FR2497194A1 - 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-substd. aminopropane derivs. - useful as beta and alpha adrenergic blockers - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3-amino-propoxybenzéne, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. The present invention relates to novel 3-amino-propoxybenzene derivatives, their preparation and their therapeutic application, as active ingredients of medicaments.
L'invention concerne plus particulierement les composés répondant a la formule I
dans laquelle
R signifie un groupe phényle portant éventuellement un,
deux ou trois substituants choisis parmi les atomes
d'halogène ayant un nombre atomique de 9 35 et les
groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4
atomes de carbone,
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un
nombre atomique de 9 a 35, un groupe alkyle, alcoxy
ou alkylthio contenant chacun de 1 4 atomes de
carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7
atomes de carbone1 un groupe alcanoyle contenant de 1 a
5 atomes de carbone1 un groupe trifluorométhyle, 1
pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle
contenant de 2 a 5 atomes de carbone ou alcényloxy
contenant de 3 a 5 atomes de carbone, la double
liaison du groupe alcényloxy devant être fixée
sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone
adjacent a l'atome d'oxygène,
R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de
carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7
atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le
reste cycloalkyle contient de 3 a 7 atomes de carbone
et le reste alkyle contient de 1 a 4 atomes de carbone,
ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 a
10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste
phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement
porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les
atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et
les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 a 4
atomes de carbone,
A représente un groupe alkylene contenant de 2 à 5 atomes
de carbone,
X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène
ou de soufre,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie
2 ou 3, ou bien Z represente une liaison directe et, dans ce cas,
n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que a) lorsque R2 signifie un groupe alkyle, Z représente un
atome d ' oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signifi
cation autre que les restes de formule
b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente
une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un
atome d'oxygène, et c) lorsque R2 représente un groupe phényle non substitué
ou monosubstitué, que X signifie une liaison, et que Z
représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente
un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X
signifie une liaison, R1 ait une signification différente
de l'hydrogène, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme esté rifiée. The invention relates more particularly to compounds of formula I
in which
R is a phenyl group optionally bearing one,
two or three substituents chosen from among the atoms
halogen atom having an atomic number of 9 and the
alkyl and alkoxy groups each containing from 1 to 4
carbon atoms,
R1 represents a hydrogen or halogen atom having a
atomic number from 9 to 35, an alkyl, alkoxy group
or alkylthio each containing 1 to 4 carbon atoms
carbon, a cycloalkyl group containing from 3 to 7
carbon atoms1 an alkanoyl group containing 1
5 carbon atoms, 1 trifluoromethyl group, 1
pyrrolyl, cyano or carbamoyl, or an alkenyl group
containing from 2 to 5 carbon atoms or alkenyloxy
containing from 3 to 5 carbon atoms, the double
bonding of the alkenyloxy group to be fixed
on a carbon atom other than the carbon atom
adjacent to the oxygen atom,
R2 is an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms
carbon, a cycloalkyl group containing from 3 to 7
carbon atoms, a cycloalkylalkyl group whose
cycloalkyl residue contains from 3 to 7 carbon atoms
and the alkyl radical contains 1 to 4 carbon atoms,
or a phenyl or phenylalkyl group containing 7
10 carbon atoms, this phenyl group or the rest
phenyl of the phenylalkyl group possibly
carry one, two or three substituents chosen from
halogen atoms having an atomic number of 9 to 35 and
the alkyl and alkoxy groups each containing from 1 to 4
carbon atoms,
A represents an alkylene group containing from 2 to 5 atoms
of carbon,
X means a direct bond or an oxygen atom
or sulfur,
Y represents an oxygen or sulfur atom, and
Z means an oxygen atom and, in this case, n means
2 or 3, or Z represents a direct connection and, in this case,
n is 1, 2 or 3, with the provisos that a) when R2 is alkyl, Z is
oxygen atom and the remainder -NH-AXR has a significance
cation other than formula residues
b) when R2 signifies an alkyl group and X represents
a bond or an oxygen atom, Y means a
oxygen atom, and c) when R2 represents an unsubstituted phenyl group
or monosubstituted, that X means a link, and that Z
represents an oxygen atom or when R2 represents
a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group and that X
means a connection, R1 has a different meaning
hydrogen, and their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives in which the 2-position hydroxy group of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
Par dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique, on entend les dérivés qui, sous des conditions physiologiques, sont scindés en composés correspondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy. Physiologically acceptable hydrolyzable derivatives are those derivatives which, under physiological conditions, are cleaved into corresponding compounds having a hydroxy group at the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain.
Comme dérivés estérifiés des composés de formule I, on peut citer par exemple les composés de formule E
dans laquelle
R, R1, R2, A, X, Y, Z et n ont les significations déjà
données, et
Re représente un groupe alkyle contenant de 1 12
atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 a 7
atomes de carbone,ou un groupe phenyle ou phénylalkyle
contenant de 7 à 12 atomes de carbone, ce groupe phényle
ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant
éventuellement être monosubstitué par un groupe alkyle
contenant de 1 a 4 atomes de carbone, monosubstitué ou
disubstituF par de l'halogène ayant un nomhre atomique
de 9 a 35, ou monosubstitué, disubstitué ou trisubsti
tué par des groupes alcoxy contenant de 1 4 atomes
de carbone. Esterified derivatives of the compounds of the formula I include, for example, the compounds of the formula
in which
R, R1, R2, A, X, Y, Z and n have the meanings already
data, and
Re represents an alkyl group containing from 1 to 12
carbon atoms, cycloalkyl containing from 3 to 7
carbon atoms, or a phenyl or phenylalkyl group
containing 7 to 12 carbon atoms, this phenyl group
or the phenyl residue of the phenylalkyl group
possibly be monosubstituted by an alkyl group
containing 1 to 4 carbon atoms, monosubstituted or
disubstituted by halogen having an atomic atom
from 9 to 35, or monosubstituted, disubstituted or trisubsti
killed by alkoxy groups containing 1 to 4 atoms
of carbon.
Lorsque~les restes phényle sont trisubstitués, ils portent de préférence des substituants alcoxy, lesquels sont de préférence identiques. When the phenyl radicals are trisubstituted, they preferably carry alkoxy substituents, which are preferably identical.
Les composés préférés de l'invention sont ceux dont le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy se trouve sous une forme non esté- rifiée. Preferred compounds of the invention are those in which the 2-position hydroxy group of the 3-aminopropoxy side chain is in an unesterified form.
Par "alkylène", on entend une chaine carbonée séparant le symbole X de l'atome d'azote de la chaine latérale 3-aminopropoxy par au moins deux atomes de carbone. By "alkylene" is meant a carbon chain separating the symbol X from the nitrogen atom of the 3-aminopropoxy side chain by at least two carbon atoms.
Les groupes alkyle et/ou alcoxy et/ou alkylthio sont de préférence des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio ou ethylthio, de préférence des groupes méthyle, méthoxy ou iaéthylthio
Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le brome, en particulier le brome. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone en ce qui concerne le substituant Flet de préférence 5 ou 6 atomes de carbone lorsqu'il s'agit du substituant R2. Les groupes alcényle préférés sont ceux contenant 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier le groupe allyle. Les groupes alcényloxy préférés sont ceux contenant 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier le groupe allyloxy.Les groupes cycloalkvlalkyle contiennent en particulier 3, 5 ou 6 atomes de carbone dans le reste cycloalkyle et en particulier 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alkyle; le groupe cycloalkylalkyle préféré est le groupe cyclopropylméthyle. Les groupes phénylalkyle préférés sont ceux contenant 7 ou 8 atomes de carbone, en particulier le groupe benzyle.The alkyl and / or alkoxy and / or alkylthio groups are preferably methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio or ethylthio groups, preferably methyl, methoxy or iaethylthio groups.
