FR2525214A1 - Anti-convulsant halo:benzoyl-nitro-glycyl-anilide(s) - are prepd. from substd. 2:halo-acetanilide and amine - Google Patents
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- 0 CC1(C=CC=CC1*C(C(C=C1)N(C)C(*)=O)=CC1[N+]([O-])=O)Cl Chemical compound CC1(C=CC=CC1*C(C(C=C1)N(C)C(*)=O)=CC1[N+]([O-])=O)Cl 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(C)CC1 Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
La présente invention, réalisée au Centre de
Recherches PIERRE FABRE, concerne des nouveaux composés chimiques dérivés d'halogéno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, particulièrement dans le traitement de l'épilepsie
Les composés chimiques, objet de la présente invention, répondent a la formule générale I
dans
R1 représente un groupe alcoyle linéaire ou
ramifié, un groupe alcényle,
R2 et R3 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle,
alcynyle ou cycloalcoyle ou hydroxyalcoyle,
R2 et R3 peuvent en outre former avec l'atome
d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle
azoté comprenant éventuellement un second
atome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit
hétérocycle pouvant être substitué par un
radical alcoyle, et
X représente un atome de fluor, de chlore, de
brome ou d'iode. The present invention, carried out at the Center of
Research PIERRE FABRE, concerns new chemical compounds derived from halo-benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, their preparation process and their application in therapeutics, particularly in the treatment of epilepsy
The chemical compounds which are the subject of the present invention correspond to the general formula I
in
R1 represents a linear alkyl group or
branched, an alkenyl group,
R2 and R3 independently represent an atom
hydrogen, an alkyl, alkenyl group,
alkynyl or cycloalkyl or hydroxyalkyl,
R2 and R3 can further form with the atom
nitrogen to which they are connected, a heterocycle
nitrogen possibly including a second
atom chosen from oxygen and nitrogen, said atom
heterocycle can be substituted by a
alkyl radical, and
X represents an atom of fluorine, chlorine,
bromine or iodine.
Parmi les groupes alcoyle mentionnés précedemment, il faut citer plus particulièrement les groupes alcoyle inférieur en C1 à C7 droit ou ramifié, et surtout les groupes alcoyle en C1 à C3 tels que méthyle, éthyle et propyle. Among the alkyl groups mentioned above, mention should be made more particularly of the lower C1 to C7 straight or branched alkyl groups, and especially the C1 to C3 alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl.
Parmi les groupes alcényle, il faut mentionner plus particulièrement les groupes alcényle en C2 à C7 droit ou ramifié comme en particulier les groupes en C2 et C3 vinyle et allyle. Among the alkenyl groups, mention should be made more particularly of the straight or branched C2 to C7 alkenyl groups, such as in particular the C2 and C3 vinyl and allyl groups.
Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux alcynyle en C2 à C7 et surtout les radicaux en C2 et C3 tels que propargyle, ou des radicaux ramifiés tels que diméthyl-l-l propargyle. Among the alkynyl radicals, mention should be made in particular of the C2 to C7 alkynyl radicals and especially the C2 and C3 radicals such as propargyl, or branched radicals such as dimethyl-1-l propargyl.
Parmi les radicaux cycloalcoyle, il faut citer les groupes en C3 à C8 tels que cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Among the cycloalkyl radicals, mention may be made of C3 to C8 groups such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Parmi les radicaux hydroxyalcoyle, il faut citer plus particulièrement les radicaux hydroxyalcoyle correspondant aux radicaux alcoyle précédents, le substituant hydroxy étant fixé sur l'un quelconque des atomes de carbone. Among the hydroxyalkyl radicals, mention should be made more particularly of the hydroxyalkyl radicals corresponding to the preceding alkyl radicals, the hydroxy substituent being attached to any one of the carbon atoms.
Lorsque R2 et R3 forment un hétérocycle azoté, celui-ci comporte de préférence de 3 à 8 atomes dans le cycle, ce cycle pouvant être aromatique ou non et comporter éventuellement une ou plusieurs double liaison et également un autre hétéroatome tel que l'azote ou l'oxygène. Cet hétérocycle peut etre substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles tels que définis précédemment en particulier par un radical méthyle. When R2 and R3 form a nitrogen heterocycle, the latter preferably has from 3 to 8 atoms in the ring, this cycle possibly being aromatic or not and possibly comprising one or more double bonds and also another heteroatom such as nitrogen or oxygen. This heterocycle can be substituted by one or more alkyl radicals as defined above in particular by a methyl radical.
