FR2503142A1 - N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES D'AMINOETHOXY-4 ISOPROPYL-5 METHYL-2 PHENOL, LEUR METHODE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE. CES NOUVEAUX PRODUITS ONT POUR FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) FORMULE DANS LAQUELLE R H, CH, COCH, R H, CH, (CF DESSIN DANS BOPI) ILS SONT OBTENUS PAR L'INTERMEDIAIRE DES PRODUITS TELS QUE R H ET R CH PAR UNE REACTION METTANT EN JEU L'ISOPROPYL-5 METHYL-2-N-METHYL-AMINOETHOXY-4 PHENOL ET LE CHLORURE DE L'ACIDE R-COOH SUIVIE D'UNE REDUCTION PAR LIALH. LES PRODUITS DE LA PRESENTE INVENTION SONT UTILES COMME MEDICAMENTS A ACTIVITE ALPHA-BLOQUANTE.
Description
La présente invention concerne de nouveaux produits a activité alphabloquante postsynaptique, leur méthode de synthèse, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur application en thérapeutique.
Ces nouveaux produits ont pour formule générale
formule dans laquelle
formule dans laquelle
Ils peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que les sels d'addition d'acides minéraux (par exemple acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (par exemple acides citrique, mé thanesulfonique, camphosulfonique)
La classe des médicaments a activité alpha bloquante comprend des dérivés agissant sur des récepteurs présynaptiques (ou récepteurs alpha 2) tels que la yohimbine, des dérivés agissant spécifiquement sur les récepteurs post synaptiques (ou récepteurs alpha 1) tels que le moxisylyte ou la prazosine et des dérivés agissant à la fois sur les récepteurs préet post synaptiques tels que la phentolamine.Les dérivés à activité alphabloquante post synaptique spécifique sont d'un très grand intérêt car ils entrainent une diminution des résistances périphériques artérielles et veineuses sans présenter les effets secondaires indésirables manifestés par les dérivés à action mixte alphal et alpha2 (intolérance cardiaque, tachycardie). Actuellement les dérivés alphal-bloquants tels que la prazosine sont surtout employés dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et des troubles vasomoteurs des extrémités. Compte tenu de la présence de récepteurs alpha dans un très grand nombre d'organes, on peut envisager l'emploi des alpha-bloquants dans le traitement de l'angor pour supprimer le spasme coronarien, dans la prévention des phénomènes thromboemboliques, dans le traitement des crises d'asthme, en combinaison avec un béta-stimulant.
La classe des médicaments a activité alpha bloquante comprend des dérivés agissant sur des récepteurs présynaptiques (ou récepteurs alpha 2) tels que la yohimbine, des dérivés agissant spécifiquement sur les récepteurs post synaptiques (ou récepteurs alpha 1) tels que le moxisylyte ou la prazosine et des dérivés agissant à la fois sur les récepteurs préet post synaptiques tels que la phentolamine.Les dérivés à activité alphabloquante post synaptique spécifique sont d'un très grand intérêt car ils entrainent une diminution des résistances périphériques artérielles et veineuses sans présenter les effets secondaires indésirables manifestés par les dérivés à action mixte alphal et alpha2 (intolérance cardiaque, tachycardie). Actuellement les dérivés alphal-bloquants tels que la prazosine sont surtout employés dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et des troubles vasomoteurs des extrémités. Compte tenu de la présence de récepteurs alpha dans un très grand nombre d'organes, on peut envisager l'emploi des alpha-bloquants dans le traitement de l'angor pour supprimer le spasme coronarien, dans la prévention des phénomènes thromboemboliques, dans le traitement des crises d'asthme, en combinaison avec un béta-stimulant.
Les produits de la présente invention dérivent de la formule du moxisylyte
Ils s'en différencient de façon principale par la présence sur l'atome d'azote d'une deuxième chaine alcoxyphényl.
H KAPUR et D.R. NDTTRAM (J. Pharm. Pharmacol., 1975, 27, 295 et Biochem
Pharmacol. 1978, 27, 1879) ont décrit des produits voisins et par exemple le WB4101
Pharmacol. 1978, 27, 1879) ont décrit des produits voisins et par exemple le WB4101
Les produits de la présente invention présentent par rapport aux produits alpha bloquants connus une activité alphal bloquante souvent de longue durée jointe à une faible toxicité.
Les produits de la présente invention sont préparés à partir de l'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoethoxy-4 phénol par l'intermédiaire des produits de formule I tels que R1 = H et R2 = CH3. Ce phénol réagit avec le chlorure de l'acide
dans lequel R3 a la signification indiquée plus haut, pour former
dans lequel R3 a la signification indiquée plus haut, pour former
Ce dérivé est réduit par LiAlH4 pour obtenir
Ce schéma présente l'avantage d'utiliser le chlorure d'acide R3COC1 à la fois pour introduire le substituant -CH2R3 et pour protéger la fonction OH.
Les dérivés tels que R1 = CH3 ou
sont obtenus par les réactions classiques de méthylation et d'acétylation des OH phénoliques.
sont obtenus par les réactions classiques de méthylation et d'acétylation des OH phénoliques.
Les dérivés tels que R2 = ll sont obtenus en deux temps par réaction avec BrCN conduisant à un cyanamide suivie d'une réduction par LlAlH4 conduisant au produit désiré.
L'invention va être décrite plus précisément dans les exemples suivants sans toutefois que ceux-ci ne limitent sa portée.