Halogen is preferably chlorine or bromine, in particular bromine. The cycloalkyl groups preferably contain 3, 5 or 6 carbon atoms, in particular 5 or 6 carbon atoms with respect to the Flet substituent, preferably 5 or 6 carbon atoms when it is the R2 substituent. Preferred alkenyl groups are those containing 2 or 3 carbon atoms, particularly the allyl group. The preferred alkenyloxy groups are those containing 3 or 4 carbon atoms, in particular the allyloxy group. The cycloalkylalkyl groups contain in particular 3, 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl residue and in particular 1 or 2 carbon atoms in the remainder. alkyl; the preferred cycloalkylalkyl group is cyclopropylmethyl. Preferred phenylalkyl groups are those containing 7 or 8 carbon atoms, especially the benzyl group.
A signifie de préférence un groupe éthylène. A preferably means an ethylene group.
Lorsque A contient plus de 2 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un groupe triméthylène ou d'un groupe alkylène ramifié en position a, tel que les groupes -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- ou -C(CH3)2(CH2)2-. Lorsque R2 α α α signifie un groupe alkyle, A est de préférence non ramifié.When A contains more than 2 carbon atoms, it is preferably a trimethylene group or a branched alkylene group in position a, such as the groups -CH (CH 3) CH 2 -, -C (CH 3) 2 CH 2 or -C (CH3) 2 (CH2) 2-. When R2 ααα means an alkyl group, A is preferably unbranched.
X signifie de préférence une liaison directe ou un atome d'oxygène, en particulier un atome d'oxygène. X preferably means a direct bond or an oxygen atom, particularly an oxygen atom.
R représente de préférence un groupe phényle substitué, de préférence mono- ou disubstitué, en particulier monosubstitué. R est de préférence substitué par un groupe alcoxy. Lorsque R est monosubstitué, le substituant est situé de préférence en position para. Lorsque R est disubstitué, il porte de préférence les deux substituants aux positions méta et para. Lorsque R est trisubstitué, il est substitué de préférence aux positions méta, méta et para.R is preferably a substituted phenyl group, preferably mono- or disubstituted, in particular monosubstituted. R is preferably substituted by alkoxy. When R is monosubstituted, the substituent is preferably in the para position. When R is disubstituted, it preferably bears both substituents at the meta and para positions. When R is trisubstituted, it is preferably substituted at the meta, meta and para positions.
Lorsque R1 représente un groupe alcanoyle, il s'agit de préférence d'un groupe acétyle. When R 1 is alkanoyl, it is preferably an acetyl group.
R1 signifie de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cycloalkyle, alcényle ou cyano, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe cyano. R2 signifie de préférence un groupe alkyle, cycloalkyl -alkyle ou phénylalkyle, en particulier un groupe cycloalkyl-alkyle ou phénylalkyle. Lorsque R, represente un groupe phényle ou phénylaîkyle,. le cycle benzenique est de préférence substitué, en particulier mono- ou disubstitué, plus particulièrement monosubstitué. R1 preferably means a hydrogen or halogen atom or a cycloalkyl, alkenyl or cyano group, in particular a hydrogen atom or a cyano group. R 2 is preferably alkyl, cycloalkyl-alkyl or phenylalkyl, especially cycloalkyl-alkyl or phenylalkyl. When R represents a phenyl or phenylalkyl group ,. the benzene ring is preferably substituted, in particular mono- or disubstituted, more particularly monosubstituted.
Les groupes phényle ou phénylalkyle représentés par R2 sont de préférence substitués par de l'alkoxy. Lorsque R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle monosubstitué sur le cycle benzénique, le substituant est situé de préférence en position para. Lorsque R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle disubstitue, le substituant se trouve de préférence aux positions méta et para. Lorsque
R2 signifie un groupe phényle ou phénylalkyle trisubstitué, les substituants sont situés de préférence aux positions méta, méta et para. Y signifie de préférence un atome d'oxygène. n signifie de préférence 2. Z représente de préférence un atome d'oxygène.The phenyl or phenylalkyl groups represented by R 2 are preferably substituted with alkoxy. When R 2 is phenyl or phenylalkyl monosubstituted on the benzene ring, the substituent is preferably in the para position. When R2 is phenyl or phenylalkyl disubstituted, the substituent is preferably at the meta and para positions. When
R2 represents a phenyl or trisubstituted phenylalkyl group, the substituents are preferably located at the meta, meta and para positions. Y preferably means an oxygen atom. n preferably denotes 2. Z preferably represents an oxygen atom.
Lorsqu'un cycle phénylique est polysubstitué, les substituants sont de préférence -identiques. When a phenyl ring is polysubstituted, the substituents are preferably identical.
Un groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ia
dans laquelle
R, R1, n et Z ont les significations déjà données, R2a a l'une des significations données ci-dessus pour @
R2, R2a ne pouvant toutefois signifier un groupe alkyle
contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
Aa représente un groupe alkylêne contenant de 2 à 5
atomes de carbone, et a signifie un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situe en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.A group of compounds of formula I comprises the compounds of formula Ia
in which
R, R1, n and Z have the meanings already given, R2a has one of the meanings given above for
R2, R2a can not, however, mean an alkyl group
containing from 1 to 4 carbon atoms,
Aa represents an alkylene group containing from 2 to 5
carbon atoms, and a means an oxygen or sulfur atom, and their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives in which the 2-position hydroxy group of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
Dans un groupe particulier de composés de formule Ia, R1 est différent de l'hydrogène. In a particular group of compounds of formula Ia, R1 is different from hydrogen.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ib
dans laquelle
R et R1 ont les significations déjà données,
R2b représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes
de carbone,
Ab signifie un groupe éthylène ou triméthylène, xb représente une liaison directe ou un atome d'oxygène, et nb signifie 2 ou 3, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la channe latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.Another group of compounds of formula I comprises the compounds of formula Ib
in which
R and R1 have the meanings already given,
R2b represents an alkyl group containing from 1 to 4 atoms
of carbon,
Ab is an ethylene or trimethylene group, xb is a direct bond or an oxygen atom, and nb is 2 or 3, and their hydrolysable, physiologically acceptable derivatives, wherein the hydroxy group at the 2-position of the Side channe 3-aminopropoxy is in esterified form.
Dans un groupe particulier de composés de formule Ib, R1 est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe particulier, X signifie un atome d'oxygène. In a particular group of compounds of formula Ib, R 1 is different from hydrogen. In another particular group, X is an oxygen atom.
