FR2518097A1 - Amino-benzamide histamine H2 receptor blockers used for ulcers - are 3-sulphonamido or carboxamido N-2,5-di:methylamino:methyl-2-furyl-methyl-thio:ethyl benzamide derivs. - Google Patents
Amino-benzamide histamine H2 receptor blockers used for ulcers - are 3-sulphonamido or carboxamido N-2,5-di:methylamino:methyl-2-furyl-methyl-thio:ethyl benzamide derivs. Download PDFInfo
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Abstract
Description
a présente invention concerne une nouvelle ami do benzamide ayant une activité bloquant les récépteurs H2 de l'pista mine, ses sels, un pr-ocede pour leur préparation et des composi tions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. The present invention relates to a novel benzamide friend having an activity blocking pista mine H2 receptors, its salts, a pretreat for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs 1 (Ash et Schild Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des recepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci aprés indiqués "H2-bloquants". Ainsi, les composés ayant reçu les
Denominations Communes Internationales burimamide, metiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cime-tidine, constitue deja un outjl entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse.After the subdivision of histamine receptors into receptors 1 (Ash and Schild, Brit., J. Pharmac., Chemother., 1966, 27, 427) and H2 receptors (Black et al., Nature 1972, 236, 385) and the discovery that selective blocking of H2 receptors causes inhibition of gastric secretion, many products have been proposed as histamine H2 receptor antagonists, hereinafter referred to as "H2-blockers". Thus, the compounds that received the
International Denominations Burimamide, metiamide, cimetidine, ranitidine, tiotidine, etintidine, oxmetidine have been the subject of a large number of scientific publications and one of them, the top-tidine, is already an outjl in the hands doctor for the treatment of ulcerative disease.
Il est également connu que des récepteurs H2 de l'histamine sont situés non seulement dans la muqueuse gastrique, mais aussi dans le noeud sinusal, dans le myocarde ventriculaire et dans les vaisseaux coronariens et que les H2-bloquants connus sont actifs a la fois sur les récepteurs cardiaques-et gastriques. Ainsi, le blocage des récepteurs H2 cardiaques peut être la cause de la bradycardie et de l'asistolie observées comme effets secondaires dans le traitement de la maladie ulcéreuse par la rimétidine (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81 9l, en particulier paye 84). It is also known that histamine H2 receptors are located not only in the gastric mucosa, but also in the sinus node, ventricular myocardium and coronary vessels, and that known H2-blockers are active both on the cardiac and gastric receptors. Thus, blockade of cardiac H2 receptors may be the cause of bradycardia and asistolism observed as side effects in the treatment of ulcerative disease by rimetidine (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81 9l, in particular, pays 84). .
il est donc souhaitable de povoir disposer de composés présentant une dissociation entre l'activité H2-bloquante gastrique et cardiaque, En faveur de la première, qui soient susceptibles de donner moins d'effets secondaires au niveau cardiaque. it is therefore desirable to have compounds exhibiting a dissociation between the gastric and cardiac H2-blocking activity, in favor of the former, which are likely to give fewer cardiac side effects.
On a maintenant trouvé qu'une nouvelle amidobenzamidepos sède une bonne action antagonisant les récepteurs H2 de l'histamine et que cette action se produit de préférence au niveau des recepteurs 142 gastriques. It has now been found that a new amidobenzamide exhibits a good histamine H2-receptor antagonist action and that this action preferably occurs at the gastric receptors.