EXEMPLE 1
Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-phénoxyéthyl aminoéthoxy) -4 phénol (formule I avec R1 = H, R2 = CH3,
Synthèse de l'isopropyl-5 méthyl-2 (N-méthyl N-phénoxyéthyl aminoéthoxy) -4 phénol (formule I avec R1 = H, R2 = CH3,
On dissout 20,5 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4
3 phénol dans un mélange de 200 cm de benzène et 27 cm3 de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 36 g de chlorure d'acide phénoxy
3 acétique en solution dans 100 cm de benzène. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h. Le benzène est éliminé par évaporation et le résidu est repris par une solution d'HCl 2N. Le résidu est extrait par 2
3 fois 100 cm de chloroforme. La phase chloroformique est lavée, séchée.
3 phénol dans un mélange de 200 cm de benzène et 27 cm3 de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 36 g de chlorure d'acide phénoxy
3 acétique en solution dans 100 cm de benzène. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h. Le benzène est éliminé par évaporation et le résidu est repris par une solution d'HCl 2N. Le résidu est extrait par 2
3 fois 100 cm de chloroforme. La phase chloroformique est lavée, séchée.
Le chloroforme est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 44 g de produit de formule
12,5 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans 500 cm d'éther éthylique. On ajoute goutte à goutte 79 g du produit précédemment préparé en solution dans 350 d'éther éthylique. On chauffe 3 h au reflux puis on refroidit. L'excès de LiAlH4 est détruit par de l'eau saturée en Na2SO4. La solution est acidifiée par une solution d'acide sulfurique.
Après décantation la phase aqueuse est alcalinisée jusqu'au pH 9 par une solution d'ammoniaque. On obtient ainsi 48 g du produit de l'exemple 1-.
EXEMPLE 2
Synthèse de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 N-méthyl
N-phénoxyéthyl éthylamine (formule I avec R1 = CH3, R2 = CH3,
Synthèse de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 N-méthyl
N-phénoxyéthyl éthylamine (formule I avec R1 = CH3, R2 = CH3,
On ajoute sous agitation à température ambiante de petites quantités de diazométhane en solution éthérée à une solution de 21 g du produit de l'exemple 1 dans 200 cm3 d'éther éthylique. On contrôle par de l'acide acétique la présence de diazométhane en excès. L'évolution de la réaction est suivie en HPLC analytique dans les conditions suivantes (colonne Bondapack C18, éluant méthanol 65 cm3/eau 35 cm3/Pic B7 1 dose/litre, débit 2ml/mn, détection UV 280 nm, k' du produit de départ = 0,9, k' du produit final = 3). Quand la réaction de méthylation est terminée l'excès de diazométhane est détruit en ajoutant petit à petit de l'acide acétique.Après purification on obtient 15 g du produit de l'exemple 2.
EXEMPLE 3
Synthèse du chlorhydrate de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 N-méthyl N-phénoxyéthyl éthylamine ou COR 28 09
5 g du produit de l'exemple 2 sont dissous dans 100 cm éther éthylique. Après refroidissement on y fait barboter HCl gazeux. Après filtration le chlorhydrate est lavé à l'éther. On obtient ainsi 5,2 g de produit de PF 970C
EXEMPLE 4
Synthèse de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 methyl-5) phénoxy)-2
N-phénoxyéthyl éthylamine (formule I avec R1 = CH3, R2 : H,
Synthèse du chlorhydrate de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 N-méthyl N-phénoxyéthyl éthylamine ou COR 28 09
5 g du produit de l'exemple 2 sont dissous dans 100 cm éther éthylique. Après refroidissement on y fait barboter HCl gazeux. Après filtration le chlorhydrate est lavé à l'éther. On obtient ainsi 5,2 g de produit de PF 970C
EXEMPLE 4
Synthèse de l'((isopropyl-2 méthoxy-4 methyl-5) phénoxy)-2
N-phénoxyéthyl éthylamine (formule I avec R1 = CH3, R2 : H,
A température ambiante on ajoute goutte à goutte 11,2 g du produit de l'exemple 2 en solution dans 200 cm3 de benzène à une solution de 3,5
g de BrCN dans 10 cm3 de benzène.La réaction est suivie en HPLC
analytique dans les conditions suivantes (colonne Bondapack C18, éluant
méthanol 65 cm /eau 35 cm /Pic B7, 1 dose/litre, débit 2 cm /mn,
détection W 280 nm, k' du produit initial 3, k' du produit final 6,5).
g de BrCN dans 10 cm3 de benzène.La réaction est suivie en HPLC
analytique dans les conditions suivantes (colonne Bondapack C18, éluant
méthanol 65 cm /eau 35 cm /Pic B7, 1 dose/litre, débit 2 cm /mn,
détection W 280 nm, k' du produit initial 3, k' du produit final 6,5).
Quand la réaction est totale le benzène est éliminé par évaporation au rotavapor et le résidu est repris dans 15 cm d'HCl 2N. L'insoluble est extrait par de l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée, séchée et évaporée. On obtient ainsi 7 g du dérivé
1,5 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans un mélange de 100 cm
3 d'éther éthylique et 50 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 7 g du cyanamide précédemment préparé en solution dans 40 cm d'éther éthylique et 10 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures. Après refroidissement l'excès de LiA1E4 est détruit par une solution aqueuse saturée en Na2SO4. On acidifie avec une solution d'acide sulfurique ; on décante. Les solvants de la phase organique sont éliminés par évaporation. Le résidu visqueux obtenu est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. L'insoluble est extrait par de l'éther éthylique.
