FI91396B - Process for Preparing Therapeutically Useful 3,5-Disubstituted Pyrocatecol Derivatives - Google Patents

Process for Preparing Therapeutically Useful 3,5-Disubstituted Pyrocatecol Derivatives Download PDF

Info

Publication number
FI91396B
FI91396B FI871041A FI871041A FI91396B FI 91396 B FI91396 B FI 91396B FI 871041 A FI871041 A FI 871041A FI 871041 A FI871041 A FI 871041A FI 91396 B FI91396 B FI 91396B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
methylene chloride
lower alkyl
dihydroxy
group
Prior art date
Application number
FI871041A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI871041A (en
FI871041A0 (en
FI91396C (en
Inventor
Karl Bernauer
Janos Borgulya
Hans Bruderer
Prada Mos Da
Gerhard Zuercher
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI871041A0 publication Critical patent/FI871041A0/en
Publication of FI871041A publication Critical patent/FI871041A/en
Publication of FI91396B publication Critical patent/FI91396B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI91396C publication Critical patent/FI91396C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

9139691396

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubsti-tuoltujen pyrokatekolljohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of therapeutically useful 3,5-disubstituted pyrocatechol derivatives

Keksintö koskee menetelmää uusien 3,5-substituoi-5 tujen pyrokatekolljohdannaisten valmistamiseksi. Nämä uudet jäljempänä määritellyt kaavan Ib mukaiset yhdisteet kuuluvat laajempaan joukkoon pyrokatekolljohdannaisia, joilla on yleinen kaava (Ia) 10 A·*!;·' iw 15 jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni,The invention relates to a process for the preparation of novel 3,5-substituted pyrocatechol derivatives. These new compounds of formula Ib, as defined below, belong to a wider range of pyrocatechol derivatives of general formula (Ia) wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen,

Rc on halogeeni, nitro, syaani tai ryhmä -(A)n-(Q)m-R* tai -(A)n~Q-R^, A on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu vinyleeni, n on luku 0 tai 1, m on luku 0 1 3 tai 1, R on ryhmä -COR , karbosyklinen, aromaattinen 20 ryhmä tai hiiliatomin välityksellä sitoutunut, aromaatti- 2' nen tai osittain tyydyttymätön, heterosyklinen ryhmä, R on vety tai mahdollisesti substituoitu tyydyttynyt tai 3 osittain tyydyttymätön alempi hiilivetyryhmä, R on hyd-roksi, amino, happiatomin tai imino- tai (alempi alkyy-25 li)-iminoryhmän välityksellä sitoutunut mahdollisesti substituoitu, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön, alempi hiilivetyryhmä tai rengastyppiatomin välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt, N-pitoinen heterosyklinen ryhmä, 4 Q on ryhmä -CO- tai >C«N-(Z) -R , Z on happiatomi tai P 4 30 iminoryhmä, p on luku 0 tai 1 ja R on vety tai mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti karbonyyliryhmän välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön, alempi hiilivetyryhmä, ja joihin kuuluvat myös niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvat este-35 ri- ja eetterijohdannaiset ja farmaseuttisesti hyväksyt- 2 tävät suolat. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti estävä vaikutus entsyymiin Catechol-O-Methyl-Transferääsi (COMT), liukoiseen, magnesiumista riippuvaan entsyymiin, joka 5 katalysoi S-adenosyylimetionin metyyliryhmän siirtymistä katekolisubstraattiin, jolloin muodostuu vastaavia metyy-lieettereitä. Sopivia substraatteja, jotka COMT:n vaikutuksesta O-metyloituvat ja siten desaktivoituvat, ovat esimerkiksi ekstraneuronaaliset katekoliamiinit ja ulkoi-10 sesti annettavat katekolistruktuurin omaavat terapeutti set vaikutusaineet.Rc is halogen, nitro, cyano or a group - (A) n- (Q) mR * or - (A) n ~ QR2, A is optionally substituted alkylene vinylene, n is a number 0 or 1, m is a number 0 1 3 or 1, R is a group -COR, a carbocyclic, aromatic group or a carbon-bonded, aromatic 2 'or partially unsaturated, heterocyclic group, R is hydrogen or an optionally substituted saturated or 3 partially unsaturated lower hydrocarbon group, R is a hydrogen an optionally substituted, saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon group or a saturated, N-containing heterocyclic group bonded via a ring, amino, oxygen atom or imino or (lower alkyl-25) imino group, 4 Q is a group -CO- or> C «N- (Z) -R, Z is an oxygen atom or a P430 imino group, p is a number 0 or 1 and R is hydrogen or optionally substituted and optionally bonded via a carbonyl group, saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon group, and also include ester-ether and ether derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof which are hydrolyzable under physiological conditions. These compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have an inhibitory effect on the enzyme Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT), a soluble, magnesium-dependent enzyme that catalyzes the migration of the methyl group of S-adenosylmethion to the catechol substrate to form the corresponding methyl ethers. Suitable substrates that are O-methylated and thus deactivated by COMT include, for example, extraneuronal catecholamines and topically administered catechol-structured therapeutic agents.

Edellä mainittuja kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan sen mukaisesti käyttää sairauksien estämiseen tai torjumiseen, joiden yhteydessä merkitystä on COMT:n vai- 15 kutuksesta tapahtuvalla ekstraneuronaalisten katekoli- amiinien desaktivoitumisella, esimerkiksi estettäessä tai torjuttaessa masennustiloja. Tässä tapauksessa edellä esitetyn kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäisinä yhdisteinä tai yhdistelmänä muiden terapeut-20 tisten vaikutusaineiden kanssa, jotka vaikuttavat edullisesti sairauden kulkuun. Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin käyttää myös seoslääkkeenä muiden terapeuttisten vaikutusaineiden lisäksi.Accordingly, the above-mentioned compounds of the formula Ia can be used for the prevention or control of diseases in which the inactivation of extraneuronal catecholamines by COMT is involved, for example in the prevention or control of depressive conditions. In this case, the compounds of the formula Ia above can be used as individual compounds or in combination with other therapeutic agents which have a beneficial effect on the course of the disease. However, the compounds of the formula Ia can also be used as mixed medicaments in addition to other therapeutic agents.

Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin 25 käyttää parantamaan myös sairauksien estämistä tai torjumista terapeuttisten vaikutusaineiden kanssa, jotka omaavat katekolistruktuurin. Esimerkkinä mainittakoon Parkinsonin sairauden ja täristyshalvauksen hoito L-Do-pan, katekolistruktuurin omaavan terapeuttisen vaikutus-30 aineen kanssa. Sellaisissa tapauksissa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sekalääkkeen tai yhdistelmä-valmisteiden muodossa.However, the compounds of formula Ia can also be used to improve the prevention or control of diseases with therapeutic agents having a catechol structure. An example is the treatment of Parkinson's disease and seizures with L-Do-pan, a therapeutic agent with a catechol structure. In such cases, the compounds of formula Ia may be used in the form of a mixed drug or a combination preparation.

Lisämahdollisuus edellä mainittujen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden käyttöön tarjoutuu diagnostiikan alu- 18 18 35 eella. [ F]-6-Fluor-L-Dopan antamisen jälkeen [ F]-Do- 3 91396 pamin voidaan tehdä näkyväksi aivoissa positroniemissio- tomografian avulla. Lisäämällä edellä mainitun kaavan Ia mukaista yhdistettä COMT estyy ja siten estyy [ F]-3-0- metyylidopa:n muodostuminen. COMT-estäjän puuttuessa muo-18 5 dostunut [ f]-3-o-metyylidopa tunkeutuisi aivoihin ja johtaisi voimakkaasti korostuneen taustan muodostumiseen, mikä vaikeuttaisi suuresti diagnostiikkaa.A further possibility for the use of the above-mentioned compounds of the formula Ia is provided in the field of diagnostics. Following administration of [F] -6-Fluoro-L-Dopa, [F] -Do- 3 91396 pamin can be visualized in the brain by positron emission tomography. The addition of the compound of formula Ia mentioned above inhibits COMT and thus prevents the formation of [F] -3-O-methyldopa. In the absence of a COMT inhibitor, [18] o-methyldopa formed into the brain would penetrate the brain and lead to the formation of a strongly pronounced background, which would greatly complicate diagnosis.

Edellä kaavan Ia avulla määäriteltyihin yhdisteisiin sisältyy sekä tunnettuja että uusia yhdisteitä. Si-10 nänsä tunnetut kaavan Ia mukaiset yhdisteet sisältyvät yhdisteisiin, joilla on yleinen kaava (Ia1) a\X, hoA*--RC- (ia1)The compounds defined by formula Ia above include both known and novel compounds. The compounds of formula Ia known as Si-10 are included in the compounds of general formula (Ia1) a \ X, hoA * - RC- (ia1)

Rb jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni, 20 Rc" on nitro, syaani tai ryhmä -(A)n-COOH tai -(A)n-Q-H,.Rb wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc "is nitro, cyano or the group - (A) n-COOH or - (A) n-Q-H ,.

A on mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu vi- nyleeni, n on luku 0 tai 1, Q on ryhmä -CO- tai >C=N-(Z) -R4, Z on happiatomi tai iminoryhmä, p on luku 0 P 4 tai 1 ja R on vety tai mahdollisesti substituoitu ja 25 mahdollisesti karbonyyliryhmän välityksellä sitoutunut, tyydyttynyt tai osittain tyydyttymätön alempi hiilivety-ryhmä, jolloin Ra on nitro, jos Rc" on syaani tai nitro, ja niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvat esteri-ja eetterijohdannaisiin ja farmaseuttisesti hyväk-30 syttäviin suoloihin.A is optionally substituted lower alkylene, n is 0 or 1, Q is -CO- or> C = N- (Z) -R 4, Z is an oxygen atom or an imino group, p is 0 P 4 or 1, and R is hydrogen or an optionally substituted and optionally carbonyl-bonded, saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon group, wherein Ra is nitro if Rc "is cyano or nitro, and under their physiological conditions hydrolyzes to ester and ether derivatives and pharmaceutically acceptable derivatives. salts.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan Ia mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvien uusien yhdisteiden valmistamiseksi, so. menetelmä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (Ib) 4 f* Η0χ ΛThe present invention relates to a process for the preparation of novel compounds of the formula Ia, i. process for the preparation of compounds of general formula (Ib) 4 f * Η0χ Λ

Av*-·»· (Ib> s H0 '-te jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni,Av * - · »· (Ib> s H0 '-te where Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen,

Rc' on nitro, syaani tai ryhmä “(A)n“(Q)m"Rl1 tai -(A) -Q-R21, A on vinyleeni, joka voi olla substituoitu n 11 10 alemmalla alkyylillä, n on 0 tai 1, m on 0 tai 1, R on 31 21 ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, R on alempi al- kyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyliaminokarbonyyli, aryyli- . 31 15 karbonyyli ja alempi alkanoyyIloksi, R on hydroksi, amino tai happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-imi-noryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, Q on ryhmä -CO- tai 20 >C=N-(Z) -R , Z on happiatomi, p on l ja R on alempi ai- Γ kyyliryhmä, jolloin Ra on syaani, jos Rc' on syaani tai nitro, ja R on muu kuin hydroksi, jos m on 0, ja jolloin aryyli merkitsee fenyyli- tai naftyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella 25 substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, ja heteroaryyli merkitsee hiiliatomin kautta sitoutunutta heterosyk-listä ryhmää joukosta pyridyyli, pyratsinyyli, triatsi-nyyli, tiadiatsinyyli, tiatsolyyli, oksadiatsolyyli, py-30 ratsolyyli, tetratsolyyli, imidatsolyyli, tienyyli, kino-linyyli, isokinolinyyli, dihydroisokinolinyyli, bentsok-satsinyyli, kinoksalinyyli, bentsopyranyyli, bentsimidat-solyyli, indolyyli, imidatsotiatsolyyli, imidatsotiadiat-solyyli, imidatsopyridyyli, bentsotiatsinyyli, bentsoki-35 noksalinyyli ja imidatsobentsotiatsolyyli, ja joka hete- 5 91396 rosyklinen ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryy-liamino, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, okso, 5 merkapto, Cg , _ -bisykloalkyyliamino, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, he-teroaryyli ja heteroaryyliamino ja jolloin määritteellä alempi tarkoitetaan enintään seitsemän hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, sekä niiden fysiologisissa olosuhteissa 10 hydrolysoituvien (alempi alkanoyyli)esterien ja (alempi alkyyli)eetterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.R c 'is nitro, cyano or the group "(A) n" (Q) m "R 11 or - (A) -Q-R 21, A is vinylene which may be substituted by n 11 lower alkyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1, R is a group -COR, aryl or heteroaryl, R is a lower alkyl group which is unsubstituted or has one substituent from the group hydroxy, halogen, amino, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, aryl-. 31 carbonyl and lower alkanoyloxy, R is hydroxy, amino or a lower alkyl group bonded via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group which is unsubstituted or monosubstituted by amino or di (lower alkyl) amino, Q is a group -CO- or > C = N- (Z) -R, Z is an oxygen atom, p is 1 and R is a lower alkyl group, wherein Ra is cyano if Rc 'is cyano or nitro, and R is other than hydroxy if m is 0, and wherein aryl denotes a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or substituted by one or two substituents ry halogen, trifluoromethyl, amino, lower alkyl, hydroxy and cyano, and heteroaryl represents a heterocyclic group bonded through a carbon atom from pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidazopyridyl, 9-benzothiazolyl, benzothiazinyl, benzoquinoxyl substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, oxo, 5-mercapto, C 8 -C 8 cycloalkylamino, cyano, aryl, aryl (lower alkyl) , aryl (lower alkyl) amino, heteroaryl and heteroarylamino and wherein the term "lower" refers to groups having up to seven carbon atoms, as well as their (lower alkanoyl) esters and (lower alkyl) ethers and pharmaceutically acceptable salts which are hydrolyzable under physiological conditions.

Alemmissa hiilivetyryhmissä on edullisesti enintään 4 hiiliatomia.The lower hydrocarbon groups preferably have up to 4 carbon atoms.

15 Substituentti Ra on edullisesti nitroa. Substitu- entti Rb on edullisesti p-asemassa substituenttiin Ra nähden. Edullisesti Rb on vety, kloori tai fluori, joista vety on erityisen edullinen. Substituentti Rc' on edullisesti ryhmä -CO-R11, jossa R11 erityisen edullisesti on 20 mahdollisesti yhdellä tai kahdella halogeeni-, trifluori-metyyli-, syaani-, hydroksi- tai alempialkyyliryhmällä substituoitu fenyyliryhmä tai pyridyyliryhmä.The substituent Ra is preferably nitro. The substituent Rb is preferably in the p-position relative to the substituent Ra. Preferably Rb is hydrogen, chlorine or fluorine, of which hydrogen is particularly preferred. The substituent Rc 'is preferably a group -CO-R11, wherein R11 is particularly preferably a phenyl group or a pyridyl group optionally substituted by one or two halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy or lower alkyl groups.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofen-25 oni, 2#-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenoni ja 3,4-d ihydroks i-5-nitrofenyy1i-4-pyridyy1iketoni.Particularly preferred compounds of the invention are 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophen-25, 2H-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone and 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone. .

Kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvia esteri- ja eetterijoh-dannaisia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voi-30 daan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (II) R<\ 35 V* (II) 6 jossa toinen symboleista R ja R' merkitsee alempaa alkyy-liä ja toinen vetyä tai alempaa alkyyliä, ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan alempi (alemmat) alkyylieetteriryhmä (-ryhmät), tai 5 b) yhdiste, jolla on yleinen kaava hon • - · A V*-(A)n-CO-CH2-X (Ib1)The compounds of the formula Ib, their ester and ether derivatives which can be hydrolysed under physiological conditions and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared according to the invention in that a) a compound of the general formula (II) R <\ 35 V * (II) 6 wherein one of R and R 'is lower alkyl and the other is hydrogen or lower alkyl, and Ra, Rb and Rc' are as defined above, cleaving the lower alkyl ether group (s), or b) a compound having general formula hon • - · AV * - (A) n-CO-CH2-X (Ib1)

Her nHer n

RORO

10 jossa X merkitsee poistuvaa ryhmää, ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tio-amidin, tiourean, tiokarboksyylihappohydratsidin, tiose-mikarbatsidin, amidiinin, guanidiinin, amidratsonin, ami-15 noguanidiinin, syklisen amidiinin, 1,2-diamiinin, 1,2- aminotiolin tai 1,2-aminoalkoholin kanssa ja saatu syklo-kondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaavaWherein X represents a leaving group and Ra, Rb, A and n have the same meaning as above, are reacted with thioamide, thiourea, thiocarboxylic acid hydrazide, thiosemicarbazide, amidine, guanidine, amidrazone, aminoglycidin, cyclic amidine, 1, With 2-diamine, 1,2-aminothiol or 1,2-amino alcohol and the resulting cyclo-condensation product is dehydrated if desired, or c) a compound of general formula

Ra HV\ 2 ,·χ ν·-(A) -co-coor" (Ib * H0 -Rb jossa R'' on alempi alkyyli ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät 25 samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin, 1,2-aminoalkoholin, semikarbatsidin, tiosemikarbatsidin, amidratsonin tai aminoguanidiinin kanssa ja saatu syklokondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai 30 d) edellä olevan kaavan (Ib1) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan β-aminokarbonyyliyhdisteen kanssa, tai e) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava 7 91396Ra HV \ 2, · χ ν · - (A) -co-coor "(Ib * H0 -Rb where R '' is lower alkyl and Ra, Rb, A and n are as defined above, is reacted with 1.2 -diamine, 1,2-aminothiol, 1,2-aminoalcohol, semicarbazide, thiosemicarbazide, amidrazone or aminoguanidine and the resulting cyclocondensation product is dehydrated if desired, or d) the compound of formula (Ib1) above is reacted with a β-aminocarbonyl compound, or ) in a compound of general formula 7 91396

(jTHO CN CHO(jTHO CN CHO

H0W’\. HOw'\.H0W '\. HOw '\.

vV\^*"CH0 tai ✓%v^"CH0 5 H0 -XRb «θ' ^-\b HO"^ (III) (Ia2) (IV) joissa Rc'" on nitro, syaani tai ryhmä -(A) -R1 ja 12 31 n R on ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, ja Ra, Rb, A, n ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen di-O- 10 (alempi alkanoyyli)johdannaisessa karboksialdehydiryh- mä(t) muutetaan syaaniryhmäksi (-ryhmiksi), tai f) karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava HO. ho 1 15 tai HO\y \evV \ ^ * "CH0 or ✓% v ^" CH0 5 H0 -XRb «θ '^ - \ b HO" ^ (III) (Ia2) (IV) wherein Rc' "is nitro, cyano or a group - (A) -R 1 and 12 31 n R is a group -COR, aryl or heteroaryl, and Ra, Rb, A, n and R have the same meaning as above, or in its di-O- (lower alkanoyl) derivative the carboxyaldehyde group (s) are changed cyano group (s), or f) a carboxylic acid of general formula HO. ho 1 15 or HO \ y \ e

H0/i\X^(A,n'C00H ^^y-(«n-c«ooBH0 / i \ X ^ (A, n'C00H ^ ^ y - («n-c «oB

(la3) (Ib3) 20 joissa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di-O-(alempi alkanoyyli)johdannainen kondensointiaineen . 3 3 läsnäollessa tai kaavan Ia tai Ib mukaisen karboksyylihapon di-o-(alempi alkanoyyli)johdannaisen reaktiokykyi-nen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 25 jolla on yleinen kaava HO-R5 (V) tai HNR6R7 (VI) joissa R5 on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton 30 tai monosubstituoitu aminolla tai di (alempi alkyyli)ami- 6 7 nolla, R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, tai 2 g) hydrolysoidaan edellä olevan kaavan Ib mukai-35 nen yhdiste tai yhdiste, jolla on yleinen kaava 8(Ia3) (Ib3) 20 wherein Ra, Rb, A and n are as defined above, a di-O- (lower alkanoyl) derivative of a condensing agent. In the presence of 3 or a reactive derivative of a di-o- (lower alkanoyl) derivative of a carboxylic acid of formula Ia or Ib is reacted with a compound of general formula HO-R5 (V) or HNR6R7 (VI) wherein R5 is a lower alkyl group, which is unsubstituted or monosubstituted with amino or di (lower alkyl) amino, R is hydrogen or lower alkyl and R is hydrogen or a lower alkyl group which is unsubstituted or monosubstituted with amino or di (lower alkyl) amino, or 2 g ) hydrolyzing a compound of formula Ib above or a compound of general formula 8

Ra r8°s 4 i. J-R=· <Ib > r8° 5Ra r8 ° s 4 i. J-R = · <Ib> r8 ° 5

QQ

jossa R on alempi alkanoyyli ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava ” ·\Λwherein R is lower alkanoyl and Ra, Rb and Rc 'have the same meaning as above, or h) a compound of general formula "· \ Λ

HcA.Xi'C0R'" (Ib5)HcA.Xi'C0R '"(Ib5)

Hb 15 jossa Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin edellä ja R'·· on vety tai alempi alkyyli, tai sen di-O-(alempi alkanoyyli) johdannainen saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 20 CH3CO-R23 (VII) . 23 ^ossa R on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyli-25 aminokarbonyyli, aryylikarbonyyli ja alempi alkanoyyliok-si, tai i) yhdiste, jolla on yleinen kaavaHb wherein Ra and Rb are as defined above and R '·· is hydrogen or lower alkyl, or a di-O- (lower alkanoyl) derivative thereof is reacted in the presence of a secondary amine with a compound of general formula CH3CO-R23 ( VII). In R 23, R is a lower alkyl group which is unsubstituted or has one substituent selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl and lower alkanoyloxy, or i) a compound of general formula

Ra H0'> \ ' 6 30 i. vlj-(A)n-CO-CH2-COOR“ <Ib >Ra H0 '> \' 6 30 i. Vlj- (A) n-CO-CH2-COOR “<Ib>

Rb jossa Ra, Rb, A, n ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai amidiinin kanssa, 35 tai 9 91396 j) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa m merkitsee lukua 1 ja Q ryhmää -CO-, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 5 H2N-(Z)p-R4 (VIII) jossa Z, p ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa k) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste muute-10 taan fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvaksi (alempi alkanoyyli)esterikseen tai (alempi alkyyli)eetterik-seen tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.Rb wherein Ra, Rb, A, n and R "are as defined above is reacted with hydrazine or amidine, 35) or a compound of formula Ib above, wherein m is 1 and Q is -CO-, is reacted react with a compound of general formula H2N- (Z) p-R4 (VIII) wherein Z, p and R4 are as defined above and if desired k) the compound of formula Ib above is converted to hydrolysable under physiological conditions (lower alkanoyl) ) to an ester or (lower alkyl) ether or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti kaavan Ib mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan II 15 yhdisteessä lohkaistaan eetteriryhmä(t). Tämä eetterin lohkaisu voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Eetterin lohkaisu voidaan toteuttaa esimerkiksi käsittelemällä bromi-vedyllä sopivassa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat 20 esimerkiksi vesi, etikkahappo ja niiden seokset. Työ suoritetaan ensisijaisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötila-alueella, joka on noin 100 °C:n ja re-aktioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Ensisijaisesti käytetään 48-prosenttista bromivetyhappoa tai sen seoksia 25 etikkahapon kanssa.According to process variant a), the compounds of the formula Ib can be prepared by cleaving the ether group (s) in the compound of the formula II. This cleavage of the ether can be performed by methods known per se and known to any person skilled in the art. The cleavage of the ether can be carried out, for example, by treatment with hydrogen bromide in a suitable solvent. Suitable solvents are, for example, water, acetic acid and mixtures thereof. The work is carried out primarily at an elevated temperature, for example in a temperature range between about 100 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture. Preferably, 48% hydrobromic acid or mixtures thereof with acetic acid are used.

Eetterin lohkaisu voidaan toteuttaa myös käsittelemällä booritribromidin kanssa sopivassa liuottimessa lämpötilojen ollessa noin -60 °C:n ja noin huoneenlämpö-tilan välillä. Sopivia liuottimia ovat erityisesti halo-30 genoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja näiden kaltaiset hiilivedyt. Muita sopivia menetelmiä ovat käsittely pyridiniumhydrokloridin kanssa lämpötilojen ollessa noin 150 eC:n ja noin 250 °C:n välillä ja käsittely natriumjodidi/piitetrakloridin kanssa 35 inertissä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpöti- 10 lassa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Viimeksi mainittuun menetelmään soveltuvia liuottimia ovat esimerkiksi asetonitriili, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, niiden seokset ja näiden 5 kaltaiset liuottimet.Cleavage of the ether can also be accomplished by treatment with boron tribromide in a suitable solvent at temperatures between about -60 ° C and about room temperature. Suitable solvents are, in particular, halogenated lower hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform and the like. Other suitable methods include treatment with pyridinium hydrochloride at temperatures between about 150 ° C and about 250 ° C and treatment with sodium iodide / silicon tetrachloride in an inert organic solvent at elevated temperature, for example at the boiling point of the reaction mixture. Suitable solvents for the latter process include, for example, acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, mixtures thereof and the like.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan valmis taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on „ "\A.According to process variant b), compounds of the general formula "" \ A can be prepared.

db7)db7)

Rb jossa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q 15 merkitsee ryhmää, jonka kaava onRb where Ra, Rb, A and n have the same meaning as above and Q 15 represents a group of formula

/Re /NHRf /N-Nv ^N-N/ Re / NHRf / N-Nv ^ N-N

n=y Ν=ϊ _// X-Re )—NHRf I (a), -\.l (b). lc> ' -S |d>' 20 *-S ön = y Ν = ϊ _ // X-Re) —NHRf I (a), - \. l (b). lc> '-S | d>' 20 * -S ö

Re -NHRf N=·7 .N=N. /N=N\ /N~ | S 1 -·(. X-Re (g), .‘-NHRf (e), xjm X*-N/ (h), 25 /R9 _yR9 -·ζΝ Γ^4 (i)f *X-Rh (k) ±ai. -·( p—Rh (k’>, XRfRe -NHRf N = · 7 .N = N. / N = N \ / N ~ | S 1 - · (. X-Re (g), .'- NHRf (e), xjm X * -N / (h), 25 / R9 _yR9 - · ζΝ Γ ^ 4 (i) f * X-Rh ( k) ± ai. - · (p — Rh (k '>, XRf

30 /=>^ M30 / => ^ M

"*\N (1) tai J·—^ (*>, \-s/ —σ 91396 11 joissa Re on vety, alempi alkyyli, aryyli, heteroaryyli tai aryyli(alempi alkyyli), Rf on vety, aryyli, aryyli (alempi alkyyli), heteroaryyli tai Cg_10-bisykloalkyy-li, Rg ja Rh merkitsevät vetyä, syaania, alempaa alkyy-5 liä, aryyliä, aryyli(alempi alkyyliä) tai heteroaryyliä, katkoviiva merkitsee mahdollista sidosta ja Q yhdessä hiili- ja typpiatomin kanssa merkitsee bentso-, tiatso lo-, tisdiatsolo- tai pyridoryhmää."* \ N (1) or J · - ^ (*>, \ -s / —σ 91396 11 wherein Re is hydrogen, lower alkyl, aryl, heteroaryl or aryl (lower alkyl), Rf is hydrogen, aryl, aryl ( lower alkyl), heteroaryl or C 6-10 bicycloalkyl, R 9 and R h represent hydrogen, cyano, lower alkyl, aryl, aryl (lower alkyl) or heteroaryl, the dashed line indicates a possible bond and Q together with the carbon and nitrogen atom represents benzo -, thiazo, thisdiazolo or pyrido.

Sopivia liuottimia tämän menetelmän kannalta ovat 10 alemmat alkoholit, kuten etanoli, n-butanoli, n-heksanoli ja etyleeniglykoli, avoketjuiset ja sykliset eetterit, joissa voi olla vielä vapaita hydroksiryhmiä, kuten tet-rahydrofuraani, dioksaani, t-butyylimetyyliesteri, ety-leeniglykolidimetyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyyli-15 eetteri, etyleeniglykolimonometyylieetteri ja dietyleeni- glykolimonometyylieetteri, asetonitriili, dimetyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi ja dimetyylisulfoksidi. Toivottu reaktio voidaan toteuttaa myös ilman liuottimia lämmittämällä reagaoivia aineita kuivina. Reaktio suoritetaan 20 edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50 - 150 °C:ssa, edullisesti liuottimen kiehumislämpöti-lassa, mikäli käytetään liuotinta ja kiehumispiste on edellä mainitulla alueella.Suitable solvents for this process include lower alcohols such as ethanol, n-butanol, n-hexanol and ethylene glycol, open chain and cyclic ethers which may still contain free hydroxy groups such as tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ester, ethylene glycol, ethylene glycol. diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether and diethylene glycol monomethyl ether, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide. The desired reaction can also be carried out without solvents by heating the reactants dry. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, for example at about 50 to 150 ° C, preferably at the boiling point of the solvent, if a solvent is used and the boiling point is in the above range.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan valmis-25 taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on Λ γ'·'-(Α)„-<22 (Ib8) 30 ho' s-\b jossa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q2 merkitsee ryhmää, jonka kaava on 12 5 — (N *)—Rh (n), —( (o) , -·( (p), 0^·"%£ e/*"' (/“° —(N N)—°H (q>, )*"SH ^r)' "‘N N/*"Re (S) tai 10 c/’"N </’"% c/" nh .N-Nv -·( )*-NHRf (t) }·-ν( 15 * N« joissa Re, Rf, Rg, Rh ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä.According to process variant c), compounds of the general formula Λ γ '·' - (Α) „- <22 (Ib8) 30 ho 's- \ b wherein Ra, Rb, A and n have the same meaning as above can be prepared. and Q2 represents a group of formula 12 5 - (N *) - Rh (n), - ((o), - · ((p), 0 ^ · "% £ e / *" '(/ “° - (NN) - ° H (q>,) * "SH ^ r) '"' NN / * "Re (S) or 10 c / '" N </' "% c /" nh .N-Nv - · () * - NHRf (t)} · -ν (15 * N «where Re, Rf, Rg, Rh and the dashed line have the same meaning as above.

20 Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmä-vaihtoehto b) .The reaction according to process variant c) can be carried out under the same reaction conditions as process variant b).

Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 25According to process variant d), compounds of general formula 25 can be prepared

HCVXHCVX

/%v"~(A)n'Q3 (Ib9) H0 * Rb 30 3 jossa Q merkitsee ryhmää, jonka kaava on v\^\ <u> 35 Re/ Ύ 91396 13 ja vastineilla Ra, Rb, Re, Rf, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä./% v "~ (A) n'Q3 (Ib9) H0 * Rb 30 3 where Q represents a group of formula v \ ^ \ <u> 35 Re / Ύ 91396 13 and the equivalents Ra, Rb, Re, Rf, A and n have the same meaning as above.

Myöskin menetelmävaihtoehto d) voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmävaihtoehto 5 b).Process variant d) can also be carried out under the same reaction conditions as process variant 5 b).

Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, joissa Ra on syaani,According to process variant e), compounds of formula Ib in which Ra is cyano can be prepared,

Rc' on nitroa, syaani tai ryhmä -(A)η~κ · Karboksialde-hydiryhmän (ryhmien) muuttaminen syaaniryhmäksi (ryhmik-10 si) voi tapahtua tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tie-dossa olevin menetelmin. Esimerkiksi kaavan Ia , III tai IV mukaista yhdistettä voidaan käsitellä hydroksyyliamii-ni-O-sulfonihapon kanssa normaalia korkeammassa lämpötilassa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti vettä.Rc 'is nitro, cyano, or a group - (A) η ~ κ · The conversion of the carboxyaldehyde group (s) to a cyano group (s) can be accomplished by methods known to those skilled in the art. For example, a compound of formula Ia, III or IV may be treated with hydroxylamine-O-sulfonic acid at an elevated temperature, preferably using water as the solvent.

15 Reaktio voidaan suorittaa välillä noin 50 °C - noin 100 °C olevassa lämpötilassa.The reaction can be carried out at a temperature between about 50 ° C and about 100 ° C.

Menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan Ib mukaisten yhdisteiden di-O-alempialkanoyy- 32 li-johdannaisia, joissa Rc' on ryhmä -(A)n-(CO)ffi-COR 3a 20 R on amino, happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-iminoryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli) aminolla, tai aryyli tai heteroaryyli ja A, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä. Tämäkin reaktio voidaan 25 suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Alempia alkyyliestereitä voidaan valmistaa esimerkiksi käsittelemällä karboksyylihap-poa hapon läsnäollessa vastaavan alemman alkoholin kanssa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti vastaavaa 30 alempaa alkoholia. Sopivia happoja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, ja orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo. Reaktiolämpö-tila on ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan välisellä alueella.According to process variant f), di-O-lower alkanoyl derivatives of the compounds of the formula Ib can be prepared in which Rc 'is a group - (A) n- (CO) ffi-COR 3a 20 R is an amino, oxygen atom or imino or lower lower alkyl bonded via an alkylimino group optionally substituted with amino or di (lower alkyl) amino, or aryl or heteroaryl and A, n and m are as defined above. This reaction can also be carried out by methods known per se and known to the person skilled in the art. Lower alkyl esters can be prepared, for example, by treating a carboxylic acid in the presence of an acid with a corresponding lower alcohol, preferably using the corresponding lower alcohol as a solvent. Suitable acids are, for example, inorganic acids, such as hydrochloric acid, and organic sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid. The reaction temperature is primarily in the range of room temperature to the boiling point of the selected solvent.