De façon générale, lorsque dans la présente description, on utilisera le terme halogène pour désigner un radical, il faudra entendre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Generally, when in the present description, the term halogen is used to denote a radical, it will be necessary to understand fluorine, chlorine, bromine or iodine.
La présente invention concerne également les sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, ainsi que les dérivés d'ammonium quaternaire des composés de formule (I). The present invention also relates to the salts of the compounds of formula (I) obtained with therapeutically acceptable inorganic or organic acids, as well as the quaternary ammonium derivatives of the compounds of formula (I).
Parmi les sels particulièrement intéressants, il faut citer les halogénohydrates tels que les chlorhydrates. Among the particularly advantageous salts, mention should be made of halohydrates such as hydrochlorides.
parmi les acides thérapeutiquement acceptables on peut citer l'acide sulfurique, nitrique et les acides tels que l'acide fumarique et l'acide oxalique.among the therapeutically acceptable acids that may be mentioned are sulfuric acid, nitric acid and acids such as fumaric acid and oxalic acid.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) consistant à faire réagir un composé de formule générale (II)
dans laquelle
R1 et X ont la signification donnée à propos de
la formule générale (I), et
X1 représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale (III)
dans laquelle
R2 et R3 ont la signification donnée à propos de la formule générale (I).The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) comprising reacting a compound of general formula (II)
in which
R1 and X have the meaning given about
the general formula (I), and
X1 represents a halogen atom, with an amine of general formula (III)
in which
R2 and R3 have the meaning given with respect to the general formula (I).
La réaction précédente du composé de formule (II) sur l'amine de formule générale (III) est conduite de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que le toluène et l'eau, de préférence à chaud, par exemple à une température comprise entre 30 et 800 C. The preceding reaction of the compound of formula (II) with the amine of general formula (III) is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents such as toluene and water, preferably hot, for example at a temperature between 30 and 800 C.
L'halogénoacétamide de formule générale (II) peut être préparé par réaction d'un halogénure d'haloacétyle de formule (IV) :
dans laquelle
X2 est un halogène qui peut être identique ou
différent de X1, de préférence le chlorure de bromoacétyle sur un dérivé
N substitué de l'amino-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule générale (V) :
dans laquelle
R1 et X ont les significationsdonnéesà propos de la
formule générale (I).The haloacetamide of general formula (II) can be prepared by reaction of a haloacetyl halide of formula (IV):
in which
X2 is a halogen which can be the same or
different from X1, preferably bromoacetyl chloride on a derivative
N substituted for 2-amino-5-nitro-2-halo-benzophenone of general formula (V):
in which
R1 and X have the meanings given about the
general formula (I).
La réaction est conduite de préférence dans un solvant tel que letoluène, la solution étant portée à reflux. The reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene, the solution being brought to reflux.
Le composé de formule (V) peut être obtenu par hydrolyse d'un composé N substitué de benzoylamido-2 nitro-5 halogéno-21 benzophénone de formule (VI)
dans laquelle
R1 et X ont les significations données précédemment.The compound of formula (V) can be obtained by hydrolysis of a substituted compound N of 2-benzoylamido-5-nitro-21-halo-benzophenone of formula (VI)
in which
R1 and X have the meanings given above.
L'hydrolyse est effectuée par exemple en milieu basique de préférence dans un alcool tel que l'éthanol. The hydrolysis is carried out for example in a basic medium, preferably in an alcohol such as ethanol.
Le dérivé de formule (VI) peut être préparé par action d'un halogénure de formule (VII) ou d'un sulfate de formule (VIII) R1X3 (VII) i (R1)2S04 (VIII) dans laquelle
X3 est un halogène sur la benzoylamido-2 nitro-r halogeno-2' benzophénone en presence d'un catalyseur de transfert de phase.The derivative of formula (VI) can be prepared by the action of a halide of formula (VII) or a sulfate of formula (VIII) R1X3 (VII) i (R1) 2SO4 (VIII) in which
X3 is a halogen on the benzoylamido-2 nitro-r halogeno-2 'benzophenone in the presence of a phase transfer catalyst.