a demande de brevet français publiée au n 2 471 376 décrit et revendique des benzamides ayant la formule
où R est le groupe dîméthylamino ou 1-pyrrolidinyle; Rl et R2 repre sentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3;R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C3 (substitué de manière faculta tive par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes cya no, alcoxy en C,-C3, phényle, et d'un groupe hétérocyclique pentago nal ou hexagonal), un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C2-C5 (substitué de maniere facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un groupe aryle en C6-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en Cl-C3, alcoxy en C1-C3, alcanoyle en C3-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4 dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfo nyle en C-C3), OU un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se compo sant de groupes oxo, halogène, alkyle en C-C3 et alcoxy en Cl-C3) et
X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'a leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables.French Patent Application Publication No. 2,471,376 discloses and claims benzamides having the formula
where R is the methylamino or 1-pyrrolidinyl group; R 1 and R 2 each represent hydrogen or C 1 -C 3 alkyl; R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl (optionally substituted with a member selected from the group consisting of cyano groups; , C 1 -C 3 alkoxy, phenyl, and a pentagonal or hexagonal heterocyclic group), a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 5 alkenyl group (optionally substituted with a member selected from the group consisting of C1-C3 alkoxy, phenyl and phenoxy component), a C6-C10 aryl group (optionally substituted with one or two members selected from the group consisting of hydroxy, halogen, nitro, sulfamoyl, C1-6alkyl); -C 3, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 3 alkanoyl, C 2 -C 4 alkoxycarbonyl C 2 -C 4 dialkylamino and C 3 -C 3 alkanesulfonyl), OR a 5 or 6 membered heterocyclic group (optionally substituted with a member selected from group consisting of oxo, halogen, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkoxy groups ) and
X is oxygen or sulfur, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Parmi les produits décrits dans la demande de brevet cidessus, le composé de formule 1 où R=dimethylamino, Rl=R9=H et R=4-sul phamoylphényle, a savoir la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)-éthyl]-4-sulfamoylbenzamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg dans l'activité d'inhibition de la sé création d'acide de l'estomac chez le rat. Among the products described in the above patent application, the compound of formula 1 wherein R = dimethylamino, R1 = R9 = H and R = 4-sulphamoylphenyl, namely N- [2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyl) thylthio) -ethyl] -4-sulfamoylbenzamide, in the form of oxalate, shows an ED 50 value of 2.54 mg / kg in the acid-creating activity of the stomach in rats.
La demande de brevet français ci-dessus ne décrit cepen dant aucune agìidobenzamide, a savoir aucune benzamide substituée dans le noyau benzénique par un groupe acylamido ou sulfonylamido. However, the above-mentioned French patent application does not describe any antibiotic benzamide, that is to say no benzamide substituted in the benzene ring by an acylamido or sulphonylamido group.
Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, une nouvelle amidobenzamide caractérisée par la formule suivante
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ayant une excellente activité H2-bloquante et antisécrétoire gastrique et une très faible activité sur les récepteurs 2 cardiaques.Thus, the subject of the present invention is, according to one of its aspects, a new amidobenzamide characterized by the following formula
as well as its pharmaceutically acceptable salts, having excellent H2-blocking and gastric antisecretory activity and very low activity on cardiac receptors.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques sa lifiant la fonction basique présente dans la molécule du composé de formule II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxalate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fu marate, le maleate, le 4,4'-méthylenebis-(3 hydroxy-2-naphtoate), ci-après désigné "pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-après dé singé "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésyla te", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et simi laires. The pharmaceutically acceptable salts include non-toxic salts derived from inorganic or organic acids, such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, succinate tartrate, citrate, fu marate, maleate, 4,4'-methylenebis (3-hydroxy-2-naphthoate), hereinafter referred to as "pamoate", 2-naphthalenesulfonate, hereinafter referred to as "napsylate" methanesulphonate, hereinafter referred to as "mesylate", p-toluenesulphonate, hereinafter referred to as "tosylate", and the like.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du nouveau composé de formule II ci-dessus et de ses sels, ledit procédé étant caractérisé en ce qu l'on traite un composé de formule
avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoi'que de formule
dans un solvant organique a une température comprise entre la tempé rature de O"C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables.According to another of its aspects, the subject of the present invention is a process for the preparation of the novel compound of formula II above and its salts, said process being characterized in that a compound of formula
with a functional derivative of a benzoic acid of formula
in an organic solvent at a temperature between the temperature of 0 ° C and the boiling temperature of the solvent employed and optionally converting the product thus obtained into its pharmaceutically acceptable salts.
Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. As a suitable functional derivative, it is possible to use anhydride, a mixed anhydride, chloride or an activated ester.
Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule IV ci -dessus est représente par la formule suivante:
dans laquelle RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trytile, benzhydryle.A preferred functional derivative of the acid of formula IV above is represented by the following formula:
wherein RO represents a nitrophenyl, methoxyphenyl, trifunctional, benzhydryl group.
La température de reaction peut varier entre O"C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50"C. I1 peut etre préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque de formule IV. The reaction temperature may vary between 0 ° C and the boiling point of the solvent employed, but in general the reaction is carried out at room temperature or at 30-50 ° C. It may be preferable to conduct the reaction under cold conditions when it is exothermic, as in the case where chloride is used as the functional derivative of the benzoic acid of formula IV.
Comme solvant de réaction on utilise de préférence un al cool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs em ployés, par exemple le dioxane, le tétraiydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. The reaction solvent used is preferably an alcohol, such as methanol or ethanol, or a halogenated solvent, such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform and the like, but other organic solvents which are compatible with The reagents used, for example, dioxane, tetrahydrofuran or a hydrocarbon such as hexane may also be employed.
La réaction peut étre conduite en présence d'un accepteur de protons,par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pen dant la re;action,mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. The reaction may be conducted in the presence of a proton acceptor, for example an alkali carbonate or a tertiary amine, in the case where hydrochloric acid, or other acid, is released during the re; action, but this proton acceptor is not essential for obtaining the final product.
La réaction est assez rapide; en général, après 2-4
heures a la température ambiante ou a 30-500C la réaction est ache
vée et l'amidobenamide de formule II obtenue est isolée selon
les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un
de ses sels.The reaction is fast enough; in general, after 2-4
hours at room temperature or at 30-500C the reaction is complete
and the amidobenamide of formula II obtained is isolated according to
conventional techniques in free base form or a
of its salts.
La base libre peut être transformée dans un de ses
sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une so
lution de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel
ainsi obtenu est isole selon les techniques habituelles, en gêné
ral par simple filtration du précipite.The free base can be transformed into one of its
pharmaceutically acceptable salts by treatment with a
lution of the appropriate acid in an organic solvent and the salt
thus obtained is isolated according to the usual techniques, in embarrassed
ral by simple filtration of the precipitate.
Le nouveau composé de formule II de la présente
invention, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables,
agissent comme antagonistes selectifs des récepteurs H2 de
l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique au
niveau des récepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur
les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pour le traite
ment de la maladie ulcéreuse.The novel compound of formula II of this
invention, as well as its pharmaceutically acceptable salts,
act as selective antagonists of H2 receptors
histamine by selectively inhibiting gastric secretion at
level of gastric H2 receptors with low activity on
H2 cardiac receptors and are therefore useful for milking
of ulcerative disease.
La sélectivité de l'activité des produit de la pré
sente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmé par
l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction
provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye.The selectivity of the product activity of the meadow
this invention to H2-type receptors is confirmed by
the absence of H1 type activity in the contraction test
caused by histamine on the guinea pig isolated island.
t'activité antagoniste de l'amidnbenzamio'e de la présente
invention et de ses sels vers les récepteurs 11? gastriques de 1 'histamine
a été confirmée dans le test de l'activité antisecrétoire basé
sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine
chez le rat selon la tode de Ghosh et Schild (Brit. J.Pharma
col. 1958; 13, 5'). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion
acide gastrique par infusion intraveineuse d une dose sub-maximale
équivalente â 15 r'-crnol/kg/heure et l'on niesure la sécrétion sastr,
que par perfusion d'une solution physiologique a une vitesse con
stante dans l'estomac de l'a imal. the antagonist activity of the amidnbenzamido of this
invention and its salts to the receptors 11? gastric histamine
was confirmed in the antisecretory activity test based
on antagonism for hypersecretion caused by histamine
in the rat according to the tode of Ghosh and Schild (Brit J.Pharma
collar. 1958 13, 5 '). According to this test, hypersecretion is caused
gastric acid by intravenous infusion of a sub-maximal dose
equivalent to 15 r'-cmol / kg / hour and the sastr secretion is niesure,
than by infusion of a physiological solution at a speed
stant in the stomach of the imal.