1414

Muita estereitä ja amideja valmistetaan ensisijaisesti lähtemällä reaktiokykyisistä karboksyylihappojohdannaisista. Sopivia reaktiokykyisiä karboksyylihappojohdannaisia ovat esimerkiksi vastaavat karboksyylihappoha-5 logenidit, erityisesti karboksyylihappokloridit, vastaavat karboksyylihappoanhydridit ja seka-anhydridit (esim. trifluorietikkahapon ja orgaanisten sulfonihappojen, kuten mesityleenisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa), vastaavat karboksyylihappoimidatsolidit ja nii-10 den kaltaiset aineet. Työskentely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja inertis-sä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esimerkiksi tertiaariset amiinit kuten trie-tyyliamiini ja pyridiini. Amideja valmistettaessa happoa 15 sitovana aineena voidaan käyttää myös ylimääräistä kaavan VI mukaista amiinia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraa-ni, dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykoli, dimetyylieetteri tai näiden kaltaiset 20 eetterit, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklori-di, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, asetonitriili ja dimetyyliformamidi.Other esters and amides are prepared primarily from reactive carboxylic acid derivatives. Suitable reactive carboxylic acid derivatives are, for example, the corresponding carboxylic acid halides, in particular carboxylic acid chlorides, the corresponding carboxylic acid anhydrides and mixed anhydrides (e.g. The work is conveniently carried out in the presence of an acid scavenger and in an inert organic solvent. Suitable acid scavengers include, for example, tertiary amines such as triethylamine and pyridine. In the preparation of amides, an additional amine of formula VI can also be used as the acid scavenger. Suitable solvents include, for example, open-chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol, dimethyl ether or the like ethers, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloromethane, 1,2-chloroform and chloroform. .

Myöskin kaavan Ib4 mukaisten yhdisteiden hydrolyy-si vastaaviksi katekolijohdannaisiksi menetelmävaihtoeh-25 don g) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Hydro-lyysi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä alka-1imetällihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksi-din kanssa sopivassa liuottimessa. Sopivia liuottimia 30 ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli, ja vesi tai niiden seokset. Hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi noin 0 °C:n ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevalla alueella, edullisesti huoneenlämpötilassa.The hydrolysis of the compounds of the formula Ib4 to the corresponding catechol derivatives according to process variant g) can also be carried out by methods known per se and known to the person skilled in the art. The hydrolysis can be carried out, for example, by treatment with an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a suitable solvent. Suitable solvents 30 are, for example, lower alcohols, such as methanol, and water or mixtures thereof. The hydrolysis can be carried out, for example, in the range between about 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature.

91396 1591396 15

Menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava onAccording to process variant h), compounds of the general formula can be prepared

RaRa

5 HOvX5 HOvX

hoA^c‘,,ch-co-r (ibl0) 10 jossa kaavassa Ra, Rb, R'" ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja vastaavia niiden di-O-alempialkanoyyli-johdan-naisia. Sekundaarisena amiinina käytetään edullisesti syklisiä amiineja, kuten pyrrolidiinia, piperidiiniä, morfoliinia ja tiomorfoliinia. Sopivia tässä menetelmässä 15 käytettäviä liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieet-teri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykoli ja dimetyylieetteri, halogenoidut hiilivedyt, kuten mety-leenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, asetonit-20 riili ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti noin 0 °C:n ja valitun liuottimen kiehu-mislämpötilan välisellä alueella, edullisesti huoneenlämpötila. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan hapon, edullisesti karboksyylihapon, kuten 25 etikkahapon läsnäollessa.hoA ^ c ',, ch-co-r (ibl0) 10 wherein Ra, Rb, R' "and R are as defined above and their corresponding di-O-lower alkanoyl derivatives. Preferably, cyclic amines are used as the secondary amine, such as pyrrolidine, piperidine, morpholine and thiomorpholine Suitable solvents for use in this process include, for example, open chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol, halide, ethylene glycol, dimethyl ether, dimethyl ether, , 2-dichloroethane, acetonitrile and dimethylformamide The reaction temperature is suitably in the range of about 0 ° C to the boiling point of the selected solvent, preferably room temperature In a particularly preferred embodiment, the reaction is carried out in the presence of an acid, preferably a carboxylic acid such as acetic acid.

Menetelmävaihtoehdon i) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 30 Η0χ ^ H0A>|]-<*V°1 H0 Rb 35 jossa Q merkitsee ryhmää 16 .Rf .Re /Mf , -·\ I (V) tai -·Ν /N (w) ·=· Χ·η·/According to process variant i), compounds of the general formula 30 Η0χ ^ H0A> |] - <* V ° 1 H0 Rb 35 can be prepared in which Q represents a group 16 .Rf .Re / Mf, - · \ I (V) or - · Ν / N (w) · = · Χ · η · /

ΌΗ XOHΌΗ XOH

5 ja Ra, Rb, Re, Rf, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä.5 and Ra, Rb, Re, Rf, A and n have the same meaning as above.

Sopivia liuottimia tässä menetelmässä ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, avo-ketjuiset ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, ety-10 leeniglykoli ja dimetyylieetteri, asetonitriili ja dime-tyyliformamidi. Työ suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50 °C:n ja valitun liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevalla alueella, edullisesti valitun liuottimen kiehumislämpötilassa.Suitable solvents for this process include, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, open chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol and dimethyl ether, acetonitrile and dimethylformamide. The work is preferably carried out at an elevated temperature, for example in the range between about 50 ° C and the boiling point of the selected solvent, preferably at the boiling point of the selected solvent.

15 Menetelmävaihtoehdon j) mukaisesti voidaan valmis taa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on H0\ /X Ri 20 /%\"“(A)n“C( 4 <Ibl2> HO7 ^-XRb XN-(Z)p-R4 jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä määritellyt R11 ja 21 4 25 R ja Ra, Rb, R , A, Z, n ja p merkitsevät samaa kuin edellä.According to process variant j), compounds of the general formula H0 \ / X Ri 20 /% \ "“ (A) n “C (4 <Ibl2> HO7 ^ -XRb XN- (Z) p-R4 wherein Ri has the same meaning as defined above for R11 and 21 4 25 R and Ra, Rb, R, A, Z, n and p have the same meaning as above.

Tämäkin menetelmä voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoho-30 lit, kuten metanoli ja etanoli, dimetyyliformamidi ja vesi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.This method can also be carried out by methods known per se and known to a person skilled in the art. Suitable solvents are, for example, lower alcohols, such as methanol and ethanol, dimethylformamide and water. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Menetelmävaihtoehdon k) mukaisesti kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa fysiologisissa olosuh-35 teissä hydrolysoituviksi (alempi alkanoyyli)esteri- tai 17 91396 (alempi alkyyli)eetterijohdannaisiksi. Esterijohdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammatti-miehen tiedossa olevin asylintimenetelmin. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa asylointi suoritetaan vastaavan 5 alemman alkaanikarboksyylihappoanhydridin kanssa vahvan hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jolloin liuottimena käytetään edullisesti ylimäärin karboksyylihappoan-hydridiä. Sopivia vahvoja happoja ovat esimerkiksi rikkihappo ja orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfo-10 nihappo.According to process variant k), the compounds of the formula Ib can be converted into physiologically hydrolyzable (lower alkanoyl) ester or 17,91396 (lower alkyl) ether derivatives. Ester derivatives can be prepared by acylation methods known per se and known to every person skilled in the art. In a preferred embodiment, the acylation is performed with the corresponding lower alkanecarboxylic anhydride in the presence of a catalytic amount of a strong acid, with an excess of carboxylic anhydride being preferably used as the solvent. Suitable strong acids include, for example, sulfuric acid and organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.

Fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvia (alempi alkyyli)eetterijohdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin eet-teröintimenetelmin. Kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan 15 esimerkiksi saattaa reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa, jolloin tämä eetteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen läsnäollessa. Halogenideina tulevat kysymykseen erityisesti jodidit. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit ja aikaiimetällikar-20 bonaatit, kuten natriumhydroksidi ja natriumkarbonaatti.Physiologically hydrolyzable (lower alkyl) ether derivatives can be prepared by etherification methods known per se and known to those skilled in the art. For example, a compound of formula Ib may be reacted with a lower alkyl halide, this etherification being conveniently carried out in the presence of a base. Suitable halides are, in particular, iodides. Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides and time metal carbonates such as sodium hydroxide and sodium carbonate.

Menetelmävaihtoehdon k) mukaisesti kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa myös farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-25 ten kanssa. Esimerkkeinä sellaisista suoloista mainittakoon alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat.According to process variant k), the compounds of formula Ib can also be converted into pharmaceutically acceptable salts. Suitable salts are, in particular, salts with pharmaceutically acceptable bases. Examples of such salts are alkali metal salts such as sodium and potassium salts.

Näitä suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin.These salts can be prepared by methods known per se and known to those skilled in the art.

Erilaiset lähtöaineina käytettävät yhdisteet ovat 30 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Seuraavat esimerkit sisältävät yksityiskohtaisia tietoja, jotka koskevat näiden lähtöaineiden valmistusta.The various compounds used as starting materials are known or can be prepared by methods known per se. The following examples provide detailed information on the preparation of these starting materials.

Kuten jo alussa on mainittu, keksinnön mukaisesti 35 valmistetut kaavan Ib mukaiset yhdisteet (samoin kuin 18 myös tunnettuja yhdisteitä sisältävät) kaavan Ia mukaiset yhdisteet vaikuttavat ehkäisevästi entsyymiin COMT. Tämä vaikutus voidaan todeta kvantitatiivisesti seuraavasti: rotanmaksa-homogenaattia inkuboidaan sopivan substraatin 5 läsnäollessa kuten julkaisussa J. Neurochem. 38, 191-195 (1982) on selostettu ja mitataan COMT-aktiivisuus. Toisessa koesarjassa inkubointi suoritetaan tutkittavan yhdisteen läsnäollessa. Määritettyjen COMT-aktiivisuuksien erosta saadaan sitten lasketuksi IC5Q. IC5Q ilmoitetaan 10 arvoina nmoolia/1 ja on se konsentraatio inkubaatioseok-sessa, joka tarvitaan COMT-aktiviteetin alentamiseksi 50 %. Seuraavassa taulukossa on ilmoitettu IC5Q-arvot eräille keksinnön mukaisesti valmistetuille kaavan Ib mukaisille yhdisteille sekä lisäksi eräille kaavan Ia 15 mukaisille yhdisteille, jotka eivät kuulu keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin. Tämä taulukko sisältää lisäksi tietoja näiden yhdisteiden akuuttisesta toksisuudesta (DL5Q, mg/kg, annettaessa hiirille kerran suun kautta).As already mentioned at the outset, the compounds of the formula Ib prepared according to the invention (as well as 18 also containing known compounds) have a inhibitory effect on the enzyme COMT. This effect can be quantified as follows: rat liver homogenate is incubated in the presence of a suitable substrate as described in J. Neurochem. 38, 191-195 (1982) describe and measure COMT activity. In a second set of experiments, incubation is performed in the presence of test compound. The difference in the determined COMT activities is then used to calculate the IC5Q. IC 50 is expressed as 10 nmol / L and is the concentration in the incubation mixture required to reduce COMT activity by 50%. The following table gives the IC50 values for some of the compounds of formula Ib prepared according to the invention as well as for certain compounds of formula Ia which are not included in the compounds of the invention. This table also contains information on the acute toxicity of these compounds (DL5Q, mg / kg, once oral to mice).

91396 1991396 19

Yhdiste IC50, DL50' m9/Kg, nmoolia/1 suun kauttaCompound IC50, DL50 'm9 / Kg, nmol / l orally

Kaava Ib: 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-2-pyridyyliketoni 53,4 1250 - 2500 5 3,4-dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-3-pyridyyliketoni 47,0 1000 - 2000 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- nyyli-4-pyridyyliketoni 67,0 1000 - 2000 3.4- dihydroksi-5-nitrofe- 10 nyyli-glykosyylihappoetyy- liesteri 48,1 1250 - 2500 3.4- dihydroksi-5-nitroben- tsofenoni 48,0 500 - 1000 2'-fluori-3,4-dihydroksi- 15 5-nitro-bentsofenoni 42,0 312 - 625Formula Ib: 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl ketone 53.4 1250 - 2500 5 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-3-pyridyl ketone 47.0 1000-2000 3,4-Dihydroxy-5- nitrophenyl-4-pyridyl ketone 67.0 1000-2000 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-glycosylic acid ethyl ester 48.1 1250-2500 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenone 48.0 500-1000 2 ' -Fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzophenone 42.0 312-625

Kaava Ia (ei keksinnön mukainen): 3.4- dihydroksi-5-nitroben-tsoehappo-n-butyyliesteri 20,0 312 - 625 20 3,4-dihydroksi-5-nitroka- ne1ihappo-n-butyy1iesteri 25,9 2500 - 5000 3.5- dinitropyrokatekoli 36,9 500 - 1000Formula Ia (not according to the invention): 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoic acid n-butyl ester 20.0 312-625 20 3,4-Dihydroxy-5-nitrocanoic acid n-butyl ester 25.9 2500 - 5000 3.5 - dinitropyrocatechol 36.9 500 - 1000

Selostetuille aineille voi löytyä käyttöä lääke-25 aineina, esim. annettaviksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa sisäisesti tai parenteraalisesti. Kaavan Ib mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, 20 esim. tablettien, lakkatablettien, lääkerakeiden, kovaja pehmeä-gelatiinikapselien muodossa, liuoksina, emulsioina tai suspensioina, peräaukon kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti, esim. injektioli-5 uosten muodossa.The described substances may find use as medicaments, e.g. for administration in the form of pharmaceutical preparations internally or parenterally. The compounds of the formula Ib can be administered, for example, orally, e.g. in the form of tablets, lacquer tablets, granules, hard and soft gelatine capsules, solutions, emulsions or suspensions, rectally, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injectable solutions.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua jokaisen ammattimiehen tiedossa olevalla tavalla siten, että kaavan Ib mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden 10 kanssa, yhdessä sopivien, toksittomien, neutraalien, te rapeuttisesti hyväksyttävien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ja mahdollisesti tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa saatetaan galeeniseen antomuo-toon.The pharmaceutical preparations can be prepared in a manner known to the person skilled in the art by combining the compounds of the formula Ib, optionally in combination with other therapeutically valuable substances, together with suitable, non-toxic, neutral, therapeutically acceptable solid or liquid carriers and optionally customary pharmaceutical excipients. galenic dosage form.

15 Kantaja-aineiksi soveltuvat sekä epäorgaaniset että myös orgaaniset kantaja-aineet. Siten tableteissa, lakkatableteissa, lääkerakeissa ja kovagelatiinikapse-leissa voidaan käyttää kantaja-aineina esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai niiden johdannaisia, talk-20 kia, steariinihappoa tai sen suoloja. Pehmeiden gela- tiinikapseleiden kantajiksi soveltuvat esimerkiksi kasvisöljyt, vahat, rasvat ja puolikiinteät ja nestemäiset polyolit (vaikutusaineen laadusta riippuen pehmeiden ge-latiinikapselien yhteydessä ei kuitenkaan tarvita välttä-25 mättä mitään kantajaa). Liuosten ja siirappien valmistamiseksi soveltuvat kantaja-aineiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi. Injektioliuoksiin soveltuvat kantajamateriaaleiksi esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini ja kasvisöljyt.15 Suitable carriers are both inorganic and organic carriers. Thus, for example, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts can be used as carriers for tablets, lacquer tablets, granules and hard gelatine capsules. Suitable carriers for soft gelatine capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats and semi-solid and liquid polyols (depending on the nature of the active ingredient, however, soft carriers for soft gelatine capsules do not necessarily require any carrier). Suitable carriers for solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar and glucose. Suitable carriers for injection solutions are, for example, water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils.

30 Peräpuikkojen kantajamateriaaleiksi soveltuvat esimerkiksi luonnosta saatavat tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit.Suitable suppository carriers are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats and semi-liquid or liquid polyols.

Farmaseuttisina apuaineina tulevat kysymykseen tavalliset säilöntäaineet, liukenemista välittävät aineet, 91396 21 stabilointiaineet, kostutusaineet, einulgointiaineet, makua parantavat aineet, kuten makeutusaineet ja aromatisointi-aineet, väriaineet, suolat osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskurit, pinnoiteaineet ja antioksidantit.Suitable pharmaceutical excipients are customary preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, einulating agents, flavoring agents such as sweeteners and flavoring agents, coloring agents, salts for varying the osmotic pressure, buffers, coating agents and antioxidants.

5 Selostettujen aineiden annostusta, hoidettavasta sairaudesta, potilaan iästä ja yksilöllisestä tilasta ja aplikointitavasta riippuen, voidaan vaihdella avarissa rajoissa ja on luonnollisesti sovitettava kussakin yksityistapauksessa yksilöllisten tilanteiden mukaiseksi. Parkin-10 sonin sairauden ja täristyshalvauksen L-Dopan kanssa tapahtuvan hoidon parantamiseksi täysikasvuisten potilaiden osalta tulee kysymykseen päivittäinen annos, joka on välillä noin 25 mg - noin 1000 mg, erityisesti noin 100 mg -noin 300 mg. Annostuksesta riippuen tällöin on tarkoituksen-15 mukaista antaa päiväannos useampina annostusyksikköinä.5 The dosage of the described substances, depending on the disease to be treated, the age and individual condition of the patient and the method of application, may vary within wide limits and must, of course, be adapted to the individual situation in each individual case. For the treatment of Parkin-10 son disease and tremor stroke with L-Dopa in adult patients, a daily dose of from about 25 mg to about 1000 mg, especially from about 100 mg to about 300 mg, is suitable. Depending on the dosage, it is then expedient to administer the daily dose in several dosage units.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset preparaatit sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 25 mg - noin 300 mg, ensisijaisesti noin 50 mg - noin 150 mg kaavan Ia mukaista yhdistettä tai sen fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoitu-20 vaa esteri- tai eetterijohdannaista tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.The pharmaceutical preparations according to the invention suitably contain from about 25 mg to about 300 mg, preferably from about 50 mg to about 150 mg of a compound of the formula Ia or an ester or ether derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is hydrolysed under physiological conditions.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää lähemmin tätä keksintöä, sen piiriä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Cel-25 sius-asteina.The following examples are intended to further illustrate the present invention without, however, limiting its scope in any way. All temperatures are reported in Cel-25 sius degrees.