Parmi ces catalyseurs, il faut citer plus particulièrement le chlorure de benzyle triéthylammonium. Among these catalysts, mention should be made more particularly of benzyl triethylammonium chloride.
L 'orthochlorobenzoyl-2' nitro-4' benzanilide peut être préparé par action de 1 'amine2 nitro-5 chloro-2' benzophénone sur un halogénure de benzoyle, tel que le chlorure de benzoyle. Orthochlorobenzoyl-2 'nitro-4' benzanilide can be prepared by the action of amine2 nitro-5 chloro-2 'benzophenone on a benzoyl halide, such as benzoyl chloride.
A titre d'exemple , on donnera ci-après un schéma de préparation d'un certain composé selon la présente invention.
Dans les formules précédentes X, X1, X2 représentent des halogenes qui peuvent être identiques ou différents. In the preceding formulas X, X1, X2 represent halogens which may be the same or different.
Les amino-2 nitro-5 benzophénone halogéno-2' sont préparées selon le procédé décrit par G.MOUZIN, H.COUSSE et J.M. AUTIN, brevet français nO 2 476 070 déposé par la demanderesse le 14 février 1980. The 2-amino-5-nitro-benzophenone halo-2 'are prepared according to the process described by G. MOUZIN, H. COUSSE and J.M. AUTIN, French patent No. 2,476,070 filed by the applicant on February 14, 1980.
La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents antiépileptiques. The present invention finally relates to the application of the compounds of general formula (I) as medicaments with activity on the central nervous system and in particular as antiepileptic agents.
La présente invention sera décrite ci-après plus en détail à propos des exemples non limitatifs suivants. The present invention will be described below in more detail with reference to the following nonlimiting examples.
Exemple 1
Chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide
a) Preparation du chloro-2 nitro-4' benzanilide
A une suspension de 2,76 g (0,02 mole) de nitro-4 aniline dans 50 ml de toluène, on ajoute 3,85 g (0,022 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle et on chauffe 8 heures à reflux.Example 1
N-cyclopropyl N 'methyl hydrochloride (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4 ') glycylanilide
a) Preparation of 2-chloro-4-nitro benzanilide
To a suspension of 2.76 g (0.02 mole) of 4-nitro aniline in 50 ml of toluene, 3.85 g (0.022 mole) of 2-chloro-benzoyl chloride is added and the mixture is heated at reflux for 8 hours.
On dilue avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave deux fois à l'acide chlorhydrique (N), à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. Diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed twice with hydrochloric acid (N), with water, then with sodium bicarbonate and finally with water until neutral.
On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml d'éther de pétrole. Après filtration et séchage, on récupère 44,2 g de cristaux jaunes. Rendement : 80 %. It is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 100 ml of petroleum ether. After filtration and drying, 44.2 g of yellow crystals are recovered. Yield: 80%.
Point de fusion : l780C. Melting point: l780C.
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 30/70
- révélation : W et iode
- Rf : 0,26.Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate-petroleum ether 30/70
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.26.
b) Preffiparatiffion de l'amino-2 nitro-5 chloro-2' benzo-
phénone
A une solution de 2,9 ml (0,0229 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle, on ajoute 4 g (0,0292 mole) de chlorure de zinc. On porte à 1300C. On ajoute au mélange réactionnel, par spatulées, 5,52 g (0,02 mole) de chloro-2 nitro-4' benzanilide, puis on chauffe à 2000C. On laisse la solution revenir à 1600C et on additionne 8,5 ml d'acide acétique. Lorsque la température est à 1200C, on introduit 6 ml d'eau, puis lentement 11 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe ce mélange 2 heures à 1300C, on laisse revenir à 700C et on additionne 50 ml de toluène et 50 ml d'eau.
b) Preffiparatiffion of 2-amino-5-chloro-2 'chloro
phenone
To a solution of 2.9 ml (0.0229 mole) of 2-chloro-benzoyl chloride, 4 g (0.0292 mole) of zinc chloride are added. We bring to 1300C. 5.52 g (0.02 mole) of 2-chloro-4-nitro-benzanilide is added to the reaction mixture, using spatulas, then the mixture is heated to 2000C. The solution is allowed to return to 1600C and 8.5 ml of acetic acid are added. When the temperature is at 1200C, 6 ml of water are introduced, then slowly 11 ml of concentrated sulfuric acid. This mixture is heated for 2 hours at 1300C, allowed to return to 700C and 50 ml of toluene and 50 ml of water are added.
