FR2526789A2 - Butenoic ester and salt antiulcer agents - comprising 3,4,5-tri:methoxy phenyl 4-oxo butenoic acid salts and its methyl ester - Google Patents

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    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
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Abstract

The (E) isomers of formula (I) are new where R is CH3, and also the morpholine, sodium and piperidine salts of (I) where R is H. (I) are antiulcer agents. In contact with gastric mucosa they show an anti-secretory and cytoprotecting action, and are particularly useful in treating hyperchlorhydria, gastric ulcers, gastroduodenal uclers, gastritis, hiatic hernias, and gastro- and gastrodudoenal disorders accompanying gastric hyperacidity.

Description

Dans la demande de brevet français déposée le 17 Avril 1981 sous le nO 81 07801 et intitulée "Nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxylique, procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments1,, la Société demandereresse a décrit et revendiqué les produits de formule générale

Figure img00010001

dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6 et dans laquelle, ou bien A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un procédé de préparation des composés de formule I et leur application comme médicament.In the French patent application filed April 17, 1981 under No. 81 07801 and entitled "New derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids, process for their preparation and their application as drugs", the Applicant Company has described and claimed the products of formula General
Figure img00010001

wherein the three methoxy radicals are in the 3,4,5 or 2,4,6 or 2,4,5 or 2,3,5 or 2,3,6 position and wherein, or A and B together represent a a double bond, or A represents a hydrogen atom and B represents a hydroxy radical, and wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, in the various stereoisomeric forms possible, and alkali, alkaline earth or amine salts of the products of formula I in which R represents a hydrogen atom, a process for the preparation of the compounds of formula I and their application as medicaments.

La demande de premier certifical d'addition concerne des composés répondant à la formule I de la revendication 1 de la demande de brevet principal. The application for first certification of addition relates to compounds of formula I of claim 1 of the main patent application.

L'invention a pour objet les composés répondant à la formule I dont les noms suivent - l'ester méthylique de l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buténolque, - le sel de morpholine de l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxy
phényl) 4-oxo-2-buténofque, - le sel de sodium de-l'acide (E) 4(3,4,5-triméthoxyphényl)
4-oxo-2-buténolque, - le sel de pipéridine de l'acide ) t) 4(3,4,5-triméthoxyphényl)
4-oxo-2-buténotque. The subject of the invention is the compounds corresponding to formula I whose names follow - methyl ester of (E) 4 (3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-butenolac acid, - salt Morpholine (E) 4 (3,4,5-trimethoxy)
phenyl) 4-oxo-2-butenoic acid, - sodium salt of (E) 4 (3,4,5-trimethoxyphenyl)
4-oxo-2-butenol, - the piperidine salt of the acid) t) 4 (3,4,5-trimethoxyphenyl)
4-oxo-2-buténotque.

Les composés de l'invention peuvent etre préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet principal, carac télisé en ce que l'on salifie ou estérifie l'acide (E) 3,4,5triméthoxy phényl 4-oxo-2-buténoSque dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. The compounds of the invention can be prepared according to the process described in the main patent application, since it is used in the salification or esterification of (E) 3,4,5-trimethoxyphenyl-4-oxo-2-butenoic acid. whose preparation is given later in the experimental part.

Les réactions de salification et d'estérification sont réalisées selon les procédé classiques pour ce type d'acides carboxyliques a ss éthyléniques. The salification and esterification reactions are carried out according to the conventional methods for this type of ethylenic carboxylic acids.

Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'inven- tion I'estérification qui est une réaction de méthylationvest réalisée en faisant réagir l'acide (E) triméthoxy 4-(3,4,5- triméthoxy phényl) 4oxo-2-buténolque avec l'alcool méthylique en milieu acide , par exemple en présence d'acide paratoluène sulfonique, d'acide phosphorique ou d'acide chlorhydrique. In a preferred embodiment of the process of the invention, the esterification which is a methylation reaction carried out by reacting (E) trimethoxy-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -oxo-2- acid. butenol with methyl alcohol in an acid medium, for example in the presence of paratoluene sulphonic acid, phosphoric acid or hydrochloric acid.

La salification de l'acide (E) triméthoxy 4-(3,4,5-trimétha- xy phényl) 4-oxo-2-buténoSque est réalisée en faisant réagir la base correspondante au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane. The salification of (E) trimethoxy 4- (3,4,5-trimethylphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid is carried out by reacting the corresponding base in a solvent or a mixture solvents such as water, ethyl ether, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane.