Esimerkki 1 a) 17,1 grammaan (86,7 mmoolia) 4-hydroksi-3-metok-si-5-nitrobentsaldehydiä lisätään 170 ml vakiolämpötilas-sa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään 3,5 tuntia kie-30 huttaen. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa jäävedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 50 ml:n erillä keittosuolaliuosta, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saadut 35 kiteet liuotetaan metyleenikloridiin, minkä jälkeen suodatetaan kymmenkertaisen määrän läpi silikageeliä. Saatu aine 22 kiteytetään etyyliasetaatti/isopropyylieetteriseoksesta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 142-143°.Example 1 a) 17.1 g (86.7 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde are added to 170 ml of constant brominated hydrobromic acid and heated at reflux for 3.5 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed twice with ice water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 50 ml portions of brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under water vacuum. The obtained crystals are dissolved in methylene chloride, followed by filtration through ten times the amount of silica gel. The obtained substance 22 is crystallized from an ethyl acetate / isopropyl ether mixture. 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 142-143 °.

b) Liuokseen, jossa on 1,83 g (10 mmoolia) 3,4-di-5 hydroksi-5-nitrobentsaldehydiä 25 ml:ssa vettä, lisätään liuos, jossa on 1,7 g (15 mmoolia) hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa 6 ml:ssa vettä, sen jälkeen sekoitetaan 3,5 tuntia 65°:ssa, jäähdytetään, saostunut sakka suodatetaan erilleen ja tämä liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen 10 faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti /n-heksaaniseoksesta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 194-195°.b) To a solution of 1.83 g (10 mmol) of 3,4-di-5-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde in 25 ml of water is added a solution of 1.7 g (15 mmol) of hydroxylamine-O-sulfonic acid In 6 ml of water, then stirred for 3.5 hours at 65 °, cooled, the precipitate formed is filtered off and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under water vacuum. The obtained crystals are recrystallized from ethyl acetate / n-hexane. 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitrile is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 194-195 °.

15 Esimerkki 2 aa) 4,1 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-bromi-bentseeniä, liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -70°:ssa 10 minuutin kuluessa 10 ml tert-butyylilitiumliuosta (1,4-mol. heksaanissa). 2 tunnin se- 20 koittamisen jälkeen -70°:ssa lisätään 5 min. kuluessa 1 ml pyridiini-3-karbaldehydiä. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -70°:ssa ja 2 tuntia 0°:ssa ja kaadetaan 100 ml:aan 1-norm. suolahappoa. Uutetaan kolme kertaa 50 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään 100 ml:11a 25 1-norm. suolahappoa ja 20 ml:11a vettä. Yhdistetyt vesifaasit tehdään alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan Λ-Ζ4-(bentsyylioksi)-3-30 metoksifenyyli7-3-pyridiinimetanolia öljynä.Example 2 aa) To 4.1 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-bromo-benzene dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -70 ° over 10 minutes 10 ml of a solution of tert-butyllithium (1.4- mol in hexane). After stirring for 2 hours at -70 °, 5 min are added. within 1 ml of pyridine-3-carbaldehyde. The reaction mixture is stirred for 1 hour at -70 ° and for 2 hours at 0 ° and poured into 100 ml of 1-norm. hydrochloric acid. Extract three times with 50 ml portions of ether. The combined ether phases are washed with 100 ml of 1N norm. hydrochloric acid and 20 ml of water. The combined aqueous phases are made alkaline with aqueous ammonia and extracted three times with 100 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. N- [4- (Benzyloxy) -3-30-methoxyphenyl] -3-pyridinemethanol is obtained as an oil.

ab) Samalla tavalla saadaan, käytettäessä pyridiini- 4-karbaldehydiä, Λ-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7-4-pyridiinimetanolia Öljynä.ab) In a similar manner, using pyridine-4-carbaldehyde, N- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-pyridinemethanol is obtained as an oil.

ba) 3,2 grammaan Λ-/4-(bentsyylioksi)-5-metoksi-35 fenyyli7-3-pyridiinimetanolia, joka on suspendoitu 50 ml:aan vettä, lisätään 2,5 g kaliumpermanganaattia, minkä 91396 23 jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 90°sssa. Sen jälkeen kun on lisätty vielä 1,0 g kaliumpermanganaattia ja sekoitettu vielä 30 minuuttia 90°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan kaksi kertaa 150 ml:n erillä etyyliase-5 taattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit pestään keitto-suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä etyyliasetaatin kanssa. Metyleenikloridi-heksaani-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 10 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketonia, jonka sp. on 76°.(ba) To 3.2 g of β- / 4- (benzyloxy) -5-methoxy-35-phenyl-3-pyridinemethanol suspended in 50 ml of water is added 2.5 g of potassium permanganate, followed by stirring for 9 minutes. ° SSSA. After adding a further 1.0 g of potassium permanganate and stirring for a further 30 minutes at 90 °, cool to room temperature and extract twice with 150 ml portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue thus obtained is chromatographed on 50 g of silica gel with ethyl acetate. After recrystallization from methylene chloride-hexane, 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-3-pyridyl ketone is obtained, m.p. is 76 °.

bb) Samalla tavalla saadaan ctr/4- (bentsyylioksi) - 3-metoksifenyyli7**4-pyridiinimetanolista 4- (bentsyylioksi) - 3-metoksifenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 85-87° 15 (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).bb) In a similar manner, ctr [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] ** 4-pyridinemethanol is obtained from 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-4-pyridyl ketone, m.p. is 85-87 ° (from methylene chloride / hexane).

ca) 20 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli- 3-pyridyyliketonia, joka on liuotettu 200 ml:aan metyleeni-kloridia, lisätään tiputtamalla 10°:ssa 50 ml 33-prosent-tista bromivetyhapon etikkahappoliuosta 15 minuutin kulues- 20 sa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml väkevää ammoniakin vesi-liuosta ja jäitä. pH säädetään etikkahappoa lisäämällä arvoon 6. Metyleenikloridifaasi erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdis-25 tetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen me-tyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketonia, jonka sp. on 150-151°.(ca) To 20 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-3-pyridyl ketone dissolved in 200 ml of methylene chloride is added dropwise at 10 ° 50 ml of a 33% solution of hydrobromic acid in bromine over 15 minutes. . After stirring for 3 hours at 20 °, the reaction mixture is poured into a mixture of 100 ml of concentrated aqueous ammonia solution and ice. The pH is adjusted to 6 by adding acetic acid. The methylene chloride phase is separated; the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methylene chloride / hexane. 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-3-pyridyl ketone is obtained, m.p. is 150-151 °.

cb) Samalla tavalla saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-30 metoksifenyyli-4-pyridyyliketonista 4-hydroksi-3-metoksi- fenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 215-218° (aseto-nitriilistä).cb) In a similar manner, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-4-pyridyl ketone is obtained from 4- (benzyloxy) -3-30 methoxyphenyl-4-pyridyl ketone, m.p. is 215-218 ° (from acetonitrile).

da) 1,15 grammaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-3-pyridyyliketöniä, liuotettuna 15 ml:aan etikkahappoa, li-35 sätään tiputtamalla 0,38 ml 65-prosenttista typpihappoa huoneen lämpötilassa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 24 reaktioseos kaadetaan 120 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen pH säädetään väkevällä ammoniakilla arvoon 5 ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Siten saatua jäännöstä lämmitetään kiehuttaen 20 mltssa asetonitriiliä, minkä jäl-5 keen se suodatetaan uudelleen erilleen. Saadaan 4-hydroksi- 3-metoksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketonia ruskeina kiteinä, joiden sp. on 193°.da) To 1.15 g of 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-3-pyridyl ketone, dissolved in 15 ml of acetic acid, is added dropwise 0.38 ml of 65% nitric acid at room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture is poured into 120 ml of ice water, after which the pH is adjusted to 5 with concentrated ammonia and the precipitate formed is filtered off. The residue thus obtained is heated to boiling in 20 ml of acetonitrile and then filtered off again. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-3-pyridyl ketone is obtained as brown crystals, m.p. is 193 °.

db) Samalla tavalla saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-fenyyli-4-pyridyyliketonista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro- 10 fenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 240°.db) In a similar manner, 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-phenyl-4-pyridyl ketone is obtained from 4-hydroxy-3-methoxy-phenyl-4-pyridyl ketone, m.p. is 240 °.

e) 3,5 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketonia, joka on liuotettuna 70 ml:aan 48-prosent-tista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin 15 vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-3-pyridyyliketoni-hydrobromi-dia, jonka sp. on 265°.e) 3.5 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-3-pyridyl ketone dissolved in 70 ml of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid are stirred for 18 hours at 100 °. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from water. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-3-pyridyl ketone hydrobromide is obtained, m.p. is 265 °.

f) Samalla tavalla saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonista 3,4-dihydroksi-5-nitro- 20 fenyyli-4-pyridyyliketönia, jonka sp. on 246° (vedestä).f) In a similar manner, 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone is obtained from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone, m.p. is 246 ° (from water).

g) 13,2 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyli-ketonia suspendoidaan 500 ml:aan metanolia ja sekoittaen lisätään 4,88 g metaanisulfonihappoa. Suspensiota lämmitetään kiehuttaen 60 minuuttia. Tämän jälkeen jäähdytetään 25 10°:seen, kiteet suodatetaan erilleen ja pestään kaksi ker taa 30 ml:n erillä metanolia. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketoni-metaanisulfonaattia, jonka sp. on 260-261° (hajoten).g) 13.2 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone are suspended in 500 ml of methanol and 4.88 g of methanesulfonic acid are added with stirring. The suspension is heated to reflux for 60 minutes. It is then cooled to 25 [deg.] C., the crystals are filtered off and washed twice with 30 ml portions of methanol. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone methanesulfonate is obtained, m.p. is 260-261 ° (decomp.).

Esimerkki 3 30 a) Liuosta, jossa on 2,6 g (12,2 mmoolia) 4-hydrok- si-3-metoksi-5-nitrobentsoehappoa 26 ml:ssa vakiolämpö-tilassa kiehuvaa bromivetyhappoa, lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois vesivakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen 35 50 ml:sta vettä kiehumislämpötilassa. Saadaan 3,4-dihydrok- si-5-nitrobentsoehappoa keltaisina kiteinä, joiden sp. on 224-226°.Example 3 a) A solution of 2.6 g (12.2 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid in 26 ml of constant temperature hydrobromic acid is heated at reflux for 2 hours. After cooling, the solvent is distilled off under water vacuum. The crystalline residue is recrystallized from 35 to 50 ml of water at reflux temperature. 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoic acid is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 224-226 °.

25 91396 b) 1,0 grammaan (5 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoehappoa lisätään 20 ml metanolipitoista suolahappo-liuosta, sekoitetaan 3 tuntia 45°:ssa ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin.B) To 1.0 g (5 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid is added 20 ml of methanolic hydrochloric acid solution, stirred for 3 hours at 45 ° and, after removal of the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride.

5 Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiteinen tuote liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan kymmenkertaisen määrän läpi silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta. Saadaan 3,4-10 dihydroksi-5-nitrobentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 144-145°.The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting crystalline product is dissolved in methylene chloride and filtered through ten times the amount of silica gel. The resulting material is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane. 3.4-10 dihydroxy-5-nitrobenzoic acid methyl ester are obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 144-145 °.

Samalla tavalla saadaan lähtemällä 3,4-dihydroksi- 5-nitrobentsoehaposta seuraavia estereitä: c) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-etyyliesteriä, jonka 15 sp. on 106-107° (etyyliasetaatti/n-heksaani-seoksesta), d) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-n-butyyliesteriä, jonka sp. on 73-74° (metyleenikloridistä) ja e) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoehappo-n-heksyyliesteriä, jonka sp. on 44-45° (isopropyylieetteristä).In a similar manner, starting from 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid, the following esters are obtained: c) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid ethyl ester, m.p. is 106-107 ° (from ethyl acetate / n-hexane), d) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid n-butyl ester, m.p. is 73-74 ° (from methylene chloride) and e) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid n-hexyl ester, m.p. is 44-45 ° (from isopropyl ether).

20 Esimerkki 4 a) 10,0 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä, joka on liuotettuna 150 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -20°:ssa 15 minuutin aikana 25 ml 2-mol. fe-nyylilitiumliuosta (bentseeni/eetteri-seoksessa (7:3)), ja 25 reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja 2 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 150 ml 2-norm. rikkihappoa ja uutetaan kolme kertaa 150 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu 30 jäännös kromatografoidaan 180 g:lla silikageeliä metyleeniklor idin kanssa. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsohydro-lia amorfisena kiinteänä aineena.Example 4 a) To 10.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -20 ° over 15 minutes 25 ml of 2-mol. phenylyllithium solution (benzene / ether (7: 3)), and the reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° and for 2 hours at 20 °. Then add 150 ml of 2-norm. sulfuric acid and extracted three times with 150 ml of ether. The combined ether phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue thus obtained is chromatographed on 180 g of silica gel with methylene chloride. 3,4-Dimethoxy-5-nitro-benzohydrol is obtained as an amorphous solid.

b) 2,5 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsohydrolia, joka on liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 35 2,2 g pyridiniumkloorikromaattia, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liukenemattomat 26 osat suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 60 grammalla silikageeliä me-tyleenikloridin kanssa. Tällöin saadaan metyleeniklori-di-heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 3,4-dimetok-5 si-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 78-80°.b) 2.5 g of pyridinium chlorochromate are added to 2.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzohydrol dissolved in 50 ml of methylene chloride, followed by stirring for 2 hours at room temperature. The insoluble portions 26 are then filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel with methylene chloride. In this case, after crystallization from a methylene chloride-di-hexane mixture, 3,4-dimethoxy-5Si-5-nitrobenzophenone is obtained, m.p. is 78-80 °.

c) 0,5 grammaa 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsofenonia sekoitetaan 30 tuntia 110°:ssa seoksessa, jossa on 4 ml etikkahappoa ja 4 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin.c) 0.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenone are stirred for 30 hours at 110 ° in a mixture of 4 ml of acetic acid and 4 ml of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid. The reaction mixture is then evaporated to dryness.

10 Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 132°.The residue is dissolved in methylene chloride. Wash with water, dry over sodium sulfate and evaporate to dryness. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is obtained, m.p. is 132 °.

15 Esimerkki 5 a) 4,9 g (0,2 moolia) magnesiumia suspendoidaan 15 ml:aan absoluuttista etanolia ja sen jälkeen kun on lisätty 1 ml tetrakloorimetaania, lämmitetään kunnes reaktio käynnistyy. Sitten lisätään sekoittaen liuos, jossa 20 on 31,8 g (0,2 moolia) malonihappodietyyliesteriä 19,9 ml:ssa absoluuttista etanolia ja 80 ml absoluuttista to-lueenia siten, että lämpötila on välillä 50°-60°. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään -5°:seen ja 25 lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 49,3 g (0,2 moolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia (sp. 82-85°) 300 ml:ssa absoluuttista tolueenia ja 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -5°. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen yön 30 ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois jäännös liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia. Sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen lisätään jääkylmä liuos, jossa on 12 ml väkevää rikkihappoa 80 ml:ssa vettä. Orgaaninen faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan mag-35 nesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä 27 91396 metyleenikloridin kanssa. Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylimalonihappo-dietyyliesteriä vaaleanbeige-värisinä kiteinä, joiden sp. on 70°.Example 5 a) 4.9 g (0.2 mol) of magnesium are suspended in 15 ml of absolute ethanol and, after adding 1 ml of carbon tetrachloride, are heated until the reaction starts. A solution of 31.8 g (0.2 mol) of malonic acid diethyl ester in 19.9 ml of absolute ethanol and 80 ml of absolute toluene is then added with stirring at a temperature between 50 ° and 60 °. After stirring for a further hour at this temperature, the reaction mixture is cooled to -5 ° and a solution of 49.3 g (0.2 mol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride (m.p. 82- 85 °) in 300 ml of absolute toluene and 50 ml of absolute tetrahydrofuran so that the temperature does not rise above -5 °. It is then further stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent, the residue is dissolved in 500 ml of ethyl acetate. With stirring and ice-cooling, an ice-cold solution of 12 ml of concentrated sulfuric acid in 80 ml of water is added. The organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained is chromatographed on 10 times with silica gel 2791396 with methylene chloride. The obtained crystalline substance is recrystallized from isopropyl ether. 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonic acid diethyl ester is obtained in the form of pale beige crystals, m.p. is 70 °.