On agite jusqu'à dissolution, on décante, on lave à l'eau, puis a la soude (N) et enfin à l'eau chaude jusqu'à neutralité. Stir until dissolved, decant, wash with water, then with soda (N) and finally with hot water until neutral.
On sèche sur sulfate de sodium, on décolore au noir animal, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. It is dried over sodium sulphate, discolored in animal black, filtered and evaporated to dryness.
On reprend le résidu à l'éther de pétrole et on filtre. The residue is taken up in petroleum ether and filtered.
On récupère après séchage 1,76 g de cristaux bruns. After drying 1.76 g of brown crystals are recovered.
Rendement : 64 %. Point de fusion : 1180C. Yield: 64%. Melting point: 1180C.
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,52. Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
- revelation: UV and iodine
- Rf: 0.52.
c) Préparation de l'ortho chloro benzoyl-2' nitro-4'
benzanilide
benzanilide
A une solution de 3,86 ml (0,033 mole) de chlorure de benzoyle dans 20 ml de toluène, portée à 1400C, on ajoute par spatulées 8,3 g (0,03 mole) d'amino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone.c) Preparation of ortho chloro benzoyl-2 'nitro-4'
benzanilide
benzanilide
To a solution of 3.86 ml (0.033 mol) of benzoyl chloride in 20 ml of toluene, brought to 1400C, 8.3 g (0.03 mol) of 2-amino-5-chloro-chloro are added by spatulas. 2 'benzophenone.
Le chauffage est maintenu 4 heures à 130-140DC. Heating is maintained for 4 hours at 130-140DC.
On laisse revenir à 800C et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On transvase cette suspension dans un bécher d'un litre et on dissout dans l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité.The mixture is left to return to 800C and 100 ml of ethyl acetate are added. This suspension is transferred to a one-liter beaker and dissolved in ethyl acetate. Wash with water until neutral, dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness.
On reprend le résidu cristallisé dans éther de pétrole et on filtre. Après séchage on récupère 9,23 g de cristaux blancs. Rendement : 81 t. Point de fusion : 1910C.The crystallized residue is taken up in petroleum ether and filtered. After drying, 9.23 g of white crystals are recovered. Yield: 81 t. Melting point: 1910C.
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : W et iode
- Rf : 0,68.Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.68.
d) Preparation de la méthyl-amino-2 nitro-5 chloro-2'
benzophénone
On dissout 8,55 g (0,0225 mole) d'O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' benzanilide dans 300 ml de toluène à 600C.d) Preparation of 2-methyl-amino-5-nitro-chloro-2 '
benzophenone
8.55 g (0.0225 mole) of O-chlorobenzoyl-2 'nitro-4' benzanilide are dissolved in 300 ml of toluene at 600C.
Puis on ajoute 510 mg (0,00225 mole) de chlorure de benzyltriéthylammonium et simultanément par l'intermédiaire de deux ampoules à brome 11,25 ml de soude (10 N) et 10 ml de sulfate de méthyle.Then 510 mg (0.00225 mol) of benzyltriethylammonium chloride are added and simultaneously, via two bromine ampoules, 11.25 ml of sodium hydroxide (10 N) and 10 ml of methyl sulphate.
Après l'addition qui dure 25 minutes, on chauffe le mélange réactionnel 1 heure à 600C. After the addition, which lasts 25 minutes, the reaction mixture is heated for 1 hour at 600C.
On évapore la phase toluénique sous pression réduite. The toluene phase is evaporated off under reduced pressure.
