FR2493314A1 - 5:Amino acyl 3:carbalkoxy amino di:benzo:azepine(s) - are cardiovascular agents free from stimulant or sedative side effects - Google Patents

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Abstract

5-(Omega aminoacyl) -3-carbalkoxyamino -10,11-dihydro-5H-dibenzo (b,f) azepines of formula (I) and their salts are new (where n=1-3; R1 is 1-3C opt. branched alkyl; R2 and R3 is 1-3C alkyl or R2NR3 form a cyclic amino gp., such as piperidine, morpholine, N-1-3C alkyl piperazine, N-(beta hydroxyethyl piperazine or N-1,4-diazabicyclo -nonane, -decane or undecane). Used for treatment of cardiovascular disorders, such as arrhythmias. Lack of side effects, such as central stimulation or sedation.

Description

La présente invention a trait à la chimie organique, et plus précisément elle se rapporte à de nouveaux composés, à savoir les 5-( #-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo(b,frazépines, a leurs sels, et à leur procédé d'obtention. The present invention relates to organic chemistry, and more specifically relates to novel compounds, namely 5- (# -aminoacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, frazepines, their salts, and their process of production.

Les composés susmentionnés possèdent une activité antiarythmique, et peuvent trouver une application en thérapeutique en tant que principe actif de médicaments. Les composés susmentionnés - les 5-(#-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo /b, f/azépines et leurs sels représentent de nouvelles substances non décrites antérieurement dans la littérature. The aforementioned compounds possess antiarrhythmic activity, and can find application in therapy as an active ingredient of drugs. The aforementioned compounds - 5 - (# -aminoacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b] f / azepines and their salts represent new substances not previously described in the literature.

Selon l'invention, les 5- (#-aminoacyl)-3-carbalcoxy- amino-lO,ll-dihydro-SH-dibenzo lb, f/azépines et leurs sels avec des acides organiques et mineraux répondent à la formule générale suivante

Figure img00010001

dans laquelle nest de i a 3;R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ;R2 et R3 sont des groupes alkyle inférieurs, identiques ou différents, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un résidu d'amine cyclique, tel que la pipéridine, la morpholine, la N-alkylpipérazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alkyle, la N-(ss -hydroxyéthyl) pipérazine ou le Nl,4-diaza-bicyclo /4,m,Oj nonane, -décane ou -undecane. According to the invention, the 5- (# -aminoacyl) -3-carbalkoxy-amino-10,11-dihydro-1H-dibenzo-1b, azepines and their salts with organic and mineral acids have the following general formula:
Figure img00010001

wherein R 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 2 and R 3 are lower alkyl groups, which may be identical or different, having from 1 to 3 carbon atoms, or R2 and R3 form with the nitrogen atom a cyclic amine residue, such as piperidine, morpholine, N-alkylpiperazine having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, N- (ss-hydroxyethyl) piperazine or N, 4-diaza-bicyclo [4, m, O] nonane, -decane or -undecane.

Les composés susmentionnés sont des substances cristallines, de couleur allant du blanc au crème, solubles dans la plupart des solvants organiques. Leur structure est confirmée par les données de l'analyse élémentaire des sels et des bases. Les nouveaux composes presentent un intéxêt pour la thérapie des maladies du système cardio-vasculaire, compte -tenu du lait que ces composés ne présentent pas d'action stimulante centrale ou d'action sedative centrale. Les com- posés selon l'invention, présentent un intérêt particulier en tant qu'agents antiarythmiques potentiellemnt actifs et ne produisant pas d'effets secondaixes, ce qui peut significativement élargir l'éventail des moyens destinés au traitement des arythmies de différents types. The aforementioned compounds are crystalline substances, of color ranging from white to cream, soluble in most organic solvents. Their structure is confirmed by data from elemental analysis of salts and bases. The novel compounds are of interest for the therapy of diseases of the cardiovascular system, in view of the fact that these compounds have no central stimulating action or central sedative action. The compounds according to the invention are of particular interest as potentially active antiarrhythmic agents which do not produce side effects, which can significantly broaden the range of means for the treatment of arrhythmias of different types.

Les composés suivant l'invention ont été soumis à une étude expérimentale sur des animaux. The compounds according to the invention have been subjected to an experimental study on animals.

Les études expérimentales montrent q les composes sui- vant l'invention sont des composes actifs ayant une activité antiarythmique. Experimental studies show that the compounds according to the invention are active compounds having antiarrhythmic activity.

Des expériences ont e été réalisées in vivo et in vitro.  Experiments were performed in vivo and in vitro.

On a compare l'activité des substances susmentionnées avec l'activité d'agents antiarythmiques connus tels que la quint dine, le novocainamide (procainamide) et le chlorhydrate de 2-carbérhoxyamino-10-[ss-morpholinopropionyl] phénothiazine.The activity of the aforementioned substances was compared with the activity of known antiarrhythmic agents such as quintine, novocainamide (procainamide) and 2-carboxyamino-10- [ss-morpholinopropionyl] phenothiazine hydrochloride.

Dans des expériences portant sur l'oreillette isolée du coeur de Lapin on a déterminé l'action des substances men tionnées sur la frequence reproductible au maximum des contractions dans des conditions dintensite constante d'excitation. In experiments on the isolated atrium of the rabbit heart, the action of the substances mentioned on the reproducible frequency was determined at the maximum of the contractions under conditions of constant intensity of excitation.

On a étudié les composés a des concentrations de 4.10-7 à 4.10-@ g/ml. Les résultants obtenus sont donnes au tableau 1. The compounds were studied at concentrations of 4.10-7 to 4.10- g / ml. The results obtained are given in Table 1.

Ces donnes témoignent du fa t que toutes les substances soumises à l'étude présentent le pouvoir de réduire la fréquence reproductible au maximum des contractions et, par conséquent, d'augmenter la période efficace réfractaire de l'oreillette isolee. Les composés les plus actifs d'après ces essais sont les composés I, IV, V, X, XII.These data testify to the fact that all the substances under study have the power to reduce the reproducible frequency to the maximum of the contractions and, consequently, to increase the refractory effective period of the isolated atrium. The most active compounds from these tests are compounds I, IV, V, X, XII.

Dans les expériences portant sur des Rats on a obtenu une arythmie de type mixte (atrio-ventriculaire) à la suite d'une injection intraveineuse de 40L50 mg/kg d'aconitine. On a enregistré ltélectrocardiogramme dans la seconde dérivation standard. On a injecté les substances, mises à ltépreuve, par la voie intraveineuse â raison de 0,2-2,0 mg/kg. Les substances les plus efficaces pour le modèle d'arythmie mentionné sont les substances Il, V, XIV, XVI, XVII (voir le tableau 1). In the rat experiments a mixed (atrio-ventricular) arrhythmia was obtained following an intravenous injection of 40L50 mg / kg of aconitine. The electrocardiogram was recorded in the second standard derivation. The challenged substances were injected intravenously at 0.2-2.0 mg / kg. The most effective substances for the arrhythmia model mentioned are substances II, V, XIV, XVI, XVII (see Table 1).

I1 ressort de ces expériences que parmi les substances etudiées d'après les deux tests antiarythmiques susmentionnés, la substance la plus efficace est le composé V. Les experien- ces ultérieures montrèrent, que par son pouvoir de réduction de la fréquence reproductible au maximum des contractions car diaques, le composé V est 5 fois plus actif que la quinidine et plus de 200 fois plus actif que le novocainamide. Dans l'arythmie aconitinique la dose efficace, donnant un effet préventif chez 50 % des animaux (valeur DE50) est pour le composé V de 0,37 mg/kg, pour la quinidine de 2,3 mg/kg, et pour le novocainamide de 41 mg/kg. It emerges from these experiments that among the substances studied according to the above two antiarrhythmic tests, the most effective substance is compound V. Subsequent experiments showed that by its ability to reduce the reproducible frequency to the maximum of contractions because diaques, compound V is 5 times more active than quinidine and more than 200 times more active than novocainamide. In aconitinal arrhythmia, the effective dose giving a preventive effect in 50% of animals (DE50 value) is for compound V of 0.37 mg / kg, for quinidine of 2.3 mg / kg, and for novocainamide of 41 mg / kg.

Aux doses susmentionnées les composés, soumis à l'étu- de, ne présentent pas d'action sur l'état général des animaux et ne produisent pas de phénomènes toxiques décelables.  At the above doses, the compounds under study have no effect on the general state of the animals and do not produce detectable toxic phenomena.