3 d'éther éthylique et 50 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 7 g du cyanamide précédemment préparé en solution dans 40 cm d'éther éthylique et 10 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures. Après refroidissement l'excès de LiA1E4 est détruit par une solution aqueuse saturée en Na2SO4. On acidifie avec une solution d'acide sulfurique ; on décante. Les solvants de la phase organique sont éliminés par évaporation. Le résidu visqueux obtenu est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. L'insoluble est extrait par de l'éther éthylique.
Après lavage et séchage on élimine l'éther par évaporation. On obtient ainsi 2,5 g du produit de l'exemple 4.
EXEMPLE 5
Synthèse du chlorhydrate de 1' (isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy-2 N-phénoxyéthyl éthylamine ou COR 28 010.
Synthèse du chlorhydrate de 1' (isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy-2 N-phénoxyéthyl éthylamine ou COR 28 010.
2,5 g du produit de l'emple 4 sont dissous dans 50 cm d'éther.
On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution. On obtient ainsi 1,7 g du produit de l'exemple 5 sous forme d'une poudre blanche.
EXEMPLE 6
Synthèse du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol. (formule I avec R1 = H, R2 = CH3.
Synthèse du (N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthylaminoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol. (formule I avec R1 = H, R2 = CH3.
On dissout 23 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol dans
3 3 un mélange de 200 cm de benzène et 30 cm de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 47 g du chlorure de l'acide diméthoxy-2,6 phénoxyacétique en
3 solution dans 100 cm de benzène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 500C pendant 2 heures. Le benzène est éliminé par évaporation au rotavapor et le résidu est repris par une solution d'HCl 2N. L'insoluble est extrait par deux fois 150 cm3 de chloroforme. La phase chloroformique est lavée et séchée et le chloroforme est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 63 g de
3
8,4 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans un mélange de 500 cm d'éther éthylique et 200 cm de tétrahydrofuranne.On ajoute goutte à 3 goutte 62 g du produit précédemment préparé en solution dans 100 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé pendant 3 h au reflux puis l'excès de LiA1114 est réduit, après refroidissement, à l'aide d'eau saturée en Na2SO4. On acidifie par une solution d'acide sulfurique ; on décante. Le solvant de la phase organique est éliminé par évaporation. Le résidu visqueux est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. Le précipité est extrait ave 2
3 fois 250 cm de chloroforme. La phase chloroformée est lavée et séchée. Le chloroforme est 'éliminé par évaporation, et on obtient 35 g du produit de l'exemple 6.
3 3 un mélange de 200 cm de benzène et 30 cm de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 47 g du chlorure de l'acide diméthoxy-2,6 phénoxyacétique en
3 solution dans 100 cm de benzène. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 500C pendant 2 heures. Le benzène est éliminé par évaporation au rotavapor et le résidu est repris par une solution d'HCl 2N. L'insoluble est extrait par deux fois 150 cm3 de chloroforme. La phase chloroformique est lavée et séchée et le chloroforme est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 63 g de
3
8,4 g de LiAlH4 sont mis en suspension dans un mélange de 500 cm d'éther éthylique et 200 cm de tétrahydrofuranne.On ajoute goutte à 3 goutte 62 g du produit précédemment préparé en solution dans 100 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange est chauffé pendant 3 h au reflux puis l'excès de LiA1114 est réduit, après refroidissement, à l'aide d'eau saturée en Na2SO4. On acidifie par une solution d'acide sulfurique ; on décante. Le solvant de la phase organique est éliminé par évaporation. Le résidu visqueux est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. Le précipité est extrait ave 2
3 fois 250 cm de chloroforme. La phase chloroformée est lavée et séchée. Le chloroforme est 'éliminé par évaporation, et on obtient 35 g du produit de l'exemple 6.
EXEMPLE 7
Synthèse de la N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthyl((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 éthylamine (formule I avec Rj = CH3,
Synthèse de la N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl) N-méthyl((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 éthylamine (formule I avec Rj = CH3,
On ajoute à une solution de 26 g du produit de l'exemple 6 dans 200 cm3 éther, par petites fractions et sous agitation, du diazométhane en solution éthérée. L'excès de diazométhane est contrôlé par l'acide acétique.
Quand la réaction est totale le diazométhane en excès est détruit par l'addition d'acide acétique. L'ether est éliminé par évaporation. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice dans les conditions suivantes : 16 g de produit brut sont mis en solution dans un minimum de toluène. On utilise une colonne contenant 200 g de silice Merck Kieselgur 60 dans le toluène. L'élution est réalisée par deux litres de toluène puis un mélange 99/1 V/V de toluène/méthanol. On obtient ainsi 7 g de produit de l'exemple 7.
EXEMPLE 8
Synthèse du chlorhydrate de la N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl)
N-méthyl ((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 éthylamine ou COR 28 11.
Synthèse du chlorhydrate de la N-(diméthoxy-2,6 phénoxyéthyl)
N-méthyl ((isopropyl-2 méthoxy-4 méthyl-5) phénoxy)-2 éthylamine ou COR 28 11.
On dissout 7 g du produit de l'exemple 7 dans 100 cm3 d'éther éthylique. Après refroidissement on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On filtre et on lave avec un peu d'éther éthylique froid. On obtient 7 g de produit de l'exemple 8. PF = 970C.
EXEMPLE 9
Synthèse de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl)
,4 méthylamine-2 (formule I avec R1 = H, R2 =
On dissout 40,1 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol
3 3 dans un mélange de 350 cm de benzène et de 75 cm de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 76,5 g de chlorure de l'acide benzodioxanne-1,4 carboxylique-2 en solution dans 150 cm3 de benzène. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50" C pendant deux heures. Le benzène est éliminé par évaporation au Rotavapor et le résidu est repris par une solution 2N d'HCl. La partie insoluble est extraite par 2 fois 200 cm3 de chloroforme. La phase chloroformique est lavée, séchée et le chloroforme est éliminé par évaporation.On obtient ainsi 99 g du produit ayant la formule
sous forme d'un solide beige.
