FR2480752A1

FR2480752A1 - O-Substd. thiazolyl tri:fluoromethyl ketone oxime(s) - having vasodilating, coronary dilating and hypotensive properties

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Publication number: FR2480752A1
Application number: FR8008861A
Authority: FR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-04-21
Filing date: 1980-04-21
Publication date: 1981-10-23

Abstract

O-Alkylamino alkyl oximes of formula (I), their optically active and racemic mixtures, and their salts with acids, are new. X is O, S, or a bond; R is H or lower alkyl; R1 and R2 are each H or CH3; R3 is H, lower alkyl, benzyl, or lower alkenyl; R4 is lower alkyl, lower alkenyl, or lower aralkyl; or R3 and R4 together form a 4-6 membered alkylene chain which may be interrupted by one or two hetero atoms selected from O, S and -NR5; R5 is H, lower alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, or alkoxyalkyl; n is 0 or 1. (I) are vasodilators, coronary dilators and hypotensives. (I) may be given orally, parenterally, sublingually, percutaneously or rectally at an adult daily dosage of 10-200 mg. It may be given alone or with a substance having a complementary or synergistic action such as a nitro cpd., papaverine, or a diuretic.

Description

NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE LA PHENYLIHIAZOLYLCETOXE, LEUR PROCEDE D'OBTEN
TION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENAVT.NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM PHENYLIHIAZOLYLCETOXE, THEIR PROCESS FOR OBTAINING
TION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN CONTENTS.

La présente invention a pour Dbjet de nouveaux dérivés de la phénylthiazolylcétone ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. The subject of the present invention is novel phenylthiazolylketone derivatives and a process for the preparation of these compounds.

Elle a plus particulièrement pour objet des oximes de la phényl- thiazolylcetone, substitués a l'oxygene par une chaine alcoylaminoalcoylée. It relates more particularly to oximes of phenylthiazolylketone, substituted for oxygen by an alkylaminoalkylated chain.

Elle a spécifiquement pour oDjet les O - alcoylaminoalcoyloximes de phénylthiazolylcétone répondant à la formule générale (I).

It specifically has for oDjet the O-alkylaminoalcoyloximes of phenylthiazolylketone corresponding to the general formula (I).

dans laquelle X est de l'oxygène du soufre ou une liaison directe carbonecarbone.wherein X is sulfur oxygen or a carbon-carbon direct bond.

R est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inférieur
R1 et R2 distinctement l'un de l'autre, représentent de l'hydrogene
ou un radical méthyle.R is hydrogen or a lower alkyl radical
R1 and R2 distinctly from each other, represent hydrogen
or a methyl radical.

R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un
radical benzyle ou un radical alcényle inférieur
R4 représente un radical alcoyle inférieur, un radical ar.ylalcoyle
inférieur, ou un radical alcényle inférieur.
ou bien R3 et R4 ensemble forment une chaine alcoylene ayant de 4
a 6 atomes de carbone pouvant être interrompue soit par un ou deux
hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène et le soufre, soit par un radical

dans lequel R est l'hydrogène. un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle ou alcoxyalcoyle et n représente zéro ou un. R3 represents hydrogen, a lower alkyl radical, a
benzyl radical or lower alkenyl radical
R4 represents a lower alkyl radical, an ar.ylalkyl radical
lower, or a lower alkenyl radical.
or R3 and R4 together form an alkylene chain having 4
has 6 carbon atoms which can be interrupted by either one or two
heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, or by a radical

where R is hydrogen. a lower alkyl radical, a hydroxyalkyl, acyloxyalkyl or alkoxyalkyl radical and n represents zero or one.

L'invention a également pour objet les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement
L'invention s'étend aussi aux formes optique=ent actives des compo sés de formule générale I lorsque la molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique.A subject of the invention is also the salts of the compounds of general formula I with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically acid
The invention also extends to the active optical forms of compounds of general formula I when the molecule contains at least one asymmetric carbon atom.

L'invention s'étend encore aux isomeres géométriques syn et anti ou aux mélanges en proportions quelconques de ces isomères. The invention also extends to syn and anti geometric isomers or to mixtures in any proportions of these isomers.