T A B L E A U I

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TABLE I
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A la suite de l'injection intraveineuse prolongée de strophantine G à des cobayes sous narcose, à une vitesse d'injection constante â raison de 20 mg kg/min., la dose arythmogène de la strophantine, c'est-à-dire la dose qui produit des extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, est en général égale & 183+30,9, 9 mg/kg. Les animaux commencent à mourir à la dose de strophantine égale à 375+73 mg/kg. Les composés soumis à l'étude sont injectés si multanément avec la strophantine. Dans le cas où les composés donnent un effet positif, le délai d'apparition des perturbations du rythme cardiaque et de la perte des animaux, et, par conséquent, la dose totale de strophantine seront augmentés. A la suite de l'injection du composé V aux doses de 40,100 et 300 mg/kg la dose de strophantine, entraînant des perturbations du rythme ventriculaire, a augmenté de 183 mg/kg à 187, 228 et 242 mg/kg respectivement.La dose léthale de la strophantine a augmenté de 375 mg/g a 405, 428 et 397 mg/kg respectivement.<SEP> n <SEP> CO () 5P <SEP> tion <SEP> of
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Following prolonged intravenous injection of strophantin G to guinea pigs under narcosis, at a constant injection rate of 20 mg kg / min., The arrhythmogenic dose of strophantine, i.e. the dose which produces supraventricular and ventricular extrasystoles, is in general equal to 183 + 30.9, 9 mg / kg. The animals begin to die at the dose of strophantine equal to 375 + 73 mg / kg. The compounds under study are injected if simultaneously with the strophantine. In the case where the compounds give a positive effect, the delay in occurrence of disturbances of heart rate and loss of animals, and therefore the total dose of strophantine will be increased. Following the injection of compound V at doses of 40,100 and 300 mg / kg the dose of strophantine, resulting in ventricular rhythm disturbances, increased from 183 mg / kg to 187, 228 and 242 mg / kg respectively. lethal dose of strophantine increased by 375 mg / ga 405, 428 and 397 mg / kg respectively.

A la suite de la ligature progressive, en deux étapes avec un intervalle de 24 h de la branche descendante de l'ar- tère coronaire gauche chez le chien, on constate des perturbations significatives du rythme ventriculaire chez les animaux. On estime qu'un composé est efficace s'il provoque la cessation de l'arythmie pendant une durée de 10 minutes et plus. Le composé V en injection intraveineuse a' raison de 1 mg/kg normalise le rythme cardiaque. La durée de l'effet de normalisation est égale à 10-12 minutes. Following progressive ligation in two stages with a 24-h interval of the left descending branch of the left coronary artery in the dog, significant disturbances of ventricular rhythm are observed in the animals. It is believed that a compound is effective if it causes cessation of the arrhythmia for a period of 10 minutes or more. Compound V intravenous injection at 1 mg / kg normalizes the heart rate. The duration of the normalization effect is 10-12 minutes.

On a étudié l'action des substances susmentionnées sur le système nerveux central en utilisant des procédés de screening appropriés. On a établi que les composés, soumis à l'étude, ne possèdent pas d'action tranquilisante, analgésique et myorelaxante. The action of the aforementioned substances on the central nervous system has been studied using appropriate screening methods. The compounds under study have been shown to have no tranquilizing, analgesic and muscle relaxant action.

On a déterminé la toxicité aigue desdits composés par administration intrapéritonéale ou orale des produits à des souris blanches, pesant de 18 â 20 g. On a calcule la
DL50 d'après Litchfield et Wilcoxon. En injection intrapé ritonéale la DL50 pour les composés I, III, IX et XII était égale, respectivement, à 100, 125, 15 et 50 mg/kg. Pour le composé V la DL50 en ingestion orale est égale å 58 mg/kg.Acute toxicity of said compounds was determined by intraperitoneal or oral administration of the products to white mice, weighing 18 to 20 g. We calculated the
LD50 after Litchfield and Wilcoxon. In intraperitoneal injection the LD50 for compounds I, III, IX and XII was 100, 125, 15 and 50 mg / kg, respectively. For compound V, the oral LD50 is 58 mg / kg.

Par rapport à un composé antiarythmique conna, à savoir le chlorhydrate de 2-carbéthoxyamino-10[ss-morpholinopropionol]phénothiazine, les composés selon l'invention présentent, outre la perte d'action sédative propre au composé conna, l'avantage de ne pas contenir dans leur système tricyclique d'atome de soufre qui, comme cela est connu d'après des données concernant le métabolisme des dérivés de la phénothiazine, @'oxyde rapidement en sulfoxyde avec perte partielle ou totale de l'activité du composé. Compared to a known antiarrhythmic compound, namely 2-carbethoxyamino-10 [ss-morpholinopropionol] phenothiazine hydrochloride, the compounds according to the invention have, besides the loss of sedative action specific to the compound known, the advantage of not not contain in their tricyclic sulfur atom system which, as is known from data on the metabolism of phenothiazine derivatives, oxidizes rapidly to sulfoxide with partial or total loss of activity of the compound.

L'invention concerne également le procédé d'obtention des composés susmentionnés. The invention also relates to the process for obtaining the abovementioned compounds.

Le procédé d'obtention des 5-(#-aminoacyl)-3-carbal- coxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépines et de leurs sels, consiste, selon l'invention, à faire réagir la 3-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine avec un chloroformiate d'alkyle de formule générale : C1CO - R' o où R' est un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 â 3 atones de carbone, dans un milieu solvant organique. The process for obtaining 5 - (# -aminoacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepines and their salts, according to the invention, consists in reacting 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine with an alkyl chloroformate of the general formula: C1CO-R 'o where R' is a linear or branched alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms, in an organic solvent medium.

On traite la 3-(carbalcoxyamino)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, formée par un chlorure d'acide #-chloro- carboxylique de formule générale : ClCO(CH2)nCl, dans laquelle n est de 1 â 3, dans un milieu solvant organique, on fait réagir la 10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, f] azépine obtenue avec une amine secondaire de formule générale

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où R- et R@ sont des radicaux alkyles inférieurs, identiques ou différents, ayant de 1 a 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un résidu d'a- mine cyclique, telle que la pipéridine, la morpholine, la Nalkylpipérazine, ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alkyle, la N-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine ou le N-1,4- diazabicyclo [4,m,0/nonane, -décane ou -undécane, dans un milieu solvant organique, et on isole le produit désiré.3- (Carbalkoxyamino) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, formed by a chloride of # -chlorocarboxylic acid of the general formula: ClCO (CH2) nCl, in which n is 1 to 3, in an organic solvent medium, the resulting 10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, f] azepine is reacted with a secondary amine of general formula
Figure img00060001

wherein R 1 and R 2 are lower alkyl radicals, identical or different, having from 1 to 3 carbon atoms, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a cyclic amino residue, such as piperidine, morpholine, Nalkylpiperazine, having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, N- (ss-hydroxyethyl) piperazine or N-1,4-diazabicyclo [4, m, O / nonane, -decane or -undecane, in an organic solvent medium, and isolating the desired product.

Il est préférable de réaliser la réaction de la 3-amino 10, 11-dihydro-5H-dibenzo lb, f]azépine avec le chloroformiate d'alkyle à une température de -5 à + 15 OC. A titre de solvant organique on peut utiliser n'importe quel solvant approprié, mais de préférence l'éthanol, l'acétone, en présence d'un accepteur de chlorure d'hydrogène. It is preferable to carry out the reaction of 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzyl, 1-azepine with alkyl chloroformate at a temperature of -5 to + 15 ° C. As the organic solvent any suitable solvent can be used, but preferably ethanol, acetone, in the presence of a hydrogen chloride acceptor.

I1 est plus avantageux de traiter la 3-carbalcoxyami no-10,1l-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine qui se forme avec le chlorure d'acide # -chlorocarboxylique à la température d'ébullition du solvant organique. Dans ce cas on utilisera de préférence en tant que solvant organique, le benzène, le toluène. Il est avantageux de faire réagir la 5-(#-chloro- acyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azépine obtenue avec une amine secondaire à la température dtébullition du solvant organique, qui est de préférence le benzène, le toluène ou l'acétone.  It is more advantageous to treat the 3-carbalkoxyamine-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine which is formed with the chloride of # -chlorocarboxylic acid at the boiling point of the organic solvent. In this case, preferably used as organic solvent, benzene, toluene. It is advantageous to react the resulting 5 - (# -chloro-acyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine with a secondary amine at the boiling temperature of the organic solvent, which is preferably benzene, toluene or acetone.