5 b) 19,0 g (51,4 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentso- yylimalonihappodietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan jää-etikkaa, siihen lisätään 5 pisaraa väkevää rikkihappoa ja lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Etikkahappo tislataan pois vesivakuumissa 60°:ssa, ja jäännökseen lisätään kolme 10 kertaa 250 ml:n erin tolueenia, jolloin kullakin kerralla haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadut kiteet kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä silikageeliä 15 tolueenin kanssa. Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 3',4‘-dimetoksi-5'-nitroasetofenonia kellertävien kiteiden muodossa, joiden sp. on 86-87°.5 b) 19.0 g (51.4 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonic acid diethyl ester are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, 5 drops of concentrated sulfuric acid are added and the mixture is heated at reflux for 16 hours. The acetic acid is distilled off under a water vacuum at 60 °, and three 10-fold portions of toluene are added to the residue, each time being evaporated to dryness. The crystalline residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The crystals obtained are chromatographed on 30 times with silica gel with toluene. The obtained crystalline substance is recrystallized from isopropyl ether. 3 ', 4'-Dimethoxy-5'-nitroacetophenone is obtained in the form of yellowish crystals, m.p. is 86-87 °.

c) 2 grammaan (8,9 mmoolia) 31,4'-dimetoksi-5'-20 nitroasetofenonia lisätään 30 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja sekoitetaan 2,5 tuntia 140°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 200 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 25 ml:n erillä keit-25 tosuolaliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote suodatetaan 20-kertaisen määrän läpi silikageeliä. Kiteyttämällä saatu aine uudelleen vedestä saadaan 3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 159-160 .c) To 2 g (8.9 mmol) of 31,4'-dimethoxy-5'-20 nitroacetophenone is added 30 ml of constant brominated hydrobromic acid and stirred for 2.5 hours at 140 °. After cooling, the mixture is poured into 200 ml of ice water and extracted three times with 100 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 25 ml portions of brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The product obtained is filtered through a 20-fold volume of silica gel. Recrystallization from water gives 3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone as yellow crystals, m.p. is 159-160.

30 Samaa yhdistettä saadaan lähtemällä 4'-hydroksi-3'- metoksi-5'-nitroasetofenonista käsittelemällä bromivety-hapon kanssa kiehumislämpötilassa.The same compound is obtained starting from 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone by treatment with hydrobromic acid at reflux temperature.

Esimerkki 6 a) 100 g (0,8 moolia) guajakolia liuotetaan 136,4 35 g:aan (0,86 moolia) isovoihappoanhydridiä, lisätään 120 g (0,88 moolia) vedetäntä sinkkikloridia (jolloin kaikki 28 liukenee), reaktioseos lämmitetään 155°:seen ja 3 minuutin kuluttua jäähdytetään uudelleen. Jäännös tislataan ensin vesihöyrytislausta käyttäen helposti haihtuvien osien poistamiseksi, ja sitten uutetaan kolme kertaa 500 ml:n eril-5 lä eetteriä. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 250 ml:n erillä vettä, kerran 150 ml:11a kyllästettyä vetykarbo-naattiliuosta ja vielä kerran 250 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saatu ruskea hartsi tislataan korkeavakuumissa. Tisle, jon-10 ka kp. on 105-120° (6,67 Pa), liuotetaan eetteriin, minkä jälkeen lisätään n-heksaania alkavaan kiteytymiseen asti. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen eetteri/heksaani-seok-sesta. Saadaan 4'-hydroksi-31-metoksi-2-metyylipropiofeno-nia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 86-87°.Example 6 a) 100 g (0.8 moles) of guaiacol are dissolved in 136.4 35 g (0.86 moles) of isobutyric anhydride, 120 g (0.88 moles) of aqueous zinc chloride are added (whereby all 28 dissolves), the reaction mixture is heated to 155 ° and after 3 minutes cool again. The residue is first distilled using steam distillation to remove volatiles, and then extracted three times with 500 ml of separate ether. The organic phase is washed twice with 250 ml portions of water, once with 150 ml of saturated hydrogen carbonate solution and once more with 250 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting brown resin is distilled under high vacuum. Distillate, jon-10 ka kp. at 105-120 ° (6.67 Pa), is dissolved in ether, then n-hexane is added until crystallization begins. The resulting crystals are recrystallized from ether / hexane. 4'-Hydroxy-31-methoxy-2-methylpropiophenone is obtained as colorless crystals of m.p. is 86-87 °.

15 b) 15,0 g (77,2 mmoolia) 4'-hydroksi-3'-metoksi-2- metyyli-propiofenonia liuotetaan 300 ml:aan jääetikkaa ja siihen tiputetaan sekoittaen 15 minuutin aikana 7,65 ml 50,5-prosenttista typpihappoa (11,2-norm.) 40 ml:ssa jääetikkaa. 15 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan 20 jääveteen, ja erilleen laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan 100 gramman läpi silikageeliä. Näin saadut kiteet ki-25 teytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-2-metyyli-5'-nitropropio-fenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 85-87°C.15 b) 15.0 g (77.2 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-2-methylpropiophenone are dissolved in 300 ml of glacial acetic acid and added dropwise with stirring over a period of 15 minutes to 7.65 ml of 50.5% nitric acid (11.2-norm.) in 40 ml of glacial acetic acid. After 15 minutes, the reaction mixture is poured into ice water, and the precipitated crystals are filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is dissolved in methylene chloride and filtered through 100 grams of silica gel. The crystals thus obtained are recrystallized from methylene chloride / n-hexane. 4'-Hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-5'-nitropropio-phenone is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 85-87 ° C.

c) 8,0 grammaan (33,4 mmoolia) 4'-hydroksi-3*-me-toksi-2-metyyli-51-nitropropiofenonia lisätään 64 g pyri-30 diinihydrokloridia ja sekoitetaan 45 minuuttia 180°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen tehdään happameksi 20 ml:11a 3-norm. suolahappoa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-35 tiliä ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Metyleeni-kloridi/n-heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 29 91396 3',4'-dihydroksi-2-metyyli-5'-nitropropiofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 98-99°.c) To 8.0 g (33.4 mmol) of 4'-hydroxy-3 * -methoxy-2-methyl-51-nitropropiophenone is added 64 g of pyridine-30-hydrochloride and stirred for 45 minutes at 180 °. After cooling, the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water and then acidified with 20 ml of 3-norm. hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. After crystallization from methylene chloride / n-hexane, 29,91396 3 ', 4'-dihydroxy-2-methyl-5'-nitropropiophenone are obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 98-99 °.

Esimerkki 7 a) 100 g (805,5 mtnoolia) guajakolia liuotetaan 5 136,4 g:aan (86,2 mmoolia) voihappoanhydridiä, lisätään 120 g (880 mmoolia) sinkkikloridia, lämmitetään kuten esimerkissä 6 a) on ilmoitettu 3 minuuttia ja työskennellään edelleen kuten siinä on esitetty. Korkeavakuumitislauksen jälkeen saatu raakatuote kromatografoidaan tolueenin kansio sa 600 grammalla silikageeliä. Eetteri/n-heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksibutyrofenonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 40-41°.Example 7 a) 100 g (805.5 mmol) of guaiacol are dissolved in 5 136.4 g (86.2 mmol) of butyric anhydride, 120 g (880 mmol) of zinc chloride are added, heated as indicated in Example 6 a) for 3 minutes and worked up further as set out therein. The crude product obtained after high vacuum distillation is chromatographed on a toluene folder with 600 g of silica gel. Recrystallization from ether / n-hexane gives 4'-hydroxy-3'-methoxybutyrophenone as colorless crystals, m.p. is 40-41 °.

b) Liuokseen, jossa on 12,7 g (65,4 mmoolia) 4'-hyd-15 roksi-3'-metoksibutyrofenonia 250 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 10 minuutin aikana 6,5 ml 11,2-norm. typpihappoa. Sen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia, reaktioseos kaadetaan jääveteen, erilleen laskehtinut sakka suodatetaan erilleen, tämä pestään jäävedellä ja 20 liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos suodatetaan 50 gramman läpi silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitrobutyrofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 92-93°.b) To a solution of 12.7 g (65.4 mmol) of 4'-hydroxy-15'-methoxybutyrophenone in 250 ml of glacial acetic acid is added dropwise with stirring over 10 minutes 6.5 ml of 11.2-norm . nitric acid. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture is poured into ice water, the precipitate formed is filtered off, washed with ice water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is filtered through 50 grams of silica gel. The resulting material is recrystallized from methylene chloride / n-hexane. 4'-Hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenone is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 92-93 °.

25 c) 10,2 grammaan (42,6 mmoolia) 4'-hydroksi-3'- metoksi-5'-nitrobutyrofenonia lisätään 80 g pyridiinihydro-kloridia ja sekoitetaan 40 minuuttia 200°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Lisätään 30 ml 3-norm. suolahappoa ja uutetaan metyleeni-30 kloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan metyleenikloridilla 150 g:lla silikageeliä. Saatu aine kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 3',4'-dihydroksi-5'-nitrobutyrofenonia keltaisina 35 kiteinä, joiden sp. on 88-90°.C) To 10.2 g (42.6 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenone is added 80 g of pyridine hydrochloride and stirred for 40 minutes at 200 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water. Add 30 ml of 3-norm. hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is chromatographed on methylene chloride on 150 g of silica gel. The resulting material is recrystallized from methylene chloride / n-hexane. 3 ', 4'-Dihydroxy-5'-nitrobutyrophenone is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 88-90 °.

3030

Esimerkki 8 a) 2,25 g (10 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitrokaneli-happoa liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja tähän liuokseen johdetaan 10 minuutin kuluessa suolahappokaasua. Tunnin 5 kuluttua siihen lisätään 50 ml isopropyylieetteriä, ja alas laskehtinut sakka suodatetaan erilleen ja pestään iso-propyylieetterillä. Metanoli/eetteri-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrokaneli-happometyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 10 186-187°.Example 8 a) 2.25 g (10 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid are dissolved in 50 ml of methanol and hydrochloric acid gas is introduced into this solution within 10 minutes. After 5 hours, 50 ml of isopropyl ether are added and the precipitate which has settled is filtered off and washed with isopropyl ether. Recrystallization from methanol / ether gives 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid methyl ester as yellow crystals, m.p. is 10 186-187 °.

b) Samalla tavalla saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-kanelihaposta ja suolahapon butanoliliuoksesta 3,4-dihydrok-si-5-nitrokanelihappo-n-butyyliesteriä kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 129-130°.b) In a similar manner, 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid and a butanol solution of hydrochloric acid give 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid n-butyl ester as yellowish crystals, m.p. is 129-130 °.

15 Esimerkki 9 5,0 g (13,5 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentso-yylimalonihappodietyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 20 16,9 g (67,5 mmoolia) booritribromidia 30 ml:ssa metyleeni kloridia siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -20°. Tämän jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun on lisätty 80 ml etanolia, sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja tämän jälkeen 25 liuotin tislataan pois vesivakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote suodatetaan etyyliasetaatilla 50 gramman läpi silikageeliä. Saatu kiteinen jäännös 30 kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/n-heksaani-seokses-ta. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 141-142°.Example 9 5.0 g (13.5 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonic acid diethyl ester are dissolved in 50 ml of absolute methylene chloride. After cooling to -20 °, a solution of 16.9 g (67.5 mmol) of boron tribromide in 30 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring so that the temperature does not rise above -20 °. It is then stirred overnight at room temperature. After adding 80 ml of ethanol, stir for 30 minutes at room temperature, and then distill off the solvent under water vacuum. Water is added to the residue and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is filtered through 50 g of silica gel with ethyl acetate. The resulting crystalline residue 30 is recrystallized from methylene chloride / n-hexane. 3,4-Dihydroxy-5-nitro-benzoyl-acetic acid ethyl ester is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 141-142 °.

Esimerkki 10 a) Liuokseen, jossa on 1,49 g (12,3 mmoolia) 2-fe-35 nyylietyyliamiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,26 g trietyyliamiinia. Sekoittaen lisätään liuos, jossa 31 91396 on 3,0 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 15 minuuttia. Orgaaninen faasi uutetaan sitten kaksi kertaa 50 ml:n erillä jäävettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja 5 haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-N-fenetyylibentsamidia vaaleanbeigen värisinä neulasina, joiden sp. on 121-122°.Example 10 a) To a solution of 1.49 g (12.3 mmol) of 2-phenylethylamine in 100 ml of methylene chloride is added 1.26 g of triethylamine. A solution of 3.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 100 ml of methylene chloride is added with stirring, followed by further stirring for 15 minutes. The organic phase is then extracted twice with 50 ml portions of ice water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. After recrystallization from methylene chloride / n-hexane, 3,4-dimethoxy-5-nitro-N-phenethylbenzamide is obtained in the form of pale beige needles with m.p. is 121-122 °.

b) 3,6 g (10,9 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitro-N-10 fenetyylibentsamidia lämmitetään 36 ml:n kanssa fosfori- oksikloridia typpiatmosfäärin suojaamana 96 tuntia kiehuttaen. Ylimääräisen fosforioksikloridin poistislaamisen jälkeen vesivakuumissa 60°:ssa, lisätään kolme kertaa 100 ml:n eriä tolueenia, jolloin liuotin tislataan kulloin-15 kin pois. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Saatu punainen hartsi kromatografoidaan metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1) 120 grammalla silikageeliä. Saadaan 1-(3,4-20 dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3,4-dihydroisokinoliinia keltaisena hartsina.b) 3.6 g (10.9 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitro-N-10 phenethylbenzamide are heated with 36 ml of phosphorus oxychloride under a nitrogen atmosphere at reflux for 96 hours. After distilling off the excess phosphorus oxychloride in a water vacuum at 60 [deg.] C., 100 ml portions of toluene are added three times, each time distilling off the solvent. The residue is dissolved in methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The red resin obtained is chromatographed on a methylene chloride / ethyl acetate mixture (1: 1) on 120 g of silica gel. 1- (3,4-20 dimethoxy-5-nitrophenyl) -3,4-dihydroisoquinoline is obtained as a yellow resin.

c) 1,4 grammaan (4,5 mmoolia) 1-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3,4-dihydroisokinoliinia lisätään 15 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään 25 typpiatmosfäärin suojaamana kiehuttaen 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun bromivetyhappo on tislattu pois vesivakuumissa, kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 5-(3,4-dihydro-1-isokinolinyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydro-bromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250° (hajoten).c) To 1.4 g (4.5 mmol) of 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3,4-dihydroisoquinoline is added 15 ml of constant boiling hydrobromic acid and heated under boiling under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. After distilling off the hydrobromic acid in water vacuum, the crystalline residue is recrystallized from acetone. 5- (3,4-Dihydro-1-isoquinolinyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is> 250 ° (decomposed).

30 Esimerkki 11 a) 5,0 grammaan (27,7 mmoolia) 4-hydroksi-5-metoksi-isoftaalialdehydiä lisätään 50 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja lämmitetään sekoittaen argonatmos-fäärin suojaamana 3 tuntia kiehuttaen. Jäähdyttämisen jäl-35 keen lisätään 50 ml jäävettä, ja laskehtinut sakka suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Raakatuote liuotetaan 32 etyyliasetaattiin ja suodatetaan 50 gramman läpi alumi-niumoksidia (aktiivisuusaste II). Saatu kiteinen aine kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/n-heksaani-seokses-ta. Saadaan 4,5-dihydroksi-isoftaalialdehydiä heikosti 5 oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 201-202°.Example 11 a) To 5.0 g (27.7 mmol) of 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde are added 50 ml of constant boiling hydrobromic acid and heated with stirring under argon under boiling for 3 hours. After cooling, 50 ml of ice water are added and the precipitate formed is filtered off and washed with water. The crude product is dissolved in 32 ethyl acetate and filtered through 50 grams of alumina (activity grade II). The obtained crystalline substance is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane. 4,5-Dihydroxyisophthalaldehyde is obtained in the form of faint orange crystals with m.p. is 201-202 °.

b) Liuokseen, jossa on 2,0 g (12,0 mmoolia) 4,5-dihydroksi-isoftaalialdehydiä 20 mlrssa vettä, lisätään tiputtamalla ja 30°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 3,27 g (28,9 mmoolia) hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa 12 ml:ssa 10 vettä, minkä jälkeen seos pidetään 10 tunnin ajan 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa. Etyyliesteristä 15 uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4,5-dihydroksi-isoftaalinitriiliä keltaisina kiteinä, hajaantuen 300°:n yläpuolella.b) To a solution of 2.0 g (12.0 mmol) of 4,5-dihydroxyisophthalaldehyde in 20 ml of water is added dropwise with stirring at 30 ° a solution of 3.27 g (28.9 mmol) of hydroxylamine. -O-sulfonic acid in 12 ml of 10 water, after which the mixture is kept at 65 ° for 10 hours. After cooling, the precipitated precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. After recrystallization from ethyl ester, 4,5-dihydroxyisophthalenitrile is obtained as yellow crystals, decomposing above 300 °.