On introduit 100 ml d'éthanol à 950 GL et on ajoute 10 ml de soude (6 N), on laisse 30 minutes sous forte agitation puis on chauffe 30 minutes à 500C. On évapore la phase organique, on reprend les cristaux par de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. 100 ml of ethanol at 950 GL are introduced and 10 ml of sodium hydroxide (6 N) are added, the mixture is left for 30 minutes with vigorous stirring and then heated for 30 minutes at 500C. The organic phase is evaporated, the crystals are taken up in ethyl acetate, washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Les cristaux obtenus sont triturés dans l'éther de pétrole, filtrés. On récupère après séchage 5,75 g de cristaux jaunes. Rendement : 88 %. Point de fusion 1430C. The crystals obtained are triturated in petroleum ether, filtered. After drying 5.75 g of yellow crystals are recovered. Yield: 88%. Melting point 1430C.
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 30/70
- révélation : W et iode
- Rf : 0,49. Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate-petroleum ether 30/70
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.49.
e) Préparation du N-méthyl O-chlorobenzoyl-2'
ntro-4' bromo-2 acétanilide
A une solution de 27,8 g (0,095 mole) de méthylamino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone dans 500 ml de toluène, on ajoute 11,8 ml (0,143 mole) de chlorure de bromacétyle.e) Preparation of N-methyl O-chlorobenzoyl-2 '
ntro-4 'bromo-2 acetanilide
To a solution of 27.8 g (0.095 mol) of 2-methylamino-5-nitro-2-chloro-benzophenone in 500 ml of toluene, 11.8 ml (0.143 mol) of bromacetyl chloride are added.
On porte cette solution 24 heures à reflux. On laisse revenir à température ambiante et on lave deux fois à l'eau, puis avec une solution bicarbonatée et enfin à l'eau jusqu'à neutralité.This solution is brought to reflux for 24 hours. The mixture is left to return to ambient temperature and washed twice with water, then with a bicarbonate solution and finally with water until neutral.
On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. Les cristaux obtenus sont triturés dans l'éther de pétrole, filtrés, lavés et séchés. It is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The crystals obtained are triturated in petroleum ether, filtered, washed and dried.
On récupère 27,3 g de cristaux beige-clair. 27.3 g of light beige crystals are recovered.
Rendement : 70 %. Point de fusion : 1090C. Yield: 70%. Melting point: 1090C.
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
- révélation : W et iode
- Rf : 0,19.Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.19.
f) Préparation du chlorhydrate de N-cyclopropyl N'
méthyl O-chlorobenzoyl-2'nitro-4'glycylanilide
A une solution de 6,18 g (0,015 mole) de N-méthyl
O-chloro benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acetanilide dans 150 ml de toluène, on ajoute 60 ml d'eau, 4,2 ml (0,66 mole) de cyclopropylamine et on chauffe 2 heures à 50 C. f) Preparation of N-cyclopropyl N 'hydrochloride
methyl O-chlorobenzoyl-2'nitro-4'glycylanilide
To a solution of 6.18 g (0.015 mole) of N-methyl
O-chloro benzoyl-2 'nitro-4' bromo-2 acetanilide in 150 ml of toluene, 60 ml of water, 4.2 ml (0.66 mole) of cyclopropylamine are added and the mixture is heated for 2 hours at 50 C.
On laisse revenir à température ambiante, on décante, on lave la phase organique deux fois à l'eau. The mixture is left to return to ambient temperature, decanted, the organic phase is washed twice with water.
On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. L'huile résiduelle récupérée est dissoute dans une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Extracted with ethyl acetate, washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residual oil recovered is dissolved in an ethanolic solution of hydrochloric acid.
Le chlorhydrate est cristallisé par addition d'éther éthylique. Après filtration et recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique, on récupère avec un rendement de 65 % 4,2 g de produit de formule
Formule brute : C gHlgC12N304
Masse moléculaire : 424,29
Cristaux : beige-clair
Point de fusion : 1750C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : UV et iode
- Rf : 0,12
Analyses : C H N Cl
% calculés : 53,79 4,51 9,90 16,71
% trouvés : 53,58 4,52 9,77 16,50
Solubilité : soluble dans l'eau à 0,3 %.Gross formula: C gHlgC12N304
Molecular mass: 424.29
Crystals: light beige
Melting point: 1750C
Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate
- revelation: UV and iodine
- Rf: 0.12
Analysis: CHN Cl
% calculated: 53.79 4.51 9.90 16.71
% found: 53.58 4.52 9.77 16.50
Solubility: water soluble at 0.3%.