La réaction se déroule d'après le schéma suivant

Figure img00070001
The reaction takes place according to the following diagram
Figure img00070001

On fait réagir le composé initial, la 3-amino-10,11- dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine avec le chloroformiate d'alkyle. La réaction s'effectue rapidement et arec un bon rendement, même à la température ambiante ou à des températures proches de celle-ci. Le chlorure d'hydrogène qui se dégage au cours de la réaction est fixé par addition d'un accepteur de HC1, tel que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium ou de potassium, etc. On peut également utiliser à cette fin un excès de 3-amino-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, f]-azépine, et dans ce cas HCl sera fixé par l'excès diamines.Dans le but de mieux conduire la réaction il est recommandé de réaliser la réaction à une température de -5 à å t 15 C dans des solvants tels que le benzène, le toluène, le chloroforme, etc ; il est rationnel d'utiliser l'acétone ou l'alcool, en additionnant en continu dans le mélange réactionnel, ou par fractions, le chloroformiate daal- kyle. La 3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] -azépine formée peut facilement être purifiée par recristallisation, par exemple dans 1 'éthanol ou dans une solution aqueuse d'éthanol. The initial compound, 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine, is reacted with alkyl chloroformate. The reaction is carried out rapidly and with good yield, even at room temperature or at temperatures close to it. The hydrogen chloride which is evolved during the reaction is fixed by the addition of an acceptor of HCl, such as pyridine, triethylamine, sodium or potassium carbonate, and the like. An excess of 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine can also be used for this purpose, and in this case HCl will be fixed by the excess diamines. For the purpose of better conducting the reaction it is recommended to carry out the reaction at a temperature of -5 to 15 ° C. in solvents such as benzene, toluene, chloroform, etc .; It is rational to use acetone or alcohol by continuously adding to the reaction mixture, or in portions, the alkylated chloroformate. The 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine formed can easily be purified by recrystallization, for example from ethanol or an aqueous ethanol solution.

On traite la 3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-di- benzo lb, fj-aépine formée par un chlorure d'acide W-chloro- carboxylique. The 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-1, 3-anepine formed is treated with a β-chloro-carboxylic acid chloride.

Il est recommande de réaliser cette dernière réaction dans des solvants inertes, tels que le benzène, le toluène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, à la température de l'ébullition de ces solvants. On obtient au terme de cette réaction la 5-(#-chloroacyl)-3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine avec un bon rendement, ce composé pouvant, si cela stavère nécessaire, être purifié, par exemple par recristallisation dans l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle ou l'acétone, ou bien être transféré au stade suivant sans purification complémentaire. It is recommended to carry out this last reaction in inert solvents, such as benzene, toluene, chloroform, carbon tetrachloride, at the boiling point of these solvents. At the end of this reaction, 5 - ((n-chloroacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is obtained in good yield, this compound being able, if it is necessary, be purified, for example by recrystallization from ethanol, isopropanol, ethyl acetate or acetone, or be transferred to the next stage without further purification.

On fait réagir la 5-( #-chloroacyl)-3-carbalcoxyamino- 10,ll-dihydro-5H-dibenzolb, f]-azépine avec des amines secon daires de formule générale susmentionnée. I1 est préférable de mener cette réaction dans des solvants inertes tels que le benzène, le toluène, l'acétone, ltéthanol, l'isopropanol ou le propanol, à la température de l'ébullition du solvant ou légèrement inférieure à celle-ci. Le chlorure d'hydrogène qui se dégage au cours de la réaction peut être fixé par addition d'accepteurs de HC1, tels que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de soude, la potasse, ou un excès d'amine secondaire utilisé dans la réaction. 5- (--Chloroacyl) -3-carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzolb,]-azepine is reacted with secondary amines of the above-mentioned general formula. It is preferable to conduct this reaction in inert solvents such as benzene, toluene, acetone, ethanol, isopropanol or propanol, at or slightly below the boiling point of the solvent. The hydrogen chloride which is evolved during the reaction can be fixed by addition of HCl acceptors, such as pyridine, triethylamine, sodium carbonate, potassium hydroxide, or an excess of secondary amine used in the reaction. reaction.

On obtient les 5- (# -tuninoacyl) -3-carbalcoxyamino 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f/-azépines que lon peut transformer en sels correspondants par réaction avec des acides minéraux ou organiques, dans ntinporte quel solvant organique approprié. Ces sels cristallisent parfaitement bien et peuvent être utilisés pour la purification des composés finals. 5- (N -tuninoacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepines are obtained which can be converted into corresponding salts by reaction with inorganic or organic acids, in any of which solvent. appropriate organic. These salts crystallize perfectly well and can be used for the purification of the final compounds.

L'invention sera illustrée à l'aide des exemples suivants d'obtention des nouveaux composés, selon l'invention. The invention will be illustrated by means of the following examples of obtaining the novel compounds according to the invention.

EXEMPLE 1
A la température de 5 à 7 OC, on ajoute progressivement dans une solution de 12,6 g (0,06 mole) de 3-amino-10,11- dihydro-SH-dibenzo rb, f]-azépine dans 50 ml d'éthanol, 8,68g (0,08 mole) de chioroformiate d'éthyle (l'addition s'effectue en deux portions). En même temps que la seconde portion de chloroformiate d'éthyle, on ajoute une solution de 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium dans 5 ml d'eau. Puis on agite la masse réactionnelle à la meme température susmentionnée pendant une heure, on ajoute 30 ml d'eau et on agite encore pendant 30 minutes. On filtre le sédiment, on le lave avec de l'eau et on le sèche.On obtient 15 g (88,5 %) de 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 119-121 C (dans l'i- sopropanol aqueux). Rf = 0,90 ("Silufol", chloroforme méthanol, 9:1)
Analyse pour C17H18N2O2
Trouvée % : C 72,03 ; H 6,38 ; N 9,84
Calculée %: C 72,31 ; H 6,42 7 N 9292
On mélange 5,6 g (0,02 mole) de 3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine obtenue avec 3,4 g (0,03 mole) de chlorure de chloroacétyle dans 30 ml de toluène et on fait bouillir le mélange pendant quatre heures.EXAMPLE 1
At a temperature of 5 to 7 ° C., a solution of 12.6 g (0.06 mole) of 3-amino-10,11-dihydro-1H-dibenzo [b] f] azepine is gradually added to 50 ml of ethanol, 8.68 g (0.08 mol) of ethyl chloroformate (the addition is carried out in two portions). At the same time as the second portion of ethyl chloroformate, a solution of 4.24 g (0.04 mole) of sodium carbonate in 5 ml of water is added. The reaction mass is then stirred at the same temperature for one hour, 30 ml of water are added and stirring is continued for 30 minutes. The sediment is filtered, washed with water and dried. 15 g (88.5%) of 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine is obtained. having a melting temperature of 119-121 C (in aqueous isopropanol). Rf = 0.90 ("Silufol", chloroform methanol, 9: 1)
Analysis for C17H18N2O2
Found%: C, 72.03; H, 6.38; N, 9.84
Calculated%: C, 72.31; H 6.42 N 9292
5.6 g (0.02 mole) of 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] -azepine obtained with 3.4 g (0.03 mole) of chloroacetyl chloride are mixed. in 30 ml of toluene and the mixture is boiled for four hours.

On chasse par distillation le solvant e l'excès dc chlorure chloroacétyle, et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient 6,0 g (83,6 %) de 5-(chloroacétyl)-3carbéthoxyamino-10,11-5H-dibenzo-[b, f]azépine, ayant une température de fusion de 169-170 C.The solvent and the excess chloroacetyl chloride are distilled off and the residue is crystallized from isopropyl alcohol. 6.0 g (83.6%) of 5- (chloroacetyl) -3-carboxyethoxy-10,11-5H-dibenzo- [b, f] azepine, having a melting point of 169-170 ° C. are obtained.

Analyse pour C19H19ClN2O3
Trouvéc % : Cl 9,72 ; N 7,72
Calculée % : Cl 9,79 ; N 7,83.Analysis for C19H19ClN2O3
Found%: Cl 9.72; N 7.72
Calculated%: Cl 9.79; N 7.83.