Les produits de l'invention présentent d'interressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, il manifestent une activité antisécrétoire et cytoprotectrice. The products of the invention have interesting pharmacological properties: they exhibit in particular a significant antiulcer activity. In addition, brought into contact with the gastric mucosa, they exhibit an antisecretory and cytoprotective activity.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, Zesproduits de l'invention. These properties justify their therapeutic application and the invention also relates, as medicaments, to the products of the invention.

Les produits de l'invention sont des médicaments très utiles en thérapeutique, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastrites et gastroduodénales s-taccompagnant d'hyperacidité gastrique. The products of the invention are very useful medicaments in therapy, especially for the treatment of hyperchlorhydria, gastric and gastroduodenal ulcers, gastritis, hiatal hernias, gastritis and gastroduodenal affections accompanied by gastric hyperacidity.

La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause,. peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. The dosage varies depending on the product used and the condition in question. can range for example between 0.05 and 2 g per day in adults orally.

La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. The present application also relates to pharmaceutical compositions which contain, as active principle, at least one of the aforementioned medicaments. These compositions are made so that they can be administered by the digestive or parenteral route.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.  They can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables; they are prepared according to the usual methods.

Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. The active ingredient (s) can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or the like. no, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Exemple 1 : Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4, 5-trimétho- xvphénvl) 4-oxo 2-buténolque.Example 1: Methyl Ester of (E) 4- (3,4,5-trimethoxypenyl) 4-oxo-2-butenolic acid.

On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque, 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit la solution obtenue à la température ambiante, on ajoute 0,2 g d'acétate de sodium et évapore sous pression réduite. On ajoute 200 cm3 de toluène au résidu, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On élimine le solvant sous pression réduite, recristallise le résidu dans un mélange méthanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant à 940C.  A mixture of 20 g of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenolic acid, 150 cm 3 of methanol and 0.15 g of para-toluenesulfonic acid is refluxed for 5 hours. The resulting solution is cooled to room temperature, 0.2 g of sodium acetate is added and the mixture is evaporated under reduced pressure. 200 cm3 of toluene are added to the residue, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is recrystallized from a methanol-water mixture (1-1) and 10.7 g of desired product, m.p.

Exemple 2 : Sel de morpiioline de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phénol) 4-oxo 2-buténoFaue. EXAMPLE 2 Morpiolin salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenol) 4-oxo-2-butenoic acid

On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant i ,;758 g de morpholine dans une solution renfermant 5,375g d'acide (E) 4- < 3,4 5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque. On filtre le précipité formé, lave à l'éther éthylique et sèche sous pression réduite. 50 cm3 of ethyl ether containing 1.758 g of morpholine are poured into a solution containing 5.375 g of (E) 4- (3,4-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenolic acid. The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure.

On obtient 6,5 g de produit recherché fondant à 1400C.6.5 g of desired product are obtained, melting at 1400C.

Exemple 3 : Sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy- Phénvl) 4-oxo 2-buténoipue. Example 3: Sodium salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.

On introduit à 100C, 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude iN dans un mélange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphé- nyl) 4-oxo 2-buténoque et 30 cm3 d'eau. On filtre et évapore sous pression réduite. On reprend le solide obtenu à l'acétone, filtre, lave à l'acétone et sèche sous pression réduite à 200C.  28 cm 3 of an aqueous solution of 1N sodium hydroxide are introduced into a mixture of 7.7 g of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoc acid and cm3 of water. Filtered and evaporated under reduced pressure. The solid obtained with acetone is taken up, filtered, washed with acetone and dried under reduced pressure at 200 ° C.

On obtient 7 g de produit recherché fondant à 250OC. 7 g of desired product melting at 250 ° C. are obtained.

Exemple 4 : Sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxv phénsl) 4-oxo 2-buténoique. Example 4: Piperidine salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.

On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,988 g de pipéridine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique dans 1200 cm3 d'éther éthylique. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther éthylique et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 7,3 g de produit recherché fondant à 1240C.  50 cm3 of ethyl ether containing 1.988 g of piperidine are added to a solution of 6.215 g of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid in 1200 cm 3 of ethyl ether. The precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 7.3 g of desired product are thus obtained, melting at 12 ° C.

Préparation : acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyDhényl) 4-oxo 2-buténofque. Preparation: (E) 4- (3,4,5-trimethoxy-Dienyl) -4-oxo-2-butenoic acid.

STADE-A : Acide 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2 hydroxy butanoSque.  STAGE-A: 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-hydroxybutanoic acid.