Exemple 2
Chlorhydrate du N-cyclohexyl N1 méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule
N-cyclohexyl N1 methyl hydrochloride (O-chlorobenzoyl-2 '4-nitro) glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using cyclohexylamine, the product of formula is obtained
Formule brute : C22H25Cl2N304
Masse moléculaire : 466,37
Cristaux : beiges
Point de fusion : 2070C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : W et iode
- Rf : 0,11
Analyses : C H N Cl
% calculés : 56,66 5,40 9,01 15,20
z trouvés : 56,83 5,61 9,09 15,10
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble dans le propylène glycol à 2 %, dans le DNSO à 10 t et dans la méthyl pyrrolidone à 10 %.Raw formula: C22H25Cl2N304
Molecular mass: 466.37
Crystals: beige
Melting point: 2070C
Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.11
Analysis: CHN Cl
% calculated: 56.66 5.40 9.01 15.20
z found: 56.83 5.61 9.09 15.10
Solubilities: Insoluble in water. Soluble in 2% propylene glycol, in 10 t DNSO and in 10% methyl pyrrolidone.
Exemple 3
Chlorhydrate de N-méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') Pipéridino-2 acétanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la pipéridine, on obtient le produit de formule
N-methyl hydrochloride (O-chlorobenzoyl-2 'nitro-4') 2-piperidino acetanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using piperidine, the product of formula is obtained
Formule brute : C21H23Cl2N304
Masse moléculaire : 452,34
Cristaux : blancs
Point de fusion : 1550C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : méthanol - chloroforme 50/50
- révélation : W et iode
- Rf : 0,66
Analyses : C H N C1
% calculés : 55,76 5,12 9,29 15,67
% trouvés : 55,25 5,29 9,06 15,34
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol et à 2 % dans le DMSO.Raw formula: C21H23Cl2N304
Molecular mass: 452.34
Crystals: white
Melting point: 1550C
Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: methanol - chloroform 50/50
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.66
Analysis: CHN C1
% calculated: 55.76 5.12 9.29 15.67
% found: 55.25 5.29 9.06 15.34
Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 1% in propylene glycol and at 2% in DMSO.
Exemple 4
Chlorhydrate de N-méthyl ortho chloro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la morpholine, on obtient le produit de formule
N-methyl hydrochloride hydrochloro benzoyl-2 'nitro-4' morpholino-2 acetanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using morpholine, the product of formula is obtained
Formule brute : C20H21Cl2N305
Masse moléculaire : 454,31
Cristaux : blancs
Point de fusion : 1490C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : méthanol - chloroforme 50/50
- révélation : W et iode
- Rf : 0,84
Analyses : C H N Cl
% calculés : 52,87 4,66 9,25 15,61
% trouvés : 52,38 4,92 9,08 15,68
Solubilité : Soluble dans l'eau à 0,3 t. Raw formula: C20H21Cl2N305
Molecular mass: 454.31
Crystals: white
Melting point: 1490C
Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: methanol - chloroform 50/50
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.84
Analysis: CHN Cl
% calculated: 52.87 4.66 9.25 15.61
% found: 52.38 4.92 9.08 15.68
Solubility: Soluble in water at 0.3 t.