Esimerkki 12 a) Liuokseen, jossa on 112,5 g 2-bromi-4'-hydroksi-20 3'-metoksiasetofenonia 560 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 30 minuutin kuluessa 20-25°:ssa liuos, jossa on 38 g savuavaa typpihappoa (96 %) 50 ml:ssa jääetikkaa. Tällöin erottuu kellanruskeita kiteitä. 90 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan 300 grammaan jäitä. 25 Kiteet suodatetaan erilleen, pestään 1000 ml:11a vettä ja liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodosta haihdutetaan 50°:ssa vesivakuumissa kunnes kiteytyminen alkaa. Huoneen 30 lämpötilaan jäähdytetty kiteytymä suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Saadaan 2-bro-mi-41-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 147-149°.Example 12 a) To a solution of 112.5 g of 2-bromo-4'-hydroxy-20''-methoxyacetophenone in 560 ml of glacial acetic acid is added dropwise and stirred for 30 minutes at 20-25 ° a solution of 38 g of fuming nitric acid (96%) in 50 ml of glacial acetic acid. This gives yellow-brown crystals. After 90 minutes, the reaction mixture is poured onto 300 grams of ice. The crystals are filtered off, washed with 1000 ml of water and dissolved in 1000 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated at 50 ° under water vacuum until crystallization begins. The crystallization cooled to room temperature 30 is filtered off and washed with a small amount of methylene chloride. 2-Bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone is obtained, m.p. is 147-149 °.

b) Menetelmä A: 35 ba) Suspensioon, jossa on 580,1 mg 2-bromi-4'-hyd- roksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 10 ml:ssa etanolia.b) Method A: 35 ba) To a suspension of 580.1 mg of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone in 10 ml of ethanol.

33 91396 lisätään 443,8 mg seleenidioksidia ja lämmitetään 71 tuntia kiehuttaen. Sen jälkeen seleeni suodatetaan pois reak-tioseoksesta ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kyllästetyllä natrium-5 kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi- 5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 165-167° (etanolista).3331396 443.8 mg of selenium dioxide are added and the mixture is heated at reflux for 71 hours. The selenium is then filtered off from the reaction mixture and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained, m.p. is 165-167 ° (from ethanol).

Samalla tavalla saadaan: 10 bb) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto- fenonista ja n-butanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-butyyliesteriä, jonka sp. on 105-107° (etanolista) ja bc) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto-15 fenonista ja n-heksanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-heksyyliesteriä, jonka sp. on 103-105° (n-heksanoli/petrolieetteristä).In a similar manner: (bb) 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and n-butanol 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-butyl ester, which mp. is 105-107 ° (from ethanol) and bc) from 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroaceto-15 phenone and n-hexanol from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid. a hexyl ester having a m.p. is 103-105 ° (from n-hexanol / petroleum ether).

c) Menetelmä B; ca) Suspensioon, jossa on 29,01 g 3-bromi-4'-hydrok-20 si-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 300 ml:ssa tert-butano-lia, lisätään 27,74 g seleenidioksidia ja lämmitetään 18. tuntia kiehuttaen. Kuuma reaktioseos suodatetaan metyleeni-kloridilla pesten piimaa-suodatusapuaineen läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös lietetään 150 ml:aan kuumaa 25 metyleenikloridia. Kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä metyleenikloridia. Saadaan 4-hyd-roksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappoa, jonka sp. on 169-171°.c) Method B; ca) To a suspension of 29.01 g of 3-bromo-4'-hydroxy-20'-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone in 300 ml of tert-butanol is added 27.74 g of selenium dioxide and heated to 18 ° C. .boiling for hours. The hot reaction mixture is filtered with methylene chloride, washing through a diatomaceous earth filter aid. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is slurried in 150 ml of hot methylene chloride. The crystalline precipitate is filtered off and washed with a small amount of methylene chloride. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid is obtained, m.p. is 169-171 °.

2,42 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyy-30 lihappoa liuotetaan 25 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia, huoneen lämpötilassa lisätään 50 mg 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja 920 mg kuivaa metanolia, sen jälkeen jäähdytetään jäähauteessa 0°:seen ja lisätään 2,27 g N,N-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Jäähaude poistetaan 10 minuutin 35 kuluttua, ja reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin.2.42 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid are dissolved in 25 ml of dry N, N-dimethylformamide, 50 mg of 4-dimethylaminopyridine and 920 mg of dry methanol are added at room temperature, followed by cool in an ice bath to 0 ° and add 2.27 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide. The ice bath is removed after 10 minutes and the reaction mixture is stirred for another hour at room temperature. It is then evaporated to dryness.

34 Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen liukenematon urea suodatetaan pois, suodos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyy-5 liglyoksyylihappo-metyyliesteriä, jonka sp. on 155-157° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).The residue is dissolved in ethyl acetate, then the insoluble urea is filtered off, the filtrate is washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-5-liglyoxylic acid methyl ester is obtained, m.p. is 155-157 ° (from methylene chloride / ether).

Samalla tavalla saadaan: cb) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-haposta ja etanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli- 10 glyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 165-167° (etanolista) ja cc) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-haposta ja isopropanolista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-i-propyyliesteriä, jonka sp. on 15 99-101° (isopropanolista).In a similar manner there are obtained: cb) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid and ethanol 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid ethyl ester, m.p. is 165-167 ° (from ethanol) and cc) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid and isopropanol 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid i-propyl ester, m.p. is 99-101 ° (from isopropanol).

d) Suspensioon, jossa on 17,2 g 4-hydroksi-3-metok-si-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä ja 100 ml:ssa kuivaa tolueenia lisätään 10,53 g natriumjodidia ja 11,9 g piitetrakloridia ja 20 lämmitetään 47 tuntia kiehuttaen. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä tislataan kuusi kertaa kulloinkin 200 ml:n kanssa tolueenia. Saatu jäännös jaetaan veteen ja eetteriin liukeneviin osiin ja suodatetaan pii-maa-suodatusapuaineen läpi. Eetterifaasi pestään neljä ker- 25 taa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, öljy-mäistä jäännöstä käsitellään kolme kertaa eetterin ja aktiivihiilen kanssa. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 77-79° (eet- 30 teri/n-heksaanista).d) To a suspension of 17.2 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester in 100 ml of dry acetonitrile and 100 ml of dry toluene are added 10.53 g of sodium iodide and 11.9 g of silicon tetrachloride. and 20 are heated at reflux for 47 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is distilled six times with 200 ml of toluene each time. The residue obtained is partitioned between water and ether and filtered through a pad of silica-earth filter aid. The ether phase is washed four times with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness, the oily residue is treated three times with ether and activated carbon. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid ethyl ester is obtained, m.p. is 77-79 ° (from ether / n-hexane).

Samalla tavalla saadaan: e) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-happo-metyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitro£enyyliglyok-syylihappo-metyyliesteriä keltaisena tisleenä 145-150°:ssa/ 35 10,67 Pa, 35 91396 f) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-happo-isopropyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-isopropyyliesteriä keltaisena tisleenä 155-160°:ssa/12,0 Pa, 5 g) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli- happo-n-butyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-n-butyyliesteriä keltaisena tisleenä 160-165°:ssa/10,67 Pa, ja h) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyliglyoksyyli-10 happo-n~heksyyliesteristä 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-heksyyliesteriä keltaisena tisleenä 165-170°:ssa/12,0 Pa.In a similar manner there are obtained: e) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid methyl ester 3,4-dihydroxy-5-nitroenylglyoxylic acid methyl ester as a yellow distillate at 145-150 ° / 35 10.67 Pa , 35 91396 f) from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid isopropyl ester 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid isopropyl ester as a yellow distillate at 155-160 ° / 12.0 Pa, 5 g) From 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-butyl ester 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid n-butyl ester as a yellow distillate at 160-165 ° / 10.67 Pa, and h) 4 from hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxyl-10-acid-n-hexyl ester 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid hexyl ester as a yellow distillate at 165-170 ° / 12.0 Pa.

Esimerkki 13 236,1 mg 3,4-dihydroksi-nitrofenyyliglyoksyylihappo-15 n-heksyyliesteriä liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja lisätään 7,59 ml 0,1-norm, natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua punertavankeltainen liuos haihdutetaan kuiviin. Saatu 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyli-esterin natriumsuola kiteytetään vedestä ja sen sp. on 20 r*300°.Example 13 236.1 mg of 3,4-dihydroxy-nitrophenylglyoxylic acid 15 n-hexyl ester are dissolved in 15 ml of ethanol and 7.59 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution are added. After one hour, the reddish-yellow solution is evaporated to dryness. The sodium salt of the obtained 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester is crystallized from water and its m.p. is 20 r * 300 °.

Esimerkki 14Example 14

Liuokseen, jossa on 3,18 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä 47,5 ml:ssa etanolia, lisätään 1,11 g O-metyylihydroksyyliamiini-hydro-25 kloridia, 1,95 g natriumasetaattia ja 2,5 ml vettä ja lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännökseen lisätään eetteriä ja vettä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan 30 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä metyleenikloridilla. Saadaan 7:3-seoksena E- ja Z-3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyli-esteri-O-metyylioksiimia punertavana öljynä; 80 MHz-NMR-spektri (CDCl-j) : O-metyyli-signaali kohdilla 3,96 ja 35 4,05 ppm.To a solution of 3.18 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester in 47.5 ml of ethanol is added 1.11 g of O-methylhydroxylamine hydrochloride, 1.95 g of sodium acetate. and 2.5 ml of water and boil for 5 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness and ether and water are added to the residue. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride. Obtained as a 7: 3 mixture of E- and Z-3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester-O-methyloxime as a reddish oil; 80 MHz NMR spectrum (CDCl 3): O-methyl signal at 3.96 and 35 4.05 ppm.

3636

Esimerkki 15Example 15

Liuokseen, jossa on 5,1 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä kuivassa metyleeni-kloridissä -10°:ssa, lisätään 15 minuutin kuluessa tiputta-5 maila 25 g booritribromidia. Sitten sekoitetaan tunnin ajan -10°:ssa ja sen jälkeen 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään varovaisesti vettä ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia 50°:ssa. Huoneen länqpötilaan jäähdyttämisen jäl-10 keen höytyinen sakka suodatetaan erilleen. Vesifaasi tehdään happameksi 10 ml:11a 1-norm. suolahappoa, uutetaan neljä kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haih-15 dutetaan kuiviin. Raakatuote suodatetaan kolme kertaa peräkkäin eetterissä piimaa-suodatusapuaineen läpi. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappoa, jonka sp. on 172-174° (isopropyylieetteristä).To a solution of 5.1 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester in dry methylene chloride at -10 °, 25 g of boron tribromide are added dropwise over 5 minutes. It is then stirred for one hour at -10 ° and then for 17 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated to dryness, water is carefully added to the residue and it is stirred for a further 30 minutes at 50 °. After cooling to room temperature, the fluffy precipitate is filtered off. The aqueous phase is acidified with 10 ml of 1-norm. hydrochloric acid, extracted four times with ether, the combined organic extracts are washed four times with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The crude product is filtered three times in succession in ether through a diatomaceous earth filter aid. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid is obtained, m.p. is 172-174 ° (from isopropyl ether).

Esimerkki 16 20 a) Seos, jossa on 3,93 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofe- nyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 1,38 g 2-amino-fenolia, sulatetaan 120°:ssa sekoittaen. Sulate kiteytyy 5 minuutin kuluttua. 2 tunnin kuluttua jäähdytetään ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 3-(3,4-dihydrok-25 si-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 202-204°.Example 16 a) A mixture of 3.93 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 1.38 g of 2-aminophenol is melted at 120 ° with stirring. The melt crystallizes after 5 minutes. After 2 hours, cool and recrystallize from methanol. 3- (3,4-Dihydroxy-25-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one is obtained, m.p. is 202-204 °.

Samalla tavalla saadaan: b) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-p-kresolista 3-(3,4-dihydrok- 30 si-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 233-235° (metanoli/metyleenikloridi-seoksesta), c) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-4-propyylifenolista 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-propyyli-2H-1,4-bentsoksatsin- 35 2-onia, jonka sp. on 200-202° (metanolista), 37 91396 d) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 3-amino-4-hydroksibentsoehaposta 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-okso-2H-1,4-bents-oksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 286-287 5 (asetoni/petrolieetteri-seoksesta), e) 3,4-dihydroksi-5-nitro£enyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 2-amino-4-kloorifenolista 6-kloori- 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliH2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 241-243° (metanolista), 10 f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- heksyyliesteristä ja 2-amino-4,6-dikloorifenolista 6,8-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-2-onia, jonka sp. on 237-239° (etanoli/eetteri-seoksesta) ja 15 g) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- heksyyliesteristä ja 2-amino-5-nitrofenolista 3-(3,4-di-hydroksi-5-nitrofenyyli)-7-nitro-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 253-255° (asetonitriili/etanoli-seok-sesta).In a similar manner there are obtained: b) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 2-amino-p-cresol 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 233-235 ° (from methanol / methylene chloride), c) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 2-amino-4-propylphenol 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) - 6-propyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 200-202 ° (from methanol), 37 91396 d) from 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 3-amino-4-hydroxybenzoic acid 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2- oxo-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, m.p. is 286-287 5 (from acetone / petroleum ether), e) from 3,4-dihydroxy-5-nitroenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 2-amino-4-chlorophenol from 6-chloro-3- (3,4-dihydroxy) -5-nitrophenylH 2 H-1,4-benzoxazin-2-one, mp 241-243 ° (from methanol), 10 f) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 2-amino-4, 6-Dichlorophenol 6,8-dichloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 237-239 ° (from ethanol / ether) and 15 g) from 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 2-amino-5-nitrophenol from 3- (3,4-dihydroxy-5- nitrophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 253-255 ° (from acetonitrile / ethanol).

20 Esimerkki 17 a) Seosta, jossa on 396,0 mg 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 137,6 mg 1,2-fenyleenidiamiinia, lämmitetään 60 minuuttia 120°:ssa.Example 17 a) A mixture of 396.0 mg of 3,4-dihydroxy-5-nitro-phenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 137.6 mg of 1,2-phenylenediamine is heated at 120 ° for 60 minutes.

Sen jälkeen seos lietetään metanoliin, suodatetaan eril- 25 leen ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidi/vesi-seoksesta. Saadaan 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300°.The mixture is then slurried in methanol, filtered off and recrystallized from N, N-dimethylformamide / water. 3- (3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone is obtained, m.p. is> 300 °.

Samalla tavalla saadaan: b) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n- 30 heksyyliesteristä ja N-metyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1-metyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on 271-273° (metanolista), c) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja N-propyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 35 1-propyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa linonia, jonka sp. on 183-185° (metanolista), 38 d) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4,5-dimetyyli-1,2-fenyleenidiamii-nista 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6,7-dimetyyli- 2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyli-5 formamidi/vesi-seoksesta), e) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4,5-dikloori-1,2-fenyleenidiamiinista 6,7-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyliformamidi/ 10 vesi-seoksesta), f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 3-kloori-5-trifluorimetyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1 -seoksena 8(ja 5)-kloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-(ja 7)-trifluorimetyyli-2(1H)- 15 kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyliformamidi/ vesi-seoksesta), g) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4-metoksi-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1 -seoksena 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6(ja 7)- 20 metoksi-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (etanoli/ eetteri-seoksesta), h) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja 4-nitro-1,2-fenyleenidiamiinista 1:1-seoksena 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6(ja 7)-nitro- 25 2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on >300° (N,N-dimetyyli- formamidi/vesi-seoksesta) ja i) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteristä ja N-heksyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 1-heksyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-kinoksali- 30 nonia, jonka sp. on 152-154° (metanolista).In a similar manner there are obtained: b) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and N-methyl-1,2-phenylenediamine 1-methyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 ( 1H) -quinoxalinone, m.p. is 271-273 ° (from methanol), c) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and N-propyl-1,2-phenylenediamine 35 1-propyl-3- (3,4-dihydroxy-5- nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxine linone, m.p. 183-185 ° (from methanol), 38 d) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine 3- (3,4-dihydroxy-5- nitrophenyl) -6,7-dimethyl-2 (1H) -quinoxalinone, m.p. is> 300 ° (N, N-dimethyl-5 formamide / water mixture), e) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 4,5-dichloro-1,2-phenylenediamine 6,7- dichloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone, m.p. is> 300 ° (from N, N-dimethylformamide / 10 water mixture), f) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 3-chloro-5-trifluoromethyl-1,2-phenylenediamine 1: 1 - as a mixture of 8 (and 5) -chloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6- (and 7) -trifluoromethyl-2 (1H) -15-quinoxalinone, m.p. is> 300 ° (from N, N-dimethylformamide / water), g) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 4-methoxy-1,2-phenylenediamine as a 1: 1 mixture of 3- (3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6 (and 7) -20-methoxy-2 (1H) -quinoxalinone, m.p. is> 300 ° (from an ethanol / ether mixture), h) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 4-nitro-1,2-phenylenediamine as a 1: 1 mixture of 3- (3,4-dihydroxy -5-nitrophenyl) -6 (and 7) -nitro-2 (1H) -quinoxalinone, m.p. is> 300 ° (N, N-dimethylformamide / water) and i) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and N-hexyl-1,2-phenylenediamine 1-hexyl-3- ( 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-quinoxalinone, m.p. is 152-154 ° (from methanol).

