FR2462436A1

FR2462436A1 - Antiinflammatory pyrazolyl amino imidazoline derivatives - which stop progress of rheumatism

Info

Publication number: FR2462436A1
Application number: FR7919716A
Authority: FR
Inventors: Martin Winn; Carl William Nordeen
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1979-07-31
Publication date: 1981-02-13

Abstract

Pyrozolyl amino imidazolines of formula (I) and their salts are new. R1 and R2 are H, 1-6C alkyl, is not >6C cycloalkyl or Ph, R3 is H or halo, and R4 is H or acetyl. Cpds. (I) are antiinflammatory agents, effective in halting the progress of rheumatic diseases. They are administered in dosages of 5-200 mg/kg body wt.

Description

Les états rhumatismaux afectent les humains et les animaux et impliquent gonflement, mobilité diminuez, sensibilité, douleur et fièvre. Bien que l'on dispose actuellement d'agents anti-inflammatoires efficaces dans le traitement symptomatique d'états tels que les maladies dégénératives des articulations, l'arthrite rhumatoide, la spondylite rhumatoïde, etc., ces agents ne sont pas entièrement efficaces pour arrêter la progression de la maladie. I1 est donc souhaitable de disposer d'autres agents anti-inflammatoires. L'invention concerne un certain nombre de ces agents anti-inflammatoires ainsi que des agents hypotensifs et diurétiques. Rheumatic conditions affect humans and animals and involve swelling, mobility decline, tenderness, pain and fever. Although anti-inflammatory agents are currently effective in the symptomatic treatment of conditions such as degenerative joint disease, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, etc., these agents are not entirely effective in arresting the progression of the disease. It is therefore desirable to have other anti-inflammatory agents. The invention relates to a number of these anti-inflammatory agents as well as hypotensive and diuretic agents.

L'invention a pour objet des composés de formule générale

dans laquelle R et R représentent chacun un a tome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inferieur,

The subject of the invention is compounds of general formula

in which R and R each represent a hydrogen atom or a lower alkyl, lower cycloalkyl group,

où X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, halogénoalkyle, SO2NH2, NO2, NH2 > OH, alcoxy, COOH, alcoxycarbonyle, cycloalcoxycarbonyle, aminocarbonyle, di(alkyl inférieur)- aminocarbonyle ou

dans lequel n est égal à 4 ou 5, R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe aryle, et R est un atome
4 d'hydrogène ou un groupe acyle, amino ou alkyle inférieur.

where X is a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower cycloalkyl, haloalkyl, SO2NH2, NO2, NH2> OH, alkoxy, COOH, alkoxycarbonyl, cycloalkoxycarbonyl, aminocarbonyl, di (lower alkyl) aminocarbonyl or

in which n is 4 or 5, R 3 is a hydrogen or halogen atom or an aryl group, and R is an atom
4 of hydrogen or an acyl, amino or lower alkyl group.

Le terme "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifié en C1-C6, par exemple méthyle, éthyle, n-propylo isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, etc. The term "lower alkyl" refers to C1-C6 straight or branched chain alkyl groups, for example methyl, ethyl, n-propyl isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl etc.

Le terme "aryle" s'entend dans la présente description pour ddsigner les groupes phényle et naphtyle. The term "aryl" is understood in this specification to mean phenyl and naphthyl.

Le terme "acyle" s'entend dans la prdsente description pour désigner des groupes acyle de formule générale

dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, c'est-a-dire acétyle > propionyle, butyryle, etc., ou phényle.The term "acyl" as used herein refers to acyl groups of the general formula

wherein R is a lower alkyl group, i.e. acetyl> propionyl, butyryl, etc., or phenyl.

Dans la présente description, on entend par "sels acceptables en pharmacie" les sels d'addition d'acides non toxiques préparés par réaction de la base avec un acide organique ou inorganique approprié. Les sels caractéristiques comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrate, etc. In the present description, the term "pharmaceutically acceptable salts" means the non-toxic acid addition salts prepared by reaction of the base with an appropriate organic or inorganic acid. Typical salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrate, etc.

Les composés de l'invention présentent une activité antiinflammatoire et sont généralement administrés à des mammifères à des doses d'environ 5 à 200 mg/kg de poids corporel par jour, en une dose ou en doses multiples sur une période de 24 h. The compounds of the invention exhibit anti-inflammatory activity and are generally administered to mammals at doses of about 5 to 200 mg / kg of body weight per day, in one dose or in multiple doses over a 24 hour period.

On peut préparer les composés de l'invention par deux procédés I et II tels qu'illustrés ci-dessous.

The compounds of the invention can be prepared by two methods I and II as illustrated below.

Dans le premier procédé, on fait réagir un 5-aminoSpyrazole 1,3-disubstitué (1) avec l'isothiocyanate de benzoyle pour produire la N-(5-pyrazolyl 1,3-disubstitué)-N-benzoylthiourée (2). Ce produit réagit avec l'hydroxyde de sodium pour produire la (5-pyrazolyl 1,3-disubstltué)- thiourée (3) qui, à son tour, réagit avec l'iodure de méthyle pour donner l'iodhydrate de N-(5-pyrazolyl 1,3-disubstitué)-5-méthyliosthiourée (4). In the first method, a 1,3-disubstituted 5-aminoSpyrazole (1) is reacted with benzoyl isothiocyanate to produce N- (5-pyrazolyl-1,3-disubstituted) -N-benzoylthiourea (2). This product reacts with sodium hydroxide to produce (5-pyrazolyl-1,3-disubstituted) -thiourea (3) which, in turn, reacts with methyl iodide to give N- (5-dihydrochloride) hydrochloride. 1,3-disubstituted pyrazolyl) -5-methyliosthiourea (4).

Ce,1composé réagit ensuite avec l'éthylènediamine pour produire la 2-(5pyrazolyl 1,3-disubstitué)-amino-2-imidazoline (5) qui est traitée avec un halogène (Br2, C12 ou I2) pour produire la 2-(4-halogéno-5-pyrazolyl)1,3-disubstitué)-amino-2-imidazoline. This compound then reacts with ethylenediamine to produce 2- (5pyrazolyl-1,3-disubstituted) -amino-2-imidazoline (5) which is treated with a halogen (Br 2, Cl 2 or I 2) to produce 2- ( 4-halo-5-pyrazolyl) 1,3-disubstituted) amino-2-imidazoline.

Dans le second procédé, on fait réagir le composé (1) avec la l-acétyl-2-imidazolidinone pour produire la l-acétyl-2-(5-pyrazolyl-1,3- disubstitué)-amino-2-imidazoline (7). Le groupe acétyle est éliminé par
HC1 dans le méthanol pour donner le composé (5) qui est halogéné comme ci-dessus pour donner le composé (6). In the second method, the compound (1) is reacted with 1-acetyl-2-imidazolidinone to produce 1-acetyl-2- (5-pyrazol-1,3-disubstituted) -amino-2-imidazoline (7). ). The acetyl group is removed by
HCl in methanol to give the compound (5) which is halogenated as above to give the compound (6).

Le procédé préféré de préparation est représenté par la seconde méthode décrite ci-dessus. The preferred method of preparation is represented by the second method described above.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.

EXEMPLE 1 1-acétyl-2-(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2-imidazoline
On dissout 19,3 g de 5-amino-3-isopropyl-1-méthyl-pyrazole, décrit dans le brevet britannique n 1 057 740, dans 180 ml d'oxychlorure de phosphore (POCl3). On ajoute 20,1 g de 1-acétyl-2-imidazolidino"e (J. Chem. Soc. 1964, page 178). On agite ce mélange de réaction å 55 C pendant 40 h. On concentre les solvants sous vide, on ajoute de i.l glace et du chlorure de méthylène et on neutralise le mélange par l'hydroxyde de sodium à 25 % dans l'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur MgSO4 et ensuite on concentre et oncristallise le- résidu dans l'alcool isopropylique et l'éther pour donner 12,73 g de produit, F. 145-147 C.EXAMPLE 1 1-Acetyl-2- (3-isopropyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
19.3 g of 5-amino-3-isopropyl-1-methyl-pyrazole, described in British Patent No. 1,057,740, are dissolved in 180 ml of phosphorus oxychloride (POCl 3). 20.1 g of 1-acetyl-2-imidazolidinoe (J. Chem Soc 1964, page 178) are added and this reaction mixture is stirred at 55 ° C. for 40 hours. After addition of ice-water and methylene chloride, the mixture is neutralized with 25% sodium hydroxide in water, the methylene chloride layer is dried over MgSO 4, and the residue is then concentrated and crystallized. isopropyl alcohol and ether to give 12.73 g of product, F. 145-147 C.

EXEMPLE 2 2-(3-isopropyl-1-méthyi-5-pyrazoiyl-amino)-2-imidazoline
On mélange 6,21 g de 1-acétyl-2-(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline, 120 ml de méthanol et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 16 h. On concentre ensuite la solution et on traite le résidu par CHCl3 et une solution de KHC03. On sèche la solution chloroformique sur MgS04, on concentre et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et l'éther pour donner-4,50 g de produit,
F. 163-165 C.EXAMPLE 2 2- (3-Isopropyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
6.21 g of 1-acetyl-2- (3-isopropyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline, 120 ml of methanol and two drops of concentrated hydrochloric acid are mixed and heated under reflux. for 16 hours. The solution is then concentrated and the residue is treated with CHCl 3 and a solution of KHCO 3. The chloroform solution is dried over MgSO 4, concentrated and the residue is crystallized from isopropyl alcohol and ether to give 4.50 g of product,
M.p. 163-165 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%)
Calculé pour C10H17N5 57,95 8,28 33,79
Trouvé 57,83 8,45 33,58
EXEMPLE 3
Bromhydrate de 2-(4-bromo-3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2-imi- dazoline
On dissout 6,00 g de -(3-isopropyl-1-méthyl-5-pyrazolyl-amino)-2- imidazoline dans 30 ml d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,55 g de brome dans 10 ml d'acide acétique en refroidissant jusqu'à ce que la couleur de brome persiste. On concentre la solution sous vide et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour donner 7,85 g de produit, F. 225-2260C, décomposition.Elemental analysis: C (%) R (%) N (%)
Calculated for C10H17N5 57.95 8.28 33.79
Found 57.83 8.45 33.58
EXAMPLE 3
2- (4-bromo-3-isopropyl-1-methyl-5-pyrazolyl-amino) -2-imidazoline hydrobromide
6.00 g of - (3-isopropyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are dissolved in 30 ml of acetic acid. A solution of 4.55 g of bromine in 10 ml of acetic acid is added dropwise with cooling until the bromine color persists. The solution is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from isopropyl alcohol to give 7.85 g of product, mp 225 ° -260 ° C., decomposition.

Analyse élémentaire : C zou H (%) N (%)
Calculé pour ClOHl7Br2N5 32,72 4,66 19,07
Trouvé 32,78 4,72 19,24
EXEMPLE 4 [1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-thiourée
On dissout 21,2 g de l-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-aminopyrazole (brevet britannique nn 1057 740) dans 560 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte 21,19 g d'isothiocyanate de benzoyle et on chauffe ensuite la solution au reflux pendant 1 h. On évapore le solvant sous vide pour donner la benzoylpyrazolylthiourée intermédiaire. On hydrolyse ce composé par chauffage au reflux dans 100 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % pendant 20 min.Elemental analysis: C zou H (%) N (%)
Calcd for ClOH17Br2N5 32.72 4.66 19.07
Found 32.78 4.72 19.24
EXAMPLE 4 [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] thiourea
21.2 g of 1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-aminopyrazole (British Patent No. 1057,740) are dissolved in 560 ml of benzene. 21.19 g of benzoyl isothiocyanate are added dropwise and the solution is then heated under reflux for 1 hour. The solvent is evaporated in vacuo to give the intermediate benzoylpyrazolylthiourea. This compound is hydrolyzed by refluxing in 100 ml of 10% sodium hydroxide for 20 minutes.

On refroidit ensuite le mélange et on acidifie jusqu'à pH 4 par l'acide chlorhydrique. On filtre le solide résultant, on lave à l'eau et on traite ensuite par l'ammoniaque concentrée. On filtre le solide après agitation pendant 5 min, on lave à l'eau et on cristallise dans un mélange éthanolhexane pour donner 23,0 g de produit, F. 173-176 C.The mixture is then cooled and acidified to pH 4 with hydrochloric acid. The resulting solid is filtered, washed with water and then treated with concentrated ammonia. The solid is filtered after stirring for 5 min, washed with water and crystallized from ethanolhexane to give 23.0 g of product, mp 173-176 ° C.

EXEMPLE 5
Iodhydrate de N-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-S-méthyl-isothiourée
On dissout 23,0 g de [1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]- thiourée dans 250 ml d'éthanol et 15,62 g d'iodure de méthyle et on chauffe au reflux pendant 4 h. On concentre méthanol sous vide et on ajoute de l'éther pour obtenir 29,3 g de produit, F. 128-1310C.EXAMPLE 5
N- [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] -S-methyl-isothiourea hydrochloride
23.0 g of [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] -thiourea are dissolved in 250 ml of ethanol and 15.62 g of methyl iodide and the mixture is refluxed for 4 hours. . Concentrate methanol in vacuo and add ether to obtain 29.3 g of product, mp 128-1310C.

EXEMPLE 6 2-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline
On met en suspension 29,0 g d'iodhydrate de N-[1-(3-méthylbutyl)- 3-méthyl-5-pyrazolyl]-S-méthyl-isothiourée dans 160 ml d'alcool n-propylique. EXAMPLE 6 2- [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] amino-2-imidazoline
29.0 g of N- [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] -S-methylisothiourea hydroiodide are suspended in 160 ml of n-propyl alcohol.