On agite lrn mélange de 5,74 g (0,016 mole) de 5-(&alpha; chloroacétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, f]-azépine dans 30 ml de chloroforme et de 3,7 g (0,083 mole) de diméthylamine dans 30 ml de benzène à la température du milieu ambiant pendant quatre heures, pis on le chauffe durant 2 heures a la température d'ébullition.On distille les solvants, on dissout le résidu dans u toluène et par action d'une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène on obtient 4,95 g (75 %) de chlorhydrate de 5-(&alpha;-diméthylamino- acétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azé pine, ayant une température de fusion égale à 220-224 OC (décomposition, dans l'acétone). A mixture of 5.74 g (0.016 mol) of 5- (chloroacetyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzyl] azepine in 30 ml of chloroform and 3 ml of chloroform was stirred. 7 g (0.083 mol) of dimethylamine in 30 ml of benzene at room temperature for four hours, and heated for 2 hours at boiling temperature. The solvents are distilled off, the residue is dissolved in toluene and by action of an alcoholic solution of hydrogen chloride, 4.95 g (75%) of 5 - (α-dimethylamino-acetyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- hydrochloride are obtained. [b, f] -azepine, having a melting point of 220-224 ° C (decomposition in acetone).

Analyse pour C21H26ClN3O3 1/2 H2O
Trouvée %: C 60 > 21 3 H 6,73 ; Cl 8,40 ; H20, 2,77
Calculée %: C 61,08 ; H 6,58 ; Cl 8,58 ; H20, 2,17
EXEMPLE 2
On réalise le processus de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1. On obtient à partir de 25,2 g (0,12 mole) de 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, 13,2 g (0,14 mole) de chioroformiate de méthyle, 8,48 g (0,08 mole) de carbonate de sodium dans 100 ml d'alcool éthylique 24,0 g (74,5 %) de 3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- lb, f] azépine ayant une température de fusion de 165-166 C (dans l'éthanol aqueux). Rf = 0,45 ("Silufol", chloroformeéthanol, 9:1).Analysis for C21H26ClN3O3 1/2 H2O
Found%: C 60> 21 3 H, 6.73; Cl, 8.40; H20, 2.77
Calc'd: C 61.08; H, 6.58; Cl, 8.58; H20, 2.17
EXAMPLE 2
The process is carried out in a manner analogous to that described in Example 1. From 25.2 g (0.12 moles) of 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] is obtained. azepine, 13.2 g (0.14 mol) of methyl chloroformate, 8.48 g (0.08 mol) of sodium carbonate in 100 ml of ethyl alcohol 24.0 g (74.5%) of 3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzobenzo [f] azepine having a melting point of 165-166 ° C (in aqueous ethanol). Rf = 0.45 ("Silufol", chloroformethanol, 9: 1).

Analyse pour C16H16N2O2
Trouvée % : C 72,00 ; H 6,20 ; N 10,49
Calculée % : C 71,62 ; H 6,01 ; N 10,44.Analysis for C16H16N2O2
Found%: C 72.00; H, 6.20; N, 10.49
Calculated%: C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44.

On fait réagir 26,8 g (0,1 mole) de 3-carbométhoxyami- no-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, fJ-azépine obtenue avec 15,2 g (0,12 mole) de chlorure de p-chloropropionyle dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1. 26.8 g (0.1 mole) of 3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine obtained was reacted with 15.2 g (0.12 mole) of chloride. p-chloropropionyl under conditions identical to those described in Example 1.

On obtient 29,0 g (80,8 %) de 5-(p -chloropropionyl)-3-carbo- méthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 165-167 C (dans ltisopropanol aqueux). Rf = 0,40 ("Silufol", chloroforme-méthanol, 9:1).29.0 g (80.8%) of 5- (p-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine, having a melting temperature, are obtained. 165-167 ° C (in aqueous isopropanol). Rf = 0.40 ("Silufol", chloroform-methanol, 9: 1).

Analyse pour C19H19Cl2NO3
Trouvée % : C1 9,71 ; N 8,05,
Calculée % : C1 9,88 ; N 7,80. Analysis for C19H19Cl2NO3
Found%: C1 9.71; N 8.05,
Calculated%: C, 9.88; N, 7.80.

On réchauffe sous l'ébullition pendant quatre heures un mélange de 7,2 g (0,02 mole) de 5- (P-chloropropionyl)-3- carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 4 g (0,046 mole) de morpholine dans 100 ml de toluène. A mixture of 7.2 g (0.02 mole) of 5- (P-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] - is heated under boiling for four hours. azepine, 4 g (0.046 mol) of morpholine in 100 ml of toluene.

On refroidit la masse réactionnelle jusqutà 30 C et on filtre le résidu de chlorhydrate de morpholine. Après refroidissement, il précipite à partir du filtrat 6,6 g (80 %) de 5 - (p-morpholinopropionyl)-3-carbométhoxyamino-10,11-di- hydro-5H-dibenzo-[b,f] azépine, ayant une température de fusion égale à 179-181 C (dans du toluène). The reaction mass is cooled to 30 ° C. and the residue of morpholine hydrochloride is filtered off. After cooling, 6.6 g (80%) of 5 - (β-morpholinopropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine are precipitated from the filtrate. a melting temperature of 179-181 C (in toluene).

Analyse pour C23H27N304
Trouvée s : C 67,88 ; H 6,36 ; N 9,98
Calculée % ; C 67,46 ; H 6,64 ; N 10,26
On dissout la base obtenue dans le toluène et, par action d'une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène, on extrait le chlorhydrate de 5-(ss-morpholinopropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 217-220 C (décomp. dans l'alcool).Analysis for C23H27N304
Found: C, 67.88; H, 6.36; N 9.98
Calculated%; C, 67.46; H, 6.64; N, 10.26
The resulting base is dissolved in toluene and, by the action of an alcoholic solution of hydrogen chloride, the 5- (ss-morpholinopropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-hydrochloride is extracted. dibenzo [b, f] azepine, having a melting point of 217-220 ° C (decomp. in alcohol).

analyse pour C23H28clN3O4
Trouvée % : C 61,61 ; H 6,53 ; Cl 7,74
Calculée % : C 61,94 ; H 6,32 ; Cl 7,95.analysis for C23H28clN3O4
Found%: C 61.61; H, 6.53; Cl 7.74
Calculated%: C, 61.94; H, 6.32; Cl, 7.95.

EXEMPLE 3
Dans des conditions analogues à celles décrites dans 11exemple 2, on obtient à partir de 25,2 g (0,12 mole) de 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, de 17,1 g (0,14 mole) de chloroformiate d'isopropyle, 8,48 g (0,08 mole) de carbonate de sodium dans 100 ml d'alcool éthylique, 23,05 g (78,8 %) de 3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5Hdibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 142-143 c.EXAMPLE 3
Under conditions similar to those described in Example 2, 25.2 g (0.12 mol) of 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine were obtained from , 1 g (0.14 mol) of isopropyl chloroformate, 8.48 g (0.08 mol) of sodium carbonate in 100 ml of ethyl alcohol, 23.05 g (78.8%) of carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] -azepine, having a melting point of 142-143 c.

Analyse pour C18H20N2O2
Trouvée % : C 72,68 ; H 6,73
Calculée % : C 72,94 ; H 6,80. Analysis for C18H20N2O2
Found%: C, 72.68; H 6.73
Calculated%: C, 72.94; H, 6.80.

On obtient à partir de 59,3 g (0,2 mole) de 3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine 30,5 g (0,24 mole) de chlorure de ss-chloropropionyle, de fa çon analogue à l'exemple 1, 47,5 g (6l,4 %) de 5- (ss-chloro-[b, f]-azépine, de propionyl)-3-carboisoproposyamino-10,11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 139141 C (dans l'acétate d'éthyle).  From 59.3 g (0.2 mol) of 3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] -azepine, 30.5 g (0.24 mol) of sodium chloride are obtained. n-chloropropionyl, similarly to Example 1, 47.5 g (61.4%) of 5- (ss-chloro [b, f] azepine, propionyl) -3-carboisoproposyamino-10, 11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine, having a melting point of 139141 ° C (in ethyl acetate).

Analyse pour C21H23C1N2O3
Trouvée F:- C 65,02 ; H 5,86 ; Cl 8,74
Calculée % :C 65,19 ; H 5,99 ; C1 9,16.Analysis for C21H23C1N2O3
Found F: C 65.02; H, 5.86; Cl 8.74
Calculated%: C, 65.19; H, 5.99; C1, 9.16.

Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-( p-chloro- propyonyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 5,9 g (0,068 mole) de morpholine dans 100 ml de toluène, on obtient 10,75 g (75,7 %) de chlorhydrate de 5-(ss-morpholinopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11dihydro-5H-dibenzo-[b, f7-azépine, ayant une température de fusion de 219-221 OC (dans l'éthanol). Under conditions similar to those mentioned in Example 2, starting from 11.6 g (0.03 mol) of 5- (p-chloropropanyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dihydro 5H-dibenzo [b, f] -azepine, 5.9 g (0.068 mol) of morpholine in 100 ml of toluene gives 10.75 g (75.7%) of 5- (ss-morpholinopropionyl) hydrochloride. ) -3-carboisopropoxyamino-10,11dihydro-5H-dibenzo- [b, f7-azepine, having a melting temperature of 219-221 OC (in ethanol).

Analyse pour C25H32ClN3O4
Trouvée % : C 63,00 ; H 6,93 ; C1 7,93 ; N 8,72
Calculée % : C 63,34 ; H 6,80 ; C1 7,48 ; N 8,86
EXEMPLE 4
On prépare tout d'abord de manière analogue à l'exemple 1, la 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine.Analysis for C25H32ClN3O4
Found%: C 63.00; H, 6.93; C1, 7.93; N 8.72
Calculated%: C, 63.34; H, 6.80; C1, 7.48; N 8.86
EXAMPLE 4
Firstly, 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared analogously to Example 1.

A partir de 56s5 g (0,2 mole) de 3-carbéthoxymmino- 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, fJ-azépine, de 28,0 g (0,22 mole) de chlorure de ss-chloropropionyl, on obtient après cristallisation à partir dtisopropanol aqueux, 53,0 g de chloropropionyl)3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 134-135 OC.  From 565 g (0.2 mole) of 3-carbethoxymmino-11,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine, 28.0 g (0.22 mole) of ss-chloropropionyl chloride. 53.0 g of chloropropionyl) 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting point of 134 ° -135 ° C., are obtained after crystallization from aqueous isopropanol.

Analyse pour C20H21ClN2O3
Trouvée % : C1 9,21 ; N 7,73,
Calculée % : C1 9,51 ; N 7,51.Analysis for C20H21ClN2O3
Found%: C1 9.21; N, 7.73,
Calculated%: C1 9.51; N 7.51.

A partir de 14,9 g (0,04 mole) de 5-(p-chloropropionyl) -3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, de 5,4 g (0,12 mole) de diméthylamine dans du benzène, on obtient 11 g (72, 1 %) de 5-(B-diméthylaminopropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 103 - 104 OC.  From 14.9 g (0.04 mol) of 5- (p-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine, 5.4 g ( 0.12 moles) of dimethylamine in benzene gives 11 g (72.1%) of 5- (B-dimethylaminopropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f]. ] -azepine, having a melting point of 103-104 OC.

Analyse pour C22H27N3O3.Analysis for C22H27N3O3.

Trouvée % : C 69,07 ; H 7,00 ; N 11,11
Calculée % : C 69,26 ; H 7,13 ; N 11,01
On obtient le chlorhydrate du composé mentionné dans le titre, comme décrit dans exemple 1. La température de fusion est de 195 C (décomposition dans l'isopropanol).Found%: C 69.07; H, 7.00; N 11.11
Calculated%: C, 69.26; H, 7.13; N 11.01
The hydrochloride of the title compound is obtained as described in Example 1. The melting temperature is 195 ° C. (decomposition in isopropanol).

Analyse pour C22H28ClN3O3.1/2 h2 H2
Trouvée % : C 61,86 ; H 6,78 ; C1 8,20 ; N 9,82,
H20 2,05,
Calculée % : C 61,88 , H 6,84 ; Cl 8,30 ; N 9,84
H2O 2,10
EXEMPLE 5
On prépare tout d'abord la 3-cartéthoxyamino-10,11 dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine identique à celle mentionnée dans l'exemple 1. Analysis for C22H28ClN3O3.1 / H2 H2
Found%: C 61.86; H, 6.78; C1, 8.20; N 9.82,
H20 2.05,
Calculated%: C 61.88, H 6.84; Cl 8.30; N, 9.84
H2O 2.10
EXAMPLE 5
Firstly, 3-cartethoxyamino-10,11 dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine identical to that mentioned in Example 1 is prepared.

a partir de 5,6 g (0,02 mole) de 3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 23 g (0,03 mole) de chlorure d'acide #-chlorobutyrique, on obtient 6,2 g (80 %) de 5-(#-chlorobutyryl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 155-156 C (dans l'isopropanol). Rf = 0,61 ("Silufol", chloroforme-méthanol, 9:1). from 5.6 g (0.02 mol) of 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine, 23 g (0.03 mol) of acid chloride # chlorobutyric acid, 6.2 g (80%) of 5 - (# -chlorobutyryl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting temperature of 155- 156 C (in isopropanol). Rf = 0.61 ("Silufol", chloroform-methanol, 9: 1).

Anlalyse pour C21H23N2O3Cl
Trouvée % : C 65,10 ; H 6,13 ; Ci 8,83
Calculée % : C 65,19 ; R 5,96 ; Cl 9,20
Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 7,72 g (0,02 mole) de 5-(#-chloro- butyryl)-3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azépine, de 3,75 9 (0,043 mole) de morpholine dans 50 ml de toluène on obtient 4 g (40,7 %) de chlorhydrate ayant une température de fusion de 148-150 oC (décomposition dans l'a- cétone).Analysis for C21H23N2O3Cl
Found%: C 65.10; H, 6.13; Ci 8.83
Calculated%: C, 65.19; R, 5.96; Cl 9.20
Under conditions similar to those mentioned in Example 2, from 7.72 g (0.02 mol) of 5 - ((n-chlorobutyryl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, 3.75 9 (0.043 mol) of morpholine in 50 ml of toluene gives 4 g (40.7%) of hydrochloride having a melting temperature of 148-150 oC (decomposition in a-ketone).

Analyse pour C25H32ClN3O4.H2O
% : C60,64 ; H 7,06 ; 8,74 ; H2O 2,75.Analysis for C25H32ClN3O4.H2O
%: C, 60.64; H, 7.06; 8.74; H2O 2.75.

Calculée % : C 61,02 ; H 6,96 ; 8,54 ; H20 3,65 EXEMPLE 6
De façon identique à l'exemple 4 on obtient la 5-(ss- chloropropionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, fî-azépine. Calculated%: C 61.02; H, 6.96; 8.54; H20 3.65 EXAMPLE 6
In the same manner as in Example 4, 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-1, 4-azepine is obtained.

On chauffe à ltébullition durant quatre bures un mélange ge de 4,1 g (0,011 mole) de 5-(ss-chloropropionyl)-3-carbétho- xyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, de 2,2 g (0,025 mole) de morpholine dans 40 ml de toluène. On refroidit la masse réactionnelle jusqu'à 30 C et on filtre le chlo rhydrate de morpholine précipité. Après refroidissement il précipite à partir du filtrat 3,53 g (76 %) de 5-(ss -morpholinopropionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 128-130 OC. Rf = 0,16 ("Silufol", chloroforme-cétate d'4thyle 9:1). A mixture of 4.1 g (0.011 mole) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxygamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is heated to boiling over a period of four hours. 2.2 g (0.025 mol) of morpholine in 40 ml of toluene. The reaction mass is cooled to 30 ° C. and the precipitated morpholine hydrochloride is filtered off. After cooling, 3.53 g (76%) of 5- (ss-morpholinopropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine are precipitated from the filtrate. merger equal to 128-130 OC. Rf = 0.16 ("Silufol", 9: 1 chloroform-cetyl acetate).

Analyse pour C24H29N304
Trouvée % : C 68,05 ; H 6,83
Calculée % : C 68,06 ; H 6,90
On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de façon analogue à celle de l'exemple 2. Température de fusion 208 - 210 C (dans l'isopropanol).Analysis for C24H29N304
Found%: C, 68.05; H 6.83
Calculated% C 68.06; H 6.90
The hydrochloride of the above-mentioned compound is obtained in a manner analogous to that of Example 2. Melting temperature 208 ° -101 ° C. (in isopropanol).

Analyse pour C24H30ClN3O4
Trouvée % : C 62,83 ; H 6,76 ; N 9,15
Calculée % : C 62,66 ; H 6,57 ; N 9,13
EXEMPLE 7
On prépare tout dtabord la 5-(ss-chloropropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine de manière identique à celle décrite dans l'exemple 4.Analysis for C24H30ClN3O4
Found%: C, 62.83; H, 6.76; N, 9.15
Calculated%: C, 62.66; H, 6.57; N, 9.13
EXAMPLE 7
Firstly, 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared in the same manner as described in Example 4.