Un autre groupe de composes de l'invention comprend les composés répondant à la formule Ipa
dans laquelle
RP représente un groupe phényle éventuellement
substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy
contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
R1pa signifie un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène
- ayant un nombre atomique de 9 à 35,
RP2a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes
de carbone,
Apa signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes
de carbone, et np signifie 2 ou 3, le reste -NH-Apa-O-RP devant être différent d'un reste de formule
in which
RP represents a phenyl group
substituted with 1, 2 or 3 alkoxy groups
each containing 1 to 4 carbon atoms,
R1pa means a hydrogen atom or a halogen atom
- having an atomic number of 9 to 35,
RP2a represents an alkyl group containing from 1 to 4 atoms
of carbon,
Apa means an alkylene group containing from 2 to 5 atoms
of carbon, and np is 2 or 3, the remainder -NH-Apa-O-RP to be different from a remainder of formula
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipb
dans laquelle
RP et np ont les significations déjà données,
R2pb représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes
de carbone, et
APb signifie un groupe alkylêne contenant de 2 à 5 atomes
de carbone, le reste -NH-Apb-RP devant être différent d'un reste de formule
in which
RP and np have the meanings already given,
R2pb represents an alkyl group containing from 1 to 4 atoms
carbon, and
APb means an alkylene group containing from 2 to 5 atoms
of carbon, the remainder -NH-Apb-RP to be different from a remainder of formula
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc
dans laquelle
Rp et np ont les significations déjà données,
Ypc représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Rpc signifie un groupe 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle,
R2pc représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes
de carbone ou un groupe cycloalkyl-alkyle dont le
reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone
et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone,
Apc signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes
de carbone, et
XP représente un atome d'oxygène ou de soufre, le reste -NH-Apc-Xp-Rp devant être différent d'un reste de formule
lorsque R2pc représente un groupe alkyle, et,
Ypc signifiant un atome d'oxygène lorsque R2pc représente un groupe alkyle et XP signifie un atome d'oxygène.Another group of compounds of formula I comprises compounds of formula Ipc
in which
Rp and np have the meanings already given,
Ypc represents an oxygen or sulfur atom,
Rpc means a 1-pyrrolyl, cyano or carbamoyl group,
R2pc represents an alkyl group containing from 1 to 4 atoms
of carbon or a cycloalkyl-alkyl group whose
cycloalkyl residue contains from 3 to 7 carbon atoms
and the alkyl radical contains from 1 to 4 carbon atoms,
Apc means an alkylene group containing from 2 to 5 atoms
carbon, and
XP represents an oxygen or sulfur atom, the residue -NH-Apc-Xp-Rp to be different from a remainder of formula
when R2pc represents an alkyl group, and
Ypc means an oxygen atom when R2pc is an alkyl group and XP is an oxygen atom.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipd
dans laquelle RP et np ont les significations déjà données, ypd représente un atome d'oxygène ou de soufre, 1d et #R2pd ont respectivement les significations données ci-dessus
10
pour les symboles R1pc et R2pc, et
Apd représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5
atomes de carbone, le reste -NH-APd-RP devant être différent d'un reste de formule
et Y- signifiant un atome d'oxygène lorsque R2pd représente un groupe alkyle.Another group of compounds of formula I comprises the compounds corresponding to the formula Ipd
in which RP and np have the meanings already given, ypd represents an oxygen or sulfur atom, 1d and # R2pd respectively have the meanings given above
10
for the symbols R1pc and R2pc, and
Apd represents an alkylene group containing from 2 to 5
carbon atoms, the remainder -NH-APd-RP to be different from a remainder of formula
and Y- signifying an oxygen atom when R2pd is an alkyl group.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipe
dans laquelle RP et np ont les significations déjà données,
RPe représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène
ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe cyano,
R2pe signifie un groupe phényle éventuellement substitué
par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4
atomes de carbone, et
Ape représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5
atomes de carbone.Another group of compounds of formula I comprises the compounds corresponding to the formula Ipe
in which RP and np have the meanings already given,
RPe represents a hydrogen atom, a halogen atom
having an atomic number of 9 to 35 or a cyano group,
R2pe means an optionally substituted phenyl group
by 1, 2 or 3 alkoxy groups each containing from 1 to 4
carbon atoms, and
Ape represents an alkylene group containing from 2 to 5
carbon atoms.
Dans les composés de formulesîpa à Ipe, le symbole RP représente avantageusement un groupe phényle substitué. In compounds of the formula Ipa to Ipe, the symbol RP advantageously represents a substituted phenyl group.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant a la formule Is
(formule Is voir page suivante)
dans laquelle
Rs représente un groupe phényle éventuellement substitué
par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4
atomes de carbone, R5 1 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant
un nombre atomique de 9 à 35, un groupe cyano ou
carbamoyle ou un groupe alcényle contenant de 2 a s
atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6
atomes de carbone,
R2s représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes
de carbone, un groupe cyclopropylméthyle ou un
groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone
dont le reste phényle est éventuellement substitué par
1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4
atomes de carbone, A5 signifie un groupe éthylène ou triméthylène, X5 et Z5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre,
une liaison directe ou un atome d'oxygène, et ns signifie 2 ou 3,
Z signifiant un atome d'oxygène lorsque R25 représente un
s groupe alkyle, et
R1s devant être différent de l'hydrogène lorsque R2s représente un groupe cyclopropylméthyle et Xs signifie une liaison directe, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.Another group of compounds of formula I comprises the compounds corresponding to the formula
(formula Is see next page)
in which
Rs represents an optionally substituted phenyl group
by 1 or 2 alkoxy groups each containing 1 to 4
carbon atoms, R5 1 means a hydrogen or halogen atom having
an atomic number from 9 to 35, a cyano group or
carbamoyl or an alkenyl group containing 2 as
carbon atoms or cycloalkyl containing 5 or 6
carbon atoms,
R2s represents an alkyl group containing from 1 to 4 atoms
carbon, a cyclopropylmethyl group or a
phenylalkyl group containing 7 or 8 carbon atoms
whose phenyl residue is optionally substituted by
1 or 2 alkoxy groups each containing 1 to 4
carbon atoms, A5 is an ethylene or trimethylene group, X5 and Z5 are each independently of one another,
a direct bond or an oxygen atom, and ns means 2 or 3,
Z signifying an oxygen atom when R25 represents a
s alkyl group, and
R1s to be different from hydrogen when R2s is cyclopropylmethyl and Xs is a direct bond, and their hydrolysable, physiologically acceptable derivatives, wherein the 2-position hydroxy group of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
Dans un groupe particulier de composés de formule Is, R1s est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe particulier, R25 a une signification autre que le groupe alkyle. In a particular group of compounds of formula Is, R1s is different from hydrogen. In another particular group, R 25 has a meaning other than the alkyl group.
L'invention comprend également un procédé permettant de préparer ces composés. Selon ce procédé, on obtient les composés de l'invention en faisant réagir un composé correspondant de formule II
dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données, et R représente un groupe capable de réagir avec une amine primaire pour former un groupe 2 amino- l-hydroxyéthyle, avec un composé approprié de formule III
H2N-A-X-R (III) dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données, et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus.The invention also comprises a process for preparing these compounds. According to this process, the compounds of the invention are obtained by reacting a corresponding compound of formula II
wherein R 1, R 2, Y, Z and n have the meanings already given, and R represents a group capable of reacting with a primary amine to form a 2-amino-1-hydroxyethyl group, with a suitable compound of formula III
H2N-AXR (III) wherein A, X and R have the meanings already given, and, if appropriate, suitably esterifying the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain in the compounds of formula I thus obtained.