Parmi les composés de formule générale I on pourra distinguer 3 sous-groupes actuellement préférés a) les dérives trifluorométhylés de formule générale 1A

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédement.Among the compounds of general formula I, it is possible to distinguish 3 currently preferred subgroups a) the trifluoromethylated derivatives of general formula 1A

wherein the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above.

b) les dérivés trifluorométhoxylés de formule générale IB

dans laquelle les substituants R, R1, R2 > R3 et R4 sont définis comme précédemment. b) trifluoromethoxylated derivatives of general formula IB

in which the substituents R, R1, R2> R3 and R4 are defined as above.

et C) les dérivés trifluorométhylthio de formule générale I

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ainsi que les sels de chacun des composés de ces sous-groupes. and C) the trifluoromethylthio derivatives of general formula I

in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above, as well as the salts of each of the compounds of these subgroups.

Pour autant que l'invention est concerne, le terme alcoyle infé- rieur désigne un radical hydrocarboné ayant de un à cinq atomes de carbone comme par exemple un éthyle, un propyle, un butyle ou un isopropyle. As far as the invention is concerned, the term lower alkyl denotes a hydrocarbon radical having from one to five carbon atoms such as, for example, ethyl, propyl, butyl or isopropyl.

Le terme "alcényle inférieur" désigne une chaine hydrocarbonée insaturée ayant de 2 à 6 atomes de carbone comme par exemple un radical allyle, methylallyle, diméthylallyle ou but 2-ényle. The term "lower alkenyl" denotes an unsaturated hydrocarbon chain having from 2 to 6 carbon atoms such as, for example, an allyl, methylallyl, dimethylallyl or 2-enyl but radical.

Le terme arylalcoyle inférieur désigne un radical phényl ou (phé- nyl substitué) alcoyl inférieur. Le noyau phényle peut entre substitue par un, deux ou trois substituants choisis dans le groupe constitue par un halogène, un radical alcoxy inférieur, un radical alcoyle inférieur, un radical al- coythio, un redical trifluorométhyle et un radical méthylènedioxy
Parmi.les acides convenant pour la salification des composés de formule générale I, on pourra citer en particulier, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'ecide cétoglutarique, l'acide beuzoîque, l'acide dichlorobenzolque, l'acide pazolque, l'acide glucose B-phos- phorique, l'acide N/carbamoylaspartique ou l'acie malique
L'invention se rapporte aussi à un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on soumet à une réaction de
Friedel Craft, un acide thiazole carboxylique de formule générale II

dans laquelle R est un hydrogene ou un radical alcoyle inférieur, ou un de ses dérives fonctionnels avec un trifluorobenzàr.e de formule généraleîll

dans laquelle X est un oxygenen un soufre ou une liaison directe pour former une (m.phényl thiazolyl-2) cétone de formule générale IV.

The term lower arylalkyl denotes a phenyl or (substituted phenyl) lower alkyl radical. The phenyl ring can, for example, be substituted by one, two or three substituents chosen from the group consisting of a halogen, a lower alkoxy radical, a lower alkyl radical, an alkylthio radical, a trifluoromethyl redical and a methylenedioxy radical.
Among the acids suitable for the salification of the compounds of general formula I, mention may be made in particular of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, pyruvic acid, tartaric acid. , citric acid, ketoglutaric acid, beuzoic acid, dichlorobenzolic acid, pazolic acid, B-phosphoric glucose acid, N / carbamoylaspartic acid or malic acid
The invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in subjecting to a reaction of
Friedel Craft, a thiazole carboxylic acid of general formula II

in which R is a hydrogen or a lower alkyl radical, or one of its functional derivatives with a trifluorobenzar with the general formula

in which X is an oxygen or a sulfur or a direct bond to form a (m.phenyl thiazolyl-2) ketone of general formula IV.

dans laquelle la definition des substituants R et X demeure inchangée. in which the definition of the substituents R and X remains unchanged.

que l'on fait réagir avec une hydroxylamine O-substitnée de formule générale
V.

which is reacted with an O-substituted hydroxylamine of general formula
V.

dans laquelle R1 et R2 sont distinctement l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical méthyle, et R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement
pour former l'oxime correspondant de formule générale I que l'on peut le cas échéant, salifier par addition d'un acide ou dédoubler en ses isom2res optiques ou géométriques
On peut aussi utiliser une hydroxylamine 0 substituée préalahblement dédoublée de façon à former un oxime de formule générale I optiquement actif.in which R1 and R2 are distinctly from each other, hydrogen or a methyl radical, and R3 and R4 have the meanings provided previously
to form the corresponding oxime of general formula I which can be optionally salified by adding an acid or split into its optical or geometric isomers
It is also possible to use a hydroxylamine 0 substituted beforehand split so as to form an oxime of general formula I optically active.