On ajoute 10,2 g d'éthylènediamine et on chauffe la solution au reflux pendant 18 h. On concentre le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse de KHC03. On recristallise le solide résultant dans des mélanges CHC13-éther pour obtenir 14,3 g de produit, F. 104-106 C.10.2 g of ethylenediamine are added and the solution is refluxed for 18 hours. The solvent is concentrated in vacuo and the residue is treated with an aqueous KHCO 3 solution. The resulting solid is recrystallized from CHCl 3 -ether mixtures to obtain 14.3 g of product, mp 104 ° -106 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12H21N5 : 61,24 9,03 29,76
Trouvé 61,40 9,33 29,69
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de 2-[4-bromo-1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2imidazoline
On traite 6,00 g de 2-[1-(3-méthylbutyl)-3-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline dans 35 ml d'acide acétique avec une solution de 4,10 g de brome dans 10 ml d'acide acétique, ajoutée goutte à goutte, on concentre ensuite la solution et on traite le résidu par le chloroforme, l'eau et le bicarbonate de potassium. On sèche la phase chloroformique sur MgSO4 et on concentre. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on acidifie par HC1. Par addition d'éther, il cristallise 7,06 g de produit, F. 180-182 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C12H21N5: 61.24 9.03 29.76
Found 61.40 9.33 29.69
EXAMPLE 7
2- [4-Bromo-1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
6.00 g of 2- [1- (3-methylbutyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated in 35 ml of acetic acid with a solution of 4.10 g of bromine in 10 ml of acetic acid, added dropwise, the solution is then concentrated and the residue is treated with chloroform, water and potassium bicarbonate. The chloroform phase is dried over MgSO 4 and concentrated. The residue is dissolved in isopropyl alcohol and acidified with HCl. By adding ether, it crystallizes 7.06 g of product, m.p. 180-182 C.

Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%)
Calculé pour C12H21BrClN5 41,15 6,03 19,98
Trouvé 41,19 6,21 20,83
EXEMPLE 8 1-acétyl-2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 6,00 g de 5-amino-1-phénylpyrazole et 5,50 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 4,95 g de produit, F. 157-159 C.Elemental analysis: C (%) R (%) N (%)
Calcd for C12H21BrClN5 41.15 6.03 19.98
Found 41.19 6.21 20.83
EXAMPLE 8 1-Acetyl-2- (1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
6.00 g of 5-amino-1-phenylpyrazole and 5.50 g of 1-acethyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 4.95 g of product, mp 157-159 ° C. .

Analyse élémentaire : C (%) H (Z) N (%)
Calculé pour C14H15N5O 60,40 5,85 25,11
Trouvé 60,65 5,74 24,75
EXEMPLE 9 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 15,1 g d'acétyl-2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 12,5 g de produit, F. 206-208 C. Le chlorhydrate obtenu par traitement par
HCl dans l'alcool isopropylique fond à 232-234 C.Elemental analysis: C (%) H (Z) N (%)
Calcd for C14H15N5O 60.40 5.85 25.11
Found 60.65 5.74 24.75
EXAMPLE 9 2- (1-Phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
15.1 g of acetyl-2- (1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 12.5 g of product, m.p. C. The hydrochloride obtained by treatment with
HCl in isopropyl alcohol melts at 232-234 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12R14C1N5 54,70 5,36 26,55
Trouvé 54,91 5,41 26,69
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 5,00 g de 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imi- dazoline et 3,85 g de brome comme décrit à l'exemple 7, pour obtenir 6,02 g de produit, F. 251-253 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C12R14ClN5 54.70 5.36 26.55
Found 54.91 5.41 26.69
EXAMPLE 10
2- (4-bromo-1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
2.00 g of 2- (1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline and 3.85 g of bromine are reacted as described in Example 7 to give 6.02 g of product, m.p. 251-253 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12H13BrClN5 42,02 3,83 20,50
Trouvé 42,21 3,85 19,81
EXEMPLE Il 1-acétyl-2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 19,23 g de 5-amino-1-isopropyl-3-méthylpyrazole (J. Gen. Chem. USSR 31, page 234, 1961) et 20,1 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone, comme décrit à exemple 1, pour donner 12,73 g de produit,
F. 145-147 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C12H13BrClN5 42.02 3.83 20.50
Found 42.21 3.85 19.81
EXAMPLE II 1-Acetyl-2- (1-isopropyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
19.23 g of 5-amino-1-isopropyl-3-methylpyrazole (J. Gen. Chem USSR 31, page 234, 1961) and 20.1 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described. for example 1, to give 12.73 g of product,
F. 145-147 C.

EXEMPLE 12 2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 14,0 g de 1-acétyl-2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline par HC1 dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 9,05 g de produit, F. 173-175 C.EXAMPLE 12 2- (1-Isopropyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
14.0 g of 1-acetyl-2- (1-isopropyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 9.05 g of product. , 173-175C.

Analyse élémentaire o (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H17N5 57,94 8,28 33,79
Trouvé 57,76 8,44 33,93
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imi dazoline
On traite 6,00 g de 2-(1-isopropyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2 imidazoline par 4,60 g de brome comme décrit à l'exemple 7 pour donner 8,26 g de produit, F. 235-236 C, décomposition.Elemental analysis o (%) H (%) N (%)
Calculated for C10H17N5 57.94 8.28 33.79
Found 57.76 8.44 33.93
EXAMPLE 13
2- (4-bromo-1-isopropyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
6.00 g of 2- (1-isopropyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 4.60 g of bromine as described in Example 7 to give 8.26 g of product, F. 235-236 C, decomposition.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H17ClBrN5 37,21 5,32 21,70
Trouvé 37,17 5,26 21,62
EXEMPLE 14 2-(1-cyclohexyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On hydrogène 9,00 g de 2-(1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline dans 250 ml de méthanol sous 3 atmosphères à 60 C avec un catalyseur à 5 % de rhodium sur alumine. On filtre le catalyseur, on élimine le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans le benzène pour donner 4,0 g de produit,
F. 183-185 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C10H17ClBrN5 37.21 5.32 21.70
Found 37.17 5.26 21.62
EXAMPLE 14 2- (1-Cyclohexyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
9.00 g of 2- (1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are hydrogenated in 250 ml of methanol under 3 atmospheres at 60 ° C. with a 5% rhodium on alumina catalyst. The catalyst is filtered off, the solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from benzene to give 4.0 g of product,
F. 183-185 C.

Analyse élémentaire: c (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12H19N5 61,78 8,21 30,02
Trouvé 61,63 8,33 29,63
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-cyclohexyl-5-pyrazolyalmino)-2-imidazoline
On traite 6,40 g de 2-(1-cyclohexyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline avec 14,30 g de brome comme décrit à l'exemple 7 pour donner 10 g de produit, F. 242-244 C, décomposition.Elemental analysis: c (%) H (%) N (%)
Calculated for C12H19N5 61.78 8.21 30.02
Found 61.63 8.33 29.63
EXAMPLE 15
2- (4-bromo-1-cyclohexyl-5-pyrazolyalmino) -2-imidazoline hydrochloride
6.40 g of 2- (1-cyclohexyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 14.30 g of bromine as described in Example 7 to give 10 g of product, mp 242-244 ° C. decomposition.

Analyse élémentaire : c (%) R (%) N (%)
Calculé pour C12H19BrClN5 41,30 5,49 20,08
Trouvé 41,18 5,09 19,65
EXEMPLE 16 5-amino-1,3-diisopropylpyrazole
On chauffe 13,0 g de 4-méthyl-3-céto-pentanitrile (Can. J. Chem.Elemental analysis: c (%) R (%) N (%)
Calcd for C12H19BrClN5 41.30 5.49 20.08
Found 41.18 5.09 19.65
EXAMPLE 16 5-amino-1,3-diisopropylpyrazole
13.0 g of 4-methyl-3-keto-pentanitrile (Can J. Chem.

48, page 2110, 1970), 10,0 g d'isopropylhydrazine et 50 ml d'éthanol au reflux pendant 4 h. On élimine le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange cyclohexane-éther pour donner 13,88 88 g de produit,
F. 62-65 C.48, page 2110, 1970), 10.0 g of isopropylhydrazine and 50 ml of ethanol under reflux for 4 h. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from a cyclohexane-ether mixture to give 13.88 g of product,
Mp 62-65 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C9H17N3 64,63 10,25 25,13
Trouvé 64,67 10,51 25,40 EXEMPLE 17 1-acétyl-2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 13,5 g de 5-amino-1,3-diisopropylpyrazole et 12,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 13,01 g de produit, F. 139-140 c.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C9H17N3 64.63 10.25 25.13
Found 64.67 10.51 25.40 EXAMPLE 17 1-Acetyl-2- (1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
13.5 g of 5-amino-1,3-diisopropyl pyrazole and 12.2 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 13.01 g of product. 140 c.

EXEMPLE 18 2-(1 ,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
On traite 13,0 g de 1-acéthyl-2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 6,60 g de produit, F. 159-161 C.EXAMPLE 18 2- (1,3-Diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
13.0 g of 1-acethyl-2- (1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 6.60 g of product. , F. 159-161 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12H21N5 61,24 9,00 29,76
Trouvé 61,04 9,21 29,93
EXEMPLE 19
Bromhydrate de 2-(4-bromo-1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 2,00 g de 2-(1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino)-2imidazoline par 1,5 g de brome comme décrit à l'exemple 3 pour donner 2,61 g de produit, F. 220-221 C, décomposition.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C12H21N5 61.24 9.00 29.76
Found 61.04 9.21 29.93
EXAMPLE 19
2- (4-bromo-1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrobromide
2.00 g of 2- (1,3-diisopropyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 1.5 g of bromine as described in Example 3 to give 2.61 g of product, mp 220-221. C, decomposition.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Br (%)
Calculé pour C12H21Br2N5 36,47 5,35 17,73 40,45
Trouvé 36,71 5,56 17,60 40,36
EXEMPLE 20 (1,3-diphényl-5-pyrazolyl)-thiourée
On fait réagir 117,5 g de 1,3-diphényl-5-aminopyrazole et 89,65 g d'isothiocyanate de benzoyle comme décrit à l'exemple 4 pour donner 119,8 g de produit, F. 198-201 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%) Br (%)
Calcd for C12H21Br2N5 36.47 5.35 17.73 40.45
Found 36.71 5.56 17.60 40.36
EXAMPLE 20 (1,3-diphenyl-5-pyrazolyl) -thiourea
117.5 g of 1,3-diphenyl-5-aminopyrazole and 89.65 g of benzoyl isothiocyanate are reacted as described in Example 4 to give 119.8 g of product, mp 198-201 ° C.

EXEMPLE 21
Iodhydrate de N-(1,3-diphényl-5-pyrazolyl)-S-méthylisothiourée
On fait réagir 119,7 g de 1,3-diphényl-5-pyrazolyl)thiourée et 63,9 g d'iodure de méthyle comme décrit à l'exemple 5 pour donner 156,1 g de produit, F. 178-182 C. EXAMPLE 21
N- (1,3-diphenyl-5-pyrazolyl) -S-methylisothiourea hydroiodide
119.7 g of 1,3-diphenyl-5-pyrazolylthiourea and 63.9 g of methyl iodide are reacted as described in Example 5 to give 156.1 g of product, mp 178-182. C.

EXEMPLE 22 2-(1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 43,6 g d'iodhydrate de N-(1,3-diphényl- 5-pyrazlyl)-S-méthyl-isothiourée et 12,0 g d'éthylènediamine, comme décrit à l'exemple 6, pour donner 26,0 g de produit, F. 228-230 C.EXAMPLE 22 2- (1,3-Diphenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
43.6 g of N- (1,3-diphenyl-5-pyrazlyl) -S-methylisothiourea hydroiodide and 12.0 g of ethylenediamine are reacted as described in Example 6 to give 26.6 g. 0 g of product, F. 228-230 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C18H17N5 71,29 5,61 23,10
Trouvé 71,20 5,64 23,16
EXEMPLE 23
Bromhydrate de 2-(4-bromo-1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 6,0 g de 2-(1,3-diphényl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline avec 3,2 g de brome, comme décrit à l'exemple 3, pour donner 8,85 g de produit, F. 273 C (décomposition).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C18H17N5 71.29 5.61 23.10
Found 71.20 5.64 23.16
EXAMPLE 23
2- (4-bromo-1,3-diphenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrobromide
6.0 g of 2- (1,3-diphenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 3.2 g of bromine, as described in Example 3, to give 8.85 g of product, m.p. 273 C (decomposition).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C18H17Br2N5 46,80 3,71 15,12
Trouvé 47,19 3,83 14,98
EXEMPLE 24 (1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)thiourée
On fait réagir 111,0 g de 1,3-diméthyl-5-aminopyrazole et 180,0 g d'isothiocyanate de benzoyle, comme décrit à l'exemple 4, pour donner 110,3 g du produit, F. 221-224 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C18H17Br2N5 46.80 3.71 15.12
Found 47.19 3.83 14.98
EXAMPLE 24 (1,3-dimethyl-5-pyrazolyl) thiourea
111.0 g of 1,3-dimethyl-5-aminopyrazole and 180.0 g of benzoyl isothiocyanate are reacted as described in Example 4 to give 110.3 g of the product, mp 221-224. C.