On chauffe 29,6 g (0,2 M) d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, sous vide jusqu'à élimination de 80 % de l'eau présente, puis après refroidissement on introduit dans le milieu réactionnel
84,1 g (0,4 M) de 3,4,5-triméthoxy-acétophénon,e. On chauffe 2 heures à 95 - 1000 C sous vide ( 50 mm/Hg) en disrtillant simultanément l'eau résiduelle présente.29.6 g (0.2 M) of glyoxylic acid at 50% by weight in water are heated in vacuo until 80% of the water present is removed, then, after cooling, the reaction medium is introduced into the reaction medium.
84.1 g (0.4 M) of 3,4,5-trimethoxyacetophenone, e. The mixture is heated for 2 hours at 95.degree.-1000.degree. C. under vacuum (50 mm / Hg) by simultaneously separating the residual water present.

Après refroidissement du milieu on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'éther, décante, lave la phase aqueuse à l'éther puis acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. After cooling the medium, 120 cm3 of water containing 11.6 g of sodium carbonate and of ether are introduced, decanted, the aqueous phase is washed with ether and then the aqueous phase is acidified to pH = 1 with acid. half hydrochloric.

On extrait le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après élimination sous vide du solvant d'extraction et recristallisation dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 - 1200 C. The desired product is extracted with ethyl acetate. After removal of the extraction solvent in vacuo and recrystallization from 1,2-dichloroethane, 31.5 g of expected product are obtained, mp = 119-1200 ° C.

Analyse : C % H 0A
Calculé : 54,93 5,67
Trouvé : 54,9 5,7
Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie)
98,3 %.Analysis: C% H 0A
Calculated: 54.93 5.67
Found: 54.9 5.7
Acidimetry (expressed as a percentage of theory)
98.3%.

STADE B : Acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxynhényl) 4-oxo 2-buténoIaue. STAGE B: (E) 4- (3,4,5-trimethoxynhenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.

On chauffe 2 H 30 à reflux
15,8 g (0,056 M) d'acide 4-(3,4,5-triméthoxypkényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenue à l'exemple 3, 20 cm3 d'acide acé tique, 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).2 H 30 refluxing
15.8 g (0.056 M) of 4- (3,4,5-trimethoxypkenyl) -4-oxo-2-hydroxybutanoic acid obtained in Example 3, 20 cm 3 of acetic acid, 20 cm 3 of hydrochloric acid concentrated (d = 1.18).

On refroidit le milieu réactionnel et précipite par l'eau. The reaction medium is cooled and precipitated with water.

On filtre le précipité formé. On obtient 12 g de produit attendu brut, F = 1400 C. The precipitate formed is filtered. 12 g of crude expected product are obtained, mp = 1400.degree.

Après recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange 1/1 éthanol/eau, on obtient 10, 5 g de produit attendu fondant à 1440 C. After recrystallization from 40 cm3 of a 1/1 ethanol / water mixture, 10.5 g of expected product, melting at 1440.degree. C., are obtained.

Exemple 5 : comprimés.Example 5: tablets.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de exemple 2 ........................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 300 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon
traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Tablets having the following formula were prepared - Example Product 2 ........................... 100 mg - Excipient qs for one tablet finished at .......... 300 mg
(detail of excipient: lactose, wheat starch, starch
treated, rice starch, magnesium stearate, talc).

Exemple 6 : gélules.Example 6: Capsules.

On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 3 ............................. 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à .......... 300 mg
(détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium,
aérosil).Capsules having the following formula were prepared: Product of Example 3 ............................. 100 mg - Excipient qs for one capsule finished at .......... 300 mg
(detail of the excipient: talc, magnesium stearate,
aerosil).

Etude de l'activité sharmacologique des produits de l'invention
10) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 2 et 3.Study of the pharmacological activity of the products of the invention
10) Determination of the antiulcer activity of the products of Examples 2 and 3.

La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans
Gastroenterology, 5, 43, (1945), modifiée par P.H. GUTH dans
Gastroenterology, 76, 88 (1976).The technique used is described by SHAY et al in
Gastroenterology, 5, 43, (1945), modified by PH GUTH in
Gastroenterology, 76, 88 (1976).

Après un jeûne de 48 heures, des rats reçoivent le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 1 cm3/100 g. After fasting for 48 hours, rats receive the dispersive or the substance to be studied orally in a volume of 1 cm3 / 100 g.

Une heure après, les animaux sont anesthésiés à l'éther. One hour later, the animals are anesthetized with ether.

Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques millimètres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée.A longitudinal incision is made about 1 cm below the sternum, the glandular part of the stomach and the duodenum are updated and a ligature is placed a few millimeters below the pylorus. The muscular plane is sutured and the skin is stapled.

Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine dispersés dans une suspension de 1 % de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume de 0,5 cm3/100 g. One hour later, 200 mg / kg of aspirin dispersed in a suspension of 1% methyl cellulose in water with 150 millimoles of hydrochloric acid are administered orally in a volume of 0.5 cm3 / 100 g. .