Synthèse de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl)
,4 méthylamine-2 (formule I avec R1 = H, R2 =
On dissout 40,1 g d'isopropyl-5 méthyl-2 N-méthylaminoéthoxy-4 phénol
3 3 dans un mélange de 350 cm de benzène et de 75 cm de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 76,5 g de chlorure de l'acide benzodioxanne-1,4 carboxylique-2 en solution dans 150 cm3 de benzène. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50" C pendant deux heures. Le benzène est éliminé par évaporation au Rotavapor et le résidu est repris par une solution 2N d'HCl. La partie insoluble est extraite par 2 fois 200 cm3 de chloroforme. La phase chloroformique est lavée, séchée et le chloroforme est éliminé par évaporation.On obtient ainsi 99 g du produit ayant la formule
sous forme d'un solide beige.
On met en suspension 7,6 g de LiAlH4 dans un mélange de 500 cm3 d'éther éthylique et 200 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 53 g du produit précédemment preparé, mis en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe 3 heures au reflux puis après refroidissement on détruit l'excès de LiAlH4 par de l'eau saturée en
Na2S04 avant d'acidifier par une solution d'acide sulfurique. La phase organique est séparée ; le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu visqueux est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. L'insoluble est extrait par deux fGis 150 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée, séchée. L'éther est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 33,5 g du produit de l'exemple 9.
Na2S04 avant d'acidifier par une solution d'acide sulfurique. La phase organique est séparée ; le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu visqueux est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution d'ammoniaque. L'insoluble est extrait par deux fGis 150 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée, séchée. L'éther est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 33,5 g du produit de l'exemple 9.
EXEMPLE 10
Synthèse du chlorhydrate de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) N-méthyl benzodioxanne-1,4 méthylamine-2 ou COR 28 012
5 g du produit de l'exemple 9 sont dissous dans 100 cm éther éthylique. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution. On filtre et on lave avec un peu d'éther froid le précipité forme.
Synthèse du chlorhydrate de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) N-méthyl benzodioxanne-1,4 méthylamine-2 ou COR 28 012
5 g du produit de l'exemple 9 sont dissous dans 100 cm éther éthylique. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution. On filtre et on lave avec un peu d'éther froid le précipité forme.
EXEMPLE 11
Synthèse du chlorhydrate de la N-((acétoxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) ' > hénoxyéthyl)N-méthyl benzodioxanne-1.4 méthvlamine-2 formule I avec
chlorhydrate) ou
COR 28 013
5 g du produit de l'exemple 9 sont dissous dans un mélange de 25 g d'anhydride acétique et 3,16 g de pyridine. Le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30. La presque totalité de la pyridine et de l'anhydride
3 acétique est éliminée sous vide. Le résidu est repris par quelques cm d'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée, séchée puis le solvant est éliminé par évaporation. Le produit ainsi obtenu est dissout dans 70 cm3 d'éther éthylique. On fait barboter dans cette solution de l'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther éthylique.On obtient ainsi 3,5 g du produit de l'exemple 11 sous forme d'un solide beige.
Synthèse du chlorhydrate de la N-((acétoxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) ' > hénoxyéthyl)N-méthyl benzodioxanne-1.4 méthvlamine-2 formule I avec
chlorhydrate) ou
COR 28 013
5 g du produit de l'exemple 9 sont dissous dans un mélange de 25 g d'anhydride acétique et 3,16 g de pyridine. Le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30. La presque totalité de la pyridine et de l'anhydride
3 acétique est éliminée sous vide. Le résidu est repris par quelques cm d'eau puis alcalinisé par l'ammoniaque. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée, séchée puis le solvant est éliminé par évaporation. Le produit ainsi obtenu est dissout dans 70 cm3 d'éther éthylique. On fait barboter dans cette solution de l'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther éthylique.On obtient ainsi 3,5 g du produit de l'exemple 11 sous forme d'un solide beige.
EXEMPLE 12
Synthèse de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) benzodioxanne-1.4 méthylamine-2 (formule I avec R1 = H, R2 = H,
Synthèse de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) benzodioxanne-1.4 méthylamine-2 (formule I avec R1 = H, R2 = H,
A température ambiante on ajoute goutte à goutte 56 g du produit de l'exemple 9 en solution dans 80 cm de benzène à une solution de 17 g de
3
BrCN dans 49 cm de benzène. Le mélange est chauffé deux heures à 500C. Le benzène est éliminé par évaporation au rotavapor, le résidu est repris dans 100 cm3 d'HCl 2N. La phase insoluble est extraite par 2 fois 3 150 cm de CHCl3. Aprés lavage et séchage le chloroforme est éliminé par évaporation. On obtient 55 g du dérivé
3
BrCN dans 49 cm de benzène. Le mélange est chauffé deux heures à 500C. Le benzène est éliminé par évaporation au rotavapor, le résidu est repris dans 100 cm3 d'HCl 2N. La phase insoluble est extraite par 2 fois 3 150 cm de CHCl3. Aprés lavage et séchage le chloroforme est éliminé par évaporation. On obtient 55 g du dérivé
11 g de LIAIT4 sont mis en suspension dans un mélange de 500 cm' 3 d'éther éthylique et 300 cm de tétrahydrofuranne.Les 55 g de cyanamide 3 précédemment préparés mis en solution dans 100 cm de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 h ; aprés refroidissement l'excès de LiAlH4 est détruit par de l'eau saturée en Na2S04 avant d'acidifier par une solution d'acide sulfurique. Après décantation, les solvants de la phase organique sont éliminés par évaporation ; le résidu visqueux est trituré plusieurs fois dans de l'éther éthylique avant d'être repris par une solution 3 d'ammoniaque. La phase insoluble est extraite par 2 fois 150 cm d'éther éthylique. Après lavage et séchage l'éther est éliminé par évaporation. On obtient ainsi 30 g du produit de l'exemple 12.