EXEMPLE 25
Iodhydrate de N-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)-S-méthyl-iosthiourée
On fait réagir 17,0 g de(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)- thiourée et 14,2 g d'iodure de méthyle comme décrit à l'exemple 5, pour donner 18,0 g de produit, F. 158-161 C.EXAMPLE 25
N- (1,3-dimethyl-5-pyrazolyl) -S-methyl-iosthiourea hydroiodide
17.0 g of (1,3-dimethyl-5-pyrazolyl) thiourea and 14.2 g of methyl iodide are reacted as described in Example 5 to give 18.0 g of product, F. 158-161 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C7H13IN4S 26,92 4,16 17,94
Trouvé 27,20 4,31, 18,07
EXEMPLE 26 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 18,0 g d'iodhydrate de N-(1,3-diméthyl- 5-pyrazolyl)-S-méthyl-iosthiourée et 7,0 g d'éthylènediamine comme décrit à l'exemple 6, pour donner 7,60 gde produit, F. 167-169 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C7H13IN4S 26.92 4.16 17.94
Found 27.20 4.31, 18.07
EXAMPLE 26 2- (1,3-Dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
18.0 g of N- (1,3-dimethyl-5-pyrazolyl) -S-methyl-iosthiourea hydroiodide and 7.0 g of ethylenediamine are reacted as described in Example 6 to give 7, 60 g of product, 167-169 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C8H13N5 53,63 7,26 39,10
Trouvé 53,58 7,36 39,11
EXEMPLE 27 2-(4-bromo-1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 13,25 g de 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline par 12,8 g de brome comme décrit à l'exemple 3. On isole 16,15 g du produit sous forme de la base, F. 230-232 .Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C8H13N5 53.63 7.26 39.10
Found 53.58 7.36 39.11
EXAMPLE 27 2- (4-bromo-1,3-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
13.25 g of 2- (1,3-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 12.8 g of bromine as described in Example 3. 16.15 g of the product are isolated in the form of the base, F. 230-232.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C8H12BrN5 37,21 4,65 27,13
Trouvé 37,35 4,69 26,92
EXEMPLE 28 2-(1,3-diméthyl-4-iodo-5-pyrazolylamino)-2-umidazoline
On dissout 8,95 g de 2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline et 13,86 g d'iode dans 100 ml d'acide acétique et on agite pendant 16 h à température ambiante. On évapore l'acide acétique et on ajoute du carbonate de sodium aqueux. On lave le solide résultant par l'eau et par une solution de sulfite de sodium, puis on le cristallise dans le méthanol pour donner 6,85 g de produit, F. 226-2270C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C8H12BrN5 37.21 4.65 27.13
Found 37.35 4.69 26.92
EXAMPLE 28 2- (1,3-dimethyl-4-iodo-5-pyrazolylamino) -2-umidazoline
8.95 g of 2- (1,3-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline and 13.86 g of iodine are dissolved in 100 ml of acetic acid and stirred for 16 hours at room temperature. . The acetic acid is evaporated and aqueous sodium carbonate is added. The resultant solid was washed with water and sodium sulphite solution and crystallized from methanol to give 6.85 g of product, mp 226-2270 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C8H12IN5 31,48 3,93 22,95
Trouvé 31,37 3,98 23,10
EXEMPLE 29 l-acétyl-2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 40,0 g de chlorhydrate de 5-amino-1méthyl-pyrazole (F. 143-1450C, obtenu à partir de la base décrite dans
Ber. 98, page 3374, 1965) et 43,0 g de 1-acéthyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 42,4 g de produit, F. 158-1660C (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C8H12IN5 31.48 3.93 22.95
Found 31.37 3.98 23.10
EXAMPLE 29 1-Acetyl-2- (1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
40.0 g of 5-amino-1-methyl-pyrazole hydrochloride (F. 143-1450C, obtained from the base described in
Ber. 98, page 3374, 1965) and 43.0 g of 1-acethyl-2-imidazolidinone as described in Example 1, to give 42.4 g of product, mp 158-1660C (crystallized in CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour CgH13N50 52,16 6,32 33,80
Trouvé 52,35 6,46 33,61
EXEMPLE 30
Chlorhydrate de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 37,4 g de 1-acétyl-2-(1-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 25,9 g de produit, F. 204-208 C, que l'on transforme en chlorhydrate, F. 187-1890C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for CgH13N5O 52.16 6.32 33.80
Found 52.35 6.46 33.61
EXAMPLE 30
2- (1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
37.4 g of 1-acetyl-2- (1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol, as described in Example 2, to give 25.9 g of product. , F. 204-208 C, which is converted to hydrochloride, m.p. 187-1890C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C9H11N5,HCl 41,69 6,00 34,83
Trouvé 41,79 6,18 34,76 EXEMPLE 31
Chlorhydrate de 2-(4-bromo-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 4,00 g de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2- imidazoline par 4,25 g de brome comme décrit à l'exemple 7, pour donner 5,73 g de produit, F. 225-2280C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C9H11N5, HCl 41.69, 6.00 34.83
Found 41.79 6.18 34.76 EXAMPLE 31
2- (4-bromo-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
4.00 g of 2- (1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 4.25 g of bromine as described in Example 7 to give 5.73 g of product. 2280C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculée pour C7H10BrN5,HCl 29,97 3,95 24,96
Trouvé 30,13 3,99 24,62 EXEMPLE 32
Chlorhydrate de 2-(4-chloro-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 15,74 g de 2-(1-méthyl-5-pyrazolylamino)- 2-imidazoline par 2,60 g de chlore gazeux dans 30 ml d'acide acétique en refroidissant par la glace par la méthode de l'exemple 7, pour donner 6,34 g de produit, F. 254-2570C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C7H10BrN5, HCl 29.97 3.95 24.96
Found 30.13 3.99 24.62 EXAMPLE 32
2- (4-Chloro-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
15.74 g of 2- (1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with 2.60 g of chlorine gas in 30 ml of acetic acid under ice-cooling using the method of Example 7 to give 6.34 g of product, mp 254-2570C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculée pour C7H10ClN5,HCl 35,61 4,69 29,66
Trouvé 35,79 4,83 29,43 EXEMPLE 33
Chlorhydrate de 5-amino-1,3,4-triméthyl-pyrazole
On traite 25,25 g de 2-méthyl-3-céto-butyronitrile (J. Am. Chem. Soc. 79, page 723, 1957) dans 120 ml d'éthanol par 15 g de méthylhydrazine en refroidissant. On chauffe la solution au reflux pendant 3 h, puis on concentre sous vide, on ajoute du benzène et on concentre à nouveau la solution. On ajoute de l'éther pour donner 29,12 g de la base
F. 70-1060C (contient de l'eau). On transforme la base en chlorhydrate par
HCl dans l'alcool isopropylique : F. 286-2880C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C7H10ClN5, HCl 35.61 4.69 29.66
Found 35.79 4.83 29.43 EXAMPLE 33
5-amino-1,3,4-trimethyl pyrazole hydrochloride
25.25 g of 2-methyl-3-keto-butyronitrile (J. Am.Chem.Soc.79, page 723, 1957) are treated in 120 ml of ethanol with 15 g of methylhydrazine under cooling. The solution was refluxed for 3 h, then concentrated in vacuo, benzene added and the solution concentrated again. Ether is added to give 29.12 g of the base
F. 70-1060C (contains water). The base is converted into hydrochloride by
HCl in isopropyl alcohol: mp 286-2880C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C6H11N3,HCl 44,59 7,48 26,00
Trouvé 44,40 7,63 25,73
EXEMPLE 34 1-acétyl-2-(1,3,4-triméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 8,00 g de chlorhydrate de 5-amino-1,3,4- triméthylpyrazole et 7,05 g de 1-acétyî-2-imîdazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 7,90 g de produit, F. 212-2150C (cristallisé dans
CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C6H11N3, HCl 44.59 7.48 26.00
Found 44.40 7.63 25.73
EXAMPLE 34 1-Acetyl-2- (1,3,4-trimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
8.00 g of 5-amino-1,3,4-trimethylpyrazole hydrochloride and 7.05 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 7.90 g of product. , 212-2150C (crystallized from
CH 3 CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour CllH17N50 56,15 7,28 29,77
Trouvé 55,91 7,19 29,57 EXEMPLE 35 2-(1,3,4-triméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 29,6 g de 1-acétyl-2-(1,2,3,4-triméthyl-5 pyeazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit A l'exemple 2, pour donner 21,70 g de produit (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calc'd for CllH17N50 56.15 7.28 29.77
Found 55.91 7.19 29.57 EXAMPLE 35 2- (1,3,4-Trimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
29.6 g of 1-acetyl-2- (1,2,3,4-trimethyl-5-pyazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 21.70 g. of product (crystallized in CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour CgH15N5 55,93 7,82 36,24
Trouvé 56,24 7,95 36,16
EXEMPLE 36 1-acétyl-2-[1-(2-chlorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 20,5 g de chlorhydrate de 5-amino-1 (2-chlorophényl)-pyrazole (Farmaco, 22, page 68, 1967) et 12,6 g de 1-acétyl2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 17,11 g de produit,
F. 179-181 C (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for CgH15N5 55.93 7.82 36.24
Found 56.24 7.95 36.16
EXAMPLE 36 1-Acetyl-2- [1- (2-chlorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
20.5 g of 5-amino-1 (2-chlorophenyl) -pyrazole hydrochloride (Farmaco, 22, page 68, 1967) and 12.6 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in the example 1, to give 17.11 g of product,
Mp 179-181 ° C (crystallized from CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14R14ClN50 55,36 4,65 23,06
Trouvé 55,96 4,64 23,42
EXEMPLE 37 2-[1-(2-chlorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 14,0 g de 1-acétyl-2-[l-(2-chlorophényl)- 5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 11,10 g de produit, F. 185-1880C (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C14R14ClN5O 55.36 4.65 23.06
Found 55.96 4.64 23.42
EXAMPLE 37 2- [1- (2-Chlorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
14.0 g of 1-acetyl-2- [1- (2-chlorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 11.10 g of product, 185-1880C (crystallized from CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12R12C1N5 55,07 4,62 26,76 Trouvé 55,36 4,56 26,92
EXEMPLE 38 1-acétyl-2-(1,4-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 5,72 g de chlorhydrate de 5-amino-1,4diméthyl-pyrazole (Z. Chem., page 388, 1970) et 5,54 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 4,723 g de produit,
F. 199-2020C (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C12R12C1N5 55.07 4.62 26.76 Found 55.36 4.56 26.92
EXAMPLE 38 1-Acetyl-2- (1,4-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
5.72 g of 5-amino-1,4-dimethyl-pyrazole hydrochloride (Z. Chem., Page 388, 1970) and 5.54 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 4,723 g of product,
F. 199-2020C (crystallized from CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H15N50 54,28 6,83 31,66
Trouvé 54,75 6,93 31,24
EXEMPLE 39 2-(1,4-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 4,72 g de 1-acétyl-2-(1,4-diméthyl-5-pyra- zolylamin4s2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 3,348 g de produit, F. 200-20Z C (cristallisé dans CH3CN).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C10H15N5O 54.28 6.83 31.66
Found 54.75 6.93 31.24
EXAMPLE 39 2- (1,4-Dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
4.72 g of 1-acetyl-2- (1,4-dimethyl-5-pyrazolyl) amino-2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 3,348 g of product. -20Z C (crystallized in CH3CN).

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C8H13N5 53,63 7,26 39,10
Trouvé 54,00 7,62 39,20 EXEMPLE 40 l-acétyl-2-(3-méthyl-l-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 37,8 g de chlorhydrate de 5-amino-3 méthyl-l-phenyl-pyrazole et 27,4 g de l-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 35,4 g de produit, F. 153-1620C (cristallisé dans CH3CN). Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C8H13N5 53.63 7.26 39.10
Found 54.00 7.62 39.20 EXAMPLE 40 1-Acetyl-2- (3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
37.8 g of 5-amino-3-methyl-1-phenyl-pyrazole hydrochloride and 27.4 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 35.4 g of product, 153-1620C (crystallized from CH3CN).

EXEMPLE 41
Chlorhydrate de 2-(3-méthyl-1-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 35,0 g de 1-acétyl-2-(3-méthyl-1-phényl-5- pyrazolylamino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 28,7 g de produit sous forme du chlorhydrate,
F. 182-184 C.EXAMPLE 41
2- (3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
35.0 g of 1-acetyl-2- (3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 28.7 g. of product in the form of the hydrochloride,
F. 182-184C

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calclué pour C13H15N5,HCl 56,22 5,81 25,21
Trouvé 56,24 5,83 25,08
EXEMPLE 42
Chlorhydrate de 2-(3-éthyl-1-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 35,2 g de 5-amino-3-éthyl-l-méthyl- pyrazole (brevet britannique n 863 060) et 43,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidi- none comme décrit à l'exemple 1, pour donner la 1-acétyl-2-(3-éthyl-1-méthyl-5- pyrazolylamino)-2-imidazoline qui est désacétylée sans purification par la méthode de l'exemple 2 pour donner 39,3 g de produit, F. 1 60-1620C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcluted for C13H15N5, HCl 56.22 5.81 25.21
Found 56.24 5.83 25.08
EXAMPLE 42
2- (3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
35.2 g of 5-amino-3-ethyl-1-methyl-pyrazole (British Patent 863,060) and 43.2 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1. to give 1-acetyl-2- (3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline which is deacetylated without purification by the method of Example 2 to give 39.3 g of product, 1 60-1620C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C9H15N5,HCl 47,06 7,02 30,49
Trouvé 46,89 7,01 30,29
EXEMPLE 43 5-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-pyrazole
On chauffe pendant 1 h au reflux 60,0 g de chlorhydrate de 4-tluorophénylhydrazine, 175 ml d'eau, 70 ml d'acide chlorhydrique et a8,8 # de 3-amino-2-butène-nitrile. On refroidit la solution et on alcalinise par l'ammoniaque concentrée. On filtre le solide et on le cristallise dans l'éther pour obtenir 51,05 g de produit, F. 108-110 C que l'on transforme en chlorhydrate, F. 227-229 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C9H15N5, HCl 47.06, 6.02 30.49
Found 46.89 7.01 30.29
EXAMPLE 43 5-amino-1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-pyrazole
60.0 g of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride, 175 ml of water, 70 ml of hydrochloric acid and 8.8% of 3-amino-2-butenenitrile were heated for 1 hour under reflux. The solution is cooled and basified with concentrated ammonia. The solid is filtered and crystallized from ether to give 51.05 g of product, mp 108-110 ° C which is converted into hydrochloride, mp 227-229 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H10FN3,HCl 52,76 4,87 18,47
Trouvé 52,96 4,87 18,36
EXEMPLE 44 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 25 g de 5-amino-1-(4-fluorophényl)-3- méthylpyrazole et 20,2 g de l-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 21,97 g de produit, F. 189-1910C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C10H10FN3, HCl 52.76 4.87 18.47
Found 52.96 4.87 18.36
EXAMPLE 44 1-Acetyl-2- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
25 g of 5-amino-1- (4-fluorophenyl) -3-methylpyrazole and 20.2 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 21.97 g of product. F. 189-1910C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C15H16FN5O 59,79 5,31 23,24
Trouvé 59,96 5,42 23,66
EXEMPLE 45 2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 21,0 g de 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)- 3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol, comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,503 g de produit F. 213-215 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C15H16FN5O 59.79 5.31 23.24
Found 59.96 5.42 23.66
EXAMPLE 45 2- [1- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
21.0 g of 1-acetyl-2- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol, as described in Example 2, to give 7.503 g of product F. 213-215 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C13Hl4FN5 60,22 5,44 27,01
Trouvé 59,94 5,54 26,98
EXEMPLE 46
Chlorhydrate de 5-amino-1-(4-fluorophényl)-pyrazole
On transforme la 4-fluorophénylhydrazine en le produit recherché par la méthode décrite dans Farmaco 22, page 68, 1967. On obtient le chlorhydrate, F. 201-210 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C13H14FN5 60.22 5.44 27.01
Found 59.94 5.54 26.98
EXAMPLE 46
5-amino-1- (4-fluorophenyl) -pyrazole hydrochloride
The 4-fluorophenylhydrazine is converted to the desired product by the method described in Farmaco 22, page 68, 1967. The hydrochloride, m.p. 201-210 ° C. is obtained.