La réaction de Friedel-Craf t est effectuée en utilisant d préféren- ce un dérivé fonctionnel de l'acide thiazole carboxylique comme par exemple un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester d'alcoyle inférieur
Cette réaction est effectuée en solvant inerte notamment dans un solvant hydrocarboné aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, le c-ymene ou le durène,
La réaction d'oximation est effectuée de préférence en utilisant un sel d'hydroxylamine comme par exemple un chlorhydrate, un acétate ou un formiate; la condensation est effectuée de préférence par chauffage entre 50 et 100 dans un solvant inerte de point d'ébullition compris entre 60 et 1500. The Friedel-Craf t reaction is carried out using preferably a functional derivative of thiazole carboxylic acid such as, for example, an acid chloride, an acid anhydride or a lower alkyl ester.
This reaction is carried out in an inert solvent, in particular in an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene, c-ymene or durene,
The oxidation reaction is preferably carried out using a hydroxylamine salt such as for example a hydrochloride, an acetate or a formate; the condensation is preferably carried out by heating between 50 and 100 in an inert solvent with a boiling point between 60 and 1500.

La réaction est effectuée en outre en présence dtune substance basique comme par exemple Le carbonate de sodium, de calcium ou de lithium, une base pyridique comme la pyridine, la collidine ou la lutidine, la triéthylamine, la diméthylaniline, le diméthylformamide, le diméthylacetamide ou l'héxaméthylphosphorotriamide,
On préfère utiliser pour cette condensation un solvant polaire aprotique et l'acétonitrile, la divinylsulfone, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuran ou la tétraméthylurée coaviennent plus particulièrement.The reaction is further carried out in the presence of a basic substance such as, for example, sodium, calcium or lithium carbonate, a pyridic base such as pyridine, collidine or lutidine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphorotriamide,
It is preferred to use for this condensation an aprotic polar solvent and acetonitrile, divinylsulfone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or tetramethylurea coavent more particularly.

L'invention a également pour etjet un autre procédé d'obtention des composes de formule générale (I) sous forme optiquement active ou racemique qui consiste en ce que l'on condense un thiazolyl 2-carboxaldéhyde de formule générale (VI) avec un trifluorobenzene de formule générale (III) dans laquelle X est un oxygene, un soufre ou une liaison directe, en présecte d'un agent métallique pour forcer un benzhydrol de formule générale (VII).

The subject of the invention is also another process for obtaining the compounds of general formula (I) in optically active or racemic form which consists in condensing a thiazolyl 2-carboxaldehyde of general formula (VI) with a trifluorobenzene of general formula (III) in which X is an oxygen, a sulfur or a direct bond, in the presence of a metallic agent to force a benzhydrol of general formula (VII).

que l'on oxyde en phenyltnlazolylcetong de tormule generale (IV).which is oxidized to phenyltnlazolylcetong of general formula (IV).

Les phénylthiazolylcétones de formule générale CIV) peuvent également être obtenues par analogie avec la méthode décrite par C. VAN DER
STELT et coll. ArzneimittelForechung Tome I4, 1964, p. 804 dans laquelle on fait réagir une thiazolylcarboxaldéhyde de formule générale (VI) avec un sel de trifluorométhyl-X phényl magnésium
Les thiazolylcarboxaldéhydes de formule générale (VI) peuvent elles-memes être obtenues à partir d'un acide thiazolylcarboxylique de foc soit mule (II) au moyen d'un borohydrure complexe de métal alcalin soit en pas- sant par le chlorure d'acide par hydrogénation catalytique en présence de platine, ou bien encore en transformant l'acide thiazolcarboxylique de formule générale (II) en diméthylamide que l'on réduit au moyen d'un aluminohydrure en aldehyde correspondant.The phenylthiazolyl ketones of general formula CIV) can also be obtained by analogy with the method described by C. VAN DER
STELT et al. ArzneimittelForechung Tome I4, 1964, p. 804 in which a thiazolylcarboxaldehyde of general formula (VI) is reacted with a trifluoromethyl-X phenyl magnesium salt
The thiazolylcarboxaldehydes of general formula (VI) can themselves be obtained from a thiazolylcarboxylic acid of foc either mule (II) by means of an alkali metal borohydride complex or by passing through the acid chloride by catalytic hydrogenation in the presence of platinum, or alternatively by transforming the thiazolcarboxylic acid of general formula (II) into dimethylamide which is reduced by means of an aluminohydride to the corresponding aldehyde.