L'activité antagoniste des composés de la présente invention au niveau des récepteurs H2 cardiaques de l'histamine a été évaluée dans le test de l'inhibition de l'augmentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite de cobaye (D. Reinhardt et al. Agents and Actions 1974., 4; 217-221). The antagonistic activity of the compounds of the present invention at histamine H2 heart receptors was evaluated in the histamine-induced frequency increase inhibition test on the guinea pig right atrium ( D. Reinhardt et al., Agents and Actions 1974., 4, 217-221).
Le tableau I montre, pour le composé de tormule Il de la présente invention, la 3-[3-(pyridine-1-oxyde)carboxamido]-
N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl]benza- mi de, désigné par son numéro de code SR 57912 et pour trois pro duits de référence, la 2-cyano-1-méthyl-3-[2[(5-méthylimidazol- 4-yl)méthylthio]éthyl]guanidine, ci-après désigné par sa Denomina tion Commune Internationale "cimétidine", la N-2-FE5-E(diméthy- amino)méthyl]furfuryl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènedia mine, ci-après désigné par sa Denomination Commune Internationale "ranitidine" et la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)- éthyïF4-sulfamoylbenzamide, ci-après désignée "Composé A":: - la dose (en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe
de 50% l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine (Dl50)
qui représente l'index de l'activité H2-bloquante gastrique - la concentration de produit sous examen qui inhibe de 50% l'aug
mentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette
droite isolée de cobaye (CI50) qui représente l'index de l'activi
té H2-bloquante cardiaque.Table I shows, for the compound of formula II of the present invention, 3- [3- (pyridine-1-oxide) carboxamido] -
N- [2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethyl] benzamide, designated by its code number SR 57912 and for three reference products, 2-cyano-1-methyl-3- [ 2 [(5-methylimidazol-4-yl) methylthio] ethyl] guanidine, hereinafter referred to as the International Common Denomina tion "cimetidine", N-2-FE5-E (dimethylamino) methyl] furfuryl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenedia mine, hereinafter referred to by its International Common Denomination "ranitidine" and N- [2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) ethyl) -4- sulfamoylbenzamide, hereinafter referred to as "Compound A" :: - the dose (in mcmol / kg by the single dose venous route) which inhibits
50% gastric hypersecretion caused by histamine (Dl50)
which represents the index of the H2-blocking gastric activity - the concentration of product under examination which inhibits by 50% the
histamine-induced frequency induction on the atrium
isolated right guinea pig (IC50) which represents the index of activity
H2 blocking heart.
TABLEAU I
<tb> <SEP> D150 <SEP> CI50 <SEP>
<tb> Composé <SEP> (mcmoi/kg) <SEP> (M) <SEP>
<tb> Cimétidine <SEP> 0,91 <SEP> 3,99.10-7 <SEP>
<tb> Ranitidine <SEP> 0,21 <SEP> 8,60.10-8 <SEP>
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 2,23 <SEP> 3,10.10-7 <SEP>
<tb> SR <SEP> 57912 <SEP> 0,33
<tb>
De ce tableau il ressort que le composé
de la présente invention, le SR 57912, est environ 3 fois plus ac
tif que la cimétidine et presqu'aussi actif que la ranitidine comme H2bloquant gastrique, mais par rapport aux deux produits de référence il est plus que 10 fois moins actif comme H2-bloquant cardiaque.<tb><SEP> D150 <SEP> IC50 <SEP>
<tb> Compound <SEP> (mcmoi / kg) <SEP> (M) <SEP>
<tb> Cimetidine <SEP> 0.91 <SEP> 3.99.10-7 <SEP>
<tb> Ranitidine <SEP> 0.21 <SEP> 8.60.10-8 <SEP>
<tb> Compound <SEP> A <SEP> 2.23 <SEP> 3.10.10-7 <SEP>
<tb> SR <SEP> 57912 <SEP> 0.33
<Tb>
From this table it appears that the compound
of the present invention, SR 57912, is about 3 times
Cimetidine and almost as active as ranitidine as H2 blocking gastric, but compared to the two reference products it is more than 10 times less active as H2-blocking heart.