Le procédé d'amination peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la production de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques analogues. The amination process can be carried out according to the usual methods for producing analogous 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds.
signifier par exemple un groupe de formule
R <SEP> peut
<tb> R <SEP> peut
<tb> -CH-CH2 <SEP> ou
<tb> un dérivé de ce groupe, par exemple un reste de formule -CH(OH)-CH2L, dans laquelle L signifie le chlore, le brome ou un groupe R -S02-0- où R représente un groupe phényle, y tolyle ou alkyle inférieur. L signifie en particulier le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne.R <SEP> can
<tb> R <SEP> can
<tb> -CH-CH2 <SEP> or
<tb> a derivative of this group, for example a residue of the formula -CH (OH) -CH2L, in which L is chlorine, bromine or a group R -SO2-0- where R is phenyl, y is tolyl or lower alkyl. L especially means chlorine. The reaction is preferably carried out in ethanol or in a suitable ether such as dioxane.
On peut éventuellement utiliser un excès de l'amine de formule III comme solvant. On peut aussi effectuer la réaction dans la masse en fusion. On opère à des températures comprises entre environ 20 et 2000, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on utilise un solvant.An excess of the amine of formula III may optionally be used as the solvent. The reaction can also be carried out in the melt. The reaction is carried out at temperatures between about 20 and 2000, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture when a solvent is used.
L'estérification eventuelle du groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale, peut être effectuée selon les méthodes habituelles pour la production d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques; le cas échéant, il est recommandé d'effectuer des réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents. The optional esterification of the hydroxyl group located in position 2 of the side chain can be carried out according to the usual methods for the production of analogous esters of 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds; if appropriate, selective reactions are recommended when other reactive groups are present.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en leurs sels selon les méthodes habituelles; à partir de sels,on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide fumarique. The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. The free bases of the compounds of the invention can be converted into their salts according to the usual methods; from salts, the bases can be liberated according to known methods. Suitable acids for salt formation include hydrochloric acid, malonic acid and fumaric acid.
Les composés de l'invention comportent en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy un atome de carbone asymétrique. Les composés peuvent exister par conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels. Les isomères optiques préférés sont ceux ayant la configuration S sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des racémiques à l'aide d'acides optiquement actifs. The compounds of the invention comprise in position 2 of the 3-aminopropoxy side chain an asymmetric carbon atom. The compounds may therefore exist as racemates or individual optical isomers. The preferred optical isomers are those having the S configuration on this asymmetric carbon atom of the 3-aminopropoxy side chain. The individual optical isomers can be obtained according to the usual methods, for example by using optically active starting materials or by fractional crystallization of the racemates using optically active acids.
Les produits de depart peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus. The starting products can be obtained according to known methods from known products.
En particulier, on obtient les composés de formule II en introduisant par O-alkylation un groupe -OCH2-R dans un composé de formule IV
dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données. Les composés de formule IV sont mis en jeu de préférence sous forme anionique.In particular, the compounds of formula II are obtained by O-alkylation introducing a group -OCH 2 -R in a compound of formula IV
wherein R1, R2, Y, Z and n have the meanings already given. The compounds of formula IV are preferably used in anionic form.
Les composés de formule IVa
dans laquelle
Y et R2 ont les significations déjà données, n' signifie 2 ou 3, et
Ri represente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant
un nombre atomique de 9 à 53, un groupe alkyle,
alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes
de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7
atomes de carbone, un groupe alkanoyle contenant de
1 à 5 atomes de carbone, 1-pyrrolyle, cyano ou
carbamoyle, ou un groupe alcénvle contenant de 2 à 5
atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5
atomes de carbone, la double liaison présente dans le
groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome
de carbone autre que l'atome de carbone adjacent a
l'atome d'oxygène, peuvent être obtenus par exemple par élimination du groupe protecteur dans un composé de formule V
dans laquelle R1, R2, n' et Y ont les significations déjà données et Bz représente un groupe protecteur, par exemple benzyle ou tétranydropyrranyle.On opère sous des conditions appropriées, par exemple en présence de palladium sur charbon ou par hydrolyse acide.The compounds of formula IVa
in which
Y and R2 have the meanings already given, n 'means 2 or 3, and
R 1 represents a hydrogen or halogen atom having
an atomic number of 9 to 53, an alkyl group,
alkoxy or alkylthio each containing from 1 to 4 atoms
carbon, a cycloalkyl group containing from 3 to 7
carbon atoms, an alkanoyl group containing
1 to 5 carbon atoms, 1-pyrrolyl, cyano or
carbamoyl, or an alkenyl group containing from 2 to 5
carbon atoms or alkenyloxy containing from 3 to 5
carbon atoms, the double bond present in the
alkenyloxy group to be attached to an atom
carbon other than the adjacent carbon atom
the oxygen atom can be obtained for example by removal of the protective group in a compound of formula V
wherein R1, R2, n 'and Y have the meanings already given and Bz represents a protecting group, for example benzyl or tetranydropyrranyl. It is carried out under appropriate conditions, for example in the presence of palladium on carbon or by acid hydrolysis.
On peut préparer les composés de formule IVb
dans laquelle
R2, Y et n' ont les significations déjà données, et R1 représente un groupe alkylthio contenant de 1 à 4
atomes de carbone ou trifluorométhyle, par exemple par éthérification sélective du groupe hydroxy situé en position méta par rapport au substituant R1 d'un dérivé 1,4-dihydroxy correspondant, par exemple par réaction avec un équivalent molaire d'un composé de formule Hal-(CH2) ,-Y-R2, où R2, Y et n' ont les significations déjà données, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence dans un solvant inerte tel que l'acétone et en présence d'une base tel que le carbonate de potassium.The compounds of formula IVb can be prepared
in which
R2, Y and n 'have the meanings already given, and R1 represents an alkylthio group containing from 1 to 4
carbon atoms or trifluoromethyl, for example by selective etherification of the hydroxyl group located in the meta position relative to the substituent R 1 of a corresponding 1,4-dihydroxy derivative, for example by reaction with a molar equivalent of a compound of formula (CH2), -Y-R2, wherein R2, Y and n 'have the meanings already given, and Hal represents a halogen atom, preferably in an inert solvent such as acetone and in the presence of a base such as as potassium carbonate.
Pour préparer les composés de formule Va
dans laquelle Bz, Y, R2 et n' ont les significations déjà données, on peut par exemple éthérifier d'une manière appropriée un 4-benzyloxyphénol, par exemple avec un dérivé bromé approprié, avantageusement selon une réaction comportant plus d'une étape, par exemple en formant d'abord le reste 'O(CH2) ,-Y-H puis en alkylant de manière à introduire le reste R2.To prepare the compounds of formula Va
in which Bz, Y, R2 and n 'have the meanings already given, it is possible, for example, to etherify a 4-benzyloxyphenol in a suitable manner, for example with a suitable brominated derivative, advantageously in a reaction comprising more than one step, for example by first forming the residue O (CH2), -YH and then alkylating so as to introduce the R2 residue.