Esimerkki 18Example 18

Liuosta, jossa on 1,07 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 696,3 mg 2,3-diaminonaftaliinia 3 ml:ssa 1-heksanolia, lämmitetään 35 kiehuttaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan metanolilla. Raakatuote suodatetaan erilleen 39 91396 ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidi/vesi-seok-sesta. Saadaan 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)bentso/g7_ kinoksalin-2(1H)-onia, jonka sp. on >300°.A solution of 1.07 g of 3,4-dihydroxy-5-nitro-phenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 696.3 mg of 2,3-diaminonaphthalene in 3 ml of 1-hexanol is heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture is then cooled and diluted with methanol. The crude product is filtered off 39,91396 and recrystallized from N, N-dimethylformamide / water. 3- (3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) benzo [g] quinoxalin-2 (1H) -one is obtained, m.p. is> 300 °.

Esimerkki 19 5 Suspensiota, jossa on 2,05 g 3,4-dihydroksi-5-nitro- fenyyliglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 600,8 mg tio-semikarbatsidia, sekoitetaan 30 minuuttia tehokkaasti 90°:ssa. Sitten jäähdytetään 40°:seen ja lisätään liuos, jossa on 870,1 mg natriumhydroksidia 15 ml:ssa vettä.Example 19 A suspension of 2.05 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid n-hexyl ester and 600.8 mg of thiosemicarbazide is stirred vigorously for 30 minutes at 90 °. It is then cooled to 40 ° and a solution of 870.1 mg of sodium hydroxide in 15 ml of water is added.

10 Tämän jälkeen liuosta lämmitetään 30 minuuttia 90°:ssa, reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään tiputtamalla 2 ml väk. suolahappoa. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen ja liuotetaan sitten etyyliasetaattiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 15 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-mer-kapto-1,2,4-triatsin-5(4H)-onia, jonka sp. on 282-284° (etanolista).The solution is then heated at 90 ° for 30 minutes, the reaction mixture is cooled to room temperature and 2 ml of conc. hydrochloric acid. The separated crystallized product is filtered off and then dissolved in ethyl acetate. Wash with brine, dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. 6- (3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-mercapto-1,2,4-triazin-5 (4H) -one is obtained, m.p. is 282-284 ° (from ethanol).

Esimerkki 20 20 aaa) Suspensioon, jossa on 2,9 g 2-bromi-4'-hydrok- si-3'-metoksi-5’-nitroasetofenonia ja 761,2 mg tioureaa 170 ml:ssa etanolia 60°:ssa, lisätään 820,3 mg natrium-asetaattia ja sekoitetaan 6 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 170 ml vettä 25 ja lämmitetään 30 minuuttia 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Saadaan 4-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia, jonka sp. on 248-250° (etanolista).Example 20 aaa) To a suspension of 2.9 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 761.2 mg of thiourea in 170 ml of ethanol at 60 ° are added 820.3 mg of sodium acetate and stirred for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, 170 ml of water are added to the residue and the mixture is heated at 60 [deg.] C. for 30 minutes. After cooling, the product is filtered off and washed with water. 4- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol is obtained, m.p. is 248-250 ° (from ethanol).

Samalla tavalla saadaan: 30 aab) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto- fenonista ja N-fenyylitioureasta 4-(2-aniliino-4-tiatsolyy-li)-2-metoksi-6-nitrofenolia, jonka sp. on 185-187° (eetteristä) .In a similar manner there are obtained: aab) from 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and N-phenylthiourea 4- (2-anilino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6 -nitrophenol, m.p. is 185-187 ° (from ether).

aba) Liuokseen, jossa on 4,88 g 6-amino-4'-(tri-35 fluorimetyyli)-heksaanianilidi-hydrokloridia 70 ml:ssa vettä, lisätään 50 ml 1,2-dikloorietaania ja 3,56 g 40 kalsiumkarbonaattia. Suspensioon lisätään 60 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 2,6 g tiofosgeenia 1,7 ml:ssa tolueenia. 16 tunnin kuluttua sakka suodatetaan erilleen ja orgaaninen faasi pestään 5 1-norm. suolahapolla ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa 4'-(trifluorimetyyli)heksaanianilidi-6-isotio-syanaattia.aba) To a solution of 4.88 g of 6-amino-4 '- (tri-35-fluoromethyl) -hexananilide hydrochloride in 70 ml of water are added 50 ml of 1,2-dichloroethane and 3.56 g of 40 calcium carbonate. A solution of 2.6 g of thiophosgene in 1.7 ml of toluene is added to the suspension over 60 minutes at room temperature with stirring. After 16 hours, the precipitate is filtered off and the organic phase is washed with 5 l of norm. with hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate and filtration, it is evaporated to dryness. Crude 4 '- (trifluoromethyl) hexananilide-6-isothiocyanate is obtained.

abb) Liuokseen, jossa on 5,2 g raakaa 41-(trifluori-10 metyyli)heksaanianilidi-6-isotiosyanaattia 60 mlrssa etanolia, lisätään 100 ml väkevää ammoniakkiliuosta. 30 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.abb) To a solution of 5.2 g of crude 41- (trifluoro-10-methyl) hexananilide-6-isothiocyanate in 60 ml of ethanol is added 100 ml of concentrated ammonia solution. After 30 minutes, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.

15 Saadaan 1-/5-/7^, *, «-trifluori-p-tolyyli)karbamoyyliJpentyy-1^7-2-tioureaa, jonka sp. on 140-142° (etanolista).15 [1- (5- (N, N - ((trifluoro-p-tolyl) carbamoyl) pentyl] -1,7-thiourea is obtained, m.p. is 140-142 ° (from ethanol).

abc) Suspensioon, jossa on 666,7 mg 1-^5“^*®*#®^“ trifluori-p-tolyyli)karbamoyyli7pentyyli7-2-tioureaa ja 580,2 mg 2-bromi-4'-hydroksi-31-metoksi-5'-nitroasetofeno- 20 nia 50 ml:ssa etanolia 60°:ssa, lisätään 164,2 mg natrium-asetaattia. Tällöin syntyy punertavankeltäinen liuos. 90 . minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vettä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään neljä kertaa 10 ml:n erillä vettä. Saadaan 6-/Z"4-(4-hydrok-25 si-3-metoksi-5-nitrofenyyli) -2-tiatsolyyli7aminc>7-4' - (tri-fluorimetyyli)heksaanianilidia, jonka sp. on 160-162° (etanolista) .abc) To a suspension of 666.7 mg of 1- (5 - (((*) - ((p-tolyl) carbamoyl) pentyl] -2-thiourea and 580.2 mg of 2-bromo-4'-hydroxy-31- methoxy-5'-nitroacetophenone in 50 ml of ethanol at 60 °, 164.2 mg of sodium acetate are added. This produces a reddish-yellow solution. 90. After 1 minute, the reaction mixture is evaporated to dryness, water is added to the residue, the precipitate is filtered off and washed four times with 10 ml portions of water. 6- [2 "4- (4-Hydroxy-25-methoxy-5-nitrophenyl) -2-thiazolylamino-7-4 '- (trifluoromethyl) hexananilide with a mp of 160-162 ° ( ethanol).

ac) Liuosta, jossa on 29,0 g 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia ja 13,5 g 2-aminoasetofeno-30 nia 250 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90°:ssa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan sitten tilavuudeltaan noin kaksi/kolmas-osaansa ja kaadetaan jäihin. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja liuotetaan mety-leenikloridiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 35 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsoyyli)- 41 91396 3-metyyli-indolia, jonka sp. on 195-197° (metyleeniklori-di/metanoli-seoksesta).(ac) A solution of 29.0 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 13.5 g of 2-aminoacetophen-30 in 250 ml of dry Ν, Ν-dimethylformamide, stirred at 90 ° for 16 hours. The reaction mixture is then evaporated to about two-thirds volume and poured onto ice. The separated crystals are filtered off and dissolved in methylene chloride. Wash with brine, dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl) -41,91396 3-methylindole is obtained, m.p. is 195-197 ° (from methylene chloride / methanol).

ada) Suspensioon, jossa on 14,5 g 2-bromi-41-hydrok-si-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia ja 5,41 g 1,2-fenyleeni- 5 diamiinia 350 ml:ssa metanolia, lisätään 4,92 g natrium-asetaattia ja seosta lämmitetään kiehuttaen 22 tuntia.ada) To a suspension of 14.5 g of 2-bromo-41-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 5.41 g of 1,2-phenylenediamine in 350 ml of methanol is added 4 .92 g of sodium acetate and the mixture are heated at reflux for 22 hours.

Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, tämä liuos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdu-10 tetaan kuiviin. Saadaan 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-fenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 195-197° (metyleeni-kloridi/metanoli-seoksesta).The reaction mixture is then evaporated to dryness, the residue is dissolved in methylene chloride, this solution is washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. There is obtained 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-phenyl) quinoxaline, m.p. is 195-197 ° (from methylene chloride / methanol).

Samalla tavalla saadaan: adb) 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroaseto-15 fenonista ja 4,5-dimetyyli-1,2-fenyleenidiamiinista 6,7- dimetyyli-2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)kinoksa-liinia, jonka sp. on 207-209° (metyleenikloridi/metanoli- seoksesta).In a similar manner there are obtained: adb) 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroaceto-15-phenone and 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine 6,7-dimethyl-2- (4- hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline, m.p. is 207-209 ° (from methylene chloride / methanol).

b) Suspensioon, jossa on 267,3 mg 4-(2-amino-4-20 tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia -20°:ssa, lisätään 1,25 g booritribromi-dia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan -20°:ssa ja jäähdyttämättä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisä-25 tään varovaisesti vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen raaka tuote suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä vettä.b) To a suspension of 267.3 mg of 4- (2-amino-4-20 thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol in 10 ml of dry methylene chloride at -20 ° is added 1.25 g of boron tribromide. . After the addition, stir for an additional hour at -20 ° and without cooling to room temperature for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, water is carefully added to the residue and stirred for 30 minutes at 50 °. After cooling to room temperature, the crude product is filtered off and washed with a small amount of water.

Saadaan 5-(2-amino-4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 244-246° (metanolista).5- (2-Amino-4-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 244-246 ° (from methanol).

30 Samalla tavalla saadaan: c) 4-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-6-nitro-fenolista 5-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokateko-lia, jonka sp. on 202-204° (metanolista), d) 6-/4-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)-2- 35 tiatsolyyli)aminq7-4'-(trifluorimetyyli)heksaanianilidista 6-//*4- (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-tiatsolyyli7aminq7- 42 41-(trifluorimetyyli)heksaanianilidia, jonka sp. on 214-216° (metanolista), e) 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsoyyli)-3-metyyli-indolista 5-bromi-2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentso- 5 yyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 265-267° (metanolis-ta), f) 2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)kinoksa-liinista 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 241-243° (metanolista) ja 10 g) 6,7-dimetyyli-2-(4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro- fenyyli)-kinoksaliinistä 6,7-dimetyyli-2-(3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 274-276° (metanolista) .In a similar manner: c) 4- (2-anilino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol gives 5- (2-anilino-4-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol, m.p. is 202-204 ° (from methanol), d) 6- [4- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) -2- (thiazolyl) amino] -4 '- (trifluoromethyl) hexananilide 6 - // * 4 - (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2-thiazolylamino] 42- (41-trifluoromethyl) hexananilide, m.p. is 214-216 ° (from methanol), e) 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole from 5-bromo-2- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzo) yl) -3-methylindole, m.p. is 265-267 ° (from methanol), f) 2- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) quinoxaline from 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline, m.p. is 241-243 ° (from methanol) and 10 g) of 6,7-dimethyl-2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline 6,7-dimethyl-2- (3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl) quinoxaline, m.p. is 274-276 ° (from methanol).

Esimerkki 21 15 Seosta, jossa on 3,12 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 5'-nitroasetofenonia ja 849,3 mg tioasetamidia 40 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanoli/isopropanoli-seoksesta. Saadaan 5-(2-metyyli-20 4-tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 280-282°.Example 21 A mixture of 3.12 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 849.3 mg of thioacetamide in 40 ml of ethanol is heated at reflux for 18 hours. After cooling, the crystals are filtered off and recrystallized from methanol / isopropanol. 5- (2-Methyl-20-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 280-282 °.

Esimerkki 22Example 22

Liuosta, jossa on 1,38 g 2-bromi-31,4'-dihydroksi-51-nitroasetofenonia ja 461 mg tiosemikarbatsidia 20 ml:ssa 25 n-butanolia, lämmitetään kiehuttaen 60 minuuttia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butanolista. Saadaan 5-(2-amino-6H-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 265-267°.A solution of 1.38 g of 2-bromo-31,4'-dihydroxy-51-nitroacetophenone and 461 mg of thiosemicarbazide in 20 ml of 25 n-butanol is heated at reflux for 60 minutes. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-butanol. 5- (2-Amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 265-267 °.

30 Esimerkki 2330 Example 23

Liuosta, jossa on 1,38 g 2-bromi-3',41-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia ja 505,7 mg 2-amino-1,3,4-tiadiatsolia 25 ml:ssa n-butanolia, lämmitetään kiehuttaen 7 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 35 erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidat-so/2,1-b7~1,3,4-tiadiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 278-280° (metanolista).A solution of 1.38 g of 2-bromo-3 ', 41-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 505.7 mg of 2-amino-1,3,4-thiadiazole in 25 ml of n-butanol is heated to reflux. hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature and the separated crystals are filtered off. There is obtained 5- (imidazo [2,1-b] -1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3-nitropyrocatechol, m.p. is 278-280 ° (from methanol).

43 9139643 91396

Esimerkki 24Example 24

Seosta, jossa on 2,78 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia, 1,01 g 2-aminotiatsolia ja 40 ml etanolia, lämmitetään kiehuttaen 23 tuntia. Sitten reaktio-5 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/2,1-b7-tiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 286-288° (metanolista).A mixture of 2.78 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.01 g of 2-aminothiazole and 40 ml of ethanol is heated at reflux for 23 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature and the crystals are filtered off. 5- (Imidazo [2,1-b] thiazol-6-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 286-288 ° (from methanol).

Esimerkki 25 10 Seosta, jossa on 1,95 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 5'-nitroasetofenonia, 1,06 g 2-aminobentsotiatsolia ja 50 ml etanolia, lämmitetään kiehuttaen 17 tuntia. Sitten reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/2,1-b7~ 15 bentsotiatsol-2-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 303-305° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi/metanoli-seoksesta).Example 25 A mixture of 1.95 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.06 g of 2-aminobenzothiazole and 50 ml of ethanol is heated at reflux for 17 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, after which the crystals are filtered off. There is obtained 5- (imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-yl) -3-nitropyrocatechol, m.p. is 303-305 ° (from Ν, Ν-dimethylformamide / methanol).

Esimerkki 26Example 26

Seosta, jossa on 2,78 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia, 1,51 g 2-aminotiofenolia ja 50 ml eta-20 nolia, lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan. Sitten reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(2H-1,4-bentsotiatsin-3-yyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 302-304° (N,N-dimetyyliformamidi/metanoli-seoksesta).A mixture of 2.78 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.51 g of 2-aminothiophenol and 50 ml of ethanol is heated at reflux for one hour. The reaction mixture is then cooled to room temperature, after which the crystals are filtered off. 5- (2H-1,4-benzothiazin-3-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained, m.p. is 302-304 ° (from N, N-dimethylformamide / methanol).

25 Esimerkki 2725 Example 27

Seos, jossa on 987,5 mg 2-bromi-3',4'-dihydroksi-51-nitroasetofenonia ja 1,01 g 2-aminopyridiiniä, sulatetaan 110°:ssa. 30 minuutin kuluttua lisätään 15 ml etanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos jääh-30 dytetään huoneen lämpötilaan, ja kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitro-pyrokatekolia, jonka sp. on 250-252° (N,N-dimetyyliform-amidi/metanoli-seoksesta).A mixture of 987.5 mg of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-51-nitroacetophenone and 1.01 g of 2-aminopyridine is melted at 110 °. After 30 minutes, add 15 ml of ethanol and heat at reflux for 3 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature and the crystals are filtered off. 5- (Imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained, m.p. is 250-252 ° (from N, N-dimethylformamide / methanol).