Analyse élémentaire : c (%) H (%) N (%)
Calculé pour C9H8FN3,HCl 50,60 4,24 19,67
Trouvé 50,56 4,25 19,75 EXEMPLE 47 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 21 g de chlorhydrate de 5-amino-1-(4 fluprophényl)pyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 20,76 g de produit, F. 162-1640C. Elemental analysis: c (%) H (%) N (%)
Calcd for C9H8FN3, HCl 50.60 4.24 19.67
Found 50.56 4.25 19.75 EXAMPLE 47 1-Acetyl-2- [1- (4-fluorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
21 g of 5-amino-1- (4-fluprophenyl) pyrazole hydrochloride and 15.4 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1, to give 20.76 g of product. 162-1640C.

Analyse élémentaire : C (%) R (%) N (%)
Calculé pour C14Hl4FN50 58,53 4,91 24,37
Trouvé 58,61 4,98 24,75
EXEMPLE 48 2-[1-(4-fluorophényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 17,13 g de 1-acétyl-2-[1-(4-fluorophényl)-5- pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 12,06 g de produit, F. 195-1970C. Elemental analysis: C (%) R (%) N (%)
Calculated for C14H14FN5O 58.53 4.91 24.37
Found 58.61 4.98 24.75
EXAMPLE 48 2- [1- (4-Fluorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
17.13 g of 1-acetyl-2- [1- (4-fluorophenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 12.06 g of product. , 195-1970C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C12H12FN5 58,77 4,93 28,55
Trouvé 58,74 4,98 28,60
EXEMPLE 49 1-benzoyl-2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 20,0 g de 5-amino-1,3-diméthylpyrazole et 28,4 g de l-benzoyl-2-imidazolidinone (brevet britannique n 1 392 849 comme décrit à l'exemple 1, pour donner 22,02 g de produit, F. 147-1490C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C12H12FN5 58.77 4.93 28.55
Found 58.74 4.98 28.60
EXAMPLE 49 1-Benzoyl-2- (1,3-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
20.0 g of 5-amino-1,3-dimethylpyrazole and 28.4 g of 1-benzoyl-2-imidazolidinone (British Patent No. 1,392,849) are reacted as described in Example 1 to give 22.02 g of product, mp 147-1490 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C15H17N5O 63,58 6,05 24,72
Trouvé 63,51 6,06 24,65
EXEMPLE 50
Chlorhydrate de 5-amino-1-(3-trifuorométhylphényl)-3-méthylpyrazole
On fait réagir 25,0 g de 3-trifluorométhylphényl- hydrazine (Tetrahedron, 1960, page 69) avec 12,7 g de 3-amino-2-butènenitrile comme décrit à l'exemple 43, pour donner 36,1 g de produit sous forme de chlorhydrate F 222-2260C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C15H17N5O 63.58 6.05 24.72
Found 63.51 6.06 24.65
EXAMPLE 50
5-amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methylpyrazole hydrochloride
25.0 g of 3-trifluoromethylphenylhydrazine (Tetrahedron, 1960, page 69) are reacted with 12.7 g of 3-amino-2-butenenitrile as described in Example 43, to give 36.1 g of product. in the form of hydrochloride F 222-2260C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculée pour C11H10F3N3,HCl 47,58 3,99 15,13
Trouvé 47,88 4,13 14,78 EXEMPLE 51 1-acétyl-2[1-(3-trifluorométhylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 20,0 g de chlorhydrate de 5-amino-1-(3- trifluorométhylphényl)-3-méthyl-pyrazole et 11,1 g de 1-acétyl-3-imidazolidinone comme décrit à l'exemple pour donner 15,0 g de produit, F. 173-175 C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C11H10F3N3, HCl 47.58 3.99 15.13
Found 47.88 4.13 14.78 EXAMPLE 51 1-Acetyl-2 [1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
20.0 g of 5-amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-pyrazole hydrochloride and 11.1 g of 1-acetyl-3-imidazolidinone are reacted as described in the example to give 15, 0 g of product, 173-175 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C16H16F3N5O 54,70 4,59 19,93
Trouvé 54,77 4,66 19,93
EXEMPLE 52
Chlorhydrate de 2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-3-méthl-5-pyrazolylamino]-2 iridazoline
On traite 13,0 g de 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhyl- phényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 10,12 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 205-206 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C16H16F3N5O 54.70 4.59 19.93
Found 54.77 4.66 19.93
EXAMPLE 52
2- [1- (3-Trifluoromethylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-iridazoline hydrochloride
13.0 g of 1-acetyl-2- [1- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 10.12 g of product in the form of hydrochloride, mp 205-206 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14H14F3N5HCl 48,63 4,37 20,25
Trouvé 48,45 4,48 20,08 EXEMPLE 53 5-amino-l-(3-trifluoromé thylphényl)-p)razole
On transforme la 3-trifluorométhylphénylhydrazine par la méthode décrite dans Farmaco 22, page 68, 1967, pour obtenir ce produit,
F. 77-79 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C14H14F3N5HCl 48.63 4.37 20.25
Found 48.45 4.48 20.08 EXAMPLE 53 5-amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) -p) razole
The 3-trifluoromethylphenylhydrazine is converted by the method described in Farmaco 22, page 68, 1967, to obtain this product,
F. 77-79 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H8F3N3 52,87 3 a 55 18,49
Trouvé 53,13 3,54 18,67
EXEMPLE 54 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 19,0 g de 5-amino-l-(3-trifluorométhylphényl)pyrazole et 12,9 g de l-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 16,85 g du produit, F. 194-1970C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C10H8F3N3 52.87 3 to 55 18.49
Found 53.13 3.54 18.67
EXAMPLE 54 1-Acetyl-2- [1- (3-trifluoromethylphenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
19.0 g of 5-amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) pyrazole and 12.9 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 16.85 g of the product. , F. 194-1970C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C15H14F3N5O 53,41 4,18 20,76
Trouvé 53,31 4,27 20,56
EXEMPLE 55
Chlorhydrate de 2-[1-(3-trifluorométhylphényl)-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 14,5 g de 1-acétyl-2-[1-(3-trifluorométhylphényl)- 5-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 10,69 g de produit sous forme de chlorhydrate,
F. 151-1530C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C15H14F3N5O 53.41 4.18 20.76
Found 53.31 4.27 20.56
EXAMPLE 55
2- [1- (3-Trifluoromethylphenyl) -5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
14.5 g of 1-acetyl-2- [1- (3-trifluoromethylphenyl) -5-pyrazolyl] -amino-2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 10.69 g. g of product in the form of hydrochloride,
F. 151-1530C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C13Hl2F3N3HCl 47,07 3,95 21,11
Trouvé 47,39 4,04 20,93
EXEMPLE 56
Chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl-1-(1-naphtyl)-pyrazole
On fait réagir 25,0 g de chlorhydrate de l-naphtylhydrazine avec 10,6 gde3-amino-2-butène-nitrile comme décrit à l'exemple 43, pour donner 26,55 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 210-213 C (cristallisé dans CH3CN et Et2O).Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C13H12F3N3HCl 47.07 3.95 21.11
Found 47.39 4.04 20.93
EXAMPLE 56
5-amino-3-methyl-1- (1-naphthyl) pyrazole hydrochloride
25.0 g of 1-naphthylhydrazine hydrochloride are reacted with 10.6 g of 3-amino-2-butenenitrile as described in Example 43 to give 26.55 g of product as hydrochloride. -213 C (crystallized in CH3CN and Et2O).

Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14H13N3HCl 64,74 5,43 16,18
Trouvé 54,45 5,31 16,10
EXEMPLE 57 1-acétyl-20[1-(1-naphtyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 20,0 g de chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl- l-(l-naphtyl)pyrazole et 12,0 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 19,80 g de produit, F. 194-195 C.Elemental analysis C (%) H (%) N (%)
Calculated for C14H13N3HCl 64.74 5.43 16.18
Found 54.45 5.31 16.10
EXAMPLE 57 1-Acetyl-20 [1- (1-naphthyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
20.0 g of 5-amino-3-methyl-1- (1-naphthyl) pyrazole hydrochloride and 12.0 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 19.80 g of product, mp 194-195 C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour Cl9HlgN5O 68,45 5,74 21,01
Trouvé 68,35 5,81 21,29
EXEMPLE 58 2-[1-(1-baphtyl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 15,27 g de 1-acétyl-2-[1-(1-naphtyl)-3-méthyl-5- pyrazolylaminoj-2-imidazoîine par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2,pour donner 11,82 g de produit, F. 221-2240C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calc'd for Cl 9 H 17 N 5 O 68.45 5.74 21.01
Found 68.35 5.81 21.29
EXAMPLE 58 2- [1- (1-Baphthyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
15.27 g of 1-acetyl-2- [1- (1-naphthyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2, to give 11, 82 g of product, 221-2240C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C17Hl7N5 70,08 5,88 24,04
Trouvé 70,02 5,91 24,27
EXEMPLE 59 5-amino-3-méthyl-1-(4-chlor-2-méthylphényl)pyrazole
On fait réagir 80,32 g de chlorhydrate de 5-chloro-2-méthylphénylhydrazine avec 32,5 g de 3-amino-2-butène-nitrile, comme décrit à l'exemple 43, pour donner 60,5 g de produit, F. 86-870C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C17H17N5 70.08 5.88 24.04
Found 70.02 5.91 24.27
EXAMPLE 59 5-amino-3-methyl-1- (4-chlor-2-methylphenyl) pyrazole
80.32 g of 5-chloro-2-methylphenylhydrazine hydrochloride are reacted with 32.5 g of 3-amino-2-butenenitrile, as described in Example 43, to give 60.5 g of product, F. 86-870C.

Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (%)
Calculé pour C11H12ClN3 59,59 5,45 18,95
Trouvé 59,44 5,49 18,73
EXEMPLE 60 1-acétyl-2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 22,16 g de 5-amino-3-méthyl-1-(4-chloro-2- méthylphényl)-pyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit a l'exemple pour donner 13,1 g de produit, F. 1940C.Elemental analysis: C (7) H (%) N (%)
Calculated for C11H12ClN3 59.59 5.45 18.95
Found 59.44 5.49 18.73
EXAMPLE 60 1-Acetyl-2- [1- (4-chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
22.16 g of 5-amino-3-methyl-1- (4-chloro-2-methylphenyl) pyrazole and 15.4 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in the example for give 13.1 g of product, F. 1940C.

Analyse élémentaire : C (%) H (Z) N (%)
Calculé pour C16H18ClN5O 57,91 5,96 21,10
Trouvé 57,87 5,52 21,14
EXEMPLE 61
Chlorhydrate de 2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2imidazoline
On traite 10,0 g de 1-acétyl-2-[1-(4-chloro-2-méthylphényl)- 3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,4 g de produit sous forme de chlorhydrate,
F. 134-135 C.Elemental analysis: C (%) H (Z) N (%)
Calculated for C16H18ClN5O 57.91 5.96 21.10
Found 57.87 5.52 21.14
EXAMPLE 61
2- [1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
10.0 g of 1-acetyl-2- [1- (4-chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 7.4 g of product as hydrochloride,
F. 134-135 C.

Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (7)
Calculé pour C14H16ClN5,HCl 51,54 5,25 21,47
Trouvé 51,70 5,18 21,56
EXEMPLE 62 1-acétyl-2-(1-méthyl-3-phényl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 17,3 g de 5-amino-1-méthyl-3-phénylpyrazole et 15,4 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone comme décrit à l'exemple 1 pour donner 14,0 g de produit, F. 154-155 C. Elemental analysis: C (7) H (%) N (7)
Calculated for C14H16ClN5, HCl 51.54 5.25 21.47
Found 51.70 5.18 21.56
EXAMPLE 62 1-Acetyl-2- (1-methyl-3-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
17.3 g of 5-amino-1-methyl-3-phenylpyrazole and 15.4 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in Example 1 to give 14.0 g of product, F. 154-155 C.

Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (%)
Calculé pour C15Hl7N50 63,58 6,04 24,71
Trouvé 63,79 6,22 24,95
EXEMPLE 68 Chlorhydrate de 2-(l-méthyl-3-phépyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
On traite 10,0 g de 1-acétyl-2-(1-méthyl-3-phényl-5-pyrazolyl amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 5,5 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 195-197 C.Elemental analysis: C (7) H (%) N (%)
Calculated for C15H17N5O 63.58 6.04 24.71
Found 63.79 6.22 24.95
EXAMPLE 68 2- (1-methyl-3-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
10.0 g of 1-acetyl-2- (1-methyl-3-phenyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 5.5 g. as hydrochloride, m.p. 195-197 C.

Analyse élémentaire : C (%) K (%) N (%)
Calculé pour C13H15N5,HCl 56,21 5,80 25,21
Trouvé 56,01 5,85 25,24
EXEMPLE 64 1-acétyl-2-[1-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 23,9 g de chlorhydrate de 5-amino-3-méthyl-1 (4-méthoxyphényl)-pyrazole (Farmaco 17, page 443, 1962) et 15,4 g de 1-acétyl 2-inidazolidinone comme décrit à l'exemple 1, pour donner 14,6 g de produit,
F. 129-131 C.Elemental analysis: C (%) K (%) N (%)
Calculated for C13H15N5, HCl 56.21 5.80 25.21
Found 56.01 5.85 25.24
EXAMPLE 64 1-Acetyl-2- [1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
23.9 g of 5-amino-3-methyl-1 (4-methoxyphenyl) -pyrazole hydrochloride (Farmaco 17, page 443, 1962) and 15.4 g of 1-acetyl-2-inidazolidinone are reacted as described in Example 1, to give 14.6 g of product,
F. 129-131 C.

Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (7)
Calculé pour C16HlgN502 61,32 6,11 22,34
Trouvé 60,87 6,15 22,05
EXEMPLE 65
Chlorhydrate de 2-[1-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 13,1 g de 1-acétyl-2-[1-(4-méthoxyphényl)-3- méthyl-5-pyrazolylaminol-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 7,9 g de produit sous forme de chlorhydrate,
F. 197-1980C. Elemental analysis: C (7) H (%) N (7)
Calculated for C₁HH₁gN50O₂ 61.32 6.11 22.34
Found 60.87 6.15 22.05
EXAMPLE 65
2- [1- (4-Methoxyphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
13.1 g of 1-acetyl-2- [1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylaminol-2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 7.9 g of product in the form of hydrochloride,
F. 197-1980C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14H17N5O,HCl 54,63 5,89 22,75
Trouve 54,77 5,97 22,91
EXEMPLE 66 1-acétyl-2-[1-(3-chlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 31,14 g de 5-amino-3-méthyl-1-(3-chloro- phdnyl)pyrazole (Farmaco, 19, page 638, 1964) et 23,06 g de l-acétyl-2-imi- dazolidinone, comme décrit à l-'exemple 1, pour donner 25,1 g de produit,
F. 140-1410C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C14H17N5O, HCl 54.63 5.89 22.75
Find 54.77 5.97 22.91
EXAMPLE 66 1-Acetyl-2- [1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
31.14 g of 5-amino-3-methyl-1- (3-chlorophenyl) pyrazole (Farmaco 19, page 638, 1964) and 23.06 g of 1-acetyl-2-imine are reacted. dazolidinone, as described in Example 1, to give 25.1 g of product,
F. 140-1410C.

Analyse élémentaire : C (7) H < 7) N (%)
Calculé pour C15H16ClN5O 56,69 5,07 22,03
Trouvé 56,53 5,12 22,13
EXEMPLE 67
Chlorhydrate de 2-[1-(3-chlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 19,7 g de 1-acétyl-2-[1-(3-chlorophényl)-3- méthyl-5-pyrazolylmaino]-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 6,5 g de produit sous forme de chlorhydrate,
F. 208-2090C.Elemental analysis: C (7) H <7) N (%)
Calculated for C15H16ClN5O 56.69 5.07 22.03
Found 56.53 5.12 22.13
EXAMPLE 67
2- [1- (3-Chlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
19.7 g of 1-acetyl-2- [1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylmaino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 6 5 g of product in the form of hydrochloride,
F. 208-2090C.

Analyse élémentaire : c (7) H (%) N (%)
Calculé pour C13H14ClN5,HCl 50,01 4,84 22,43
Trouvé 50,43 4,76 22,39 EXEMPLE 68 1-acétyl-2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 26,5 g de chlorhydrate de 5-amino-3- méthyl-1-(2-méthylphényl)-pyrazole (Farmaco, 19, page 638, 1964) et 18,2 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 12,6 g de produit, F. 160-1610C. Elemental analysis: c (7) H (%) N (%)
Calculated for C13H14ClN5, HCl 50.01 4.84 22.43
Found 50.43 4.76 22.39 EXAMPLE 68 1-Acetyl-2- [1- (2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
26.5 g of 5-amino-3-methyl-1- (2-methylphenyl) -pyrazole hydrochloride (Farmaco, 19, page 638, 1964) and 18.2 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted. as described in Example 1, to give 12.6 g of product, mp 160-1610C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C16H19N5O 64,62 6,44 23,55
Trouvé 64,14 6,27 23,57
EXEMPLE 69 2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 7,0 g de 1-acétyl-2-[1-(2-méthylphényl)-3-méthyl-5- pyrazolylaminoj-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2 pour donner 4,6 g de produit, F. 168-169 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C16H19N5O 64.62 6.44 23.55
Found 64.14 6.27 23.57
EXAMPLE 69 2- [1- (2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
7.0 g of 1-acetyl-2- [1- (2-methylphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 4.6 g of product, 168-169 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14Hl7N5 65,85 6,71 27,42
Trouvé 65,73 6,78 27,77
EXEMPLE 70 5-amino-3-méthyl-1-(3,4-dichlorophényl)-pyrazole
On fait réagir 50,0 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine avec 18,31 g de 3-amino-2-butène-nitrile, comme décrit à l'exemple 43, pour donner 18,7 g de produit, F. 110-1120C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C14H17N5 65.85 6.71 27.42
Found 65.73 6.78 27.77
EXAMPLE 70 5-amino-3-methyl-1- (3,4-dichlorophenyl) pyrazole
50.0 g of 3,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride are reacted with 18.31 g of 3-amino-2-butenenitrile, as described in Example 43, to give 18.7 g of product, F. 110-1120C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C10H9Cl2N3 49,61 3,74 17,35
Trouvé 50,09 3,75 17,43
EXEMPLE 71 1-acétyl-2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On fait réagir 16,6-g de 5-amino-3-méthyl-1-(3,4-dichloro- phényl)-pyrazole et 10,6 g de 1-acétyl-2-imidazolidinone, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 8,5 g de produit, F. 156-1570C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C10H9Cl2N3 49.61 3.74 17.35
Found 50.09 3.75 17.43
EXAMPLE 71 1-Acetyl-2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline
16.6 g of 5-amino-3-methyl-1- (3,4-dichlorophenyl) pyrazole and 10.6 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted as described in the example 1, to give 8.5 g of product, mp 156-1570 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour Ci5H15Cl2N50 51,15 4,29 19,88
Trouvé 51,16 4,37 19,82
EXEMPLE 72
Chlorhydrate de 2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On traite 7,0 g de 1-acétyl-2-[1-(3,4-dichlorophényl)-3- méthyl-5-pyrazolyl]-aimino-2-imidazoline par HCl dans le méthanol cmme décrit à l'exemple 2 pour donner 2,7 g de produit sous forme de chlorhydrate,
F. 266-2670C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calc'd for C15H15Cl2N5O 51.15 4.29 19.88
Found 51.16 4.37 19.82
EXAMPLE 72
2- [1- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
7.0 g of 1-acetyl-2- [1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-5-pyrazolyl] -aminino-2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2. to give 2.7 g of product in the form of hydrochloride,
Mp 266-2670C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C13H13Cl2N5,HCl 45,02 4,07 20,20
Trouvé 45,32 4,18 20,42
EXEMPLE 73 1-acétyl-2-(1-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On fait réagir 17,0 g de 5-amino-1-benzyl-3-méthylpyrazole (J. Gen. Chem. USSR, 31, page 2307, 1961) et 14,0 g de 1-acétyl-2-imidazolidi- none, comme décrit à l'exemple 1, pour donner 11,7 g de produit, F. 148-149 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C13H13Cl2N5, HCl 45.02 4.07 20.20
Found 45.32 4.18 20.42
EXAMPLE 73 1-Acetyl-2- (1-benzyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
17.0 g of 5-amino-1-benzyl-3-methylpyrazole (J. Gen. Chem USSR 31, page 2307, 1961) and 14.0 g of 1-acetyl-2-imidazolidinone are reacted. as described in Example 1 to give 11.7 g of product, mp 148-149 ° C.

Analyse élémentaire : C (%) H (7) N (%)
Calculé pour C16H19N5O 65,63 6,44 23,55
Trouvé 64,83 6,55 23,82
EXEMPLE 74
Chlorhydrate de 2-(l-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On traite 12,5 g de 1-acétyl-2-(1-benzyl-3-méthyl-5-pyrazolyl- amino)-2-imidazoline par HCl dans le méthanol comme décrit à l'exemple 2, pour donner 7,2 g de produit sous forme de chlorhydrate, F. 198-1990C.Elemental analysis: C (%) H (7) N (%)
Calculated for C16H19N5O 65.63 6.44 23.55
Found 64.83 6.55 23.82
EXAMPLE 74
2- (1-Benzyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride
12.5 g of 1-acetyl-2- (1-benzyl-3-methyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline are treated with HCl in methanol as described in Example 2 to give 7.2 g of product as hydrochloride, mp 198-1990C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C14H17N5,HCl 57,63 6,22 24,00
Trouvé 57,76 6,33 24,03
EXEMPLE 75
Chlorhydrate de 2-[1-(4-hydroxyphényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline
On chauffe au reflux 3,0 g de chlorhydrate de 2-[1-(4-métlloxy- phényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline avec 75 ml de HBr à 48 % pendant 16 h. L'addition d'ammoniaque donne un solide que l'on transforme en chlorhydrate par HCl concentré pour obtenir 1,50 g du produit, F. 286-2870C. Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calculated for C14H17N5, HCl 57.63 6.22 24.00
Found 57.76 6.33 24.03
EXAMPLE 75
2- [1- (4-Hydroxyphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride
3.0 g of 2- [1- (4-metyloxyphenyl) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline hydrochloride are refluxed with 75 ml of 48% HBr for 16 hours. Addition of ammonia gives a solid which is converted to the hydrochloride by concentrated HCl to obtain 1.50 g of the product, mp 286-2870C.

Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%)
Calculé pour C13H15N5O,HCl 53,15 4,59 23,84
Trouvé 52,72 5,62 23,67
EXEMPLE 76 à 82
En suivant le même procédé décrit dans les exemples précédents, on prépare les produits suivants chlorhydrate de 2-(1-benzyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline, F. 141-143 C, chlorhydrate de [1-(3-nitrophényl)-3-méthyl-5-pyrazolylamino]-2-imidazoline,
F. 218-220 C, chlorhydrate de 2-(3,4-diméthyl-1-phénylpyrazolylaminop2-imidazoline, F. 209 210 C, chlorhydrate de 2-(1,4-diphényl3-méthylpyrazolylaminoF2-imidazoline, F. 252 254 C, chlorhydrate de 2-(1,3-diméthyl-4-phénylpyrazolylamino)-2-imidazoline, F. 249 2510C, 2-[1-(2-biphényl)-3-méthylpyrazolylamino]-2-imidazoline, F. 204-205 C, 2-[3-méthyl-1-(3-quinolinyl)-pyrazolyl]-amino-2-imidazoline, F. 190-192 C.Elemental analysis: C (%) H (%) N (%)
Calcd for C13H15N5O, HCl 53.15 4.59 23.84
Found 52.72 5.62 23.67
EXAMPLE 76 to 82
Following the same process described in the preceding examples, the following products are prepared: 2- (1-benzyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride, m.p. 141-143 C, [1- (3-nitrophenyl) hydrochloride ) -3-methyl-5-pyrazolylamino] -2-imidazoline,
F. 218-220 C, 2- (3,4-dimethyl-1-phenylpyrazolylaminop) -imidazoline hydrochloride, m.p. 209 210 C, 2- (1,4-diphenyl-3-methylpyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride, m.p. 252 254 C 2- (1,3-dimethyl-4-phenylpyrazolylamino) -2-imidazoline hydrochloride, m.p. 249 2510C, 2- [1- (2-biphenyl) -3-methylpyrazolylamino] -2-imidazoline, m.p. 205 C, 2- [3-methyl-1- (3-quinolinyl) -pyrazolyl] -amino-2-imidazoline, m.p. 190-192 C.

EXEMPLE 83 l-méthyl-2-(1,3-diméthyl-5-pyrazolylamino)-2-imidazoline
On chauffe 20,0 g d'iodhydrate de N-(1,3-diméthyl-5-pyrazolyl)- 5-méthyl-isothiourée (exemple 25) et 11,5 g de N-méthyléthylènediamine à 120 OC pendant 30 min et à 1600C pendant 1 h. Après refroidissement, on ajoute du chlorure de méthylène et on filtre le solide formé et on le jette. On agite la solution éthylénique avec une solution à 15 % de KOH, on sèche sur carbonate de-potassium, on concentre et on cristallise le résidu dans l'acéto- nitrile pour obtenir 10,16 g de produit, F. 128-1300C.EXAMPLE 83 1-methyl-2- (1,3-dimethyl-5-pyrazolylamino) -2-imidazoline
20.0 g of N- (1,3-dimethyl-5-pyrazolyl) -5-methylisothiourea hydroiodide (Example 25) and 11.5 g of N-methylethylenediamine are heated at 120 ° C. for 30 minutes and 1600C for 1 h. After cooling, methylene chloride is added and the solid formed is filtered off and discarded. The ethylenic solution is stirred with a 15% KOH solution, dried over potassium carbonate, concentrated and the residue is crystallized from acetonitrile to give 10.16 g of product, mp 128-1300 ° C.

Analyse élémentaire : C (7) H (%) N (% )
Calculé pour CgH15N5 55,93 7,82 36,24
Trouvé 55,78 7,95 36,05
On a établi l'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention en utilisant la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat, décrite par G. W. Carter et R. A. Krause dans Federation Proceedings, volume 35, page 774, 1976. On peut utiliser l'essai de l'oedème à la carragheenine sur la pacte du rat (Winter et Col., Proc. Soc. Exp.Biol. Med., 111, page 554, 1962) pour établir l'activité anti-inflammatoire; cependant, à la différence de l'oedème induit par la carragheenine, la réaction dlArthus esc une réaction ismunologique bien caractérisée qui présente une ressemblance étroite avec la pathogénèse de l'arthrite rhumatoïde
La réaction d'Arthus représente l'un des modèles les plus anciens et les mieux étudiés de lésions immunologiques.Elle est produite par injection locale d'antigène chez un animal hyperimmunisé ou par l'injection d'une faible quantité d'anticorps dans la peau d'un animal qui vient de recevoir précédemment par voie intraveineuse une grande quantité d'antigène soluble. Dans les deux cas, l'antigène et l'anticorps se déposent sur les parois des veinules. Le complément du plasma est rapidement fixé et activé. En quelques heures, il y a accumulation de neutrophiles (PMNs), entraînant la rupture de la membrane de base des parois des vaisseaux et un oedème et une hémorragie marqués dans le tissu environnant.Elemental analysis: C (7) H (%) N (%)
Calculated for CgH15N5 55.93 7.82 36.24
Found 55.78 7.95 36.05
The anti-inflammatory activity of the compounds of the invention was established using the reverse passive Arthus reaction in rats, described by GW Carter and RA Krause in Federation Proceedings, Vol. 35, p. 774, 1976. Can be used the carrageenin edema test on the rat pact (Winter et al., Proc.Soc.Aff.Biol.Med., 111, page 554, 1962) to establish the anti-inflammatory activity; however, unlike carrageenin-induced edema, the Arthus reaction is a well-characterized ismunological reaction that bears a close resemblance to the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
The Arthus reaction represents one of the oldest and best-studied models of immunological lesions. It is produced by local injection of antigen into a hyperimmunized animal or by injecting a small amount of antibody into the skin of an animal that has previously received intravenously a large amount of soluble antigen. In both cases, the antigen and the antibody are deposited on the walls of the venules. The complement of the plasma is quickly fixed and activated. Within a few hours, neutrophils (PMNs) accumulate, causing rupture of the basal membrane of the vessel walls and marked edema and hemorrhage in the surrounding tissue.