L'invention s'étend en plus à l'emploi en thérapeutique des composés de formule générale I sous forme optiquement inactive ou dédoublée, ainsi que de leurs sels avec un acide minéral ou organique. The invention also extends to the therapeutic use of the compounds of general formula I in optically inactive or split form, as well as their salts with a mineral or organic acid.

Les composés de formule générale I sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus particulièrement, ils manifestent des propriétés vaso-dilatatrices, coronarodilatatrices et hypotensives. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme médicament des angiopathies périphériques des troubles de la circulation artérielle ou veineuse, de l'angine de poitrine, des coronarites et des troubles occasionnés par une insuffisance de l'irrigation cardiaque. Ils conviennent aussi pour améliorer ou normaliser la pression artérielle. The compounds of general formula I are endowed with interesting pharmacological properties. More particularly, they manifest vasodilator, coronarodilator and hypotensive properties. They therefore find use as a drug for peripheral angiopathies, disorders of the arterial or venous circulation, angina pectoris, coronary artery disease and disorders caused by insufficient cardiac irrigation. They are also suitable for improving or normalizing blood pressure.

En vue de l'usage thérapeutique, les composés de formule générale
I seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques, renfermant outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.For the purpose of therapeutic use, the compounds of general formula
I will be used in the form of pharmaceutical compositions, containing, in addition to the active principle, one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients.

Ces compositions pharmaceutiques pourront renfermer en outre, un autre principe actif d'action similaire, complémentaire ou synergistique, comme par exemple un diurétique, un dérivé nitré ou la papavérine
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous l'une des formes convenant pour l'administration par voie buccale,-paren térale, sublinguale, percutanée ou rectale, comme par exemple les comprimés, les dragées, les comprimés enrobés, les comprimés à enrobage entérique, les comprimés à délitement ou libération du principe actif retardé, les capsules, les gélules, les micro-capsules, les comprimés sublinguaux, les solutions ou suspensions buvables, les solutes injectables, les solutions dans un solvant polaire pour application percutanée, les suppositoires.These pharmaceutical compositions may also contain another active principle of similar, complementary or synergistic action, such as for example a diuretic, a nitro derivative or papaverine.
The pharmaceutical compositions according to the invention are in one of the forms suitable for administration by the oral, parenteral, sublingual, percutaneous or rectal route, such as, for example, tablets, dragees, coated tablets, enteric coating, tablets with disintegration or release of the delayed active ingredient, capsules, capsules, microcapsules, sublingual tablets, oral solutions or suspensions, injectable solutions, solutions in polar solvent for percutaneous application, suppositories.

La posologie unitaire peut varier largement. Elle s'étale entre 10 100 mg de principe actif. La posologie journalière chez l'adulte s'échelonne entre 10 et 200 mg. The unit dosage can vary widely. It ranges from 10 to 100 mg of active ingredient. The daily dosage in adults ranges from 10 to 200 mg.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter
Exemple I O-diéthylaminopropyl-2 (5-n propylthiazolyl-2) m.trifluorométhyl phényl cétoxime
Stade A
On dissout I4 g d'acide 5-n propylthiazole 2-carboxylique dans 75 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange au reflux du solvant pendant 30 minutes. On laisse ensuite le mélange revenir à température ordinaire, et on élimine l'acide chlorhydrique formé par le vide.The following examples illustrate the invention without limiting it
Example I O-diethylaminopropyl-2 (5-n propylthiazolyl-2) m.trifluoromethyl phenyl ketoxime
Stage A
14 g of 5-n propylthiazole 2-carboxylic acid are dissolved in 75 ml of thionyl chloride and the mixture is brought to reflux of the solvent for 30 minutes. The mixture is then allowed to return to ordinary temperature, and the hydrochloric acid formed is removed by vacuum.

On additionne la solution restante avec 10 g de chlorure d'alu minium, puis après 10 minutes de contact, on ajoute 13 g d'ααα trifluorotoluè- ne. On maintient sous agitation pendant 12 heures, puis on verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace. La suspension formée est agitée pendant une heure. On décante alors la phase organique, on la lave à l'cau, puis. on la sèche sur sulfate de sodium, la filtre et l'évappre à sec Le résidu sec est purifié par distillation sous vide. On recueille ainsi la (5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhyl phényl) cétone avec un rendement de 60 % sous forme d'une huile jaune pâle. The remaining solution is added with 10 g of aluminum chloride, then after 10 minutes of contact, 13 g of α α α trifluorotoluene. Stirring is continued for 12 hours, then the mixture is poured into a mixture of water and ice. The suspension formed is stirred for one hour. The organic phase is then decanted, washed with water, then. it is dried over sodium sulfate, the filter and it is dried to dryness. The dry residue is purified by distillation under vacuum. The (5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluoromethyl phenyl) ketone is thus collected with a yield of 60% in the form of a pale yellow oil.