Exemple 5
Chlorhydrate de N-isopropyl N' isopropyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'isopropyl amino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone et l'isopropylamine, on obtient le produit de formule
N-isopropyl hydrochloride N 'isopropyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4 'glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-isopropyl-amino-5-nitro-2-chloro-benzophenone and isopropylamine, the product of formula is obtained
Exemple 6
Chlorhydrate de N-méthyl N' diméthyl-l-l proparigyl
O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-l propargylamine, on obtient le produit de formule
N-methyl N 'dimethyl-ll proparigyl hydrochloride
O-chloro benzoyl-2 'nitro-4' glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using dimethyl-1-l propargylamine, the product of formula is obtained
Exemple 7
Chlorhydrate de N-méthyl N' allyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 18 mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule
N-methyl hydrochloride N 'allyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4 'glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 18 but using allylamine, the product of formula is obtained
Exemple 8
N-N' diméthyl (hydroxy-2' éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le produit de formule
NN 'dimethyl (2-hydroxy' ethyl) O-chloro benzoyl-2 'nitro-4' glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-methyl ethanolamine, the product of formula is obtained
Exemple 9
N-méthyl N'N' bis jhydroxy-2 éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthanolamine, on obtient le produit de formule
N-methyl N'N 'bis jhydroxy-2 ethyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4 'glycylanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using diethanolamine, the product of formula is obtained
Exemple 10 N-méthyl (méthyl-4' pipérazino)-2 0-chlorobenzoyl-2' nitro-4' acétanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-methyl piperazine, the product of formula is obtained
Exemple 11
N-allyl orthofluoro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'allylamino-2 nitro-5 fluoro-2' benzophénone et la morpholine, on obtient le produit de formule
N-allyl orthofluoro benzoyl-2 'nitro-4' morpholino-2 acetanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-allylamino-5-nitro-2-fluoro-2 'benzophenone and morpholine, the product of formula is obtained
Exemple 12
Chlorhydrate de N-méthyl orthofluorobenzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamino-2 nitro-5 fluoro-2' benzophénone et la morpholine, on obtient le produit de formule
N-methyl hydrochloride orthofluorobenzoyl-2 'nitro-4' morpholino-2 acetanilide
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-methylamino-5-nitro-2-fluoro-benzophenone and morpholine, the product of formula is obtained
Formule brute : C20H21Cl F N305
Masse moléculaire : 437,86
Cristaux : blancs
Point de fusion : 1900C
Chromatographie sur plaque
- support : gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : acétate d'éthyle
- révélation : W et iode
- Rf : 0,20
Analyses :C H N Cl F
z calculés : 54,86 4,83 9,60 8,10 4,34
% trouvés : 55,08 4,79 9,55 8,18 4,32
Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %.Gross formula: C20H21Cl F N305
Molecular mass: 437.86
Crystals: white
Melting point: 1900C
Plate chromatography
- support: silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: ethyl acetate
- revelation: W and iodine
- Rf: 0.20
Analysis: CHN Cl F
z calculated: 54.86 4.83 9.60 8.10 4.34
% found: 55.08 4.79 9.55 8.18 4.32
Solubility: Soluble in water at 2%.
Les composés de la présente invention doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal, par voie entérale ou parentérale en particulier par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. The compounds of the present invention endowed with a remarkable activity on the central nervous system, are therefore capable of being administered to man or to the animal, by enteral or parenteral route in particular by oral route or by injection, under the form of a free base or of one of its therapeutically acceptable salts.
A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats de divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention. As a simple illustration, some results of various toxicological and pharmacological tests carried out on the compounds of the invention will be indicated below.
a) Etude de toxicité
Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés déterminée par la dose létale 50 a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1944, 57,261). a) Toxicity study
The compounds of the present invention have been subjected to toxicity controls. The toxicity of the compounds determined by the lethal dose 50 was investigated on batches of 10 mice orally according to the method of MILLER and TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57,261).
Les DL50 sont comprises entre 700 et 2500 mg/kg pour l'ensemble des dérivés testés. The LD50 are between 700 and 2500 mg / kg for all of the derivatives tested.
b) Propriétés pharmacologiques
Plusieurs techniques permettent de provoquer chez l'animal des crises convulsives se rapprochant plus ou moins des crises de l'épilepsie humaine
- l'excitation électrique
- l'excitation chimique
- les réactions psychomotrices.b) Pharmacological properties
Several techniques can cause convulsive seizures in animals more or less similar to seizures in human epilepsy
- electrical excitation
- chemical excitation
- psychomotor reactions.
Afin d'étudier l'activité des composés de l'invention, la méthode d'excitation chimique a été choisie et plus particulièrement celle réalisée avec le pentétrazol. In order to study the activity of the compounds of the invention, the method of chemical excitation was chosen and more particularly that carried out with pentetrazol.
Activité antayoniste au pentétrazol :
Ce test est réalisé sur un groupe de 10 souris mâles de souche Swiss. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous cutanée de 125 mg/kg de pentétrazol, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale.Antayonist activity with pentetrazol:
This test is carried out on a group of 10 male mice of Swiss strain. Within 15 minutes after the subcutaneous injection of 125 mg / kg of pentetrazol, the mice have tonic convulsions whose outcome is fatal.