Le Composé A est, par rapport au SR 57912, moins actif comme H2-bloquant gastrique et plus actif comme H2-bloquant cardiaque. Compound A is, relative to SR 57912, less active as a gastric H2-blocker and more active as a cardiac H2-blocker.
Le composé de la présente invention présente donc, par rapport aux produits de l'art antérieur, une bonne dissociation entre les activités H-bloquante cardiaque et gastrique en faveur de cette dernière. The compound of the present invention thus has, compared with the products of the prior art, good dissociation between the H-blocking cardiac and gastric activities in favor of the latter.
Par rapport a leur degre d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxique et présentent un bon index thérapeutique. With respect to their degree of activity, the compounds of the present invention are low in toxicity and have a good therapeutic index.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, l'amidobenzamide de formule II ci-dessus ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceu tique. The present invention, according to another of its aspects, thus refers to pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, the amidobenzamide of formula II above as well as its pharmaceutically acceptable addition salts. .
Les compositions pharmaceutiques à action H2-bloquante de la présente invention peuvent être formulées pour l'administration orale, sublinguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en mélangeant les ingrédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent etre administrées aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d1adniinistration. The H2-blocking pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or rectal administration, by mixing the active ingredients with conventional pharmaceutical carriers. They can be administered to animals and humans in the treatment of gastric hypersecretion and peptic ulcer in unit dosage forms.
Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par kg de poids et par jour. In order to obtain the desired H2-blocking effect, the dose of active ingredient may vary between 1 and 100 mg per kg of weight per day, preferably 10 to 50 mg per kg of weight per day.
Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d;íngrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Each unit dose may contain from 10 to 1000 mg of active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 4 times a day.
Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublin guale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Unit dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions and tablets for sublinally administering suppositories as well as ampoules useful for parenteral administration.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicu le pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matieres ap propriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activite prolongée ou retardée et qu'ils liberent con tinuellement une quantité prédéterminée de principe actif.The tablets may be coated with sucrose or other suitable materials or they may be treated so that they have prolonged or delayed activity and they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le melange obte nu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the mixture obtained in soft or hard gelatin capsules.
Une. préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant aca lorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A. The preparation as a syrup or elixir may contain the active ingredient together with an acacia sweetener, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise én suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de meme qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du gout. The water-dispersible powders or granulates may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone and the like, as well as with sweeteners or taste correctors.
Pour une application rectale, on recourt à des sue positoires qui sont préparés avec des liants fondant à la tem pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy lèneglycols. For rectal application, use is made of pository swabs which are prepared with rectally melting binders, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise -des suspensions aqueuses, des solutions salines isoton-.ques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le pro pylèneglycol ou le butylèneglycol. For oral administration in drops or for parenteral administration, use is made of aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example pro pylene glycol or butylene glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous fondue de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. The active ingredient may also be formulated by melting microcapsules, optionally with one or more supports or additives.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
EXEMPLE
A une suspension de 9,5 g (0,037 mol) d'acide 3-[(3-pyridine- -1-oxydeVarboxamidg benzoïque et de 5 g (0,037 mol) de 4-nitrophénol dans 400 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute 7,7 g (0,037 mol) de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. On reprend tout le résidu dans 300 ml de methanol et l'on ajoute à la solution ainsi obtenue 7,9 g (0,037 mol) de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylami- ne. On chauffe le mélange réactionnel 2,5 heures à 400 C et on l'évapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité.On re- prend à fond le résidu avec 70 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction nettement acide, puis on lave avec de l'acétate d'éthyle et l'on ajuste le pH à 7,8. On extrait avec de l'acétate d'méthyle contenant 10% d'étanol. On sèche 1es phases organiques réunies sr du Cul fate de sodium anhydre et on les évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 10 ml d'acétone et l'on obtient 0,3 g de ri(3-pyridine-l-oxyde)- carboxamido]-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)- éthyl]benzamide, désignée par son numéro de code SR 57912; p.f. 160-162 C. EXAMPLE
To a suspension of 9.5 g (0.037 mol) of 3 - [(3-pyridine-1-oxidebenzoic acid benzoic acid and 5 g (0.037 mol) of 4-nitrophenol in 400 ml of anhydrous methylene chloride is added 7.7 g (0.037 mol) of dicyclohexylcarbodiimide The mixture is heated under reflux for 4 hours and then evaporated under reduced pressure The whole residue is taken up in 300 ml of methanol and added to the solution thus obtained 7.9 g (0.037 mol) of 2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) ethylamine The reaction mixture is heated for 2.5 hours at 400 ° C. and then evaporated under reduced pressure to dryness. The residue is thoroughly taken up with 70 ml of water and hydrochloric acid until the reaction is markedly acidic, then washed with ethyl acetate and the pH is adjusted to 7.8. It is extracted with methyl acetate containing 10% of ethanol The combined organic phases are dried over anhydrous sodium acetate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with 10 ml of acetone to give 0.3 g of (3-pyridine-1-oxide) -carboxamido] -N- [2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)). ethyl] benzamide, designated by its code number SR 57912; mp 160-162C.
EXEMPLE 2
Comprimés ayant la composition suivante:
SR 57912 150 mg
lactose 7G mg
fécule de pommes de terre 40 mg
polyvinylpyrrolidone 8 mg
stéarate de magnésium 2 mg
On humette le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15%, ori fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 min, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé: 270 mg.EXAMPLE 2
Tablets having the following composition:
SR 57912 150mg
lactose 7G mg
potato starch 40 mg
polyvinylpyrrolidone 8 mg
magnesium stearate 2 mg
The mixture of the active substance with lactose and potato starch is humed with a 15% polyvinylpyrrolidone alcoholic solution, or the granulate formed is passed through a sieve for 1 minute, mixed with the stearate of magnesium and tablets are formed by compression. Weight of one tablet: 270 mg.
EXEMPLE 3
On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués comme décrit à l'Exemple 2 d'un enrobage pour dragées consistant essentiel lement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 300 mg.EXAMPLE 3
Tablets made as described in Example 2 are coated in a known manner with a coating for dragees consisting essentially of sugar and talc, and the finished dragees are polished with beeswax. Weight of a dragee: 300 mg.
EXEMPLE 4
Gélules ayant la composition suivante:
SR 57912 200 mg
amidon de mais 90 mg
talc 10 mg
On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de géla tine de dimension 1. Contenu d'une gélule: 300 mg. EXAMPLE 4
Capsules having the following composition:
SR 57912 200mg
corn starch 90 mg
talcum 10 mg
The active ingredient and the excipients are intimately mixed and the resulting mixture is filled into size 1 gelatin capsules. Contents of one capsule: 300 mg.
EXEMPLE 5
Suppositoires ayant la composition suivante:
SR 57912 300 mg
masse pour suppositoires
(Witespol W45) 1.450 mg
On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire: 1.750 mg. EXAMPLE 5
Suppositories having the following composition:
SR 57912 300 mg
mass for suppositories
(Witespol W45) 1.450 mg
The finely powdered active substance is suspended in the suppository mass at 370 ° C. and the mixture is poured into slightly pre-cooled molds. Weight of a suppository: 1.750 mg.
Claims (4)
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- 1981-12-10 FR FR8123084A patent/FR2518097A1/en active Granted
Patent Citations (1)
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| FR2471376A1 (en) * | 1979-12-07 | 1981-06-19 | Shionogi & Co | THIOETHYLAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS BLOCKERS OF HISTAMINE H2 |
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