Contrôle chromatographique sur couche mince.
Solvant MeOH/CHC13 5/95 V/V
Révélateur FeC13 K3Fe(CN)6
acide hexachloroplatinique
EXEMPLE 13
Synthèse du chlorhydrate de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) benzodioxanne-1,4 méthylamine ou COR 28 14.
Révélateur FeC13 K3Fe(CN)6
acide hexachloroplatinique
EXEMPLE 13
Synthèse du chlorhydrate de la N-((hydroxy-4 isopropyl-2 méthyl-5) phénoxyéthyl) benzodioxanne-1,4 méthylamine ou COR 28 14.
10 g du produit de l'exemple 12 sont dissous dans l'éther éthylique.
On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On filtre et on lave avec un peu d'éther éthylique froid. On obtient ainsi 10 g de produit de l'exemple 13.
Les deux tableaux ci-après donnent les spectres de RMN des produits décrits dans les exemples. RMN des chlorhydrates, étalon interne TMS
Produit <SEP> Exemple <SEP> Solvent <SEP> Protons
<tb> n <SEP> C(CH3)2 <SEP> CH3# <SEP> CH3-C- <SEP> protons <SEP> OH <SEP> protons <SEP> + <SEP> autres <SEP> protons
<tb> <SEP> @ <SEP> aromatiques
<tb> COR2809 <SEP> 3 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 7H;mc;6,6-7,6ppm <SEP> 1H;dôme;12,0ppm <SEP> 15H;mc;2,7-4,8ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O- <SEP> à <SEP> 3,7ppm
<tb> COR2810 <SEP> 5 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 7H;mc;6,6-7,5ppm <SEP> 2H;dôme;10ppm <SEP> 12H;mc;2,9-4,6ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O- <SEP> à <SEP> 3,8ppm
<tb> COR2811 <SEP> 8 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 5H;mc;6,4-7,2ppm <SEP> 1H;dôme;12,7ppm <SEP> 21H;mc;;3,1-4,7ppm
<tb> COR2812 <SEP> 10 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 6H;mc;6,6-7,0ppm <SEP> 1H;pe;8,8ppm <SEP> 1H;dôme;11,7ppm <SEP> 13H;mc;2,7-5,3ppm
<tb> COR2813 <SEP> 11 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 3H;s;2,3ppm <SEP> 6H;mc;6,7-7,0ppm <SEP> 1H;pio <SEP> très <SEP> éta <SEP> 13H;mc;2,9-5,4ppm
<tb> <SEP> lé;<SEP> 11-13 <SEP> ppm
<tb> COR2914 <SEP> 13 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 6H;mc;6,6-7,0ppm <SEP> 2H;dôme;9,9ppm <SEP> 10H;mc;3,0-5,1ppm
<tb> d = doublet
s = singulet mc = massif complexe pe = pic étalé RMN des bases libres, étalon interne TMS, solvant CDCl3
<tb> n <SEP> C(CH3)2 <SEP> CH3# <SEP> CH3-C- <SEP> protons <SEP> OH <SEP> protons <SEP> + <SEP> autres <SEP> protons
<tb> <SEP> @ <SEP> aromatiques
<tb> COR2809 <SEP> 3 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 7H;mc;6,6-7,6ppm <SEP> 1H;dôme;12,0ppm <SEP> 15H;mc;2,7-4,8ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O- <SEP> à <SEP> 3,7ppm
<tb> COR2810 <SEP> 5 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 7H;mc;6,6-7,5ppm <SEP> 2H;dôme;10ppm <SEP> 12H;mc;2,9-4,6ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O- <SEP> à <SEP> 3,8ppm
<tb> COR2811 <SEP> 8 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 5H;mc;6,4-7,2ppm <SEP> 1H;dôme;12,7ppm <SEP> 21H;mc;;3,1-4,7ppm
<tb> COR2812 <SEP> 10 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 6H;mc;6,6-7,0ppm <SEP> 1H;pe;8,8ppm <SEP> 1H;dôme;11,7ppm <SEP> 13H;mc;2,7-5,3ppm
<tb> COR2813 <SEP> 11 <SEP> CDCl3 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 3H;s;2,3ppm <SEP> 6H;mc;6,7-7,0ppm <SEP> 1H;pio <SEP> très <SEP> éta <SEP> 13H;mc;2,9-5,4ppm
<tb> <SEP> lé;<SEP> 11-13 <SEP> ppm
<tb> COR2914 <SEP> 13 <SEP> DMSO-D6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,1ppm <SEP> 6H;mc;6,6-7,0ppm <SEP> 2H;dôme;9,9ppm <SEP> 10H;mc;3,0-5,1ppm
<tb> d = doublet
s = singulet mc = massif complexe pe = pic étalé RMN des bases libres, étalon interne TMS, solvant CDCl3
Produite <SEP> C(CH3)2 <SEP> CH3@ <SEP> NCH3 <SEP> OH <SEP> protons <SEP> autres <SEP> protone
<tb> des <SEP> aromatiques
<tb> exemples
<tb> <SEP> 1 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,5ppm <SEP> 1H;dôme; <SEP> 7H;mc;6,5-7,4ppm <SEP> 9H;mc;2,8-4,3ppm
<tb> <SEP> 5,5ppm
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 7H;mc;6,5-7,5ppm <SEP> 13H;mc;2,7-4,3ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O <SEP> à <SEP> 3,8 <SEP> ppm
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,5ppm <SEP> 1H;dôme;<SEP> 5H;mc;6,4-7,2ppm <SEP> 15H;mc;2,8-4,3ppm
<tb> <SEP> 5,9ppm <SEP> dont <SEP> 2CH2O <SEP> à <SEP> 3,8 <SEP> ppm
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,4ppm <SEP> 1H;dômes; <SEP> 6H;mc;6,4-7,8ppm <SEP> 10H;mc;2,7-4,5ppm
<tb> <SEP> 5,3ppm
<tb> 12 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> dans <SEP> le <SEP> 6H;mc;6,4-7,0ppm <SEP> 12H;mc;2,8-4,5ppm
<tb> <SEP> mc <SEP> à <SEP> 2,8
<tb> <SEP> -4,5ppm
<tb> d = doublet
s = singulet mc = massif complexe
La toxicité des produits de la présente invention est déterminée chez la souris Swiss. Les animaux exempts d'organismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 h avant le début de l'expérimentation.Ils sont répartis en lots de 5 M et 5 #. Les substances sont administrées dans le véhicule approprié sous un volume équivalent à 0,1 ml pour 10 g de poids d'animal.