Deux heures après, cette dernière administration, les animaux sont sacrifiés à l'aide d'anhydride carbonique.  Two hours after this last administration, the animals are sacrificed with the aid of carbon dioxide.

Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est receuilli afin d'en mesurer le pH. Before taking the stomach, a ligature is placed above the cardia. The gastric fluid is collected to measure the pH.

L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire. The stomach is then opened according to the large curvature, rinsed in physiological saline and spread on millimeter paper to be examined under the binocular microscope.

On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est côtée de O à 4 pour chaque estomac. Macroscopically the severity of the lesions is rated from 0 to 4 for each stomach.

On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin. The average intensity of the ulcerations is determined for each rat lot and the protection is calculated by relating the average index of the group to the average index of the control group.

On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. The pH values of the gastric fluid are also determined for the treated animals and the control animals.

On a obtenu les résultats suivants

Figure img00060001
The following results were obtained
Figure img00060001

<tb> <SEP> pH <SEP> du
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> du
<tb> <SEP> de <SEP> . <SEP> Dose <SEP> liquide <SEP> gastrique
<tb> ( <SEP> l <SEP> exemple <SEP> : <SEP> (mg/kg) <SEP> : <SEP> animaux <SEP> : <SEP> animaux
<tb> : <SEP> : <SEP> traités <SEP> : <SEP> témoins <SEP>
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> : <SEP> 4,1 <SEP> : <SEP> 2,0 <SEP> ) <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 2,4 <SEP> : <SEP> 2,8 <SEP> ) <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 100 <SEP> : <SEP> 4,6 <SEP> :
<tb> <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 2,4
<tb> <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 2,2 <SEP> : <SEP> 2,7
<tb>
20) Détermination de la toxicité aigüe
On a évalué la dose létale DL des dérivés des exemples 2 à 4 après administration par v29e orale chez la souris
Les résultats obtenus sont les suivants

Figure img00060002
<tb><SEP> pH <SEP> of
<tb> Product <SEP> Dose <SEP> of
<tb><SEP> of <SEP>. <SEP> Dose <SEP> gastric fluid <SEP>
<tb>(<SEP> l <SEP> example <SEP>: <SEP> (mg / kg) <SEP>: <SEP> animals <SEP>: <SEP> animals
<tb>: <SEP>: <SEP> processed <SEP>: <SEP> cookies <SEP>
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP>: <SEP> 4.1 <SEP>: <SEP> 2.0 <SEP>) <SEP>
<tb><SEP> 2 <SEP> 2 <SEP>: <SEP> 2,4 <SEP>: <SEP> 2,8 <SEP>) <SEP>
<tb><SEP> 3 <SEP>: <SEP> 100 <SEP>: <SEP> 4,6 <SEP>:
<tb><SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 2,4
<tb><SEP> 3 <SEP>: <SEP> 4 <SEP>: <SEP> 2,2 <SEP>: <SEP> 2,7
<Tb>
20) Determination of acute toxicity
The DL lethal dose of the compounds of Examples 2 to 4 was evaluated after oral administration in mice.
The results obtained are as follows
Figure img00060002

<tb> <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL50 <SEP> (mg/kg) <SEP> )
<tb> )
<tb> <SEP> 2 <SEP> : <SEP> > <SEP> 400 <SEP> )
<tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 400 <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 400
<tb> <tb><SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> LD50 <SEP> (mg / kg) <SEP>)
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<tb><SEP> 2 <SEP>: <SEP>><SEP> 400 <SEP>)
<tb><SEP> 3 <SEP>><SEP> 400 <SEP>
<tb><SEP> 4 <SEP>><SEP> 400
<Tb>

Claims (1)

REVENDICATIONS 10) Les composés répondant à la formule I de la revendication 1, de la demande de brevet 81 07801 dont les noms suivent - l'ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phénylCLAIMS 10) The compounds corresponding to formula I of claim 1, of the following patent application 81 07801 - the methyl ester of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-buténolque, - le sel de morpholine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phé 4-oxo-2-butenol, - Morpholine salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxy) acid nyl) 4-oxo-2-buténoique, - le sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo-2-buténoique, - le sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy  4-oxo-2-butenoic acid, - sodium salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-butenoic acid, - the piperidine salt of (E) 4- (3,4,5-trimethoxy) acid phényl) 4-oxo-2-buténolque.  phenyl) 4-oxo-2-butenol. 20) A titre de médicaments les composés définis à la revendication 1.20) As medicaments the compounds defined in claim 1. 30) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 1. 30) Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one drug defined in claim 1.
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