A partir de 18,64 g (0,05 mole) de 5-(ss-chloropropio- nyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine et de 9,4 g (0,11 mole) de pipéridine dans 200 ml d'acétone on obtient 17 g (80,7 %) de 5-(p-pipéridinopropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 139-140 C (dans une solution aqueuse d'alcool). From 18.64 g (0.05 mol) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 9.4 g (0.11 mol) piperidine in 200 ml of acetone gives 17 g (80.7%) of 5- (p-piperidinopropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine, having a melting temperature of 139-140 ° C (in aqueous alcohol solution).

Analyse pour C25H31N303
Trouvée % : C 70,96 ; H 7,46
Calculée-% : C 71,23 ; H 7,42
On obtient le chlorhydrate du-composé susmentionné comme dans l'exemple 2. Température de fusion -198-200 C (dans l'acétone). Analysis for C25H31N303
Found%: C, 70.96; H 7.46
Calculated for% C 71.23; H 7.42
The hydrochloride of the above-mentioned compound is obtained as in Example 2. Melting point -198-200 ° C (in acetone).

Analyse pour C25H32ClN3O3
Trouvée % : C 65,58 ; H 7,00 ; C1 7,72 ; N 8,87,
Calculée % : C 65,56 ; H 7,04 ; C1 7,74 ; N 9,18
EXEMPLE 8
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine comme dans l'exemple 4.Analysis for C25H32ClN3O3
Found%: C 65.58; H, 7.00; Cl, 7.72; N 8.87,
Calculated%: C 65.56; H, 7.04; Cl, 7.74; N, 9.18
EXAMPLE 8
Firstly, 5- (ss-chloropropionyl) -3-carboxyethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine is prepared as in Example 4.

A partir de 9,3 9 (0,025 mole) de 5 (ss-chloropropio- nyl) 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, de 6,3 g (0,05 mole) de 1,4-diazabicyclo [4,m,o] nonane, dans 100 ml de toluène (aprés distillation du solvant) on obtient 7,75 g (67 %) de 5{ ss-1,4-diazebicyclo-[4,m.0]nonanyl
-4)propionyl}-3-carbéthoxyamino10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 146-148 C (dans l'acétone aqueuse).From 9.3 (0.025 mole) 5 (ss-chloropropionyl) 3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, 6.3 g (0.05 mole) of 1,4-diazabicyclo [4, m, o] nonane, in 100 ml of toluene (after distillation of the solvent) 7.75 g (67%) of 5 {ss-1,4-diazabicyclo [ 4, m.0] nonanyl
-4) propionyl-3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine, having a melting point of 146-148 ° C (in aqueous acetone).

Analyse pour C27H34N4O3
Trouvée % : C 70,29 ; H 7,54;.N 11,28 Calculée % t e C 70,12 ; H 7,38 ;N 12,12
On obtient le dichlorhydrate du compost susmentionné comme décrit dans l'exemple 2.Analysis for C27H34N4O3
Found%: C, 70.29; H, 7.54; N, 11.28, calculated as% C, 70.12; H, 7.38, N, 12.12
The above-mentioned compost dihydrochloride is obtained as described in Example 2.

Température de fusion -180-185 C (décomp.).Melting temperature -180-185 ° C (decomp.)

Analyse pour C27H36Cl2N4O3. 2,5 H20
Trouvée % : C 55,85 ; H 7,52 ; C1 11,98 9 N 9,68 ;
H30 8,27
Calculée % : C 55,85 ; H 7,12 t Cl 12,23 ; N 9,65 ;
H20 7,75
EXEMPLE 9
On prépare tout d'abord la 5- (ss-chloropropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine de fa çon analogue à l'exemple 4.Analysis for C27H36Cl2N4O3. 2.5 H20
Found%: C, 55.85; H, 7.52; C1 11.98 9 N, 9.68;
H30 8.27
Calculated%: C 55.85; H, 7.12 t Cl 12.23; N, 9.65;
H20 7.75
EXAMPLE 9
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared analogously to Example 4.

Dans des conditions identiques à celles de 11 exemple 2, on obtient à partir de 9,3 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloropro- pionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azé pine et de 6,5 g (0,05 mole) de p-hydroxyéthylpipérazine dans 100 ml de toluène 8 g (60 %) de dichlorhydrate de hydroxyéthylpipérazinyl]) propionyl} -3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine. Après séchage sous vide à 100 OC, la température de fusion est de 185 - 187 C dans l'alcool). Under conditions identical to those of Example 2, 9.3 g (0.025 mole) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b] are obtained. , f] azé pine and 6.5 g (0.05 mole) of p-hydroxyethylpiperazine in 100 ml of toluene 8 g (60%) of hydroxyethylpiperazinyl]) propionyl) -3-carbethoxyamino-10, 11-dihydro dihydrochloride -5H-dibenzo [b, f] azepine. After drying under vacuum at 100 ° C., the melting temperature is 185 ° -187 ° C. in alcohol).

Analyse pour C26H36C12N404
Trouvée % : C 57,05 ; H 6,86
Calculée % : C 57,87 ; H 6,72
EXEMPLE 10
On obtient la 5-(&alpha;-chloroacétyl)-3-carbéthoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine comme dans l'exemple 1.Analysis for C26H36C12N404
Found%: C, 57.05; H 6.86
Calculated%: C, 57.87; H 6.72
EXAMPLE 10
5 - (α-Chloroacetyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, f] azepine is obtained as in Example 1.

A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5 (&alpha; -chloroacétyl)- 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine et de 3,8 g (0,044 mole) de morpholine, on obtient 7 g (71,4 S) de 5-( -morpholinoacétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-
SH-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 174-175 C (dans l'acétate d'éthyle)
Analyse pour C23H27N3O4
Trouvée % : C 67,11 ; H 6,62
Calculée % : C 67,46 ; H 6,64
On obtient le chlorhydrate de façon analogue à celle de l'exemple 2, température de fusion -205 C (dans ltisopro- panol).Starting from 7.2 g (0.02 mol) of 5 (α-chloroacetyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 3.8 g (0.044 g). mole) of morpholine, 7 g (71.4%) of 5- (-morpholinoacetyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-
SH-dibenzo [b, f] -azepine, having a melting point of 174-175 ° C (in ethyl acetate)
Analysis for C23H27N3O4
Found%: C, 67.11; H, 6.62
Calculated%: C, 67.46; H, 6.64
The hydrochloride is obtained in a manner analogous to that of Example 2, melting point -205 ° C. (in isopropanol).

Analyse pour C23H28C1N304
Trouvée '6 C 62,35 ; H 6,32 ; C1 7,83 ; N 9,18
Calculée % : C 61,94 ; H 6,32 ; C1 7,95 ; N 9,42
EXEMPLE 11
On obtient la 5-(ss-chloropropionyl)-3-carbométhoxyami- no-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2.Analysis for C23H28C1N304
Found 6 C 62.35; H, 6.32; C1, 7.83; N, 9.18
Calculated%: C, 61.94; H, 6.32; C1, 7.95; N, 9.42
EXAMPLE 11
5- (5-Chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is obtained as in Example 2.

A partir de 7,2 g (0,02 mole) de S- (ss-chloropropionyl) -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,8 g (0,045 mole) de pipéridine dans 100 ml de toluène, on obtient 6,8 g (83,5 %) de S (P-pipéridinopropionyl)-3- carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, dont la température de fusion est de 176-178 C (dans le toluène). From 7.2 g (0.02 mol) of S- (ss-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 3.8 g (0.045 mol) ) of piperidine in 100 ml of toluene gives 6.8 g (83.5%) of S (P-piperidinopropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, which the melting temperature is 176-178 ° C (in toluene).

Analyse pour C24H29N303
Trouvée % : C 70,96 ; H 7,36 ; N 10,24
Calculée % : C 70,73 ; H 7,17 ; N 10,31
On obtient lie chlorhydrate du composé susmentionné de manière analogue à celle de l'exeinple 2 Température de fu- sion 215-217 C (dans l'éthanol)
Analyse pour C24H30ClN3O3
Trouvée S C 65,25 ; i 6,97 ; Cl 7,70 ; N 9,46
Calculée % : C64,92 ; H 6,21 ; Cl 7,98 ; N 9,46
EXEMPLE 12
On prépare Fout d'aboTd a 5-(ss-chloropropionyl)-1-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5h-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2.Analysis for C24H29N303
Found%: C, 70.96; H, 7.36; N, 10.24
Calculated%: C, 70.73; H, 7.17; N, 10.31
The hydrochloride salt of the abovementioned compound is obtained analogously to that of Example 2 Melting point 215-217 ° C. (in ethanol)
Analysis for C24H30ClN3O3
Found SC 65.25; 6.97; Cl, 7.70; N, 9.46
Calculated%: C, 64.92; H, 6.21; Cl, 7.98; N, 9.46
EXAMPLE 12
5- (S-chloropropionyl) -1-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 2.