<tb> des <SEP> aromatiques
<tb> exemples
<tb> <SEP> 1 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,5ppm <SEP> 1H;dôme; <SEP> 7H;mc;6,5-7,4ppm <SEP> 9H;mc;2,8-4,3ppm
<tb> <SEP> 5,5ppm
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 7H;mc;6,5-7,5ppm <SEP> 13H;mc;2,7-4,3ppm
<tb> <SEP> dont <SEP> CH3O <SEP> à <SEP> 3,8 <SEP> ppm
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,5ppm <SEP> 1H;dôme;<SEP> 5H;mc;6,4-7,2ppm <SEP> 15H;mc;2,8-4,3ppm
<tb> <SEP> 5,9ppm <SEP> dont <SEP> 2CH2O <SEP> à <SEP> 3,8 <SEP> ppm
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6H;d;1,1ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> 3H;s;2,4ppm <SEP> 1H;dômes; <SEP> 6H;mc;6,4-7,8ppm <SEP> 10H;mc;2,7-4,5ppm
<tb> <SEP> 5,3ppm
<tb> 12 <SEP> 6H;d;1,2ppm <SEP> 3H;s;2,2ppm <SEP> dans <SEP> le <SEP> 6H;mc;6,4-7,0ppm <SEP> 12H;mc;2,8-4,5ppm
<tb> <SEP> mc <SEP> à <SEP> 2,8
<tb> <SEP> -4,5ppm
<tb> d = doublet
s = singulet mc = massif complexe
La toxicité des produits de la présente invention est déterminée chez la souris Swiss. Les animaux exempts d'organismes pathogènes spécifiques sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 h avant le début de l'expérimentation.Ils sont répartis en lots de 5 M et 5 #. Les substances sont administrées dans le véhicule approprié sous un volume équivalent à 0,1 ml pour 10 g de poids d'animal.
Les tableaux ci-après indiquent respectivement pour la voie orale et la voie intrapéritonéale les DL 50 déterminées pour chacun des produits par la méthode décrite par Cazin (Bull. Soc. Pharm. Lille, 1972, 4, 187) ou, dans le cas où la DL 50 n'a pas pu être déterminée, le pourcentage de mortalité induite par différentes doses.
VOIE ORALE
<tb> <SEP> ***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> ! <SEP> <SEP> Solvant <SEP> Dose <SEP> en <SEP> mg/kg! <SEP> Pourcenta- <SEP> ! <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg!
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ge <SEP> de <SEP> mor- <SEP> ! <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> talité <SEP> ! <SEP> !
<tb> !***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> 0 <SEP> ! <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 2000 <SEP> ! <SEP> 40 <SEP> ! <SEP> !
<tb> !***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> ! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> 20 <SEP> !
<tb> ***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> ! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 546(377-791)
<tb> ***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 12 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> ! <SEP> !1428(1261-1617)!
<tb> ***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> O <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 2000 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> <SEP> ! <SEP> ! <SEP>
<tb> ***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 14 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> <SEP> 952(790-1148)!
<tb> !***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> Moxisylyte! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 255(227-286)
<tb> !***********!***************!*************!****************1************!
<tb>
DMSO = diméthylsulfoxyde
VOIE INTRAPERITONEALE
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> ! <SEP> <SEP> Solvant <SEP> Dose <SEP> en <SEP> mg/kg! <SEP> Pourcenta- <SEP> ! <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg!
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ge <SEP> de <SEP> mor- <SEP> ! <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> talité <SEP> ! <SEP> !
<tb> !***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> 0 <SEP> ! <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 2000 <SEP> ! <SEP> 40 <SEP> ! <SEP> !
<tb> !***********!***************!*************!****************!************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> ! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> 20 <SEP> !
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> ! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 546(377-791)
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 12 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> ! <SEP> !1428(1261-1617)!
<tb> ***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> 1000 <SEP> ! <SEP> O <SEP> !