On prépare les composes de formule Vb
dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations déjà données, et R1' a l'une des significations donnée pour R1, R1' ne pouvant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène, par exemple par introduction d'un atome de chlore, de brome ou d'iode, en position ortho par rapport au groupe hydroxy dans un composé de formule IVa où Ri signifie un atome d'hydrogène,. The compounds of formula Vb are prepared
in which R2, Y, n 'and Bz have the meanings already given, and R1' has one of the meanings given for R1, R1 'can not however represent a hydrogen atom, for example by introduction of an atom chlorine, bromine or iodine, in the ortho position relative to the hydroxy group in a compound of formula IVa where R 1 is a hydrogen atom ,.
et, le cas échéant, on protège le groupe hydroxy du composé résultant de formule IVa où R; signifie un atome de brome, ce qui donne les composés de formule Vc
dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations déjà données. On peut ensuite, si on le désire, transformer un composé de formule Vc par une réaction du type
Grignard, par exemple avec du lithium, en composé correspondant de formule Vb où R1' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone.On peut également transformer les composés de formule Vc en dérivés cyanés correspondants, par exemple par réaction avec du cyanure cuivreux dans du diméthylformamide puis, le cas échéant, on hydrolyse le groupe cyano ce qui donne les composés correspondants de formule Vb où R"' signifie un groupe carbamoyle. On peut, si on le désire, transformer ce composé carbamoylé par une dégradation selon Hofman en un dérivé aminé correspondant puis transformer ce dérivé aminé,par exemple par réaction avec du 2,5diméthoxyfuranne, en composé correspondant de formule Vb où R1' représente un groupe l-pyrrolyle.On peut également, si on le désire, transformer le dérivé aminé en sel de diazonium correspondant, par exemple avec de l'acide nitreux, puis faire réagir ce sel de diazonium avec par exemple du fluorure de potassium dans l'eau, ce qui permet d'obtenir les composés de formule Vb où R1' signifie un atome de fluor. On peut aussi transformer le sel de diazonium par réaction avec un acide aqueux en composé hydroxy correspondant puis éthérifier ce dernier, ce qui donne les composés correspondants de formule Vb où R1' représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison de ce dernier groupe étant fixe sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène.and, where appropriate, protecting the hydroxy group of the resulting compound of formula IVa wherein R; means a bromine atom to give compounds of formula Vc
in which R2, Y, n 'and Bz have the meanings already given. Then, if desired, a compound of formula Vc can be converted into a reaction of the type
Grignard, for example with lithium, to the corresponding compound of formula Vb wherein R1 'represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms or alkenyl containing from 2 to 5 carbon atoms. The compounds of formula Vc can also be converted into corresponding cyano derivatives, for example by reaction with cuprous cyanide in dimethylformamide and then, if appropriate, the cyano group is hydrolyzed to give the corresponding compounds of formula Vb where R "'means a carbamoyl group This carbamoyl compound can, if desired, be converted to a corresponding amine derivative by Hofman degradation and then converted, for example by reaction with 2,5-dimethoxyfuran, to the corresponding compound of formula Vb where R1 represents a 1-pyrrolyl group. If desired, it is also possible to convert the amino derivative into the corresponding diazonium salt, for example with nitrous acid, then reacting this diazonium salt with, for example, potassium fluoride in water, which makes it possible to obtain the compounds of formula Vb in which R1 'signifies a fluorine atom. It is also possible to convert the diazonium salt by reaction with an aqueous acid to the corresponding hydroxy compound and then to etherify the latter to give the corresponding compounds of formula Vb in which R 1 'represents an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms or alkenyloxy containing from 3 to 5 carbon atoms, the double bond of the latter group being fixed on a carbon atom other than the carbon atom adjacent to the oxygen atom.
Les dérivés où R1' représentent un groupe alcanoyle peuvent être obtenus par une acylation selon
Friedel-Crafts. Le cas échéant, le groupe diazonium peut être transformé en différents autres restes, par exemple en groupe alkylthio par réaction avec un thiolate de métal alcalin. Si nécessaire, le groupe trifluorométhyle peut être obtenu par fluoration d'un groupe carboxylique correspondant, ce dernier étant obtenu par hydrolyse d'un groupe cyano.The derivatives where R 1 'represents an alkanoyl group can be obtained by acylation according to
Friedel-Crafts. If necessary, the diazonium group can be converted into various other residues, for example alkylthio group by reaction with an alkali metal thiolate. If necessary, the trifluoromethyl group can be obtained by fluorination of a corresponding carboxylic group, the latter being obtained by hydrolysis of a cyano group.
Au lieu de mettre en jeu des composés de formule Vb comportant des groupes protecteurs, il est également possible d'utiliser directement les composés non protégés correspondants. Ainsi, on peut introduire en ortho le groupe R1 signifiant un reste p,o-alcényle en soumettant l'éther p, alcénylique correspondant à un réarrangement de Claisen. On peut, si on le désire, introduire un groupe cyclopentyle en soumettant l'éther 2-cyclopenténylique correspondant à un réarrangement de Claisen, ce qui donne l'ortho-cyclopent-2-énylphénol qui est ensuite hydrogéné. Instead of involving compounds of formula Vb having protecting groups, it is also possible to directly use the corresponding unprotected compounds. Thus, it is possible to introduce in ortho the group R 1 denoting a p, o-alkenyl residue by subjecting the p, alkenyl ether corresponding to a Claisen rearrangement. If desired, a cyclopentyl group can be introduced by subjecting the 2-cyclopentenyl ether corresponding to a Claisen rearrangement to give the ortho-cyclopent-2-enylphenol which is then hydrogenated.
Les composes de formule IVc
dans laquelle
R1 et Y ont les significations déjà données,
R2' a l'une des significations données ci-dessus pour R2, et n" signifie 1, 2 ou 3, peuvent par exemple être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation du composé de formule IVa à partir des composés protégés correspondants.The compounds of formula IVc
in which
R1 and Y have the meanings already given,
R2 'has one of the meanings given above for R2, and n "means 1, 2 or 3, may for example be obtained in a manner analogous to that described above for the preparation of the compound of formula IVa to from the corresponding protected compounds.
Le cas échéant, le groupe protecteur peut être un groupe méthyle au lieu d'un groupe benzyle ou tétrahydropyrannyle
La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être effectuée en présence d'un alkyl-thiolate de mEtal alcalin. Les composés protégés où R1 a une signification différente d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe alkylthio ou trifluorométhyle, peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés de formule Vb. On peut également transformer un substituant R1 en un autre substituant R1 lorsque le composé est sous une forme non protégé, par exemple on peut obtenir des dérivés ortho-bromes simplement à partir des phénols correspondants.Les composés protégés où R1 signifie un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en formant le reste éther -(CH2)n"-Y-R2 selon des méthodes connues, par exemple selon la réaction de
Williamson.If necessary, the protecting group may be a methyl group instead of a benzyl or tetrahydropyranyl group
The removal reaction of the protecting group can be carried out in the presence of an alkali metal alkylthiolate. The protected compounds where R 1 has a different meaning from a hydrogen atom or an alkylthio or trifluoromethyl group can be obtained in a manner analogous to that described above for the preparation of the compounds of formula Vb. It is also possible to convert a substituent R 1 into another substituent R 1 when the compound is in unprotected form, for example ortho-bromo derivatives can be obtained simply from the corresponding phenols. The protected compounds in which R 1 signifies a hydrogen atom can be obtained by forming the residue ether - (CH2) n "-Y-R2 according to known methods, for example according to the reaction of
Williamson.