A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5-(ss-chloropropionyl) -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,3 g (0,045 mole) de diéthylamine on obtient 7 g (88,5 %) de 5-(ss-diéthylaminopropionyl)-3-carbométhoxyamino10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion égale à 119-121 C (dans l'acétate d'éthyle)
Analyse pour C23H29N3O3
Trouvée % : C 69,70 ; H 7,11 ; N 10,26
Calculée % : C 69,84 ; H 7,39 ; N 10,62
On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de façon analogue à celle de l'exemple 2. Température de fusion 162-166 C (décomposition dans l'éthanol)
Anlyse pour C23H30N3O3
Trouvée % : C 63,50 ; H 7,05 ; Cl 7,97 ; N 9,70
Calculée % :C 63,95 ; H 7, s Cl 8,20 ; N 9,72
EXEMPLE 13
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2.From 7.2 g (0.02 mol) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 3.3 g (0.045 mol) ) of diethylamine gives 7 g (88.5%) of 5- (ss-diethylaminopropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting point of 119-121. C (in ethyl acetate)
Analysis for C23H29N3O3
Found%: C 69.70; H, 7.11; N, 10.26
Calculated%: C, 69.84; H, 7.39; N, 10.62
The hydrochloride of the above-mentioned compound is obtained in a manner analogous to that of Example 2. Melting point 162-166 ° C. (decomposition in ethanol)
Anlyse for C23H30N3O3
Found%: C, 63.50; H, 7.05; Cl, 7.97; N 9.70
Calculated%: C, 63.95; H, s Cl 8.20; N 9.72
EXAMPLE 13
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 2.

A partir de 8,97 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloropropio- nyl)-3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azé pine et d'un excès de dim6thylamine dans du benzène, on ob tient 6,8 g (74 %) de 5-(ss-diméthylaminopropionyl)-3-carbo- méthoxyamino-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, ayant une température de fusion de 137-138 OC.  From 8.97 g (0.025 mole) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine and an excess of dimethylamine in benzene, 6.8 g (74%) of 5- (ss-dimethylaminopropionyl) -3-carboxymoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine are obtained having a reaction temperature of merger of 137-138 OC.

Analyse pour C21H25N3O3
Trouvée % : C 68,98 ; H 6,84 ; N 11,61 ;
Calculée % : C 68,64 ; H 6,85 ; N 11,43. Analysis for C21H25N3O3
Found%: C, 68.98; H, 6.84; N, 11.61;
Calculated%: C, 68.64; H, 6.85; N, 11.43.

On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de manière analogue à celle de exemple 2. Température de fusion : 198-201 C (décomposition dans un mélange méthanold'acétate éthyle 1:4). The hydrochloride of the above-mentioned compound is obtained in a manner analogous to that of Example 2. Melting point: 198-201 ° C. (decomposition in a methanol / ethyl acetate 1: 4 mixture).

Analyse pour C21H26ClN303 1/2 H20
Trouvée % : C 60,84 ; H 6,84 ; C1 8,62 ; N 10,07 ;
H20 1,92
Calculée % : C 61,08 ; H 6,58 ; C1 8,58 ; N 10,17 ;
H20 2,18
EXEMPLE 14
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2.Analysis for C21H26ClN3O3 1/2 H20
Found%: C, 60.84; H, 6.84; C1, 8.62; N, 10.07;
H20 1.92
Calc'd: C 61.08; H, 6.58; Cl, 8.58; N, 10.17;
H20 2.18
EXAMPLE 14
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 2.

A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5-(ss-chloropropionyl) 3-carbométhoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 5 g (0,04 mole) de 1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane dans 100 ml de toluène, dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2 on obtient 8,2 g (77,3 %) de dichlorhydrate de 5-{ss-(1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonanyl-4)propionyl} -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 198 - 202 C (décomposition dans l'isopropanol). From 7.2 g (0.02 mol) of 5- (ss-chloropropionyl) 3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 5 g (0.04 mol) of 1,4-diazabicyclo [4, m, 0] nonane in 100 ml of toluene, under conditions similar to those of Example 2, 8.2 g (77.3%) of dihydrochloride of 5- {ss - (1,4-diazabicyclo [4, m, O] nonanyl-4) propionyl) -3-carbomethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting point of 198 - 202 C (decomposition in isopropanol).

Analyse pour C H34Cl2N403 1/2 /2 H2o
Trouvée % : C 58,44 ; H 6,69 ; C1 13,55 ; N 10,47 ;
H20 2;56
Calculée % : C,58,88 ; H 6,65 ; C1 13,36 ; N 10,56
H20 1,69
EXEMPLE 15
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3- carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3. Analysis for C H34Cl2N4O3 1/2 / 2 H2O
Found%: C, 58.44; H, 6.69; C1, 13.55; N, 10.47;
H20 2; 56
Calc'd: C, 58.88; H, 6.65; C1, 13.36; N, 10.56
H20 1.69
EXAMPLE 15
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 3.

On obtient à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(ss-chlo- ropropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, f/ azépine et de 5,78 g (0,068 mole) de pipéridine dans 100 ml de toluène, dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2, 10,6 g (75 %) de chlorhydrate de péridinopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5Hdibenzo fb, f]-azépine, ayant une température de fusion 198200 C (dans l'acétone). From 11.6 g (0.03 mole) 5- (ss-chloropropionyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, f) azepine and 5.78 was obtained. g (0.068 mol) of piperidine in 100 ml of toluene, under conditions similar to those of Example 2, 10.6 g (75%) of peridinopropionyl hydrochloride-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo fb, f] azepine, having a melting point 198200 ° C (in acetone).

Analyse pour C26H34C1N303
Trouvée % : C 66,18 ; H 7,21 ; Cl7,34 ; N 8,98
Calculée % : C 66,15 ; H 7,26 ; Cl 7,52 ; N 8,90
EXEMPLE 16
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- boisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine de façon identique à l'exemple 3.Analysis for C26H34C1N303
Found%: C, 66.18; H, 7.21; Cl, 7.34; N, 8.98
Calculated%: C, 66.15; H, 7.26; Cl, 7.52; N 8.90
EXAMPLE 16
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carbo-propoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared in the same manner as in Example 3.

Dans des conditions identiques à celles de l'exemple 2 on obtient à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(ss-chloropro- pionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine et de 4,9 g (0,067 mole) de diéthylamine dans 100 ni de toluène, 9,5 g (69 %) de chlorhydrate de 5-(ss-diéthylamino- propionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo gb,f? azépine, ayant une température de fusion égale à 161163 C (dans l'acétone|.  Under conditions identical to those of Example 2, there is obtained from 11.6 g (0.03 mol) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine and 4.9 g (0.067 mol) of diethylamine in 100 μl of toluene, 9.5 g (69%) of 5- (ss-diethylaminopropionyl) -3-carboisopropoxyamino hydrochloride. 11-dihydro-5H-dibenzo gb, f? azepine, having a melting temperature of 161163 C (in acetone |

Analyse pour C25H34ClN3O3 Trouvee % . C 65,50 ; H 7,44 ; C1 7,74 ;
Calculée % : C 65,27 ; H 7,47 ; C1 7,70.Analysis for C25H34ClN3O3 Found%. C 65.50; H, 7.44; Cl, 7.74;
Calculated%: C 65.27; H, 7.47; C1.7,70.

EXEMPLE 17
On obtient la 5-(ss-chloropropionyl)-3carboisopropoxy- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3.. EXAMPLE 17
5- (5-Chloropropionyl) -3-carboxypropoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is obtained as in Example 3.

Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'e- xemple 1, on obtient à partir de 27,1 g (0,07 mole) de chloropropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, fî azépine et dtun exces de diméthylamine dans du benzène, 25 g (81 %) de chlorhydrate de 5- (ss-dimérhylami- nopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 148-151 C (décomposition dans la méthyléthylcétone). Under conditions similar to those described in Example 1, 27.1 g (0.07 mol) of chloropropionyl-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, are obtained from azepine and excess dimethylamine in benzene, 25 g (81%) of 5- (ss-dimethylaminopropionyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine hydrochloride, having a melting point of 148-151 ° C (decomposition in methyl ethyl ketone).