<tb> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 2000 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> <SEP> ! <SEP> ! <SEP>
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 14 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/2 <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> <SEP> 952(790-1148)!
<tb> !***********!***************!*************!****************1************!
<tb> ! <SEP> Moxisylyte! <SEP> gomme <SEP> arabique <SEP> ! <SEP> ! <SEP> ! <SEP> 255(227-286)
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<tb>
DMSO = diméthylsulfoxyde
VOIE INTRAPERITONEALE
<tb> !**************! <SEP> *****************! <SEP> ************x'******! <SEP>
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> ! <SEP> Solvant <SEP> ! <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> mg/kg
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> <SEP> 200 <SEP> (188 <SEP> - <SEP> 212)
<tb> !**************!*****************!*******************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> ! <SEP> 81 <SEP> (65 <SEP> - <SEP> 100)
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> !93 <SEP> (72 <SEP> - <SEP> 120)
<tb> !***********!***************!******************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 12 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> ~ <SEP> 350
<tb> I <SEP> ************** <SEP> I <SEP> *****************! <SEP> *******************! <SEP>
<tb> COR <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> 600 <SEP> (463 <SEP> - <SEP> 778)
<tb> ************** <SEP> I <SEP> *****************! <SEP> *******************I <SEP>
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 14 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> <SEP> 174 <SEP> (151 <SEP> - <SEP> 200)
<tb> !**************!*****************!*******************!
<tb> ! <SEP> Moxisylyte <SEP> ! <SEP> sérum <SEP> ! <SEP> 73 <SEP> (67 <SEP> - <SEP> 79)
<tb> ! <SEP> physiologique
<tb> !**************!*****************!*******************! <SEP>
<tb>
In vitro l'activité alpha-bloquante est déterminée par l'antagonisme des contractions de strips aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.10-6 M/1. La technique employée est dérivée de celle de Furchgott # Bhadrakom (J. Pharmacol., 1953, 108, 129-43). L'agoniste est introduit dans le bain en général 30 secondes ou dans un cas 14 mn après l'antagoniste.On donne dans le tableau ci-dessous les CI 50 exprimées en M/l c'est à dire les concentrations en produit alpha bloquant entrainant 50 % d'inhibition de la contraction témoin induite par la noradrénaline.
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> ! <SEP> Solvant <SEP> ! <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb> !**************!*****************!*******************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> <SEP> 200 <SEP> (188 <SEP> - <SEP> 212)
<tb> !**************!*****************!*******************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> ! <SEP> 81 <SEP> (65 <SEP> - <SEP> 100)
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> ! <SEP> eau <SEP> !93 <SEP> (72 <SEP> - <SEP> 120)
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 12 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> ~ <SEP> 350
<tb> I <SEP> ************** <SEP> I <SEP> *****************! <SEP> *******************! <SEP>
<tb> COR <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> 600 <SEP> (463 <SEP> - <SEP> 778)
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<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 14 <SEP> ! <SEP> DMSO <SEP> 1/3 <SEP> ! <SEP> <SEP> 174 <SEP> (151 <SEP> - <SEP> 200)
<tb> !**************!*****************!*******************!
<tb> ! <SEP> Moxisylyte <SEP> ! <SEP> sérum <SEP> ! <SEP> 73 <SEP> (67 <SEP> - <SEP> 79)
<tb> ! <SEP> physiologique
<tb> !**************!*****************!*******************! <SEP>
<tb>
In vitro l'activité alpha-bloquante est déterminée par l'antagonisme des contractions de strips aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.10-6 M/1. La technique employée est dérivée de celle de Furchgott # Bhadrakom (J. Pharmacol., 1953, 108, 129-43). L'agoniste est introduit dans le bain en général 30 secondes ou dans un cas 14 mn après l'antagoniste.On donne dans le tableau ci-dessous les CI 50 exprimées en M/l c'est à dire les concentrations en produit alpha bloquant entrainant 50 % d'inhibition de la contraction témoin induite par la noradrénaline.
<tb>
!*****************************!
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> M/l <SEP> !
<tb> !*****************************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> 2,6.10-4 <SEP> !
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> 3,5.10-4 <SEP> !
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> *2,16.10-5 <SEP> !
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 12 <SEP> 9.10 <SEP>
<tb> COR <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 2,52.10
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 14 <SEP> 6.10-6 <SEP>
<tb> moxisylyte <SEP> 1,7.10-5
<tb> * temps de contact 14 mn
In vivo l'activité alpha-bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Pour la voie intraveineuse on utilise des rats amyélés et bivagotomisés d'après la technique de J.S. Gillespie et T.C. Muir (Br. J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87).Les alpha-bloquants sont administrés à la dose de 1,6 et 3,2 mg/kg et le pourcentage d'activité inhibitrice maximale ainsi que le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50 z de l'activité maximale sont déterminés. Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous.
<tb> ! <SEP> Produit <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> M/l <SEP> !
<tb> !*****************************!
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 09 <SEP> 2,6.10-4 <SEP> !
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 10 <SEP> 3,5.10-4 <SEP> !
<tb> ! <SEP> COR <SEP> 28 <SEP> 11 <SEP> *2,16.10-5 <SEP> !
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<tb> moxisylyte <SEP> 1,7.10-5
<tb> * temps de contact 14 mn
In vivo l'activité alpha-bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Pour la voie intraveineuse on utilise des rats amyélés et bivagotomisés d'après la technique de J.S. Gillespie et T.C. Muir (Br. J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87).Les alpha-bloquants sont administrés à la dose de 1,6 et 3,2 mg/kg et le pourcentage d'activité inhibitrice maximale ainsi que le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50 z de l'activité maximale sont déterminés. Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous.