Stade B
On dissout la totalité de la (5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluoro- méthyl phényl) cétone obtenue au stade précédent dans 40 ml de pyridine et on y ajoute une solution de 22 g de dichlorhydrate de (0-diéthylaminopropyl- 2) hydroxylamine dans un mélange de 50 nl d'eau et de 50 mi de pyridine
On porte le mélange à 1000 et on maintient à cette température pendant deux heures. On laisse ensuite la solution revenir à la température ordinaire.On ajoute alors 100 nl. d'eau glacée et on amorce la cristallisation par grattage t'oxime substitué précipite progressivement On sépare les cristaux après quatre heures de contact, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on les sèche sous vide
Le (0-diéthylaminopropyl -2) [(5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhylphényl)] cétoxime est ainsi obtenu sous la forme de cristaux
incolores, insolubles dans l'eau et solubles dans la pydidine, le netha- nol et le chlorure de méthylène,
Ce composé peut être purifié par conversion en méthane sulfonate par dissolution dans la quantité stoechiométrique d'acide méthane sulfonique en solution dans l'eau. Stage B
The whole of (5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluoromethyl phenyl) ketone obtained in the preceding stage is dissolved in 40 ml of pyridine and a solution of 22 g of (0-diethylaminopropyl) dihydrochloride is added thereto. 2) hydroxylamine in a mixture of 50 nl of water and 50 ml of pyridine
The mixture is brought to 1000 and maintained at this temperature for two hours. The solution is then allowed to return to room temperature, and 100 nl are then added. of ice water and crystallization is started by scraping the substituted oxime gradually precipitates. The crystals are separated after four hours of contact, they are washed with water until the washing waters are neutral and they are dried under vacuum.
The (0-diethylaminopropyl -2) [(5-n propylthiazolyl-2) (m.trifluoromethylphenyl)] ketoxime is thus obtained in the form of crystals
colorless, insoluble in water and soluble in pydidine, nethanol and methylene chloride,
This compound can be purified by conversion to methane sulfonate by dissolving in the stoichiometric amount of methane sulfonic acid in solution in water.

Le méthane sulfonate de (0-diéthylaminopropyl-2) [(5-n propylthiazolyl-20 (m.trifluorométhyl phényl)] cétoxime fond à 192 -195 . (0-Diethylaminopropyl-2) [(5-n propylthiazolyl-20 (m.trifluoromethyl phenyl)] methane sulfonate ketoxime melts at 192-195.

Exemple II
(0-diéthylaminopropyl -2) [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxy
phényl)] cétoxime.Example II
(0-diethylaminopropyl -2) [(5-ethylthiazolyl-2) (m.trifluoromethoxy
phenyl)] ketoxime.

En utilisant le mode opératoire de l'exemple I, au départ de l'acide (5-éthylthiazoly-2) carboxylique et du trifluorométhoxybenzène, on obtient le (0-diéthylaminopropyl -2) [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime avec un rendement global de 44 %. Using the procedure of Example I, starting from (5-ethylthiazoly-2) carboxylic acid and trifluoromethoxybenzene, the (0-diethylaminopropyl -2) [(5-ethylthiazolyl-2) (m. trifluoromethoxyphenyl)] ketoxime with an overall yield of 44%.

Après recristallisation du méthanol, le produit pur fond à 158 160 . After recrystallization from methanol, the pure product melts at 158,160.

Exemple III
(0-diéthylaminopropyl -2) [(m.trifluorométhylthio). (5-éthylthiazolyl
-2)]cétoxime.Example III
(0-diethylaminopropyl -2) [(m.trifluoromethylthio). (5-ethylthiazolyl
-2)] ketoxime.

En opérant comme 2 exemple I au départ de l'acide (5-ethylthiazo- lyl-2) carboxylique et de trifluorométhylthio. benzene, on obtient le (O-diéthylaminopropyl -2) [(m. trifluorométhylthio) (5-éthylthiazolyl-2)]cétoxime avec un rendement global de 31 Z. By operating as 2 Example I starting from (5-ethylthiazolyl-2) carboxylic acid and trifluoromethylthio. benzene, (O-diethylaminopropyl -2) [(m. trifluoromethylthio) (5-ethylthiazolyl-2)] ketoxime is obtained with an overall yield of 31 Z.