Pour l'essai, on administre par voie orale les composés 60 minutes avant l'injection de pentétrazol. For the test, the compounds are administered orally 60 minutes before the injection of pentetrazol.
Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentétrazol. The animals are observed for 2 hours after administration of pentetrazol.
Les résultats sont exprimés par la dose efficace
DE50 selon GOODMANN et Coll. J. Pharm. 108,1953.Results are expressed by effective dose
DE50 according to GOODMANN et al. J. Pharm. 108.1953.
Les DE50 des composés les plus intéressants sont mentionnées dans le tableau suivant et comparées à un témoin : le clonazepam. The ED50 of the most interesting compounds are mentioned in the following table and compared to a control: clonazepam.
Composés de l'exemple activité antagoniste du
pentétrazol DE50 mg/kg p.o. Composed of the example antagonistic activity of
pentetrazol ED50 mg / kg po
nO 1 0,5
nO 2 1,1
nO 3 1,2
nO 4 1,5
nO 12 0,1
clonazepam 0,3
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1 et 12 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles de l'épilepsie.nO 1 0.5
NO 2 1.1
NO 3 1.2
NO 4 1.5
NO 12 0.1
clonazepam 0.3
In view of their pharmacological properties, the compounds of the invention and more particularly the compounds of Examples 1 and 12 can be used in therapy in the treatment of epilepsy disorders.
Les composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple veau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylène glycols, la vaseline, et autres excipients connus de l'homme du métier. The compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral or parenteral administration, with, for example, calf, lactose, gelatin, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, and other excipients known to those skilled in the art.
Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules ou sous forme liquide par exemple de solutions, suspensions, ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants de mouillage ou d'émulsion et des compositions tampons. These preparations can be presented in solid form, for example of tablets, dragees, capsules or in liquid form for example of solutions, suspensions, or emulsions. Pharmaceutical preparations in a form suitable for injection are preferred. These preparations can be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or can contain adjuvants, for example preservatives, wetting or emulsion stabilizers and buffer compositions.
Les dosages auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. The dosages to which the active compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be administered, can vary in large proportions depending on the condition of the patient.
Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg/kg de poids corporel est toutefois préféré. A daily dosage of about 0.01 mg to 1 mg / kg of body weight is however preferred.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine par exemple dans le traitement des crises d'épilepsie. The pharmaceutical compositions according to the invention can be used in medicine, for example in the treatment of epileptic seizures.
Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible sans pour autant sortir du cadre de l'invention d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. Of course, the present invention is not limited to the specific examples mentioned for illustrative purposes only, but it is perfectly possible without departing from the scope of the invention to imagine a number of variants and modifications.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206581A FR2525214B1 (en) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | NOVEL HALOGENO BENZOYL-2 NITRO-4 GLYCYLANILIDES DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206581A FR2525214B1 (en) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | NOVEL HALOGENO BENZOYL-2 NITRO-4 GLYCYLANILIDES DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2525214A1 true FR2525214A1 (en) | 1983-10-21 |
| FR2525214B1 FR2525214B1 (en) | 1986-02-07 |
Family
ID=9273084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8206581A Expired FR2525214B1 (en) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | NOVEL HALOGENO BENZOYL-2 NITRO-4 GLYCYLANILIDES DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2525214B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103613548A (en) * | 2013-12-10 | 2014-03-05 | 沈阳药科大学 | Synthesis process of nizofenone fumarate |
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| FR1397M (en) * | 1960-06-27 | 1962-07-16 | Hoffmann La Roche | Benzophenone derivatives. |
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| EP0010030A1 (en) * | 1978-09-25 | 1980-04-16 | Pierre Fabre S.A. | Derivatives of 2'-(ortho-chloro-benzoyl),4'-chloro-glycin anilide, their preparation and their use in medicines |
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-
1982
- 1982-04-16 FR FR8206581A patent/FR2525214B1/en not_active Expired
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0022017A1 (en) * | 1979-06-25 | 1981-01-07 | Pierre Fabre S.A. | Derivatives of 2-benzoyl-4-nitro anilides, their preparation and their use as medicines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/81 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103613548A (en) * | 2013-12-10 | 2014-03-05 | 沈阳药科大学 | Synthesis process of nizofenone fumarate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2525214B1 (en) | 1986-02-07 |
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