Analyse pour C23H30ClN3O3. 1/2 H20
Trouvée I : C 62,51 ; H 7,19 ; C1 7,85 ; H20-2,24
Calculée % : C 62,64 ; H 7,08 ; C1 8,04 ; H20 2,04
EXEMPLE 18
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car boisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3.Analysis for C23H30ClN3O3. 1/2 H20
Found I: C, 62.51; H, 7.19; C1, 7.85; H20-2,24
Calculated%: C, 62.64; H, 7.08; Cl, 8.04; H20 2.04
EXAMPLE 18
Firstly, 5- (ss-chloropropionyl) -3-caro-propoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 3.

Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(p-chloro- propionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, et de 8,5 g (0,065 mole) de N-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine dans 100 ml de toluène, on obtient 12,5 g (73 %) de dichlorhydrate de 5-(ss-N-[2-hydroxyéthylpipérazinyl-1] propionyl)-3-carboisopropoxynwino-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine,ayant une température de fusion de 180-184 C (décomposition dans l'isopropanol). Under conditions similar to those described in Example 2, from 11.6 g (0.03 mole) of 5- (p-chloropropionyl) -3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, and 8.5 g (0.065 mole) of N- (ss-hydroxyethyl) piperazine in 100 ml of toluene, 12.5 g (73%) of 5-dihydrochloride are obtained. N- [2-hydroxyethylpiperazinyl-1-propionyl) -3-carboisopropoxynino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting point of 180-184 ° C (decomposition in isopropanol).

Analyse pour C27H38Cl2N4O4.H2O
Trouvée % : C 56,99 ; H 7,26 3 C1 12,13 ; N 9,67
H20 3,50
Calculée % : C 56,73 ; H 7,05 ; C1 12,40 ; N 9,80 ;
H20 3,14
EXEMPLE 19
On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 4.Analysis for C27H38Cl2N4O4.H2O
Found%: C, 56.99; H, 7.26, C, 12.13; N, 9.67
H20 3.50
Calculated%: C, 56.73; H, 7.05; C1, 12.40; N, 9.80;
H20 3.14
EXAMPLE 19
Firstly, 5- (5-chloropropionyl) -3-carboxyethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is prepared as in Example 4.

Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 9,3 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloro- propionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,6 g (0,05 mole) de diéthylamine, on obtient 8,5 g (76,2 %) de chlorhydrate de 5-(ss-diéthylaminopropionyl0 -3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une temprérature de fusion de 164-165 C (dans l'acétone). Under conditions similar to those mentioned in Example 2, from 9.3 g (0.025 mole) of 5- (ss-chloropropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b] , f] azepine and 3.6 g (0.05 mol) of diethylamine, 8.5 g (76.2%) of 5- (ss-diethylaminopropionyl) -3-carbethoxyamino-10,11-dihydro hydrochloride are obtained. -5H-dibenzo [b, f] azepine, having a melting temperature of 164-165 ° C (in acetone).

Analyse pour C24H32ClN3O3
Trouvée % : C 64,86 ; H 7,41 ; Cl 8,09
Calculée % : C 64,63 ; H 7,23 ; Cl 7,98. Analysis for C24H32ClN3O3
Found%: C, 64.86; H, 7.41; Cl 8.09
Calculated%: C, 64.63; H, 7.23; Cl, 7.98.

Claims (9)

R E V E N D I C A T I O N SR E V E N D I C A T IO N S 1 - 5-(#-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, f] azépines de formule générale : 1- (N - aminoacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepines of the general formula:
Figure img00230001
Figure img00230001
 et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, dans lesquelles n est de 1 à 3 ; R' est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R et R sont des radicaux alkyles inférieurs, identiques ou différents ayant de 1 a 3 ato mes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupe amine cyclique, tel que la pipéridine, la morpholine, une N-alkylpipêrazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le radical alkoyle, N-(B-hydrsxyéthyl)-pipérazine ou N-1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane, -décane ou -undécane. and their salts with inorganic or organic acids, wherein n is from 1 to 3; R 'is a linear or branched alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms, R and R are lower alkyl radicals, identical or different having from 1 to 3 atoms of carbon, or R2 and R3 form with the atom nitrogen a cyclic amine group, such as piperidine, morpholine, N-alkylpiperazine having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, N- (β-hydroxyethyl) -piperazine or N-1,4-diazabicyclo [4, m, 0] nonane, -decane or -undecane. 2 - Procédé de préparation de 5-(#-aminoacyl)-3-car- balcoxyamine- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, - azépines et de leurs sels, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine avec un chloroformiate d'alkyle de formule générale 2 - Process for the preparation of 5 - (# -aminoacyl) -3-carbocoxyamine-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b-azepines and their salts according to claim 1, characterized in that 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine is reacted with an alkyl chloroformate of the general formula ClCO-R', dans laquelle R' est un radical alkyle linéaire ouClCO-R ', in which R' is a linear alkyl radical or o ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dans un milieu solvant organique, on traite la 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro- o branched having from 1 to 3 carbon atoms, in an organic solvent medium, is treated 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro- SH-dibenzo 16, f] azépine formée par un chlorure d'acide #- chlorocarboxylique de formule générale ClCO(CH3)nCl, dans laquelle n est de 1 à 3, dans un milieu solvant organique, on fait réagir la 5- (#-chloroacyl) -3-carbalcoxyamino-l0,SH-dibenzo 16, f] azepine formed by a # -chlorocarboxylic acid chloride of the general formula ClCO (CH3) nCl, wherein n is 1 to 3, in an organic solvent medium, the 5- (#) chloroacyl) -3-carbalcoxyamino-10, dans laquelle R2 et R sont des radicaux alkyle in férieurs, identiques ou différents, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec 1atome d'azote un groupe amino cyclique, tel que la pipéridine, la morpho line, la N-alkyl-pipérazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le radical alkyle, le N-(ss-hydroxyéthyl)pipérazine ou le N-1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane, -décane ou -undécane, dans un milieu solvant organique et on isole le produit visé. wherein R2 and R4 are identical or different lower alkyl radicals having from 1 to 3 carbon atoms, or R2 and R3 together with the nitrogen atom form a cyclic amino group, such as piperidine, morpholine, N-alkylpiperazine having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, N- (ss-hydroxyethyl) piperazine or N-1,4-diazabicyclo [4, m, 0] nonane, -decane or - undecane, in an organic solvent medium and isolates the targeted product.
Figure img00230002
Figure img00230002
 11- dihydro-SH-dibenzo 16, f7 azépine obtenue avec une amine secondaire-de formule générale  11-dihydro-SH-dibenzo 16, 17 azepine obtained with a secondary amine of general formula 3 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de la 3-amino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo [b, f] azépine avec le formiate d'alkyle à une température de -5 à + 15 OC,  3 - Process according to claim 3, characterized in that the reaction of 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine with alkyl formate is carried out at a temperature from -5 to + 15 OC, 4 - Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant organique l'alcool éthylique, l'acétone, en présence d'accepteurs de chlorure d'hydrogène. 4 - Process according to claim 2 or 3, characterized in that one uses as organic solvent ethyl alcohol, acetone, in the presence of acceptors of hydrogen chloride. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite la 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, f]azépine formée avec un chlorure d'acide #- chlorocarboxylique à la température d'ébullition du solvant organique. 5 - Process according to claim 2, characterized in that the 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine formed is treated with a chloride of # -chlorocarboxylic acid at the temperature of d boiling the organic solvent. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que solvant organique le benzène ou le toluène. 6 - Process according to any one of claims 2 to 5, characterized in that one uses as the organic solvent benzene or toluene. 7 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-(#-chloracyl)-3-carbalcoxy- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine obtenue avec une amine secondaire à la température d'ébullition du solvant organique. 7 - Process according to claim 2, characterized in that the 5 - (# - chloroacyl) -3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine obtained is reacted with a amine secondary to the boiling temperature of the organic solvent. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant organique le benzène, le toluène, l'acétone, l'éthanol, l'i- sopropanol, le propanol. 8 - Process according to any one of claims 2 to 7, characterized in that benzene, toluene, acetone, ethanol, isopropanol and propanol are used as organic solvents. 9 - Médicament ay.ant notamment une activité antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.  9 - Drug ay.ant including antiarrhythmic activity, characterized in that it contains as active ingredient a compound according to claim 1.
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US5192760A (en) * 1989-06-30 1993-03-09 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh 3-carbalkoxyamino-5-(alpha-aminopropionyl)-5H-dibenz[b,f]azepines and method for their making

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