Bien que l'étiologie de ltarthrite rhumatoïde reste obscure, il est presque certain que des mécanismes immunologiques jouent un rôle important dans la pathogénèse de cette maladie. En conséquence, l'inflammation induite par des réactions immunologiques, que l'on suppose d'importance dans les processus inflammatoires de l'arthrite rhumat & de, rend particulièrement souhaitables des moyens pour le choix d'agents anti-inflammatoires potentiels. Although the etiology of rheumatoid arthritis remains unclear, it is almost certain that immunological mechanisms play an important role in the pathogenesis of this disease. Accordingly, inflammation induced by immunological reactions, which is believed to be of importance in the inflammatory processes of rheumatoid arthritis, makes particularly desirable means for the selection of potential anti-inflammatory agents.

L'intérêt de ce modèle dépend de la façon plus ou moins étroite dont il représente les mécanismes pathologiques sous-jacents de l'arthrite rhumato-ide. The interest of this model depends on the more or less narrow way in which it represents the pathological mechanisms underlying rheumatoid arthritis.

D'après les connaissances actuellement disponibles, on peut établir une suite plausible de phénomènes conduisant àux lésions articulaires dans l'arthrite rhumatoide. Un antigène d'amorçage, peut-etre une infection synovienne transitoire, provoque une réponse immunologique et la rétention de l'antigène dans la structure de l'articulation. L'interaction de l'antigène avec les anticorps produit s conduit au dépôt de complexes immuns. Ces complexes peuvent se fixer et activer le complément, provoquant la production d'un certain nombre de substances phlogistiques et chimiotactiques. La phagocytose des complexes par les leucocytes polymorphonucléaires (PMNs) attirés conduit à la libération de constituants du lysosome.Les enzymes libérés à partir des lysosomes peuvent attaquer le cartilage articulaire et produire l'inflammation dans l'articulation. La ressemblance frappante de ces phénomènes avec le phénomène d'Arthus indique l'utilité de la réaction d'Arthus pour le choix des composés anti-inflammatoires. According to the knowledge currently available, a plausible sequence of phenomena leading to joint damage in rheumatoid arthritis can be established. A priming antigen, perhaps a transient synovial infection, elicits an immunological response and retention of the antigen in the structure of the joint. The interaction of the antigen with the produced antibodies leads to the deposition of immune complexes. These complexes can bind and activate the complement, causing the production of a number of phlogistic and chemotactic substances. Phagocytosis of complexes by polymorphonuclear leukocytes (PMNs) attracted leads to the release of constituents of the lysosome.Enzymes released from lysosomes can attack articular cartilage and produce inflammation in the joint. The striking resemblance of these phenomena to the Arthus phenomenon indicates the usefulness of the Arthus reaction for the choice of anti-inflammatory compounds.

L'essai de la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat s'effectue de la manière suivante On utilise des rats mules Sprague
Dawley pesant environ 130-160 g, a raison de 4 rats par groupe. On injecte à tous les animaux, par voie intraveineuse, 0,5 ml de solution à 0,075 7 de sérum-albumine de boeuf (B.8.) + 0,2 % de bleu d'Evans. Chaque rat reçoit ensuite une dose orale du médicament ; on administre un médicament par groupe.The test of the inverse passive Arthus reaction in the rat is carried out as follows. Sprague mule rats are used.
Dawley weighing about 130-160 g, 4 rats per group. All animals are injected intravenously with 0.5 ml of 0.075% solution of beef serum albumin (B.8) + 0.2% Evans blue. Each rat then receives an oral dose of the drug; one drug is given per group.

Trente minutes après l'administration de la dose de medicament, on injecte à chaque animal, par voie intradermique, 0,05 ml d'anti
B.S.A. à 1,44 % dans la peau du dos. 4 h après, on sacrifie les animaux, on retourne la peau du dos et on retire la lésion. On mesure deux diamètres perpendiculaires de chaque lésion. On compare les diamètres moyens des lésions des groupes traités avec ceux du groupe témoin pour déterminer l'effet du médicament, le cas échéant.Thirty minutes after administration of the drug dose, each animal is injected intradermally with 0.05 ml of anti
BSA at 1.44% in the skin of the back. 4 hours later, the animals are sacrificed, the skin of the back is turned over and the lesion is removed. Two perpendicular diameters of each lesion are measured. The average diameters of the lesions of the treated groups are compared with those of the control group to determine the effect of the drug, if any.

L'activité anti-inflammatoire de composés caractéristiques de l'invention, déterminée par l'essai de la réaction d'Arthus passive inverse chez le rat, est indiquée dans le tableau I ci-après. The anti-inflammatory activity of compounds characteristic of the invention, determined by the test of the inverse passive Arthus reaction in the rat, is indicated in Table I below.

L'activité hypotensive des composés de l'invention a été établie chez des rats génétiquement hypertendus (SH). Dans cet essai, on entraîne des rats SH males adultes de souche Okamoto dans un cylindre de toile métallique pour mesurer la pression sanguine. Une demi-heure avant la mesure de la pression sanguine, on place les rats dans une chambre tiède maintenue à une température constante de 360C. On place près de la base de la queue de chaque rat un manchon relié à un sphygmomanomètre programmé et on augmente automatiquement la pression dans le manchon de O à 250 mmHg à une vitesse de 10 mmHg par seconde. On dégonfle ensuite le manchon à la meme vitesse. La durée totale pour chaque cycle de gonflage et dégonflage du manchon est de 50 s et l'intervalle entre deux cycles successifs est de 1 min. On place une cellule photo-électrique à une certaine distance du manchon pour déceler l'onde sphygmique artérielle. A mesure que la pression augmente dans le manchon, l'onde sphygmique disparaît complètement lorsque la pression dépasse juste la pression sanguine artérielle systolique. Pendant le dégonflage, l'onde réapparatt a peu près à la même pression. On enregistre pour chaque rat cinq signaux exempts d'interférence obtenus pendant le dégonflage. Seuls les rats ayant une pression sanguine systolique de 180 mmHg ou plus pendant la période de contrôle sont utilisés dans cette étude.On utilise un appareil "model 7 Grass polygraph" pour enregistrer la pression dans le manchon et l'onde sphygmique artérielle. On calcule le 'rythme cardiaque du rat à partir de l'enregistrement de l'onde sphygmique artérielle. The hypotensive activity of the compounds of the invention has been established in genetically hypertensive (SH) rats. In this test, adult male Okamoto strain SH rats are trained in a wire cloth cylinder for measuring blood pressure. Half an hour before the measurement of the blood pressure, the rats are placed in a warm room maintained at a constant temperature of 360C. A sleeve connected to a programmed sphygmomanometer is placed near the base of the tail of each rat and the pressure in the sleeve is automatically increased from 0 to 250 mmHg at a rate of 10 mmHg per second. Then deflates the sleeve at the same speed. The total time for each cycle of inflation and deflation of the sleeve is 50 s and the interval between two successive cycles is 1 min. A photocell is placed at a distance from the sleeve to detect the arterial sphygmic wave. As the pressure increases in the sleeve, the sphygmic wave disappears completely when the pressure just exceeds the systolic arterial blood pressure. During deflation, the wave reappears at approximately the same pressure. Five interference-free signals obtained during deflation are recorded for each rat. Only rats with a systolic blood pressure of 180 mmHg or higher during the control period are used in this study. A Model 7 Grass polygraph is used to record the pressure in the sleeve and the arterial sphygmic wave. The heart rate of the rat is calculated from the recording of the arterial sphygmic wave.

Les composés essayés sont administrés par voie orale aux rats, les résultats obtenus étant indiqués dans le tableau II ci-après. On peut voir d'après le tableau II que les composés présentent une activité hypotensive significative.The test compounds are administered orally to the rats, the results obtained being shown in Table II below. It can be seen from Table II that the compounds exhibit significant hypotensive activity.

L'activité diurétique et salurétique des composés de l'invention a été établie chez des rats génétiquement norniotendus. Dans cet essai on utilise des rats génétiquement normotendus (SH) pesant 250 à 350 g. On administre aux rats une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, le volume administré étant de 5 % de leur poids corporel. En même temps, on administre aux rats les médicaments à essayer et on les place individuellement dans des cages de métabolisme en acier inoxydable. On ne donne pas d'aliments ni d'eau aux animaux pendant l'essai. On recueille l'urine à intervalles de 1 h pendant les 8 premières heures et à l'intervalle de 24 h après l'administration du médicament. On mesure soigneusement à chaque intervalle de temps le volume d'urine excrétée.On analyse les échantillons d'urine à intervalles de 2 h, 8 h et 24 h, pour déterminer les ions sodium, potassium et chlorure et l'acide urique. On estime les teneurs en sodium et en potassium en utilisant un photomètre à flamme"Digital Readout Flame Photometer"de la société Instrumentation Labs. On estime la teneur en chlorure par la méthode de Schales et Schales dans J. Biol. Chem., 140, page 879, 1941). On détermine l'acide urique par une méthode colorimétrique à l'uricase adaptée selon un mode opératoire de l'American Monitor Corporation en utilisant un colorimètre "Beckman DSA-560". The diuretic and saluretic activity of the compounds of the invention has been established in genetically necrotized rats. In this test genetically normotensive (SH) rats weighing 250 to 350 g are used. The rats are administered a 0.9% sodium chloride solution, the administered volume being 5% of their body weight. At the same time, the rats are administered the drugs to be tested and individually placed in stainless steel metabolism cages. The animals are not given food or water during the test. Urine is collected at 1 hour intervals for the first 8 hours and at 24 hour intervals after drug administration. The volume of urine excreted is carefully measured at each time interval. Urine samples are analyzed at 2 h, 8 h and 24 h intervals to determine sodium, potassium and chloride ions and uric acid. Sodium and potassium contents are estimated using a "Digital Readout Flame Photometer" flame photometer from Instrumentation Labs. The chloride content is estimated by the method of Schales and Schales in J. Biol. Chem., 140, p. 879, 1941). Uric acid was determined by a suitable uricase colorimetric method according to a procedure of the American Monitor Corporation using a "Beckman DSA-560" colorimeter.

On administre les composés oralement à diverses doses comparables. Chaque dose est essayée chez 8 rats. Les animaux témoins reçoivent le véhicule (méthylcellulose à 0,5 %) par voie orale au même volume de 2 ml/kg. L'analyse statistique des résultats s'effectue par l'essai t de
Student.The compounds are administered orally at various comparable doses. Each dose is tested in 8 rats. The control animals receive the vehicle (methylcellulose 0.5%) orally at the same volume of 2 ml / kg. The statistical analysis of the results is carried out by the test t of
Student.

Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux III et IV ci-après. The results obtained are shown in Tables III and IV below.

Les composés de l'invention peuvent être incorporés dans des formes de dosage acceptables en pharmacie, telles que suspensions, tablettes, capsules, etc., pour la libération immédiate ou à effet prolongé, en les combinant avec des supports ou diluants convenables selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Outre l'agent actif et le support ou diluant, les formes de dosage peuvent contenir divers liants, excipients, charges ou agents aromatisants pour donner une formulation satisfaisante de la préparation pharmaceutique.La dose Journalière peut varier de 5 à 200 mg/kg de poids corporel
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit del'invention. The compounds of the invention can be incorporated into pharmaceutically acceptable dosage forms, such as suspensions, tablets, capsules, etc., for immediate or prolonged release, combining them with suitable carriers or diluents according to methods of the invention. classics known to those skilled in the art. In addition to the active agent and the carrier or diluent, the dosage forms may contain various binders, excipients, fillers or flavoring agents to give a satisfactory formulation of the pharmaceutical preparation. The daily dose may range from 5 to 200 mg / kg of weight. corporeal
It should be understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that those skilled in the art may make various modifications and changes thereof without departing from the scope of the invention. and the spirit of the invention.

T A B L E A U I
Effet anti-infammatoire des composés de formule A dans l'essai
de réaction d'Arthus passive inverse chez le rat

TABLE I
Anti-inflammatory effect of compounds of formula A in the test
inverse transient Arthus reaction in rats

<SEP> Inhibition <SEP> (%) <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R4 <SEP> d'Arthus <SEP> (dose <SEP> orale, <SEP> mg/kg)
<tb> <SEP> Me2CH <SEP> Me <SEP> Br <SEP> H <SEP> 20% <SEP> (100 <SEP> mg/kg)
<tb> <SEP> Me2CH <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 20% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 29% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me2CHCH2-CH2 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> H <SEP> 16% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> # <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me <SEP> Me2CH <SEP> Br <SEP> H <SEP> 37% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 42% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me2CH-CH2-CH2 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me <SEP> Me2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 33% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 42% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me2CH <SEP> Me2CH <SEP> Br <SEP> H <SEP> 27% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> Me2CH <SEP> Me2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 11% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> 41% <SEP> (25 <SEP> mg) <SEP> 59% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> T A B L E A U I (suite)
Effet anti-infammatoire des composés de formule A dans l'essai
de réaction d'Arthus passive inverse chez le rat
Inhibition (%) de la réaction
R R R R4 d'Arthus (dose orale, mg/kg)
C6H5 H H H 62% (25 mg) 75% (100 mg)
C6H5 C6H5 Br H 17% (100 mg)
C6H5 C6H5 H H 32% (100 mg)
Me Me I H 43% (100 mg)
Me Me Br H 45% (50 mg)
Me Me H H 55% (100 mg)
C6H5 H H COCH3 70% (100 mg)
Me2CH Me H COCH3 30% (50 mg) 39% (100 mg)
Me Me2CH H COCH3 18% (100 mg)
Me Me (5) Cl COCH3 39% (25 mg) 63% (100 mg)
Me Me (5) (Cl) H 49% (10 mg) 64% (25 mg)
69% (100 mg)
TABLEAU Il
Effet hypotenseur
Abaissement
de la
Composé dose Temps pression
R1 R2 R3 R4 mg h sanguine % 1. CH3 H H H 10 1 19
3 6 10 2. CH3 H CH3 H 30 4 44 3. CH3 H Br H 30 4 19 4. CH3 H C6H5- H 30 4 37 5. CH3 CH3 H H 1 1 21
0,3 1 11
6. CH3 CH3 Br H 0,3 6
7. CH3 Cd3 I H 10 6 49
8. C6H5- C6H5- H H 100 4 12 9. C6H5- C6H5- Br H 100 4 10. C6H5- R H H 10 6 20 11. (CH3)2CH- (CH3)2CH- H H 100 4 12 12. C6H5 H Br H 30 4 42 13. (CH3)2CH- (CH3)2CH- Br H 10 24 14. CH3 (CH3)2CH- H H 30 4 26 15. CH3 (CH3)2CH Br H 100 4 15. (CH3)2CH- CH3 H E 30 6 15 17. (CH3)2CH- CH3 Br H 100 4 12 18. C6H5 H H COCH3 30 4 38
T A B L E A U I 1 (suite)
Abaissement
de la
Compose dose Temps pression
R1 R2 R3 R4 mg h sanguine % 19. CH3 (CH3)2CH- H COCH3 100 4 17 20. (CH3)2CH CH3 H COCH3 100 4 13 21. CH3 H H COCH3 100 4 16 22. CH3 CH3 CH3 COCH3 10 6 14 23.CH3 CH3 H COCH3 30 4 19
T A B L E A U III
Rats mâles normotendus, 5 % du poids corporel de sérum physiologique
composé 5 > p.o. <SEP> Inhibition <SEP> (%) <SEP> of <SEP> the <SEP> reaction
<tb><SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R4 <SEP> of Arthus <SEP>(SEP> oral dose, <SEP> mg / kg)
<tb><SEP> Me2CH <SEP> Me <SEP> Br <SEP> H <SEP> 20% <SEP> (100 <SEQ> mg / kg)
<tb><SEP> Me2CH <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 20% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 29% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me2CHCH2-CH2 <SEP> Me <SEP> Br <SEP> H <SEP> 16% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP>#<SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me <SEP> Me2CH <SEP> Br <SEP> H <SEP> 37% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 42% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me2CH-CH2-CH2 <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me <SEP> Me2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 33% <SEP> (50 <SEP> mg) <SEP> 42% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 15% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me2CH <SEP> Me2CH <SEP> Br <SEP> H <SEP> 27% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> Me2CH <SEP> Me2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 11% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb><SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> 41% <SEP> (25 <SEP> mg) <SEP> 59% <SEP> (100 <SEP> mg)
<tb> TABLEAUI (continued)
Anti-inflammatory effect of compounds of formula A in the test
inverse transient Arthus reaction in rats
Inhibition (%) of the reaction
RRR R4 of Arthus (oral dose, mg / kg)
C6H5 HHH 62% (25 mg) 75% (100 mg)
C6H5 C6H5 Br H 17% (100 mg)
C6H5 C6H5 HH 32% (100 mg)
Me Me IH 43% (100 mg)
Me Br H 45% (50 mg)
Me Me HH 55% (100 mg)
C6H5 HH COCH3 70% (100 mg)
Me2CH Me H COCH3 30% (50 mg) 39% (100 mg)
Me2CH H COCH3 18% (100 mg)
Me Me (5) Cl COCH3 39% (25 mg) 63% (100 mg)
Me Me (5) (Cl) H 49% (10 mg) 64% (25 mg)
69% (100 mg)
TABLE II
Hypotensive effect
Lowering
of the
Dose Compound Time Pressure
R1 R2 R3 R4 mg h blood% 1. CH3 HHH 10 1 19
3 6 10 2. CH3 H CH3 H 30 4 44 3. CH3 H Br H 30 4 19 4. CH3 H C6H5-H 30 4 37 5. CH3 CH3 HH 1 1 21
0.3 1 11
6. CH3 CH3 Br H 0.3 6
7. CH3 Cd3 IH 10 6 49
8. C6H5-C6H5-HH 100 4 12 9. C6H5-C6H5- Br H 100 4 10. C6H5-RHH 10 6 11. (CH3) 2CH- (CH3) 2CH- HH 100 4 12 12. C6H5HBr H 13. (CH 3) 2 CH- (CH 3) 2 CH-br H 10 24 14. CH 3 (CH 3) 2 CH-HH 30 4 26 15. CH 3 (CH 3) 2 CH Br H 100 4 15. (CH 3) 2 CH-CH 3 HE 30 6 15 17. (CH 3) 2 CH-CH 3 Br H 100 4 12 18. C 6 H 5 HH COCH 3 30 4 38
TABLE 1 (continued)
Lowering
of the
Compose dose Time pressure
R1 R2 R3 R4 mg% blood% 19. CH3 (CH3) 2CH-H COCH3 100 4 17 20. (CH3) 2CH CH3 HCOCH3 100 4 13 21. CH3 HH COCH3 100 4 16 22. CH3 CH3 CH3 COCH3 10 6 14 23.CH3 CH3 H COCH3 30 4 19
TABLE III
Normotensive male rats, 5% body weight of saline
compound 5> po

