est possible d'administrer chez l'homme, une ampoule injectable de 5 ml renfermant 5 mg de CRL 41016, en traitement d'urgence (dans ce cas l'injection doit être très lente). In short, the IRC. 41016 has anti-depressive properties alongside its anti-blocking properties. In addition to the dosage recommended in Table II, it is possible to administer to man a 5 ml injectable ampoule containing 5 mg CRL 41016 as an emergency treatment (in this case the injection must be very slow). .
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218006A FR2535316A1 (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218006A FR2535316A1 (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2535316A1 true FR2535316A1 (en) | 1984-05-04 |
| FR2535316B1 FR2535316B1 (en) | 1985-03-15 |
Family
ID=9278657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8218006A Granted FR2535316A1 (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2535316A1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2020888A1 (en) * | 1969-04-30 | 1970-12-17 | Orsymonde | Amino derivatives of phloroglucinol |
-
1982
- 1982-10-27 FR FR8218006A patent/FR2535316A1/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2020888A1 (en) * | 1969-04-30 | 1970-12-17 | Orsymonde | Amino derivatives of phloroglucinol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2535316B1 (en) | 1985-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0097071B1 (en) | Benzhydryl sulfinylacetamide derivatives and their therapeutical use | |
| FR2460919A1 (en) | AMINO-ETHERS OXIDES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| JPS5825656B2 (en) | Dopamine energy production | |
| EP0097547B1 (en) | Halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamic acids, preparation and therapeutical use | |
| FR2535316A1 (en) | 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-3-tert-butylamino-2-propanol fumarate and aspartate and their therapeutic use | |
| FR2534915A1 (en) | New 2-(phenoxymethyl)morpholine derivatives, their therapeutic use and process for preparing them | |
| EP0037780B1 (en) | Alcoxy-propanol amines useful as medicines, and process for their preparation | |
| EP0061406B1 (en) | Benzamido-alkyl-hydroxamic-acid derivatives, preparation thereof and therapeutical composition | |
| EP0080940B1 (en) | Derivatives of 2-phenyl-morpholine and medical compositions | |
| EP0112606B1 (en) | Threo-adrenalinecarboxylic acid, processes for the production thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
| FR2486074A1 (en) | FLUOROPHENACYL-AMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| FR2460668A1 (en) | 2-Amino-1-phenyl-1-ethanol cpds. - use as medicaments, i.e. as CNS and/or cardiovascular agents | |
| EP0158545B1 (en) | [Alpha-(alkylaminomethyl)-benzylthio]-acetic-acid derivatives, process for their preparation and their therapeutic use | |
| EP0384088B1 (en) | (+)1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine, process for its preparation and its therapeutical use | |
| FR2597864A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF N - ((TRIMETHOXY-2,4,6-BENZOYL) -3-PROPYL) PIPERIDINE, METHODS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| EP0110748B1 (en) | Derivatives of phenyl-(3-aminopropyl) ketone, their therapeutical use and process for their preparation | |
| EP0138715B1 (en) | Derivatives of n-(4-acetylaminophenacyl)-amine, their therapeutical use and process for their preparation | |
| EP0026168B1 (en) | Decahydroquinolinol derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| EP0211745B1 (en) | Acetohydroxamic-acid derivative, its preparation and therapeutical use | |
| EP0174887B1 (en) | 1-[N-(alpha-amino-alpha-methylacetyl)-aminophenyl]-2-amino propanon derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| EP0146443B1 (en) | (-)-1-(2-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol and therapeutical use | |
| EP0022737B1 (en) | Imines derived from 5-amino-1,3-benzodioxole useful as medicines, and their preparation | |
| EP0063508B1 (en) | 4-phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxime derivatives, preparation thereof and use thereof as medicaments | |
| FR2515177A1 (en) | 1-Amino:phenyl 2-isopropyl or tert.butyl-amino 1-ethanol derivs. - used as antidepressants, sedatives, vasodilators and hypotensives, without hyper:reactivity and excitation side effects | |
| FR2557875A1 (en) | AMINOETHYLIMIDAZOLE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |