FR2514353A2 - Antidepressant 4-benzyloxy-piperidine derivs. - prepd. by react-ng piperidine deriv. with benzyl deriv. - Google Patents

Antidepressant 4-benzyloxy-piperidine derivs. - prepd. by react-ng piperidine deriv. with benzyl deriv. Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Abstract

4-benzyloxy-piperidine derivs. and their acid addition salts have formula (I) are novel. In (I) a) R is ethoxycarbonyl and R1, R2, R3 are 3-methyl, 3-trifluoromethyl, 4-chloro 2,4-dichloro or 2-naphthylmethoxy; b) R is methyl and R1, R2, R3 are 3, 4, 5-trimethoxy, 4-chloro, 3-trifluoromethyl or 3,4-dichloro; c) R is benzyl and R1, R2, R3 are 3, 4, 5-trimethoxy, 3,4-dichloro or 4-chloro; d) R is H and R1, R2, R3 are 4-chloro, 3,4-dichloro, 4-isopropyloxy, 4-isopropyl, 2-naphthylmethoxy or 4-bromo e) R is 2-hydroxy-ethyl and R1, R2, R3 are 3,4-dichloro or 2,4-dichloro; f) R is 4-chlorobenzyl, 2-chlorobenzyl, phenethyl or 3-chlorobenzyl and R1, R2, R3 are 3, 4, 5-trimethoxy; g) R is phenethyl, 4-methoxy-benzyl, 4, 3 or 2-chlorobenzyl or 3-phenyl-propyl and R1, R2, R3 are 4-methoxy; h) R is 3-phenylpropyl and R1, R2, R3 are 4-chloro and i) R is methoxycarbonyl and R1, R2, R3 are 3,4-dichloro. Prepn. comprises (b) reacting (II) and (III) b) Opt. removal or reduction of protecting gp. c) (I) (R is H) may be reacted with R-Z. In the formulae (where R1 is a N-protecting gp., such as 4-nitrobenzoyl, opt. substd. benzoyl, opt. substd. benzyl or alkyl and Y is a reactive gp., such as Cl or Br and Z is a reactive gp.) Antidepressants, which may be administered orally or parenterally in daily doses of 5-200 mg. Reserpine antagonism and 5-hydroxy-tryptophane, head-twitching activity tests are described. The LD50 1.p in mice varies from 30-1000mg/kg.

Description

DERIVES DE PIPERIDINE ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USE.

Le présent certificat d'addition concerne des dérivés de pipéridine et leur application en thérapeutique.This certificate of addition relates to piperidine derivatives and their therapeutic application.

Dans la demande de brevet principale sont décrits des composés de formule

Figure img00010001

dans laquelle
R représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe hydroxyalkyle en C1-Cs, un groupe cycloalkyle en
C3-C6, un groupe alkyl(C1-C6)-aryle, notamment alkyl (C1-C6) phényle, un groupe alkyl (C1-C6)-cycloalkyle (C3-C6), un groupe aryle, notamment un groupe phényle, un groupe arylalky- lidène (C1-C6), notamment un groupe phénylalkylidène (C1-C6), un groupe alcoxy (C1-C6) carbonyle, un groupe alcanoyle en
C1-C6, un groupe arylcarbonyle, notamment benzoyle,
R, R2 et R représentent indépendaznment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en
C1-C6, un groupe alkyle en C1-Cs, un groupe nitro, cyano, amino, mono- ou dialkyl (Cl-C6)-amino, un groupe trihaloalkyle en C 1-C6 ou un groupe -CONR R dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou bien R1 a la signification donnée précédemment et R2 et R3 représentent ensemble un radical méthylène- ou éthylène-dioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes adjacents du noyau phényle,
R, R1, R2 et R3 ne représentant pas simultanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. In the main patent application, compounds of formula
Figure img00010001

in which
R represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group;
C3-C6, a (C1-C6) alkylaryl, especially (C1-C6) alkylphenyl, a (C1-C6) alkylcycloalkyl (C3-C6), an aryl group, especially a phenyl group, a arylalkylidene (C1-C6) group, especially a phenylalkylidene (C1-C6) group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyl group;
C1-C6, an arylcarbonyl group, in particular benzoyl,
R, R2 and R independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group,
C1-C6, C1-C8alkyl, nitro, cyano, amino, mono- or dialkyl (C1-C6) -amino, a C1-C6 trihaloalkyl group or -CONR R group in which R4 and R5 represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or else R1 has the meaning given above and R2 and R3 together represent a methylene- or ethylene-dioxy radical whose 2 oxygen atoms are attached to atoms adjacent to the phenyl ring,
R, R1, R2 and R3 not simultaneously representing a hydrogen atom, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

te présent certificat d'addition a pour objet des composés qui répondent à la formule

Figure img00020001

dans laquelle
R represente soit un atome d'hydrogène, soit un.radical (C1-4) alkyle, soit un radical hydroxy-(C1-4) alkyle, soit un radical (C1,4) alcoxycarbonyle, soit un radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1-4) alcoxy, soit le radical phénéthyle, soit le radical phbnyl-3 propyle,
X représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux (C1-4) alkyle, (C1-4) alcoxy, trifluorométhyle, méthylènedioxy ou bien X forme avec le noyau phényle un radical naphtyle, R et X ne pouvant représenter simultanément des atomes d'hydrogène. the present certificate of addition relates to compounds which satisfy the formula
Figure img00020001

in which
R represents either a hydrogen atom, a (C1-4) alkyl radical, a (C1-4) alkyl hydroxy radical or a (C1,4) alkoxycarbonyl radical, or a benzyl radical which may carry a substituent chosen from halogen atoms and (C1-4) alkoxy radicals, namely the phenethyl radical or the 3-phenylpropyl radical,
X represents one or more hydrogen or halogen atoms or (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, trifluoromethyl or methylenedioxy radicals or else X forms with the phenyl ring a naphthyl radical, R and X being unable to represent simultaneously hydrogen atoms.

Ces composés sont plus particulièrement les composés suivants l'éthoxycarbonyl-l (méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, l'étho- xycarbonyl-1 (trifluorométhyl-3 benzyloxy) -4 pipéridine, la méthyl-l(trimétioxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la m6thyl-l (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pîpéridine, la mXthyl-l (dichloro-3, 4 benzyloxy)-4 -4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-1 (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'ùhydroxy-2 éthyl)-l (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, 1' (isopropyloxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (trimethoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la phenOthyl-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 -pipéridine, l'(isopropyl-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine, la (méthoxy-4 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l (triméthyoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 Fthyl)-l (dichloro-2,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la phénéthyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine la (phényl-3 propyl)-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 benzyl) -l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4pipéridine, la (phényl-3 propyul)-1 (méthoxy-4 benzyloxy) -4 pipéridine, la (méthoxycarbonyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, 1' éthoxycarbonyl-l (dichloro-2,4 benzyloxy) -4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-l (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et la (bromo-4 benzyloxy)-4 pipéridine.These compounds are more particularly the compounds following the 4-ethoxycarbonyl-1 (3-methyl-benzyloxy) piperidine, 1-ethoxycarbonyl-1 (trifluoromethyl-3-benzyloxy) piperidine, methyl-1 (3,4-trimetoxy) 4-benzyloxy) piperidine, 1-methyl-4- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, methyl-1 (3-trifluoromethyl-4-benzyloxy) piperidine, benzyl-l (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) -4-piperidine, 4- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, (3,4-dichloro-benzyloxy) piperidine, benzyl-1 (3,4-dichloro-4-benzyloxy) -piperidine, m-methyl-1 (dichloro) -4-4-benzyloxy) -4-piperidine, 4-ethoxycarbonyl-1- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, 4-benzyl-4- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, 2-hydroxyethyl) -l (4-dichloro-4-benzyloxy) piperidine, 4-isopropyloxy-4-benzyloxy-4-piperidine, 4-chloro-benzyl-1- (4,4-trimethoxy-4-benzyloxy) piperidine, phenethyl 1- (4-methoxybenzyloxy) -4-piperidine, 4-isopropylbenzyloxy-4-piperidine, 2-naphthyl 4-piperidine, 4- (4-methoxy-benzyl) -4- (4-methoxybenzyloxy) piperidine, (2-chlorobenzyl) -1 (4,4-trimethyloxy-4-benzyloxy) piperidine, 4-chlorobenzyl) -1- (4-methoxybenzyloxy) piperidine, 4-chloro-benzyl-4-methoxy-4-benzyloxy-piperidine, (2-chlorobenzyl) -l (4-methoxy-benzyloxy) 4-piperidine, 2- (2-hydroxyethyl) -1 (2,4-dichlorobenzyloxy) piperidine, phenethyl-1 (3,4,5-trimethoxy-benzyloxy) piperidine 1a (3-phenylpropyl) 1- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, (3-chlorobenzyl) -1 (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine, (3-phenylpropyl) -1 (4-methoxybenzyloxy) -4 piperidine, (methoxycarbonyl) -1 (3,4-dichloro-4-benzyloxy) piperidine, 1-ethoxycarbonyl-1 (2,4-dichloro-benzyloxy) piperidine, ethoxycarbonyl-1 (2-naphthyl-methoxy) -4 piperidine and 4-bromo-4-benzyloxy piperidine.

Les sels d'addition que forment les composes (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention.The addition salts which the compounds (I) form with the pharmaceutically acceptable acids form part of the invention.

Les composés de l'invention peuvent être préparés de la manière suivante
On fait réagir un composé (II)

Figure img00030001

dans lequel
R' représente un radical protecteur de l'azote tel que le radical nitro-4 benzoyle, benzoyle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué ou alkyle avec un composé
Figure img00040001

Lans lequel Y représente un radical réactif tel qu'un atome de chlore ou de brome ; puis soit on élimine le radical protecteur R' s'il ne correspond pas à un radical R, soit on réduit le radical protecteur benzoyle éventuellement substitué, soit on fait réagir un composé (I)
Figure img00040002

avec un composé RZ dans lequel Z est un groupe réactif de manibre à greffer le radical R.The compounds of the invention can be prepared in the following manner
A compound (II) is reacted
Figure img00030001

in which
R 'represents a nitrogen-protecting radical such as the 4-nitro benzoyl radical, optionally substituted benzoyl, optionally substituted benzyl or alkyl with a compound
Figure img00040001

Wherein Y represents a reactive radical such as a chlorine or bromine atom; then either the protective radical R 'is eliminated if it does not correspond to a radical R or the optionally substituted benzoyl protecting radical is reduced, or a compound (I) is reacted
Figure img00040002

with a compound RZ in which Z is a reactive group of manganese to graft the radical R.

Les exemples'suivants illustrent l'invention.The following examples illustrate the invention.

Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.Analyzes and IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds.

EXEMPLE 1 : Méthyl-l(chioro-4 benzyloxy)-4 pipéridine et
son chlorhydrate
Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on lave 3 fois à l'éther de pétrole 4,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium å 55 % dans de l'huile.EXAMPLE 1 Methyl-1 (4-chloro-4-benzyloxy) piperidine and
its hydrochloride
In a three-necked 500 ml flask placed under an argon atmosphere, 4.4 g (0.1 mole) of 55% sodium hydride in oil was washed 3 times with petroleum ether.

On ajoute ensuite 10,1 g (0,1 mole) de mFthyl-l hydroxy-4 pipéridine en solution dans 100 ml de DMF.10.1 g (0.1 mol) of m-methyl-1-hydroxy-4-piperidine dissolved in 100 ml of DMF are then added.

On agite 1 h à la température ambiante puis on refroidit par un bain d'eau glacée et on ajoute 19,3 g (0,12 mole) de chlorure de p-chloro-benzyle en solution dans 50 ml de DMF. It is stirred for 1 h at room temperature and then cooled with an ice-water bath and 19.3 g (0.12 mol) of p-chlorobenzyl chloride dissolved in 50 ml of DMF are added.

Une fois l'introduction terminée, on agite 4 h à la température ambiante et laisse au repos une nuit. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et extrait a l'éther 3 fois. La phase organique est lavée 1 fois a l'eau puis en extrait avec
HCl dilué (1-2 N). La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par NaOH. On extrait à l'éther puis lave a l'eau 4 fois. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. L'huile obtenue est distillée 2 fois et on recueille la fraction passant à 94-98 C/0,04mmHg.On obtient une huile que l'on reprend dans de l'éther et on fait précipiter le chlorhydrate en ajoutant du gaz chlorhydrique. On filtre et rince à l'éther le chlorhydrate.On le reprend dans le minimum d'isopropanol à chaud puis on ajoute 5 fois le volume d'acétate d'éthyle et on laisse recristalliser le composé. F = 149-l510C. Once the introduction is complete, the mixture is stirred for 4 hours at room temperature and left standing overnight. The reaction medium is poured into ice water and extracted with ether 3 times. The organic phase is washed once with water and then extracted with
Dilute HCl (1-2 N). The aqueous phase is then alkalinized with NaOH. Extracted with ether and then washed with water 4 times. It is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The oil obtained is distilled twice and the fraction is collected at 94-98 ° C / 0.04 mmHg. An oil is obtained which is taken up in ether and the hydrochloride is precipitated by adding hydrochloric gas. The hydrochloride is filtered off and rinsed with ether. It is taken up in the minimum amount of hot isopropanol and then the volume of ethyl acetate is added 5 times and the compound is allowed to crystallize. Mp 149-150 ° C.

EXEMPLE 2 : Benzyl-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine
et son fumarate
Dans un ballon tricol de 250 ml placé sous atmosphère d'azote on lave 3 fois à l'éther de pétrole 2,2 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium a 55 % dans de l'huile.EXAMPLE 2 Benzyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine
and its fumarate
In a 250 ml 3-neck flask placed under a nitrogen atmosphere, 2.2 g (0.05 mol) of 55% sodium hydride in oil are washed 3 times with petroleum ether.

On introduit ensuite 9,6 g (0,05 mole) de benzyl-l hydroxy-4 pipéridine en solution dans 30 ml de DMF.9.6 g (0.05 mol) of 1-benzyl-4-hydroxy-piperidine dissolved in 30 ml of DMF are then introduced.

Une fois l'addition terminée, on agite 1 h a la température ambiante.After the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature.

On ajoute ensuite, en refroidissant par un bain d'eau glacée, 13 g (0,06 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 30 ml de DMF. On agite 5 h a la température ambiante puis on laisse reposer la nuit.13 g (0.06 mol) of 3,4,5-trimethoxy-benzoyl chloride in 30 ml of DMF are then added while cooling with an ice-water bath. The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours and then left to stand overnight.

On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. puis extrait à l'éther. Le produit est ensuite extrait avec HC1 dilué. La phase aqueuse est alcalinisée par NaOH puis on extrait a l'éther, on lave a l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. t'huile obtenue est reprise dans du pentane a chaud. Le produit cristallise. On filtre et le recristallise dans de l'isopropanol. On obtient la base que l'on dissout dans 70 ml d'méthanol et ajoute une solution filtrée de 2,9 g
(0,025 mole) d'acide fumarique dans 140 ml d'éthanol. The reaction medium is poured into ice water. then extracted with ether. The product is then extracted with dilute HC1. The aqueous phase is basified with NaOH and then extracted with ether, washed with water, dried over MgSO4, filtered and concentrated. the oil obtained is taken up in hot pentane. The product crystallizes. Filtered and recrystallized from isopropanol. The base is obtained which is dissolved in 70 ml of methanol and adds a filtered solution of 2.9 g
(0.025 mol) of fumaric acid in 140 ml of ethanol.

On filtre et seche le sel formé. F = 160-1610C.The salt formed is filtered and dried. F = 160-16 ° C.

EXEMPLE 3 : (Chloro-4 benzyl)-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4
pipéridine et son fumarate 3.1. - (chloro-4 benzoyl)-1 hydroxy-4 pipéridine
Dans un erlenmeyer d'un litre, on place 30 g (0,296 mole) d'hydroxy-4 pipéridine, 260 mi de CHC13, 57,3 g (0,414 mole) de K2CO3 et 260 ml d'eau.EXAMPLE 3 (4-chloro-benzyl) -1 (3,4,5-trimethoxy-benzyloxy) -4
piperidine and its fumarate 3.1. - (4-chloro-benzoyl) -1-hydroxy-4-piperidine
In a 1 liter Erlenmeyer flask, 30 g (0.296 mol) of 4-hydroxy piperidine, 260 ml of CHCl 3, 57.3 g (0.414 mol) of K 2 CO 3 and 260 ml of water are placed.

On ajoute en 15 mn, en refroidissant par un bain d'eau glacée, 51,8 g (0,296 mole) de chlorure de p-chloro-benzoyle dissous dans 50 ml de CHCl3. On agite une nuit a la température ambiante. On décante, extrait avec CHCl3 et lave a l'eau jusqu'S pH 6-7. On seche sur MgSO4, filtre et concentre. On recristallise le composé dans de l'acétate d'éthyle.15.8 g (0.296 moles) of p-chloro-benzoyl chloride dissolved in 50 ml of CHCl 3 are added over 15 minutes while cooling with an ice-water bath. It is stirred overnight at room temperature. Decanted, extracted with CHCl3 and washed with water to pH 6-7. It is dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The compound is recrystallized from ethyl acetate.

3.2. - (chloro-4 benzoyl)-1 (triméthoxy-3,4,5 benzylxoy)-4
pipéridine
Dans un ballon tricol, sous atmosphère d'azote, on lave 3 fois a l'éther de pétrole 0,96 g (0,022 mole) de NaH à 55 % dans de l'huile.3.2. - (4-chlorobenzoyl) -1 (3,4,5-trimethoxy benzylxoy) -4
piperidine
In a three-necked flask under a nitrogen atmosphere, 0.96 g (0.022 mol) of 55% NaH in oil is washed 3 times with petroleum ether.

On ajoute ensuite 4,8 g (0,02 mole) du composé obtenu sous 3.1. dissous dans 50 ml de DMF. On agite 1 h après la fin de l'addition a la température ambiante. On refroidit ensuite par un bain d'eau glacée et on ajoute 5,4 g (0,025 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle dissous dans 10 ml de
DMP. On agite 3 h à la température ambiante, puis on laisse au repos une nuit.4.8 g (0.02 mol) of the compound obtained under 3.1 are then added. dissolved in 50 ml of DMF. Stir 1 h after the end of the addition at room temperature. It is then cooled with an ice-water bath and 5.4 g (0.025 mol) of 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride dissolved in 10 ml of
DMP. It is stirred for 3 hours at room temperature and then left to stand overnight.

On verse dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyl4.It is poured into ice water and extracted with ethyl acetate.

On lave a l'eau, seche sur MgSO4, filtre et concentre. L'huile obtenue est reprise dans de l'éther puis filtrée. te filtrat est concentré et passif sur colonne d'alumine (éluant CHCl3). Wash with water, dry over MgSO 4, filter and concentrate. The oil obtained is taken up in ether and then filtered. the filtrate is concentrated and passive on a column of alumina (eluent CHCl3).

Le produit ne cristallise pas et est utilisé tel quel dans l'étape suivante. The product does not crystallize and is used as it is in the next step.

3.3. - (chloro-4 benzyî)--1 (trimethoxy-3,4,5 benzyloxy)-4
pipéridine et son fumarate
Dans un ballon, sous atmosphère d'azote, on ajoute a la température ambiante, a une suspension de 0,38 g (0,01 mole)de AlLiH4 dans 30 ml d'éther sec, 7 g (0,0167 mole) du composé obtenu sous 3.2., dissous dans 70 ml d'éther sec.3.3. - (4-chlorobenzyl) -1 (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) -4
piperidine and its fumarate
In a flask, under a nitrogen atmosphere, a suspension of 0.38 g (0.01 mole) of AlLiH4 in 30 ml of dry ether is added at room temperature, 7 g (0.0167 mol) of compound obtained under 3.2, dissolved in 70 ml of dry ether.

On chauffe 3 h a la température du reflux.The mixture is heated for 3 hours at reflux temperature.

On hydrolyse par 2,6 ml d'isopropanol et 3,3 ml d'eau saturée par NaCl. On filtre et rince a l'éther.It is hydrolyzed with 2.6 ml of isopropanol and 3.3 ml of water saturated with NaCl. Filtered and rinsed with ether.

On extrait le produit dans de l'acide chlorhydrique dilué puis on alcalinise le mé;ange réactionnel avec NH4OH et extrait a l'éther. On lave a l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient une huile que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol et ajoute a une solution filtrée de 1,2 g (0,0105 mole) d'acide fumarique dans 60 ml d'éthanol. Le fumarate précipite doucement. On-le filtre, le rince avec un peu d'6thanol puis a l'éther et le sèche.The product is extracted into dilute hydrochloric acid and then the reaction mixture is basified with NH 4 OH and extracted with ether. Wash with water, dry over MgSO 4, filter and concentrate. An oil is obtained which is dissolved in 30 ml of ethanol and added to a filtered solution of 1.2 g (0.0105 mol) of fumaric acid in 60 ml of ethanol. The fumarate precipitates gently. It is filtered, rinsed with a little ethanol and then with ether and dried.

F = 178-1800C
TABLEAU

Figure img00080001
F = 178-1800C
BOARD
Figure img00080001

<tb> Composé <SEP> R <SEP> ! <SEP> Sel <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 3-Me <SEP> CO2Et <SEP> Huile
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3-CF3 <SEP> CO2Et <SEP> Huile
<tb> <SEP> 3 <SEP> 3,4,5-(OMe)3 <SEP> Me <SEP> Citrate
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-C1 <SEP> Me <SEP> Chlorhydrate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3-CF3 <SEP> Me <SEP> Chlorhydrate <SEP> 111-2
<tb> <SEP> 6 <SEP> 3,4,S-(OMe)3 <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 160-1
<tb> <SEP> 7 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> Chlorhydrate <SEP> 157-9
<tb> <SEP> 8 <SEP> 3,4-C12 <SEP> H <SEP> Chlorhydrate <SEP> 142,5-144
<tb> <SEP> 9 <SEP> 3,4-C12 <SEP> Cz2 <SEP> t <SEP> Chlorhydrate <SEP> 184-6
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3,4-C12 <SEP> Ne <SEP> Chlorhydrate <SEP> 119-120
<tb> <SEP> 11 <SEP> 4-C1 <SEP> CO2Et <SEP> Huile
<tb> <SEP> 12 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> < <SEP> Chlorhydrate <SEP> 171,5-173
<tb> <SEP> 13 <SEP> 3,4-C12 <SEP> H2CH2OH <SEP> Chlorhydrate <SEP> 115,5-117
<tb> <SEP> 14 <SEP> 4-0 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 140-141,5
<tb> <SEP> 15 <SEP> 3,4,5-(OMe)3 <SEP> CH <SEP> + <SEP> Fumarate <SEP> 178-180
<tb> <SEP> 16 <SEP> 4-OMe <SEP> fuie <SEP> Chlorhydrate <SEP> 165-7
<tb>
TABLEAU (suite 1)

Figure img00090001
<tb> Compound <SEP> R <SEP>! <SEP> Salt <SEP> F (OC)
<tb><SEP> 1 <SEP> 3-Me <SEP> CO2Et <SEP> Oil
<tb><SEP> 2 <SEP> 3-CF3 <SEP> CO2Et <SEP> Oil
<tb><SEP> 3 <SEP> 3,4,5- (OMe) 3 <SEP> Me <SEP> Citrate
<tb><SEP> 4 <SEP> 4-C1 <SEP> Me <SEP> Hydrochloride <SEP> 149-151
<tb><SEP> 5 <SEP> 3-CF3 <SEP> Me <SEP> Hydrochloride <SEP> 111-2
<tb><SEP> 6 <SEP> 3,4, S- (OMe) 3 <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 160-1
<tb><SEP> 7 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> Hydrochloride <SEP> 157-9
<tb><SEP> 8 <SEP> 3,4-C12 <SEP> H <SEP> Hydrochloride <SEP> 142,5-144
<tb><SEP> 9 <SEP> 3,4-C12 <SEP> Cz2 <SEP> t <SEP> Hydrochloride <SEP> 184-6
<tb><SEP> 10 <SEP> 3,4-C12 <SEP> Ne <SEP> Hydrochloride <SEP> 119-120
<tb><SEP> 11 <SEP> 4-C1 <SEP> CO2Et <SEP> Oil
<tb><SEP> 12 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP><<SEP> Hydrochloride <SEP> 171.5-173
<tb><SEP> 13 <SEP> 3,4-C12 <SEP> H2CH2OH <SEP> Hydrochloride <SEP> 115,5-117
<tb><SEP> 14 <SEP> 4-0 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 140-141.5
<tb><SEP> 15 <SEP> 3,4,5- (OMe) 3 <SEP> CH <SEP> + <SEP> Fumarate <SEP> 178-180
<tb><SEP> 16 <SEP> 4-OMe <SEP> flee <SEP> Hydrochloride <SEP> 165-7
<Tb>
TABLE (continued 1)
Figure img00090001

<tb> r <SEP> M
<tb> <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R <SEP> Sel <SEP> F( C)
<tb> <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R <SEP> Sel <SEP> pC"C)
<tb> <SEP> 17 <SEP> 4iPr <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 145-6
<tb> <SEP> 18 <SEP> 3,4-( <SEP> t <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 170-171,5
<tb> <SEP> 19 <SEP> 4-OMe <SEP> CH <SEP> 4 <SEP> G <SEP> Fumarate <SEP> 138-9
<tb> <SEP> 20 <SEP> 3,4,5-(OMe)3 <SEP> CHc <SEP> Fumarate <SEP> :<SEP> 167,5-168,5
<tb> <SEP> 21 <SEP> 4-OMe <SEP> t <SEP> Fumarate <SEP> 167-8
<tb> <SEP> 22 <SEP> 4-OMe <SEP> < <SEP> C1 <SEP> Fumarate <SEP> 152-3
<tb> <SEP> 23 <SEP> 4-OMe <SEP> C1 <SEP> Pumarate <SEP> 137-8
<tb> <SEP> 24 <SEP> 2,4-C12 <SEP> oe2oe2oe <SEP> Fumarate <SEP> 106-7
<tb> <SEP> 25 <SEP> 3,4,5-(OMe)3 <SEP> cH2CH2 <SEP> e <SEP> Fumarate <SEP> 247-8
<tb> <SEP> 26 <SEP> 4-Cl <SEP> MzCS2CH <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 148-9
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> 27 <SEP> 3,4,5-(OMe)3 <SEP> CHS <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 180-181,5
<tb> <SEP> 28 <SEP> 4-OMe <SEP> 22CH2cH <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 125,5-127
<tb> <SEP> 29 <SEP> 3,4-Cl2 <SEP> CO2Me <SEP> Huile
<tb> <SEP> 30 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> 692Et <SEP> Huile <SEP> Eb-a64-80C
<tb> <SEP> /0 <SEP> ,00
<tb> <SEP> 31 <SEP> 3,4- <SEP> C 2 <SEP> t <SEP> Huile <SEP> Eb=18 <SEP> O5 C
<tb> <SEP> :<SEP> /0,003 <SEP> nur
<tb> 32 <SEP> 32 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> Chlorhydrate <SEP> 205-7
<tb>
Les composés de l'invention (I) ont été soumis a des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité antidépressive. <tb> r <SEP> M
<tb><SEP> Compound <SEP> X <SEP> R <SEP> Salt <SEP> F (C)
<tb><SEP> Compound <SEP> X <SEP> R <SEP> Salt <SEP> pC "C)
<tb><SEP> 17 <SEP> 4iPr <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 145-6
<tb><SEP> 18 <SEP> 3,4- (<SEP> t <SEP> H <SEP> Fumarate <SEP> 170-171.5
<tb><SEP> 19 <SEP> 4-OMe <SEP> CH <SEP> 4 <SEP> G <SEP> Fumarate <SEP> 138-9
<tb><SEP> 20 <SEP> 3,4,5- (OMe) 3 <SEP> CHc <SEP> Fumarate <SEP>: <SEP> 167.5-168.5
<tb><SEP> 21 <SEP> 4-OMe <SEP> t <SEP> Fumarate <SEP> 167-8
<tb><SEP> 22 <SEP> 4-OMe <SEP><SEP> C1 <SEP> Fumarate <SEP> 152-3
<tb><SEP> 23 <SEP> 4-OMe <SEP> C1 <SEP> Pumarate <SEP> 137-8
<tb><SEP> 24 <SEP> 2,4-C12 <SEP> oe2oe2oe <SEP> Fumarate <SEP> 106-7
<tb><SEP> 25 <SEP> 3,4,5- (OMe) 3 <SEP> cH2CH2 <SEP> e <SEP> Fumarate <SEP> 247-8
<tb><SEP> 26 <SEP> 4-Cl <SEP> MzCS2CH <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 148-9
<tb><SEP> Cl
<tb><SEP> 27 <SEP> 3,4,5- (OMe) 3 <SEP> CHS <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 180-181.5
<tb><SEP> 28 <SEP> 4-OMe <SEP> 22CH2cH <SEP> 4 <SEP> Fumarate <SEP> 125,5-127
<tb><SEP> 29 <SEP> 3,4-Cl2 <SEP> CO2Me <SEP> Oil
<tb><SEP> 30 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> 692And <SEP> Oil <SEP> Eb-a64-80C
<tb><SEP> / 0 <SEP>, 00
<tb><SEP> 31 <SEP> 3,4- <SEP> C 2 <SEP> t <SEP> Oil <SEP> Eb = 18 <SEP> O5 C
<tb><SEP>:<SEP> / 0.003 <SEP> nur
<tb> 32 <SEP> 32 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> Hydrochloride <SEP> 205-7
<Tb>
The compounds of the invention (I) were subjected to pharmacological tests which showed their antidepressant activity.

La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie i.p. La DL 50 varie de 30 a 1000 mg/kg.The toxicity of the compounds was determined in mice i.p. The LD 50 varies from 30 to 1000 mg / kg.

L'activité antidépressive a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis a vis de la ptose réserpinique (Gouret C.The antidepressant activity was determined according to the antagonism test with respect to the reserpinic ptosis (Gouret C.

et al., J. Pharmacol. (Paris 8, 333-350 (1977). et al., J. Pharmacol. (Paris 8, 333-350 (1977).

Les souris (mâles, CDl Chartes River, France, 18-22 g) reçoivent simultanément les produits a étudier ou le solvant (voie i.p.), et la réserpine (4mg/kg, voie s.c.).The mice (males, CDl Chartes River, France, 18-22 g) receive simultaneously the products to be studied or the solvent (i.p.), and reserpine (4 mg / kg, s.c.).

Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation (0 a 4), pour chaque souris.Sixty minutes later, the degree of palpebral ptosis is estimated by means of a rating scale (0 to 4) for each mouse.

A chaque dose, la moyenne de. cotation et le pourcentage de variation par rapport au lot contrôle, sont calculés.At each dose, the average of. quotation and the percentage change from the control lot, are calculated.

Pour chaque produit, la DA 5O, ou dose qui diminue de 50 % le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est déterminée graphiquement.For each product, DA 5O, or dose that decreases the average ptosis score by 50% compared to controls, is determined graphically.

La DA 50 varie de 4 a 10 mg/kg par voie i.p.DA 50 varies from 4 to 10 mg / kg i.p.

L'activité antidépressive a également été déterminée selon le test de potentialisation des hochements de tête (head-twitches) provoqués par le L-5-hydroxytryptophane.(Van Riezen, H. (1972)
Arch. Int. Pharmacology, 198, 256-269. Antidepressant activity was also determined according to the L-5-hydroxytryptophan-induced nodulation test (head-twitches) (Van Riezen, H. (1972)).
Arch. Int. Pharmacology, 198, 256-269.

Le protocole en est le suivant 24 heures avant l'expérience on place les animaux dans le laboratoire où s'effectuera la manipulation. Le jour de ltxpérience, les souris sont pesées et endormies. The protocol is the following 24 hours before the experiment is placed the animals in the laboratory where the manipulation will be carried out. On the day of the experiment, the mice are weighed and asleep.

Puis on injecte les produits a tester par voie i.p. avant l'injection de L5-HTP par voie s.c. a 125 mg/kg en suspension dans du tween. On compte le nombre de "head-twitches" 30 mn après l'injection de L5-HTP et pendant 60 secondes.Then the products to be tested are injected i.p. before injection of L5-HTP s.c. 125 mg / kg suspension in tween. We count the number of "head-twitches" 30 minutes after the injection of L5-HTP and for 60 seconds.

Pour chaque.dose, on calcule le nombre moyen de "head-twitches" et le pourcentage de variation par rapport aux témoins. La dose active 50 est établie a partir d'une courbe.For each dose, we calculate the average number of head-twitches and the percentage of variation with respect to the controls. Active dose 50 is established from a curve.

La DA 50 varie de 0,1 a 5 mg/kg par voie i.p.DA 50 varies from 0.1 to 5 mg / kg i.p.

Les résultats pharmacologiques montrent que les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de la dépres sion
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou pa rentFrale, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, géîulesr solutions buvables ou injectables, etc... en association avec tout excipient approprié.The pharmacological results show that the compounds of the invention can be useful for the treatment of depression.
The compounds of the invention may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, oral or injectable solutions, etc. in combination with any suitable excipient. .

La posologie quotidienne peut aller de 5 a 200 mg. The daily dosage can range from 5 to 200 mg.

Claims (6)

REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine, du type defini à la revendication 1 du brevetPiperidine derivatives, of the type defined in claim 1 of the patent principal, qui sont: l'éthoxycarbonyl-l (méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, l'étho- xycarbonyl-l, la (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-l (trifluorométhyl-3 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-i (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la .(dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, la méthyl-1 (dichloro-3,4 benzylxoy)-4 pipéridine, l'éthoxycarbonyl-1 (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl-l (chloro-4 which are: 4-ethoxycarbonyl-1- (3-methylbenzyloxy) piperidine, ethoxycarbonyl-1, 3- (3-trifluoromethylbenzyloxy) piperidine, methyl-1 (3,4-trimethoxy, 4-benzyloxy) piperidine, 4-methyl-4- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, methyl-1- (3-trifluoromethyl-4-benzyloxy) piperidine, benzyl-i (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) - 4-piperidine, 4- (4-chlorobenzyloxy) piperidine, 1- (3,4-dichloro-4-benzyloxy) piperidine, 1-benzyl-3- (3,4-dichloro-benzyloxy) piperidine, methyl-1 (dichloro) -4-benzyloxy) piperidine, 4-ethoxycarbonyl-4-chloro-benzyloxy-4-piperidine, benzyl-1 (4-chloro-4-chloro) benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 éthyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy) -4 piperidine, (2-hydroxyethyl) -1 (3,4-dichloro) benzyloxy)-4 pipéridine, l'(isopropyloxy-4 benzyloxy)-4 benzyloxy) -4 piperidine, 4-isopropyloxy-benzyloxy -4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (trimethoxy-3,4,5 benzylo piperidine, (4-chlorobenzyl) -l (3,4,5-trimethoxy benzyl) xy)-4 pipéridine, la phenithyl-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 xy) -4 piperidine, phenithyl-1 (4-methoxy-benzyloxy) -4 pipéridine, l'(isopropyl-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la piperidine, 4- (4-isopropylbenzyloxy) piperidine, (naphtyl-2 méthoxy) -4 pipéridine, la (méthoxy-4 benzyl) -l  (4-naphthyl-4-methoxy) piperidine, 4-methoxy-benzyl (méthoxy-4 benzyloxy) -4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl) -l  (4-methoxy-benzyloxy) -4-piperidine, (2-chlorobenzyl) -1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-4 benzyl)-l (4-trimethoxy-3,4,5-benzyloxy) piperidine, 4-chlorobenzyl-1-benzyl (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pîpéridine, la (chloro-3 benzyl) -l  (4-methoxybenzyloxy) -4-pperidine, (3-chlorobenzyl) -1 (methoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-2 benzyl)-l  (4-methoxy-benzyloxy) -4 piperidine, (2-chlorobenzyl) -1 (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, l'(hydroxy-2 éthyl)-1 (4-methoxy-4-benzyloxy) piperidine, 2-hydroxyethyl (dichloro-2,4 benzyloxy)-4 piperidine, la phénéthyl-l (2,4-dichlorobenzyloxy) -4 piperidine, phenethyl-1 (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la (phényl-3 (3,4-trimethoxy-4-benzyloxy) piperidine, (phenyl-3) propyl)-l (chloro-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (chloro-3 propyl) -1 (4-chloro-benzyloxy) -4 piperidine, (chloro-3) benzyl)-l (trimétboxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine, la benzyl) -l (4,4-trimetoxy-4-benzyloxy) piperidine, the (phényl-3 propyl)-l (méthoxy-4 benzyloxy)-4 pipéridine, la (4-phenylpropyl) -1 (4-methoxybenzyloxy) piperidine, the (méthoxycarbonyl)-1 (dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridine, (methoxycarbonyl) -1 (3,4-dichlorobenzyloxy) piperidine, il éthoxycarbonyl-l (dichloro-2,4 benzyloxy) 4 pipéridine, it ethoxycarbonyl-1 (2,4-dichlorobenzyloxy) 4 piperidine, 1'éthoxycarbonyl-l (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et la Methoxycarbonyl-1 (2-naphthyl-methoxy) piperidine and the (bromo-4 benzyloxy)-4 pipéridine, ainsi que leurs sels (4-bromo-4-benzyloxy) piperidine, and their salts d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.  addition to pharmaceutically acceptable acids. 2. Dérivés de pipéridine du type défini à la revendication 1 du brevet principal, en l'espèce la naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et ses sels phamaceutiquement acceptables.2. Piperidine derivatives of the type defined in claim 1 of the main patent, in this case 2-naphthyl-methoxy -4 piperidine and its pharmaceutically acceptable salts. 3. Dérivés de piperidine du type défini à la revendication 1 du brevet principal, en l'espèce l'éthoxycarbonyl-1. (naphtyl-2 méthoxy)-4 pipéridine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.3. Piperidine derivatives of the type defined in claim 1 of the main patent, in this case ethoxycarbonyl-1. (4-naphthyl-methoxy) piperidine and its pharmaceutically acceptable salts. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé (II)4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound (II) is reacted
Figure img00130001
Figure img00130001
 dans lequel in which R' représente un radical protecteur de l'azote tel que le radical nitro-4 benzoyle, benzoyle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué ou alkyle avec un composéR 'represents a nitrogen-protecting radical such as the 4-nitro benzoyl radical, optionally substituted benzoyl, optionally substituted benzyl or alkyl with a compound
Figure img00130002
Figure img00130002
 ans lequel Y représente un radical réactif tel qu'un atome de chlore ou de brome ; puis soit on élimine le radical protecteur R' s'il ne correspond pas a un radical R, soit on réduit le radical protecteur benzoyle éventuellement substitué, soit on fait réagir un composé (I) Y is a reactive radical such as a chlorine or bromine atom; then either the protective radical R 'is eliminated if it does not correspond to a radical R, or the optionally substituted benzoyl protecting radical is reduced, or a compound (I) is reacted.
Figure img00130003
Figure img00130003
 avec un composé RZ dans lequel Z est un groupe réactif de manière à greffer le radical R,  with a compound RZ in which Z is a reactive group so as to graft the radical R, R représentant soit un atome d'hydrogène, soit un radical (C1-4) alkyle, soit un radical hydroxy-(C14) alkyle, soit un radical (C1 4) alcoxycarbonyle, soit un radical benzyle pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1 4) alcoxy, soit le radical phénéthyle, soit le radical phenyl-3 propyle, et X représentant un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène ou radicaux (C1 4) alkyle, (C1 4) alcoxy, trifluoro- méthyle, méthylènedioxy ou bien X forme avec le noyau phényle un radical naphtyle,R representing either a hydrogen atom, a (C1-4) alkyl radical, a hydroxy (C14) alkyl radical or a (C1 4) alkoxycarbonyl radical, or a benzyl radical which may carry a substituent chosen from among the atoms of halogen and the radicals (C1 4) alkoxy, either the phenethyl radical or the phenyl-3 propyl radical, and X representing one or more hydrogen or halogen atoms or (C1 4) alkyl radicals, (C1 4 alkoxy, trifluoromethyl, methylenedioxy or, with the phenyl ring, forms a naphthyl radical, R et X ne pouvant représenter simultanément des atomes d'hydrogène.R and X can not simultaneously represent hydrogen atoms. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3.5. Medicament characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3 en association avec tout excipient approprié. 6. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3 in association with any suitable excipient.
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