On peut former le chlorhydrate par dissolution dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en quantité stoechiométrique. Par évaporation, le chlorhydrate cristallise et est séparé par filtration. Le chlorhydrate fond à 186 -187 . The hydrochloride can be formed by dissolving in an aqueous solution of hydrochloric acid in a stoichiometric amount. By evaporation, the hydrochloride crystallizes and is separated by filtration. The hydrochloride melts at 186 -187.

Exemple IV
Ô-(terbutylaminopropyl-i) [(5-éthylthiazolyl-2) Cm. trifluoroethoxy-
phényl)]cétoxime
Au départ de 6 g de [(5-éthylthiazolyl-2) (m. trifluorométhoxyphényl)] cétone obtenue selon le procédé de l'exemple II et du chlorhydrate d'hydroxyl- amine, on obtient 4,36 g de [(5-éthylthazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)] cétoxime scus forme de cristaux incolores insolubles dans 1Peau, peu solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans le diméthylformamide.Example IV
Ô- (terbutylaminopropyl-i) [(5-ethylthiazolyl-2) Cm. trifluoroethoxy-
phenyl)] ketoxime
Starting from 6 g of [(5-ethylthiazolyl-2) (m. Trifluoromethoxyphenyl)] ketone obtained according to the method of Example II and hydroxylamine hydrochloride, 4.36 g of [(5- ethylthazolyl-2) (m.trifluoromethoxyphenyl)] ketoxime scus form colorless crystals insoluble in 1 Skin, sparingly soluble in methanol and ethanol, soluble in dimethylformamide.

On reprend le [(5-éthylthiaolyl-2) (m.trifluorométhyoxyphényl)]cétoxi me dans 50 ml d'éther isopropylique. On ajoute très progressivement une solu tion de 4,7 g de bromure de 3-terbutylaminopropyle dans 40 ml d'éther isopropylique et 0,5 ml de triéthylamine. Après addition, on porte le mélange au reflux du solvant pendant six heures puis apres refroidissement, on additionne le mélange de 20 ml de soude normale. On agite vigoureusement puis décante la phase organique. La phase organique est lavée à l'eau à plusieurs reprises, à l'acide acétique dilué puis à nouveau à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. The [(5-ethylthiaolyl-2) (m.trifluoromethyoxyphenyl)] ketoxi is taken up in 50 ml of isopropyl ether. A solution of 4.7 g of 3-terbutylaminopropyl bromide in 40 ml of isopropyl ether and 0.5 ml of triethylamine is very gradually added. After addition, the mixture is brought to reflux of the solvent for six hours and then after cooling, the mixture is added with 20 ml of normal sodium hydroxide. The organic phase is stirred vigorously and then decanted. The organic phase is washed with water several times, with dilute acetic acid and then again with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.

Le résidu sec, formé essentiellement de 0-(terbutylaminopropyl-1) [(5-éthylthiazolyl-2) (m. trifluorométhoxyphényl)]cétoxime, est recristallisé dans l'acétonitrile à deux reprises. The dry residue, consisting essentially of 0- (terbutylaminopropyl-1) [(5-ethylthiazolyl-2) (m. Trifluoromethoxyphenyl)] ketoxime, is recrystallized from acetonitrile twice.

te produit pur fond à 144-145 . Il forme des cristaux incolores solubles dans les solvants polaires et peu solubles dans les alcools, l'éther et les halogénures chlorés. I1 est soluble dans l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfurique dilue et l'acide méthane sulfonique aqueux. produces you pure bottom at 144-145. It forms colorless crystals soluble in polar solvents and sparingly soluble in alcohols, ether and chlorinated halides. It is soluble in aqueous hydrochloric acid, dilute sulfuric acid and aqueous methane sulfonic acid.

Exemple V
0-[(3-morpholyl-2) 2-méthylpropyl-1] [(5-éthylthiazolyl-2) m.trifluo
tométhoxyphényl)]cétoxime.Example V
0 - [(3-morpholyl-2) 2-methylpropyl-1] [(5-ethylthiazolyl-2) m.trifluo
tomethoxyphenyl)] ketoxime.

En utilisant le mode opératoire de l'exemple IV au départ du [(5-éthylthiazolyl-2) (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime et du 1-bromeo 2méthyl 3-(norpholyl-1) propane, on obtient le 0-[3-(morpholyl-2) 2-méthylpro- pyl-1] [(5-éthylthiazolyl-20 (m.trifluorométhoxyphényl)]cétoxime sous forme de chlorhydrate fondant à 189-190 . Using the procedure of Example IV starting from [(5-ethylthiazolyl-2) (m.trifluoromethoxyphenyl)] ketoxime and 1-bromeo 2methyl 3- (norpholyl-1) propane, 0- [3 - (2-morpholyl) 2-methyl-propyl-1] [(5-ethylthiazolyl-20 (m.trifluoromethoxyphenyl)] ketoxime in the form of hydrochloride melting at 189-190.

Le chlorhydrate est soluble dans l'eau, le méthanol et l'méthanol
Le l-bromo 2-methyl 3-(morpholyl-l) propane est obtenu par addition dans les conditions de la réaction de Michael, de la morpholîne au l-bromo 2-méthylprop 2-ène. The hydrochloride is soluble in water, methanol and methanol
L-bromo 2-methyl 3- (morpholyl-l) propane is obtained by the addition, under Michael's reaction conditions, of morpholine to l-bromo 2-methylprop 2-ene.

Exemple VI Comprimés à 25 mg de
0-(diéthylaminopropyl-2) [(5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluorométhyl
phényl)]cétoxime sous forme de méthane sulfonate.Example VI 25 mg Tablets
0- (2-diethylaminopropyl) [(5-n-propylthiazolyl-2) (m.trifluoromethyl
phenyl)] ketoxime as methane sulfonate.

Principe actif 250 g
Amidon de blé 480 g
Amidon de mals 330 g
Carboxyméthylcellulose 40 g
Carbonate de Calcium 1,200 g
Stéarate de Magnésium 50 g
Talc 50 g
Silice colloïdale (Aérosil) 20 g
pour 10.000 comprimés finis au poids moyen de 0,240 g environ.Active ingredient 250 g
Wheat starch 480 g
Mals starch 330 g
Carboxymethylcellulose 40 g
Calcium carbonate 1,200 g
Magnesium stearate 50 g
Talc 50 g
Colloidal silica (Aerosil) 20 g
per 10,000 finished tablets at an average weight of about 0.240 g.

Exemple VII
Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) - Détermination de la toxicité aigüe
La détermination de la toxicité aigüe a été effectuée sur des lots
de dix souris de souche swiss au poids moyen de 22 g. Example VII
Pharmacological study of the compounds according to the invention a) - Determination of the acute toxicity
Acute toxicity was determined on batches
of ten Swiss mice of 22 g average weight.

Les composés selon l'invention ont été administrés à doses croissantes à des lots de souris par voie intrapéritonéale 2n suspension dans l'eau gommée, Un lot de souris témoin reçoit uniquement le solvant Les animaux sont gardés en observation pendant nuit jours à température constante; les morts sont dénombrées et la dose léthale moyenne est évaluée graphiquement selon la méthode de Miller et Tainter. Pour tous les composés, la dose léthale moyenne s'échelonne entre 80 et 150 mg/kg. Les composés selon l'invention sont donc moins toxiques que la papaverine. The compounds according to the invention were administered in increasing doses to batches of mice intraperitoneally 2n suspension in gummed water. A batch of control mice receives only the solvent. The animals are kept under observation overnight at constant temperature; the dead are counted and the average lethal dose is evaluated graphically according to the Miller and Tainter method. For all compounds, the average lethal dose ranges from 80 to 150 mg / kg. The compounds according to the invention are therefore less toxic than papaverine.

b) - Mise en évidence de l'effet vasomoteur
L'activité vasomotrice des composés selon l'inention a été déterminée par le test de l'oreille isolée du lapin selon une technique dérivée de celle décrite par S.N. Rasmussen Acta Physiol. Scand. 1972, 84, 472,
Des lots de lapins de 2 à 3 kg environ sont anesthésiés a l'urétha- ne par voie intrapéritonéale, puis on prépare les deux oreilles de chaque lapin. L'artère centrale est dissequée le plus près possible de la naissance de l'oreille et on y place un cathéther.Le sang est alors chassé de l'artère par injection massive de soluté salin isotonique Les lapins sont ensuite sacrifiés et les oreilles sont découpées à leur base. te sang qui a pu y rester est chassé par du sérum physiologique. L'oreille est nise immédiatement sous perrusion dans une gouttière dont une extrémité collecte l'affluent veineux.b) - Demonstration of the vasomotor effect
The vasomotor activity of the compounds according to the invention was determined by the test of the isolated ear of the rabbit according to a technique derived from that described by SN Rasmussen Acta Physiol. Scand. 1972, 84, 472,
Batches of rabbits of approximately 2 to 3 kg are anesthetized with urethane intraperitoneally, then the two ears of each rabbit are prepared. The central artery is dissected as close as possible to the birth of the ear and a catheter is placed there. The blood is then expelled from the artery by massive injection of isotonic saline The rabbits are then sacrificed and the ears are cut out at their base. the blood which may have remained there is expelled by physiological saline. The ear is immediately screwed up in a gutter, one end of which collects the venous tributary.

La pression de perfusion est maintenue constante. Le liquide de perfusion est du liquide de Klebs à pH 7. Il est maintenu a la température de 37 - 0,5. Le débit est mesuré à l'aide d'un compte goutte calibré pourvu d'un compteur. Le retour au zéro s'effectne toutes les dlx secondes. Les débits sont enregistrés à l'aide d'un polygraphe. Plus le debit est important, plus la hauteur du tracé est élevé. The infusion pressure is kept constant. The infusion fluid is Klebs fluid at pH 7. It is maintained at a temperature of 37 - 0.5. The flow rate is measured using a calibrated dropper provided with a counter. The return to zero takes place every dlx seconds. Debits are recorded using a polygraph. The higher the flow, the higher the height of the line.

Les composés selon l'invention sont injectes aux doses de 100, 200 et 500 pg sous un volume de 0,1 ml. The compounds according to the invention are injected at doses of 100, 200 and 500 pg in a volume of 0.1 ml.

On administre ensuite 100 et 200 p de chlorhydrate de papavérine et 500 g de nicotinate de sodium. Le chlorhydrate de papavérine, aux doses de 100 et 200 g induit une augmentation importante du débit due à la vasodilatation Elle est inférieure à celle provoquée par 100 et 200 g des composés selon l'invention. Le nicotinate de sodium à la dose de 500,ug provoque une augmentation de débit comparable à celle provoquée par administration de 100 ug de composé selon l'invention. 100 and 200 p of papaverine hydrochloride and 500 g of sodium nicotinate are then administered. Papaverine hydrochloride, at doses of 100 and 200 g induces a significant increase in flow rate due to vasodilation It is less than that caused by 100 and 200 g of the compounds according to the invention. Sodium nicotinate at a dose of 500 μg causes an increase in flow rate comparable to that caused by administration of 100 μg of compound according to the invention.

L'action vasomotrice des composés selon l'invention est donc supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine et à celle du nicotinate de sodium. The vasomotor action of the compounds according to the invention is therefore greater than that of papaverine hydrochloride and that of sodium nicotinate.

Claims

CLAIMS The subject of the invention is 1) the O-alkylaminoalkyloximes of general formula I in which X is oxygen, sulfur or a direct carbon-carbon bond. R 1 is hydrogen or a lower alkyl radical R 1 and R 2 distinctly from each other represent hydrogen or a methyl radical. R3 represents hydrogen2, a lower alkyl radical, a benzyl radical or a lower alkenyl radical. R4 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical or a lower aralkyl radical or else R3 and R4 together form an alkyl chain having from 4 to 6 atoms which can be interrupted by one or two hetercatomes chosen from the group consisting of oxygen and sulfur, and by a radical in which R5 is hydrogen, a lower alkyl radical, a hydroxyalkyl, acyloxyalkyl or alkoxyalkyl radical and n represents zero or one.

20) the salts of the compounds of claim 1 with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically compatible acid.

30) the optically active forms of the compounds of general formula I when the molecule contains at least one asymmetric carbon atom.

4) the compounds according to one of claims I to 30 of formula 1A

wherein the substituents n, R, R1, R2, R3, and R4 are defined as above.

5) The trifluoromethoxylated derivatives according to one of claims I to 30 of general formula 1B

in which the substituents n, R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above.

6) The trifluoromethylthio derivatives according to one of claims 10 to 30 -of general formula IC

in which the substituents n, R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above.

7) The pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound according to one of claims 10 to 60 in association with an excipient or an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle.

8) A composition according to claim 70 in which the vehicles or

the inert excipients are those suitable for administration by the oral, parenteral, sublingual, percutaneous or rectal route.

90) A composition according to one of claims 7 "or 80 in which the content of active principle ranges from 10 to 100 mg.

10) A pharmaceutical composition according to claim 70 in which is added to the active ingredient according to claim 1 "another active ingredient of similar, synergistic or complementary action.