Dose : 30 mg/kg
Acide
Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K
Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189
Médicament 44,4578 5,2650 1,2560 5,7868 0,9468 15,6478 4,2497
Différence 36,8462 3,9550 0,3199 4,0789 0,1004 8,0662 2,8309
Signifiance 8,7398 6,9379 2,5959 6,8866 0,9376 5,4916 5,5492
Probabilité 0,0000* 0,0000* 0,0211* 0,0000* 0,3644 0,0001* 0,0001* 6 heures
Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810
Médicament 53,0724 6,7854 2,0426 7,8450 2,0423 22,8533 3,5898
Différence 25,8823 3,1195 0,0142 3,3508 -0,3141 3,8452 1,7088
Signifiance 6,4744 7,8305 0,0536 8,2805 -1,2999 1,4939 3,4520
Probabilité 0,0000* 0,0000* 0,9580 0,0000* 0,2146 0,1574 0,0039* 24 heures
Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283
Médicament 67,9638 9,0141 3,7650 9,7495 8,0406 43,7743 2,4400
Différence 0,3270 0,7891 -0,3690 0,7043 0,4188 0,1991 0,4117 signifiance 0,0885 2,1742 -1,1207 1,6432 0,7765 0,0772 2,3090
Probabilité 0,9307 0,0473* 0,2813 0,1226 0,4504 0,9395 0,0367*
Dose : 10 ng/kg
Acide
Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (mlXkg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K
Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189
Médicament 21,0214 2,8179 1,1273 3,2917 0,7787 10,2919 2,3631
Différence 13,4098 1,5079 0,1911 3,5837 -0,0678 2,7103 0,9432
Signifiance 2,7641 2,4505 0,9375 2,2189 -0,5258 1,3702 3,5506
Probabilité 0,0152* 0,0280* 0,3644 0,0435* 0,6072 0,1938 0,0032* 6 heures
Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810
Médicament 33,2111 5,1149 2,2309 5,9350 2,3069 21,2437 2,3173
Différence 6,0210 1,4490 0,2026 1,4408 -0,0495 2,2356 0,4363
Signifiance 1,1995 3,0244 0,8293 2,9169 -0.1979 0,8593 1,8664
Probabilité 0,2503 0,0091* 0,4209 0,0113* 0,8460 0,4046 0,0831 24 heures
Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283
Médicament 61,6883 8,2715 4,1756 9,1398 8,1716 45,4269 2,0164
Différence -5,9485 0,0465 0,0416 0,0946 0,5498 1,8517 -0,0119
Signifiance -1,5607 0,1434 0,1266 0,3088 0,8797 0,7126 -0,0789
Probabilité 0,1409 0,8880 0,9010 0,7620 0,3939 0,4878 0,9382
T A B L E A U I I I (suite)
Dose : 3 mg/kg
Acide
Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K
Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189
Médicament 11,2864 1,5989 0,8779 1,9609 0,6676 7,1801 1,7689
Différence 3,6748 0,2889 -0,0583 0,2530 -0,1789 -0,4016 0,3501
Signifiance 1,2720 0,7785 -0,3127 0,5196 -1,3703 -0,2637 1,7398
Probabilité 0,2241 0,4492 0,7591 0,5115 0,1922 0,7962 0,1055 6 heures
Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810
Médicament 32,5374 4,0183 1,9649 4,7812 2,2186 18,5279 2,0750
Différence 5,3473 0,3524 -0,0634 0,2870 -0,1378 -0,4802 0,1941
Signifiance 1,1183 1,0269 -0,2945 0,8052 -0,7450 -0,1991 0,8736
Probabilité 0,2823 0,3219 0,7727 0,4342 0,4686 0,8450 0,3971 24 heures
Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283
Médicament 72,2726 8,6323 3,8381 9,2950 7,8404 44,7048 2,2720
Différence 4,6358 0,4072 -0,2959 0,2498 0,2186 1,1296 0,2437
Signifiance 1,1071 1,0828 -0,9694 0,6463 0,3615 0,4412 1,6835
Probabilité 0,2869 0,2972 0,3488 0,5286 0,7232 0,6658 0,1144
Dose : 1 mg/kg
Acide
Volume Sodium Potassium Chlorure urique Osmolalité Rapport 2 heures (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg) (méq/kg) (mg/kg) (mosm/kg) Na/K
Témoin 7,6116 1,3100 0,9362 1,7079 0,8465 7,5816 1,4189
Médicament 7,0773 1,2235 0,9145 1,6047 0,7163 6,6432 1,3387
Différence -0,5344 -0,0865 -0,0217 -0,1032 -0,1302 -0,9385 -0,0802
Signifiance -0,2845 -0,2759 -0,1027 -0,2461 -0,7789 -9,6277 -0,5344
Probabilité 0,7802 0,7866 0,9197 0,8092 0,4490 0,5411 0,6021 6 heures
Témoin 27,1901 3,6659 2,0283 4,4942 2,3564 19,0081 1,8810
Médicament 27,6841 4,0157 2,2703 4,7160 2,3009 19,4662 1,7987
Différence 0,4940 0,3499 0,2420 0,2218 -0,0555 0,4581 -0,0822
Signifiance 0,1340 0,9616 0,8815 0,5283 -0,2794 0,1785 -0,5116
Probabilité 0,8953 0,3525 0,3929 0,6055 0,7840 0,8609 0,6169 24 heures
Témoin 67,6368 8,2250 4,1340 9,0452 7,6219 43,5752 2,0283
Médicament 71,0572 8,7267 4,2677 9,2000 7,7852 45,7412 2,0826
Différence 3,4204 0,5016 0,1337 0,1548 0,1634 2,1660 0,0543 Signifiance 0,7828 1,6449 0,3990 0,4666 0,2624 0,8335 0,3558
Probabilité 0,4468 0,1222 0,6959 0,6480 0,7968 0,4185 0,7273 T A B L E A U I V
8 rats mâles normotendus, 5 % du poids corporel de sérum physioligique
Volume Sodium Chlorure
Composé Dose p.o. (mg/kg) Temps (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg)
5 30 0-2 2,20/0,00* 1,29/0,20 1,26/0,28
0-6 1,67/0,00* 0,94/0,54 0,94/0,61
2-6 1,12/0,54 0,67/0,03* 0,71/0,07
5 10 0-2 1,78/0,01* 1,71/0,01* 1,53/0,02*
0-6 1,13/0,26 1,11/0,32 1,05/0,51
2-6 0,56/0,01* 0.65/0,07 0,66/0,03*
8 100 0-2 0,30/0,00* 0,29/0,00* 0,30/0,00*
0-6 0,53/0,00* 0,54/0,00* 0,57/0,00*
2-6 0,74/0,12 0,72/0,03* 0,76/0,05*
8 100 0-2 0,31/0,00* 0,27/0,00* 0,35/0,00*
0-6 0,43/0,00* 0,38/0,00* 0,49.0,00*
2-6 0,53/0,01* 0,45/0,00* 0,59/0,00*
8 30 0-2 0,95/0,88 0,79/0,31 0,80/0,33
0-6 1,05/0,82 0,80/0,06 0,85/0,18
2-6 1,14/0,49 0,80/0,23 0,89/0,50
8 30 0-2 1,69/0,01* 1,26/0,22 1,17/0,41
0-6 1,23/0,05* 0,89/0,29 0,90/0,33
2-6 0,91/0,57 0,70/0,03* 0,76/0,88
19 100 0-2 1,59/0,00* 1,36/0,02* 1,25/0,11
0-6 1,28/0,02* 1,02/0,89 0,96/0,74
2-6 1,02/0,91 0,84/0,44 0,81/0,26
19 300 0-2 1,84/0,00* 1,10/0,61 0,98/0,93
0-6 1,41/0,02* 1,00/0,99 0,86/0,20
0-24 0,95/0,33 1,05/0,61 0,93/0,37
2-6 1,09/0,68 0,94/0,70 0,78/0,14
6-24 0,61/0,00* 1,11/0,52 1,02/0,90 T A B L E A U I V (suite)
Volume Sodium Chrorure
Composé Dose p.o. (mg/kg) Temps (ml/kg) (méq/kg) (méq/kg)
19 100 0-2 2,07/0,02* 1,52/0,10 1,35/0,19
0-6 1,40/0,01* 1,10/0,38 1,01/0,89
0-24 1,00/0,95 0,94/0,53 0,85/0,99
2-6 0,90/0,55 0,83/0,30 0,79/0,15
6-24 0,70/0,01* 0,76/0,10 0,63/0,01*
19 30 0-2 1,55/0,01* 1,64/0,01* 1,51/0,03*
0-6 1,39/0,01* 1,38/0,01* 1,28/0,03*
0-24 1,06/0,19 1,13/0,20 1,06/0,51
2-6 1,27/0,10 1,22/0,14 1,13/0,3
6-24 0,82/0,03* 0,81/0,23 0,75/0,07
19 10 0-2 0,97/0,087 1,11/0,63 1,04/0,85
0-6 0,95/0,73 1,02/0,92 0,95/0,76
0-24 0,98/0,88 1,04/0,82 0,98/0,87
2-6 0,93/0.77 0,96/0,86 0,89/0,57
6-24 1,01/0,92 1,06/0,77 1,01/0,94
15 3 0-2 1,24/0,37 1,29/0,29 1,22/0,41
0-6 1,02/0,91 1,00/0,99 0,97/0,80
2-6 0,87/0,48 0,87/0,34 0,85/0,21
* Statistiquement signifiant Dose: 30 mg / kg
Acid
Volume Sodium Potassium Uric chloride Osmolality Ratio 2 hours (ml / kg) (meq / kg) (meq / kg) (meq / kg) (mg / kg) (mosm / kg) Na / K
Witness 7,6116 1,3100 0.9362 1.7079 0.8465 7.5816 1.4189
Drug 44,4578 5,2650 1,2560 5,7868 0,9468 15,6478 4,2497
Difference 36.8462 3.9550 0.3199 4.0789 0.1004 8.0662 2.8309
Signifiance 8.7398 6.9379 2.5959 6.8866 0.9376 5.4916 5.5492
Probability 0.0000 * 0.0000 * 0.0211 * 0.0000 * 0.3644 0.0001 * 0.0001 * 6 hours
Witness 27.1901 3.6659 2.0283 4.942 2.3564 19.0081 1.8810
Drug 53.0724 6.7854 2.0426 7.8450 2.0423 22.8533 3.5898
Difference 25.8823 3.1195 0.0142 3.3508 -0.3141 3.8452 1.7088
Signifiance 6,4744 7,8305 0.0536 8.2805 -1.2999 1.4939 3.4520
Probability 0.0000 * 0.0000 * 0.9580 0.0000 * 0.2146 0.15774 0.0039 * 24 hours
Witness 67.6368 8.2250 4.1340 9.0452 7.6219 43.5752 2.0283
Medication 67.9638 9.0141 3.7650 9.7495 8.0406 43.7743 2.4400
Difference 0.3270 0.7891 -0.3690 0.7043 0.4188 0.1991 0.4117 signifiance 0.0885 2.177 -1.1207 1.6432 0.7765 0.0772 2.3090
Probability 0.9307 0.0473 * 0.2813 0.1264 0.4504 0.9395 0.0367 *
Dose: 10 ng / kg
Acid
Volume Sodium Potassium Uric chloride Osmolality Ratio 2 hours (mlXkg) (meq / kg) (meq / kg) (meq / kg) (mg / kg) (mosm / kg) Na / K
Witness 7,6116 1,3100 0.9362 1.7079 0.8465 7.5816 1.4189
Drug 21.0214 2.8179 1.1273 3.2917 0.7787 10.2919 2.3631
Difference 13,4098 1,5079 0,1911 3,5837 -0,0678 2,7103 0.9432
Signifiance 2.7641 2.4505 0.9375 2.2189 -0.5258 1.3702 3.5506
Probability 0.0152 * 0.0280 * 0.3644 0.0435 * 0.6072 0.1938 0.0032 * 6 hours
Witness 27.1901 3.6659 2.0283 4.942 2.3564 19.0081 1.8810
Medication 33,2111 5,1149 2,2309 5,9350 2,3069 21,2437 2,3173
Difference 6,0210 1,4490 0,2026 1,4408 -0,0495 2,2356 0,4363
Significance 1,1995 3,0244 0.8293 2.9169 -0.1979 0.8593 1.8664
Probability 0.2503 0.0091 * 0.4209 0.0113 * 0.8460 0.4046 0.0831 24 hours
Witness 67.6368 8.2250 4.1340 9.0452 7.6219 43.5752 2.0283
Drug 61,6883 8,2715 4,1756 9,1398 8,1716 45,4269 2,0164
Difference -5.9485 0.0465 0.0416 0.0946 0.5498 1.8517 -0.0119
Significance -1.5607 0.1344 0.1266 0.3088 0.8797 0.7126 -0.0789
Probability 0.1409 0.8880 0.9010 0.7620 0.3939 0.4878 0.9382
TABLE III (continued)
Dose: 3 mg / kg
Acid
Volume Sodium Potassium Uric chloride Osmolality Ratio 2 hours (ml / kg) (meq / kg) (meq / kg) (meq / kg) (mg / kg) (mosm / kg) Na / K
Witness 7,6116 1,3100 0.9362 1.7079 0.8465 7.5816 1.4189
Drug 11.2864 1.5989 0.8779 1.9609 0.6676 7.1801 1.7689
Difference 3.6748 0.2889 -0.0583 0.2530 -0.1789 -0.4016 0.3501
Significance 1.2720 0.7785 -0.3127 0.5196 -1.3703 -0.2637 1.7398
Probability 0.2241 0.4492 0.7591 0.5115 0.1922 0.7962 0.1055 6 hours
Witness 27.1901 3.6659 2.0283 4.942 2.3564 19.0081 1.8810
Medication 32.5374 4.0183 1.9649 4.7812 2.2186 18.5279 2.0750
Difference 5,3473 0.3524 -0.0634 0.2870 -0.1378 -0.4802 0.1941
Significance 1,1183 1,0269 -0,2945 0,8052 -0,7450 -0,1991 0,8736
Probability 0.2823 0.3219 0.7727 0.4342 0.4686 0.8450 0.3971 24 hours
Witness 67.6368 8.2250 4.1340 9.0452 7.6219 43.5752 2.0283
Drug 72,2726 8,6323 3,8381 9,2950 7,8404 44,7048 2,2720
Difference 4.6358 0.4072 -0.2959 0.2498 0.2186 1.1296 0.2437
Significance 1,1071 1,0828 -0,9694 0.6463 0.3615 0.4412 1.6835
Probability 0.2869 0.2972 0.3488 0.5286 0.7232 0.6658 0.1144
Dose: 1 mg / kg
Acid
Volume Sodium Potassium Uric chloride Osmolality Ratio 2 hours (ml / kg) (meq / kg) (meq / kg) (meq / kg) (mg / kg) (mosm / kg) Na / K
Witness 7,6116 1,3100 0.9362 1.7079 0.8465 7.5816 1.4189
Drug 7.0773 1.2235 0.9145 1.6047 0.7163 6.6432 1.3387
Difference -0.5344 -0.0865 -0.0217 -0.1032 -0.1302 -0.9385 -0.0802
Significance -0,2845 -0,2759 -0,1027 -0,2461 -0,7789 -9,6277 -0,5344
Probability 0.7802 0.7866 0.9197 0.8092 0.4490 0.5411 0.621 6 hours
Witness 27.1901 3.6659 2.0283 4.942 2.3564 19.0081 1.8810
Drug 27.6841 4.0157 2.2703 4.7160 2.3009 19.4662 1.7987
Difference 0.4940 0.3499 0.2420 0.2218 -0.0555 0.4581 -0.0822
Significance 0,1340 0,9616 0,8815 0,5283 -0,2794 0,1785 -0,5116
Probability 0.8953 0.3525 0.3929 0.6055 0.7840 0.8609 0.6169 24 hours
Witness 67.6368 8.2250 4.1340 9.0452 7.6219 43.5752 2.0283
Drug 71,0572 8,7267 4,2677 9,2000 7,7852 45,7412 2,0826
Difference 3.4204 0.5016 0.1377 0.1548 0.164 2.1660 0.0543 Significance 0.7828 1.6449 0.3990 0.4666 0.2624 0.8335 0.3558
Probability 0.4468 0.1226 0.6959 0.6480 0.7968 0.4185 0.7273 TABLEAUIV
8 normotensive male rats, 5% of body weight of physiological serum
Volume Sodium Chloride
Compound Dose po (mg / kg) Time (ml / kg) (meq / kg) (meq / kg)
5 30 0-2 2.20 / 0.00 * 1.29 / 0.20 1.26 / 0.28
0-6 1.67 / 0.00 * 0.94 / 0.54 0.94 / 0.61
2-6 1.12 / 0.54 0.67 / 0.03 * 0.71 / 0.07
5 10 0-2 1.78 / 0.01 * 1.71 / 0.01 * 1.53 / 0.02 *
0-6 1.13 / 0.26 1.11 / 0.32 1.05 / 0.51
2-6 0.56 / 0.01 * 0.65 / 0.07 0.66 / 0.03 *
8 100 0-2 0.30 / 0.00 * 0.29 / 0.00 * 0.30 / 0.00 *
0-6 0.53 / 0.00 * 0.54 / 0.00 * 0.57 / 0.00 *
2-6 0.74 / 0.12 0.72 / 0.03 * 0.76 / 0.05 *
8 100 0-2 0.31 / 0.00 * 0.27 / 0.00 * 0.35 / 0.00 *
0-6 0.43 / 0.00 * 0.38 / 0.00 * 0.49.0.00 *
2-6 0.53 / 0.01 * 0.45 / 0.00 * 0.59 / 0.00 *
8 30 0-2 0.95 / 0.88 0.79 / 0.31 0.80 / 0.33
0-6 1.05 / 0.82 0.80 / 0.06 0.85 / 0.18
2-6 1.14 / 0.49 0.80 / 0.23 0.89 / 0.50
8 30 0-2 1.69 / 0.01 * 1.26 / 0.22 1.17 / 0.41
0-6 1.23 / 0.05 * 0.89 / 0.29 0.90 / 0.33
2-6 0.91 / 0.57 0.70 / 0.03 * 0.76 / 0.88
19 100 0-2 1.59 / 0.00 * 1.36 / 0.02 * 1.25 / 0.11
0-6 1.28 / 0.02 * 1.02 / 0.89 0.96 / 0.74
2-6 1.02 / 0.91 0.84 / 0.44 0.81 / 0.26
19,300 0-2 1.84 / 0.00 * 1.10 / 0.61 0.98 / 0.93
0-6 1.41 / 0.02 * 1.00 / 0.99 0.86 / 0.20
0-24 0.95 / 0.33 1.05 / 0.61 0.93 / 0.37
2-6 1.09 / 0.68 0.94 / 0.70 0.78 / 0.14
6-24 0.61 / 0.00 * 1.11 / 0.52 1.02 / 0.90 TABLEAUIV (continued)
Volume Sodium Chrore
Compound Dose po (mg / kg) Time (ml / kg) (meq / kg) (meq / kg)
19 100 0-2 2.07 / 0.02 * 1.52 / 0.10 1.35 / 0.19
0-6 1.40 / 0.01 * 1.10 / 0.38 1.01 / 0.89
0-24 1.00 / 0.95 0.94 / 0.53 0.85 / 0.99
2-6 0.90 / 0.55 0.83 / 0.30 0.79 / 0.15
6-24 0.70 / 0.01 * 0.76 / 0.10 0.63 / 0.01 *
19 30 0-2 1.55 / 0.01 * 1.64 / 0.01 * 1.51 / 0.03 *
0-6 1.39 / 0.01 * 1.38 / 0.01 * 1.28 / 0.03 *
0-24 1.06 / 0.19 1.13 / 0.20 1.06 / 0.51
2-6 1.27 / 0.10 1.22 / 0.14 1.13 / 0.3
6-24 0.82 / 0.03 * 0.81 / 0.23 0.75 / 0.07
19 10 0-2 0.97 / 0.087 1.11 / 0.63 1.04 / 0.85
0-6 0.95 / 0.73 1.02 / 0.92 0.95 / 0.76
0-24 0.98 / 0.88 1.04 / 0.82 0.98 / 0.87
2-6 0.93 / 0.77 0.96 / 0.86 0.89 / 0.57
6-24 1.01 / 0.92 1.06 / 0.77 1.01 / 0.94
15 3 0-2 1.24 / 0.37 1.29 / 0.29 1.22 / 0.41
0-6 1.02 / 0.91 1.00 / 0.99 0.97 / 0.80
2-6 0.87 / 0.48 0.87 / 0.34 0.85 / 0.21
* Statistically significant

Claims

wherein n is 4 or R3 is hydrogen, halogen, lower alkyl or aryl and R4 is hydrogen, acyl, amino or lower alkyl.

wherein R 1 and R 2 each represents a hydrogen atom or a lower alkyl, lower cycloalkyl, pyridyl, isoquinolyl, phthalazinyl, aryl or aryl group substituted by one or more radicals selected from halogens and lower alkyl, lower cycloalkyl, haloalkyl groups; lower, aminosulfonyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, cycloalkoxycarbonyl, aminocarbonyl, di (lower alkyl) aminocarbonyl or

1. New 2- (5-pyrazolylamino) -2-imidazolines characterized in that they meet the general formula

2. Compound according to claim 1, characterized in that R1 and R2 each represent hydrogen or an alkyl, cycloalkyl or aryl group, R3 is a hydrogen or halogen atom and R is a hydrogen atom or a hydrogen atom. acyl group.

3. Compound according to claim 2, characterized in that R1 and R2 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl or phenyl group, R3 is a hydrogen, chlorine, bromine or iodine atom and R is a hydrogen atom or an acetyl group.

4. Compound according to claim 2, characterized in that R1 is a methyl or phenyl group R2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, R3 is a hydrogen, chlorine, bromine or iodine atom and R is a hydrogen atom or an acetyl group.

5. Compound according to claim 3, characterized in that R1 is a phenyl group and R2, R3 and R4 are hydrogen atoms.

6. Compound according to claim 3, characterized in that

R 1 and R 7 are methyl groups, R 3 is a chlorine atom and R 4 is: a hydrogen atom.

7. Compound according to claim 3, characterized in that

R 1 and R 2 are methyl groups, R 3 is a chlorine atom and R 4 is an acetyl group.

8. Compound according to claim 4, characterized in that

R 1 is phenyl, R 2 and R 3 are hydrogen and R 4 is acetyl.

9. A compound according to claim 1, characterized in that R1 is a halophenyl group, R2 is a lower alkyl group and R3 and R4 are hydrogen atoms.

10. A compound according to claim 9, characterized in that R1 and a fluorophenyl group and R2 is a methyl group.

11. Compound according to claim 1, characterized in that is a fluorophenyl group and R2, R3 and R4 are hydrogen atoms.

12. New drugs useful especially as anti-inflammatory agents, characterized in that they consist of new 2- (5-pyrazolyamino) -2-imidazolines according to claim 1, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

13. New drug according to claim 12, characterized in that it is selected from the hydrochlorides of the compounds according to claims 6 and 7.

14. Therapeutic compositions, characterized in that they contain as active ingredient at least one drug according to resu cation 12.

15. Composition according to Claim 14, characterized in that R1 is a methyl or phenyl group. R2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, h is a hydrogen, chlorine, bromine or iodine atom. and R4 is a hydrogen atom or an acetyl group.

16. Pharmaceutical dosage forms of the compositions of claim 15, wherein about 5 to 200 mg of the active ingredient per day per kg of body weight.