Les composés de formule IVd
dans laquelle
R1, Z, n et Y ont les significations déjà données, et R2' a l'une des significations donnees ci-dessus pour R2,
R2" ne pouvant toutefois pas représenter un groupe
cycloalkyl-alkyle, et leurs dérivés correspondants comportant des groupes protecteurs, par exemple des composés où le groupe hydroxy est protégé par un groupe benzyle, méthyle ou tétrahydro pyrannyle, sont nouveaux. Ils font partie de la présente invention.The compounds of formula IVd
in which
R1, Z, n and Y have the meanings already given, and R2 'has one of the meanings given above for R2,
R2 "can not, however, represent a group
cycloalkyl-alkyl, and their corresponding derivatives having protective groups, for example compounds in which the hydroxy group is protected by a benzyl group, methyl or tetrahydro pyranyl, are new. They are part of the present invention.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. When the preparation of the starting materials is not described, these are known or can be prepared according to known methods from known products.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are all in degrees Celsius.
Exemple 1 2- i2-hydroxy-3- [2- (4-méthoxyphénoxy) éthylamino) -propoxyW - 5-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile
On dissout dans 30 ml d'éthanol 2,4 g de 2-(2,3époxypropoxy)-5-(2-méthoxyéthoxy)-benzonitrile et 8,35 g de 2-(4-méthoxyphénoxy)éthylamine et, après avoir évapore le solvant, on agite pendart 1 heure à 700 le mélange résultant. On dissout ensuite cette masse en fusion dans de l'éther puis on la laisse cristalliser tout en refroidissant. Après purification par recristallisation dans le benzène, on obtient le composé du titre fondant à 95-97 .Example 1 2- [2-hydroxy-3- [2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino) -propoxy] -5- (2-methoxyethoxy) benzonitrile
2.4 g of 2- (2,3-epoxypropoxy) -5- (2-methoxyethoxy) -benzonitrile and 8.35 g of 2- (4-methoxyphenoxy) ethylamine are dissolved in 30 ml of ethanol and, after evaporation of the solvent, stirring for 1 hour at 700 the resulting mixture. This melt is then dissolved in ether and then allowed to crystallize while cooling. After purification by recrystallization from benzene, the title compound, mp 95-97, is obtained.
Le produit de départ peut être obtenu comme décrit ci-après:
A une solution de 4-(2-méthoxyéthoxy)phénol fondant à 98-99 [prépare par réaction de 4-benzyloxyphenol avec l'éther de 2-chloroéthyle et de méthyle suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 1benzyloxy-4-(2-methoxyéthoxy)benzène résultant (P.F. =41430) par hydrogénation avec du palladium sur charbonl dans le méthanol, on ajoute à 0 une solution de brome dans le chloroforme et on agite le tout pendant 2 heures.The starting material can be obtained as described below:
To a solution of 4- (2-methoxyethoxy) phenol melting at 98-99 [prepared by reaction of 4-benzyloxyphenol with 2-chloroethyl methyl ether followed by removal of the benzyl group in 1-benzyloxy-4- The resulting (2-methoxyethoxy) benzene (mp = 41430) was hydrogenated with palladium on charcoal in methanol, bromine solution in chloroform was added to 0 and stirred for 2 hours.
Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 60 heures le 2-bromo-4-(2-méthoxyéthoxy)-phénol (huile) ainsi obtenu, avec un melange de carbonate de potassium, d'acétone et de bromure de benzyle. Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 5 heures avec du cyanure cuivreux dans du diméthylformamide le l-benzyloxy-2-bromo-4- (2-méthoxyéthoxy) benzène (huile) résultant. On purifie ensuite le produit en le répartissant entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le 2-benzyloxy-5-(2-méthoxyéthoxy) benzonitrile résultant, (P.F. = 50-51 ) , par hydrogénationavec du palladium à 10% sur du charbon dans le méthanol.On fait ensuite réagir à 1000 avec de l'épichlorhydrine et une quantité catalytique de pipéridine le 2-hydroxy-5 (2-méthoxyéthoxy)benzonitrile (huile), ce qui donne le 2(2 ,3-époxypropoxy) -5- (2-méthoxyéthoxy) benzonitrile sous forme d'une huile.After chromatography on silica gel, the 2-bromo-4- (2-methoxyethoxy) -phenol (oil) thus obtained is reacted for 60 hours with a mixture of potassium carbonate, acetone and benzyl bromide. After chromatography on silica gel, the resulting 1-benzyloxy-2-bromo-4- (2-methoxyethoxy) benzene (oil) is reacted for 5 hours with cuprous cyanide in dimethylformamide. The product is then purified by partitioning it between an aqueous solution of hydrochloric acid and ethyl acetate, and the benzyl group is removed in the resulting 2-benzyloxy-5- (2-methoxyethoxy) benzonitrile, (PF = 50-51), by hydrogenation with 10% palladium on charcoal in methanol. The reaction mixture is then reacted at 1000 with epichlorohydrin and a catalytic amount of piperidine with 2-hydroxy-5 (2-methoxyethoxy) benzonitrile (oil). ) to give 2 (2,3-epoxypropoxy) -5- (2-methoxyethoxy) benzonitrile as an oil.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les composés appropriés de formule II dans laquelle Rx représente un groupe
et les composés appropriés de formule III, on obtient les composés suivants de formule I spécifiés dans le tableau I ciaprès. By proceeding as described in Example 1 and using the appropriate compounds of formula II in which R 1 represents a group
and the appropriate compounds of formula III give the following compounds of formula I specified in Table I below.
TABLEAU I
Exemple <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> Z <SEP> n <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 2 <SEP> 1) <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> H <SEP> cyclopropyl- <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 99-101
<tb> méthyle
<tb> 32) <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> H <SEP> p-Meo-benzyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 97-98
<tb> 43) <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> H <SEP> p-Meo-benzyle <SEP> 0 <SEP> liaison <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 108-109,5
<tb> 5 <SEP> éthylène <SEP> liaison <SEP> m,p-di-Meo- <SEP> H <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 143-144
<tb> phényle
<tb> 6 <SEP> triméthyl- <SEP> liaison <SEP> phényle <SEP> H <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 175 (d@c.)
<tb> ène
<tb> 7 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> H <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 113-115
<tb> 8 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> m,p-di-Meo- <SEP> H <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 80-82
<tb> phényle
<tb> 9 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> Br <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 133-135 (déc.)
<tb> 10 <SEP> éthylène <SEP> liaison <SEP> m,p-di-Meo <SEP> CN <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 93-95
<tb> phényle
<tb> 114) <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phényle <SEP> H <SEP> cyclopropyl- <SEP> 0 <SEP> @liai- <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 90-91
<tb> son
<tb> méthyle
<tb> 12 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 91-92
<tb> 135) <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-MeO-phényle <SEP> CONH2 <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 83-85
<tb> 14 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> Br <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 70-71
<tb> 15 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> CN <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 89-90
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1) <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> H <SEP> cyclopropyl- <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 99-101
<tb> methyl
<tb> 32) <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> H <SEP> p-Meo-benzyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 97-98
<tb> 43) <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> H <SEP> p-Meo-benzyl <SEP> 0 <SEP> bond <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 108-109.5
<tb> 5 <SEP> ethylene <SEP> linkage <SEP> m, p-di-Meo- <SEP> H <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 143-144
<tb> phenyl
<tb> 6 <SEP> trimethyl- <SEP> linkage <SEP> phenyl <SEP> H <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 175 (d @ c. )
<tb> ene
<tb> 7 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> H <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 113-115
<tb> 8 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> m, p-di-Meo- <SEP> H <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 80-82
<tb> phenyl
<tb> 9 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> Br <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> ch <SEP> 133-135 (Dec.)
<tb> 10 <SEP> ethylene <SEP> linkage <SEP> m, p-di-Meo <SEP> CN <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 93 -95
<tb> phenyl
<tb> 114) <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> H <SEP> cyclopropyl- <SEP> 0 <SEP> @ liai- <SEP> 2 <SEP> b <SEP > 90-91
<tb> sound
<tb> methyl
<tb> 12 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> H <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 91-92
<tb> 135) <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-MeO-phenyl <SEP> CONH2 <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 83- 85
<tb> 14 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> Br <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 70-71
<tb> 15 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> phenyl <SEP> CN <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 89-90
<Tb>
Exemple <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> Z <SEP> n <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 16 <SEP> triméthylène <SEP> liaison <SEP> phényle <SEP> CN <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 84-85
<tb> 17 <SEP> triméthylène <SEP> liaison <SEP> phényle <SEP> Br <SEP> méthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 66-68
<tb> 18 <SEP> éthylène <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phënyle <SEP> CN <SEP> cyclopro- <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 64,5-65,5
<tb> pylméthyle
<tb> b = sous forme de base libre déc. = décomposition ch = chlorhydrate
Meo = méthoxy 1) Le 4-(2-cyclopropylméthoxyéthoxy)phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-benzyloxyphénol avec le 2-bromoéthanol; on fait ensuite réagir le 4-(2-hydroxyéthoxy)-1-benzyloxybenzène résultant (P.F. 100-101 ) avec le chlorure de cyclopropylméthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le produit obtenu (huile), par hydrogénation avec du palladium sur charbon.Example <SEP> A <SEP> X <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> Z <SEP> n <SEP><SEP> Point of <SEP> Merge
<tb> 16 <SEP> trimethylene <SEP> linkage <SEP> phenyl <SEP> CN <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 84-85
<tb> 17 <SEP> trimethylene <SEP> linkage <SEP> phenyl <SEP> Br <SEP> methyl <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 66-68
<tb> 18 <SEP> ethylene <SEP> 0 <SEP> p-Meo-phenyl <SEP> CN <SEP> cyclopro- <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 64, 5 to 65.5
<tb> pylmethyl
<tb> b = free base form dec. = decomposition ch = hydrochloride
Meo = methoxy 1) 4- (2-Cyclopropylmethoxyethoxy) phenol (oil), used as starting material, is obtained by reaction of 4-benzyloxyphenol with 2-bromoethanol; the resulting 4- (2-hydroxyethoxy) -1-benzyloxybenzene (PF 100-101) is then reacted with cyclopropylmethyl chloride and the benzyl group is removed in the product obtained (oil) by hydrogenation with palladium on carbon. .
2) Le 4-[2-(4-méthoxybenzyloxy] éthoxy]phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction d'un mélange d'hydroquinone, de chlorure de 2-(4-méthoxybenzyloxy)éthyle et de carbonate de potassium dans du diméthylformamide à 100 sous atmosphère inerte, suivie d'une purification par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 19:1. 2) 4- [2- (4-methoxybenzyloxy) ethoxy] phenol (oil), used as starting material, is obtained by reaction of a mixture of hydroquinone, 2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl chloride and of potassium carbonate in dimethylformamide at 100 under inert atmosphere, followed by purification by chromatography on silica gel with a 19: 1 mixture of toluene and ethyl acetate as eluent.
3) Le 4-[2-(4-méthoxybenzyloxy)éthyl]phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-(2-bromoéthyl)phénol avec du 4-méthoxybenzylate de sodium dans le tétrahydrofuranne. 3) 4- [2- (4-Methoxybenzyloxy) ethyl] phenol (oil), used as starting material, is obtained by reaction of 4- (2-bromoethyl) phenol with sodium 4-methoxybenzylate in tetrahydrofuran.
4) Comme spécifié sous 3), mais en utilisant du cyclopropylméthanolate de sodium au lieu de 4-méthoxybenzylate de sodium.4) As specified under 3), but using sodium cyclopropylmethanolate instead of sodium 4-methoxybenzylate.
5) Le 2-hydroxy-5-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, utilisé comme produit de départ, est obtenu par hydrolyse du 2-benzyloxy-5-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile avec KOH dans le tert.-butanol suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 2-benzyloxy-5 (2-méthoxyéthoxy)benzamide résultant (P.F. 113-115 ) par hydrogénation avec du palladium sur charbon. 5) 2-hydroxy-5- (2-methoxyethoxy) benzamide, used as starting material, is obtained by hydrolysis of 2-benzyloxy-5- (2-methoxyethoxy) benzonitrile with KOH in tert.-butanol followed by removal of the benzyl group in the resulting 2-benzyloxy-5 (2-methoxyethoxy) benzamide (Mp 113-115) by hydrogenation with palladium on charcoal.
Les composés de formule I, leurs dérives hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. The compounds of formula I, their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives and their salts have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they are distinguished by interesting pharmacodynamic properties.
Ces composés exercent en particulier un effet de blocage sur les récepteurs p-adrénergiques. L'effet inhibiteur sur les récepteurs ss-adrénergiques a été mis en évidence sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par A. Bertholet et coll. dans Postgrad.Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-18. These compounds exert in particular a blocking effect on p-adrenergic receptors. The inhibitory effect on ß-adrenergic receptors was demonstrated in the isolated atrium of the guinea pig flying spontaneously. The method employed is described by A. Bertholet et al. in Postgrad.Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-18.
Dans cet essai, les composés de formule I inhibent l'effet chronotrope positif de l'isoprénaline lorsqu'ils sont ajoutés au bain à des concentrations comprises entre environ 10 8 et 10 6 M. In this test, the compounds of formula I inhibit the positive chronotropic effect of isoprenaline when added to the bath at concentrations between about 10 8 and 10 6 M.
Certains des composés de formule I, par exemple les composés des exemples 12, 14 et 15 exercent également un effet de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. Some of the compounds of formula I, for example the compounds of Examples 12, 14 and 15 also exert a blocking effect on α-adrenergic receptors, as evidenced by standard assays.
Cet effet inhibiteur a été déterminé par exemple sur l'aorte retournée du rat selon la méthode décrite par
K.K.F.Ng, S. Duffy, W.J. Louis et A.E. Doyle dans
Proceedings of the australien Physiological and Pharmacological Society, 6, [1975] 158P . Cette activité a également été confirmée par des études de liaisons, par exemple comme décrit par R.J. Summers, B. Jarrott et W.J. Louis dans Neuroscience Letters 20, (1980) p. 347-350.This inhibitory effect was determined, for example, on the returned aorta of the rat according to the method described by
KKFNg, S. Duffy, Louis WJ and AE Doyle in
Proceedings of the Australian Physiological and Pharmacological Society, 6, [1975] 158P. This activity has also been confirmed by linkage studies, for example as described by RJ Summers, B. Jarrott and WJ Louis in Neuroscience Letters 20, (1980) p. 347-350.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule
I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents a- et p-bloqueurs, par exemple pour le traitement prophylactique et curatif des affections coronariennes telles que l'angine de poitrine, de troubles provenant.d'une hyperstimulation sympathique tels que les malaises cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde,de l'hypertension, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du glaucome et de la thyréotoxicose. Les composés de formule I exercent également un effet antiarythmique et peuvent de ce fait être employés comme agents antiarythmiques pour le traitement des troubles du rythme cardiaque cao:e par exemple la tachycardie supraventriculaire.Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 500 mg de substance active ad ministrées de façon appropriée, par exemple parrie orale, en doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard.Thanks to these properties, the compounds of formula
They can be used therapeutically as α- and β-blocking agents, for example for the prophylactic and curative treatment of coronary diseases such as angina pectoris, disorders arising from sympathetic hyperstimulation such as nervous cardiac disorders, myocardial infarction, hypertension, for interval treatment of migraine and for the treatment of glaucoma and thyrotoxicosis. The compounds of formula I also exert an antiarrhythmic effect and can therefore be used as antiarrhythmic agents for the treatment of cardiac rhythm disorders such as supraventricular tachycardia. They will be prescribed at daily doses of between about 10 and 500 mg of active substance appropriately administered, for example oral parry, in unit doses each containing about 2.5 to 250 mg of active substance at a rate of 2 to 4 times per day, or in retard form.
I1 ressort des essais effectués avec les composés de formule I que ces composés font preuve d'une manière surprenante de propriétés pharmacologiques marquées et à spectre plus large. En particulier, leur activité est plus cardiosélective que celle de composés similaires connus. Cette cardiosélectivité a été mise en évidence in vitro selon des essais standard effectués sur des tissus isolés du cobaye. Par exemple, on prépare des membranes du ventricule gauche et du poumon de cobaye en procédant selon la méthode standard décrite par G.Engel et coll. dans Triangle 19, [1980] p. 69-76 et, pour déterminer l'affinité de la substance à essayer envers les récepteurs p1- et ss2-adrénergiques, on fait réagir avec un p-ligand radioactif ajouté par voie exogène tel que le I 125-2-cyano-pindolol (I-CYP). It is apparent from the tests carried out with the compounds of formula I that these compounds surprisingly exhibit marked and broad spectrum pharmacological properties. In particular, their activity is more cardioselective than that of similar known compounds. This cardioselectivity was demonstrated in vitro according to standard tests carried out on isolated guinea pig tissues. For example, left ventricle and guinea pig lung membranes are prepared according to the standard method described by G.Engel et al. in Triangle 19, [1980] p. 69-76 and, to determine the affinity of the substance to be tested for p1- and ss2-adrenergic receptors, is reacted with an exogenously added radioactive p-ligand such as 125 I-cyano-pindolol ( I-CYP).
Dans cet essai, la cardiosélectivité pour les récepteurs p1-adrénergiques par rapport aux récepteurs p2-adrénergiques s'élève à environ 80 fois pour le composé de l'exemple 1, à environ 410 fois pour le composé de l'exemple 2, à environ 170 fois pour le composé de l'exemple 3 et à environ 640 fois pour le composé de l'exemple 7. In this assay, the cardioselectivity for p1-adrenergic receptors over p2-adrenergic receptors is about 80-fold for the compound of Example 1, about 410-fold for the compound of Example 2, about 170 times for the compound of Example 3 and about 640 times for the compound of Example 7.
Les membranes de poumon et de ventricule gauche de cobaye peuvent être préparées par exemple comme suit:
On décapite des cobayes adultes pesant de 350 à 500 g. On met ensuite le coeur et les poumons sous perfusion avec une solution tampon tris-saline (tris-HCl 10 mM, pH = 7,5, NaCl 0,154 M, 379 ettaprès les avoir re tirés, on élimine les tissus connectifs et la trachée.The guinea pig lung and left ventricle membranes can be prepared for example as follows:
Adult guinea pigs weighing 350-500 g are decapitated. The heart and lungs were then perfused with tris-saline buffer solution (10 mM Tris-HCl, pH = 7.5, 0.154 M NaCl, 379) and after removal, connective tissue and trachea were removed.
On prépare les membranes de poumons en procédant comme décrit par Kleinstein, J. et Glossmann H. dans Naunyn
Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 305, [1978] p. 191-200, mais en modifiant le milieu A qui ne contient que 20 mM de bicarbonate de sodium. Le précipité final est mis en suspension dans 10 ml (20 mM) de bicarbonate de sodium et conservé dans l'azote liquide La préparation des membranes du ventricule gauche est effectuée selon la méthode décrite par McNamara, D.B. et colt. dans
J.Biochem., 75, (1974] p. 795-803 jusqu'à l'étape où l'on obtient la fraction de membranes. Ces membranes sont conserves dans l'azote liquide puis diluées juste avant leur utilisation à la concentration appropriée telle qu'indiquèedans le texte.The lung membranes are prepared by proceeding as described by Kleinstein, J. and Glossmann H. in Naunyn
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 305, [1978] p. 191-200, but modifying the medium A which contains only 20 mM sodium bicarbonate. The final precipitate is suspended in 10 ml (20 mM) sodium bicarbonate and stored in liquid nitrogen Preparation of the left ventricle membranes is performed according to the method described by McNamara, DB et al. in
J. Biochem., 75, (1974) 795-803 to the stage where the membrane fraction is obtained, these membranes are stored in liquid nitrogen and then diluted just before use at the appropriate concentration. as indicated in the text.
Ajoutés-à des concentrations comprises entre et et 10 M, les composés des exemples 1 à 18 font preuve dans ces essais in vitro d'un net effet de blocage des récepteurs p-adrenergiques. When added to concentrations of between 10 and 10 M, the compounds of Examples 1 to 18 show, in these in vitro tests, a clear effect of blocking β-adrenergic receptors.
La haute sélectivité de l'effet bloqueur exercé par les composés de formule I est particulièrement importante pour le traitement des cas d'hypertension où des troubles asthmatiques existants peuvent être aggravés par l'administration de médicaments connus. The high selectivity of the blocking effect exerted by the compounds of formula I is particularly important for the treatment of hypertension cases where existing asthmatic disorders can be aggravated by the administration of known drugs.
Les composés de formule I font également preuve d'une certaine activité sympathicomimétique intrinsèque; cette propriété permet de prévenir une bradycardie non désirée et de réduire la fréquence de l'insuffisance cardiaque chez des sujets souffrant d'affection du myocarde. The compounds of formula I also exhibit some intrinsic sympathomimetic activity; this property prevents unwanted bradycardia and reduces the frequency of heart failure in subjects with myocardial disease.
Les composés de formule I peuvent être administrès à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. D'une manière générale, l'activite des isomères optiques dont l'atome de carbone situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy présente la configuration (S) ,est supérieure à celle des énantiomères (R) correspondants. The compounds of formula I can be administered in the form of free bases or in the form of their pharmaceutically acceptable salts, the activity of which is of the same order as that of the corresponding free bases. In general, the activity of the optical isomers in which the carbon atom at position 2 of the 3-aminopropoxy side chain has the (S) configuration, is greater than that of the corresponding (R) enantiomers.
Les composés de formule I sont particulièrement appropriés pour le traitement des affections coronariennes et de l'hypertension. The compounds of formula I are particularly suitable for the treatment of coronary heart disease and hypertension.
Les composés des exemples 1, 2, 3 et 11, en particulier les exemples 1 et 3, sont préférés. The compounds of Examples 1, 2, 3 and 11, in particular Examples 1 and 3, are preferred.
Les composés de formule I, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques en association avec des excipients, des véhicules et des diluants appropriés. Comme exemples de compositions appropriées, on peut citer par exemple les solutions ou les comprimés. The compounds of formula I, their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, can be used as medicaments, as such or in the form of pharmaceutical compositions in combination with excipients, carriers and diluents. appropriate. Examples of suitable compositions include, for example, solutions or tablets.
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