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Pour la voie orale on utilise des rats mâles vigiles chez lesquels des catheters ont été implantés dans l'artère carotide et la veine jugulaire. Le COR 28 11 entraine à la dose de 5 mg/kg une activité maximale de 56,7 + 10,25 %. Au bout de 60 minutes l'activité est encore de 30 Z.
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Pour la voie orale on utilise des rats mâles vigiles chez lesquels des catheters ont été implantés dans l'artère carotide et la veine jugulaire. Le COR 28 11 entraine à la dose de 5 mg/kg une activité maximale de 56,7 + 10,25 %. Au bout de 60 minutes l'activité est encore de 30 Z.
L'activité antihypertensive est déterminée chez le rat spontanément hypertendu de souche Okamoto anesthésié au pentobarbital. Administré à la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse le produit COR 28 11 fait passer la pression sanguine moyenne de 135 à 106 mm de mercure.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques se caractérisant par une activité alpha-bloquante et antihypertensive, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle (seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs) dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que l'acrocyanose et le syndrôme de Raynaud, dans le traitement de la crise d'asthme (seuls ou en association avec un beta 2 - stimulant), dans le traitement du glaucome
Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse ; administration en perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres pour le traitement du glaucome, aérosols pour le traitement de la crise d'asthme). Suivant les indications la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en une à trois prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en une ou deux prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 Z de principe actif alpha-bloquant et les aérosols délivreront de 0,1 à 10 mg de principe actif alpha-bloquant par inhalation.
Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse ; administration en perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres pour le traitement du glaucome, aérosols pour le traitement de la crise d'asthme). Suivant les indications la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en une à trois prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en une ou deux prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 Z de principe actif alpha-bloquant et les aérosols délivreront de 0,1 à 10 mg de principe actif alpha-bloquant par inhalation.
Claims (3)
1. Nouveaux produits de formule générale
2. Méthode de préparation des produits de la revendication 1 caractérisée en ce que l'isopropyl-5 méthyl-2 Nméthylaminoéthoxy-4 phénol réagit avec le chlorure d
lequel
et en ce que ce produit est réduit par LiA1H4.
pour former
3. Nouveaux médicaments à activité alphabloquante contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un produit selon la revendication 1.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106832A FR2503142A1 (en) | 1981-04-06 | 1981-04-06 | N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors |
| EP82450006A EP0062596B1 (fr) | 1981-04-06 | 1982-04-01 | Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments |
| DE8282450006T DE3264523D1 (en) | 1981-04-06 | 1982-04-01 | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methyl phenol, process for their preparation and their use as medicines |
| JP57056490A JPS5810543A (ja) | 1981-04-06 | 1982-04-05 | ４−アミノエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−フエノ−ル誘導体、その製法及び該誘導体を含有する医薬 |
| PT74710A PT74710B (fr) | 1981-04-06 | 1982-04-05 | Nouveaux derives d'aminoethoxy-4 isopropyl-5 methyl-2-phenol |
| CA000400482A CA1196650A (fr) | 1981-04-06 | 1982-04-05 | Derives d'aminoethoxy-4 isopropyl-5 methyl-2 phenyl leur methode de preparation et leur emploi en tant que medicaments |
| OA57651A OA07063A (fr) | 1981-04-06 | 1982-04-06 | Nouveaux dérivés d'aminéothoxy-4 isopropy-5 méthyl-2 phénol, leur méthodes de préparation et leur emploi comme médicaments. |
| ES511220A ES8304062A1 (es) | 1981-04-06 | 1982-04-06 | "procedimiento de preparacion de nuevos derivados 4-aminoetoxi-5-isopropil-2-metil". |
| US06/366,133 US4818772A (en) | 1981-04-06 | 1982-04-09 | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106832A FR2503142A1 (en) | 1981-04-06 | 1981-04-06 | N-Substd. 4-aminoethoxy-2-methyl-5-isopropyl-phenol derivs. - useful as alpha blockers and platelet aggregation inhibitors |
Publications (2)
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| FR2503142B1 FR2503142B1 (fr) | 1984-10-26 |
Family
ID=9257033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5810543A (fr) |
| FR (1) | FR2503142A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0816086B2 (ja) * | 1989-01-31 | 1996-02-21 | 日本新薬株式会社 | アミノアルコキシベンゼン誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB745070A (en) * | 1953-04-28 | 1956-02-22 | Veritas Drug Company Ltd | Improvements in or relating to basic thymol dimethyl-amino ethyl ethers |
| FR1310M (fr) * | 1959-04-22 | 1962-05-14 | Pfizer | Agents thérapeutiques appartenant au groupe des anisoxyéthylamines. |
| FR1405494A (fr) * | 1963-06-20 | 1965-07-09 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 1.4-benzodioxannes et leur préparation |
-
1981
- 1981-04-06 FR FR8106832A patent/FR2503142A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-04-05 JP JP57056490A patent/JPS5810543A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB745070A (en) * | 1953-04-28 | 1956-02-22 | Veritas Drug Company Ltd | Improvements in or relating to basic thymol dimethyl-amino ethyl ethers |
| FR1310M (fr) * | 1959-04-22 | 1962-05-14 | Pfizer | Agents thérapeutiques appartenant au groupe des anisoxyéthylamines. |
| FR1405494A (fr) * | 1963-06-20 | 1965-07-09 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 1.4-benzodioxannes et leur préparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2503142B1 (fr) | 1984-10-26 |
| JPS5810543A (ja) | 1983-01-21 |
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