Esimerkki 28 35 a) Liuokseen, jossa on 10,7 g 4-hydroksi-3-metoksi- 5-nitrobentsoehappoa 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 44 lisätään 8,9 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja sen jälkeen reaktioseosta lämmitetään 5 tuntia 65-70°:ssa. Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 15 minuutin aikana siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 21,6 g 6-amino-5 heksyyli-t-butyylikarbamaattia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Sitten reaktioseosta lämmitetään 18 tuntia 65-70°:ssa, haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, suodatetaan ja erilleen suodatettu aine kroma-tografoidaan silikageelillä asetoni/metyleenikloridi-seok-10 sella (3:1) . Saadaan /6-(4-hydroksi-5-nitro-m-anisamido)-heksyylij-t-butyylikarbamaattia, jonka sp. on 145-147° (isopropanolista).Example 28 35 a) To a solution of 10.7 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid in 500 ml of dry tetrahydrofuran 44 is added 8.9 g of 1,1'-carbonyldiimidazole and then the reaction mixture is heated. 5 hours at 65-70 °. The mixture is then cooled to room temperature and a solution of 21.6 g of 6-amino-5-hexyl t-butyl carbamate in 50 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is then heated at 65-70 [deg.] C. for 18 hours, evaporated to dryness, the residue is slurried in ethyl acetate, filtered and the filtered off is chromatographed on silica gel with acetone / methylene chloride (3: 1). There is thus obtained [6- (4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido) hexyl] t-butyl carbamate, m.p. is 145-147 ° (from isopropanol).

b) Liuokseen, jossa on 4,1 g (β- (4-hydroksi-5-nitro-m-anisamido)heksyyli7-t-butyylikarbamaattia 80 ml:ssa jää- 15 etikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa 5,8 ml bromivety-happoa jääetikassa (~33-%:sta). Sekoitetaan 2 tuntia, alas laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan N-(6-aminoheksyyli)-4-hydroksi-5-nitro-m-anisamidi-hydrobromidia, jonka sp. on 207-209° (isopropan-20 Olista).b) To a solution of 4.1 g of (β- (4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido) hexyl] t-butyl carbamate in 80 ml of glacial acetic acid is added 5.8 ml of hydrobromic acid at room temperature. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals are filtered off and washed with ether to give N- (6-aminohexyl) -4-hydroxy-5-nitro-m-anisamide hydrobromide, m.p. 207-209 ° (isopropane-20 Olista).

c) Suspensioon, jossa on 392,3 mg N-(6-aminoheksyyli) -4-hydroksi-5-nitro-m-anisamidi-hydrobromidia 25 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään -20°:ssa 1,25 g boori-tribromidia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 25 -20°:ssa ja sen jälkeen 17 tuntia huoneen lämpötilassa.c) To a suspension of 392.3 mg of N- (6-aminohexyl) -4-hydroxy-5-nitro-m-anisamide hydrobromide in 25 ml of dry methylene chloride is added 1.25 g of boron tribromide at -20 °. After the addition, stir for 1 hour at 25-20 ° and then for 17 hours at room temperature.

Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Veden haihduttamisen jälkeen jäännös kromatogra-foidaan Sephadex LH 20:11a tolueenietanoli-seoksella (1:1). 30 Saadaan N-6-aminoheksyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidi-hydrobromidia, jonka sp. on 205-207° (etanolista).The reaction mixture is then evaporated to dryness, 10 ml of water are added to the residue and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. After evaporation of the water, the residue is chromatographed on Sephadex LH 20 with toluene-ethanol (1: 1). 30 N-6-Aminohexyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide hydrobromide is obtained, m.p. is 205-207 ° (from ethanol).

Esimerkki 29 aa) Liuos, jossa on 4,93 g 5-nitrovanilliinia ja 2,7 g 1,2-fenyleenidiamiinia 45 ml:ssa metanolia ja 15 ml 35 nitrobentseeniä, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuvaksi. 15 minuutin kuluttua punaisesta liuoksesta alkaa 45 91396 laskehtia erilleen kiteitä. 18 tunnin kuluttua reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 60 ml:11a metanolia. Kiteet suodatetaan erilleen ja pestään metanolilla. Saadaan 4-(2-bentsimidatsolyyli)-2-metoksi-5 6-nitrofenolia, jonka sp. on 198-200° (N,N-dimetyyliform-amidi/metanoli-seoksesta).Example 29 aa) A solution of 4.93 g of 5-nitrovanillin and 2.7 g of 1,2-phenylenediamine in 45 ml of methanol and 15 ml of 35 nitrobenzene is heated to reflux. After 15 minutes, 45,91396 crystals begin to separate from the red solution. After 18 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 60 ml of methanol. The crystals are filtered off and washed with methanol. 4- (2-Benzimidazolyl) -2-methoxy-5-6-nitrophenol is obtained, m.p. is 198-200 ° (from N, N-dimethylformamide / methanol).

Samalla tavalla saadaan: ab) 5-nitrovanilliinista ja 4,5-dikloori-1,2-feny-leenidiamiinista 4-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-2-10 metoksi-6-nitrofenolla, jonka sp. on 258-260° (N,N-dime-tyyliformamidi/eetteri-seöksesta).In a similar manner there are obtained: ab) from 5-nitrovanillin and 4,5-dichloro-1,2-phenylenediamine 4- (5,6-dichloro-2-benzimidazolyl) -2-10 methoxy-6-nitrophenol, m.p. is 258-260 ° (from N, N-dimethylformamide / ether).

b) Suspensiota, jossa on 860,1 mg 4-(2-bentsimidat-solyyli)-2-metoksi-6-nitrofenolia 10 ml:ssa jääetikkaa ja 10 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa, lämmitetään kiehut- 15 taen 72 tuntia. Sitten haihdutetaan kuiviin, ja jäännökseen lisätään neljä kertaa 50 ml:n eriä tolueenia, joka tislataan kullakin kerralla jälleen pois. Saadaan 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on >300° (asetoni/vesi-seoksesta).b) A suspension of 860.1 mg of 4- (2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol in 10 ml of glacial acetic acid and 10 ml of 48% hydrobromic acid is heated at reflux for 72 hours. It is then evaporated to dryness and 50 ml portions of toluene are added four times to the residue, which is distilled off again each time. 5- (2-Benzimidazolyl) -3-nitropyrocatechol is obtained, m.p. is> 300 ° (from acetone / water).

20 Samalla tavalla saadaan: c) 4-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-2-metoksi- 6-nitrofenolista 5-(5,6-dikloori-2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolia, jonka sp. on 282-284° (asetoni/vesi-seoksesta) .In a similar manner there are obtained: c) 4- (5,6-dichloro-2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol 5- (5,6-dichloro-2-benzimidazolyl) -3-nitropyrocatechol, m.p. is 282-284 ° (from acetone / water).

25 Esimerkki 3025 Example 30

Suspensioon, jossa on 29,0 g 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitroasetofenonia 700 ml:ssa kuivaa metylee-nikloridia -20°:ssa, lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 125,3 g booritribromidia 300 ml:ssa kuivaa mety-30 leenikloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan -20°:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään jäillä jäähdyttäen varovaisesti vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan eetterillä, eetterifaasi 35 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-bromi-3',4'-dihydroksi- 46 5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 138-140° (metyleeni-kloridista).To a suspension of 29.0 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone in 700 ml of dry methylene chloride at -20 ° is added over 30 minutes a solution of 125, 3 g of boron tribromide in 300 ml of dry methylene chloride. After the addition, the mixture is stirred for a further hour at -20 ° and for 16 hours at room temperature, then evaporated to dryness, water is carefully added to the residue under ice-cooling and stirred for 30 minutes at 50 °. After cooling, it is extracted with ether, the ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 2-Bromo-3 ', 4'-dihydroxy-46 5'-nitroacetophenone is obtained, m.p. is 138-140 ° (from methylene chloride).

Esimerkki 31 a) Liuosta, jossa on 3,6 g 3,4-dihydroksi-5-nitro- 5 fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 30 ml:ssa etikkahappo-anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-määrän läsnäollessa 30 minuuttia 110°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja sekoitetaan 60 minuuttia. Uutetaan eetterillä, pes- 10 tään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 87-89° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta).Example 31 a) A solution of 3.6 g of 3,4-dihydroxy-5-nitro-phenylglyoxylic acid ethyl ester in 30 ml of acetic anhydride is heated in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid for 30 minutes at 110 °, cooled to room temperature. temperature, the reaction mixture is poured into 150 ml of water and stirred for 60 minutes. Extract with ether, wash with saturated sodium chloride solution, dry the combined organic extracts over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. 3,4-Diacetoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained, m.p. is 87-89 ° (from ether / petroleum ether).

15 Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-2-onista 3-(3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli)-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 186-188° (metyleeni-kloridi/metanoli-seoksesta), 20 c) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa- linonista 3-(3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksa-linonia, jonka sp. on 241-243° (metyleenikloridi/metanoli-seoksesta), d) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3,4-di- 25 asetoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 141-143° (mety-leenikloridi/eetteri-seoksesta), e) 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3.4- diasetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 122-124° (eetteristä) ja 30 f) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonis- ta 3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketonia, jonka sp. on 148-150° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).In a similar manner there are obtained: b) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one 3- (3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl) -2H- 1,4-benzoxazin-2-one, m.p. 186-188 ° (from methylene chloride / methanol), c) from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone 3- (3,4-diacetoxy-5 -nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxolinone, m.p. is 241-243 ° (from methylene chloride / methanol), d) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 141-143 ° (from methylene chloride / ether), e) from 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone 3,4-diacetoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophenone, m.p. 122-124 ° (from ether) and f) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone 3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone, m.p. is 148-150 ° (from methylene chloride / ether).

Esimerkki 32 a) Liuosta, jossa on 2,0 g 3,5-dinitropyrokatekolia 35 25 ml:ssa propionihappoanhydridiä, lämmitetään katalyytti sen väkevän rikkihappomäärän läsnäollessa 18 tuntia 110°:ssa, 91396 47 ylimääräinen anhydridi tislataan pois 70°:ssa korkeavakuu-missa (1,33 Pa), jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,2-dipropionyylioksi-3,5-5 dinitrobentsolia, jonka sp. on 74-76° (metyleenikloridi/ petrolieetteri-seoksesta).Example 32 a) A solution of 2.0 g of 3,5-dinitropyrocatechol 35 in 25 ml of propionic anhydride is heated in the presence of its concentrated sulfuric acid for 18 hours at 110 °, 91396 47 excess anhydride is distilled off at 70 ° under high vacuum (1.33 Pa), the residue is dissolved in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 1,2-Dipropionyloxy-3,5-5 dinitrobenzene is obtained, m.p. is 74-76 ° (from methylene chloride / petroleum ether).

Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-dipropionyylioksi-5-nitro-10 fenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp.In a similar manner there are obtained: b) from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one 3- (3,4-dipropionyloxy-5-nitro-10-phenyl) - 6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p.

on 158-160° (metyleenikloridistä).is 158-160 ° (from methylene chloride).

c) 6-kloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 5-(6-kloori-2-okso-2H-1,4-bents-oksatsin-3-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaattia, jon- 15 ka sp. on 148-150° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).c) from 6-chloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one 5- (6-chloro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazinyl) 3-yl) -3-nitro-o-phenylene dipropionate, m.p. is 148-150 ° (from methylene chloride / ether).

d) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-7-nitro-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-nitro-5-(7-nitro-2-okso-2H- 1.4- bentsoksatsin-3-yyli)-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 177-179° (metanolista), 20 e) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2-okso-2H-1,4- bentsoksatsiini-6-karboksyylihaposta 3-/3,4-bis(propionyy-lioksi)-5-nitrofenyyli7-2-okso-2H-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 192-194° (metyleeniklori-dista).(d) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-2-one, 3-nitro-5- (7-nitro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-one), 3-yl) -o-phenylene dipropionate, m.p. is 177-179 ° (from methanol), 20 e) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 3- [3,4-bis ( propionyloxy) -5-nitrophenyl] -2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, m.p. is 192-194 ° (from methylene chloride).

25 f) 3-nitro-5-(2-kinoksalinyyli)pyrokatekolista 3-nitro-5-(2-kinoksalinyyli)-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 152-154° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta), g) 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitropyrokatekolista 5-(2-bentsimidatsolyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaat- 30 tia, jonka sp. on 179-181° (eetteristä), h) 6,7-dikloori-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2(ΊΗ)-kinoksalinonista 5-(6,7-dikloori-3,4-dihydro-3-okso- 2-kinoksalinyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-dipropionaattia, jonka sp. on 260-262° (metyleenikloridista), 35 i) 5-bromi-2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3- metyyli-indolista 5-bromi-2-(3,4-dipropionyylioksi-5-nitro- 48 bentsoyyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 196-198° (eetteristä) ja j) 6-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-merkapto- 1.2.4- triatsin-5(4H)-onista 3-nitro-5-(2,3,4,5-tetrahydro-5 5-okso-3-tiokso-as-triatsin-6-yyli)-o-fenyleeni-dipropio- naattia, jonka sp. on 237-239° (eetteristä).F) 3-nitro-5- (2-quinoxalinyl) pyrocatechol 3-nitro-5- (2-quinoxalinyl) -o-phenylene dipropionate, m.p. 152-154 ° (from methylene chloride / ether), g) 5- (2-benzimidazolyl) -3-nitro-o-phenylene dipropionate from 5- (2-benzimidazolyl) -3-nitropyrocatechol, m.p. is 179-181 ° (from ether), h) from 6,7-dichloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (ΊΗ) -quinoxalinone 5- (6,7-dichloro-3,4- dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) -3-nitro-o-phenylene dipropionate, m.p. is 260-262 ° (from methylene chloride), 35 i) from 5-bromo-2- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole 5-bromo-2- (3,4-dipropionyloxy-5- nitro-48-benzoyl) -3-methylindole, m.p. is 196-198 ° (from ether) and j) from 6- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-mercapto-1,2,4-triazin-5 (4H) -one 3-nitro-5- (2, 3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-3-thioxo-as-triazin-6-yl) -o-phenylene dipropionate, m.p. is 237-239 ° (from ether).

Esimerkki 33 a) Liuosta, jossa on 1,09 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 6 ml:ssa isovoihappo- 10 anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-määrän läsnäollessa 17 tuntia 110°:ssa. Sitten reaktioseok-seen lisätään kymmenen kertaa 10 ml:n tolueenieriä, jolloin kullakin kerralla haihdutetaan kuiviin 80°:ssa 18,7 milli-baarin vakuumissa. öljymäinen jäännös tislataan palloput-15 kessa 175-180°:ssa ja 8,0 Pa:n vakuumissa. Saadaan 3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-etyylies-teriä.Example 33 a) A solution of 1.09 g of 3,4-dihydroxy-5-nitro-phenylglyoxylic acid ethyl ester in 6 ml of isobutyric anhydride is heated in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid for 17 hours at 110 °. 10 ml portions of toluene are then added to the reaction mixture ten times, each time being evaporated to dryness at 80 ° under a vacuum of 18.7 bar. the oily residue is distilled in a spherical tube-15 at 175-180 ° and under a vacuum of 8.0 Pa. 3,4-Diisobutyryloxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained.

Samalla tavalla saadaan: b) 3,5-dinitropyrokatekolista 1,2-di-isobutyryyli-20 oksi-3,5-dinit.robentseeniä, jonka sp. on 78-80° (eetteristä) , c) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka 25 sp. on 142-144° (eetteristä), d) 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinista 2-(3,4-di-isobutyryylioksi-5-nitrofenyyli)kinoksaliinia, jonka sp. on 155-157° (eetteristä), e) 1-metyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)—2(1H> — 30 kinoksalinonista 1-metyyli-3-(3,4-di-isobutyryylioksi-5- nitrofenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia, jonka sp. on 138-140° (eetteristä), f) 5-(iraidatso/2,1-b7-1,3,4-tiadiatsol-6-yyli)-3-nitropyrokatekolista 5-(imidatso/2,1-b7-1,3,4-tiadiatsol- 35 6-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 169-171° (metyleenikloridista), 49 91396 g) 2-bromi-3‘,4 1-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista 5- (bromiasetyyli) -3-nitro-ro-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 56-58° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta), h) 5-(2-amino-4—tiatsolyyli)-3-nitropyrokatekoli- 5 hydrobromidista 3-nitro-5-(2-isobutyramido-4-tiatsolyyli)- o-fenyleeni-di-isobutyraattia/ jonka sp. on 157-159° (me-tyleenikloridi/eetteri-seoksesta), i) 5-(2-amino-6H-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-3-nitro-pyrokatekoli-hydrobromidista 3-nitro-5-(2-isobutyramido- 10 4-isobutyryyli-1,3,4-tiadiatsin-5-yyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 177-179° (eetteristä), j) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-propyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onista 3-nitro-5-(2-okso-6-propyy-1Ϊ-2Η-1,4-bentsoksatsin-3-yyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraat- 15 tia, jonka sp. on 131-133° (metanolista), k) 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitropyro-katekolista 5-(imidatso/l,2-a7pyridin-3-yyli)-3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 137-139° (eetteristä) , 20 1) 5-(imidatso/2,1-b7bentsotiatsol-2-yyli)-3-nitro- pyrokatekolista 5-(imidatso/2,1-b7bentsotiatsol-2-yyli)- 3-nitro-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 197-199° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta) ja m) 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-2-pyridyyliketoni-25 hydrobromidista 3-nitro-5-(2-pyridyylikarbonyyli)-o-fenyleeni-di-isobutyraattia, jonka sp. on 83-85° (eetteri/hek-saani-seoksesta).In a similar manner there are obtained: b) 1,2-diisobutyryl-20-oxy-3,5-dinitrobenzene from 3,5-dinitropyrocatechol, m.p. is 78-80 ° (from ether), c) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one 3- (3,4-diisobutyryloxy-5 -nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 142-144 ° (from ether), d) 2- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) quinoxaline 2- (3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophenyl) quinoxaline, m.p. is 155-157 ° (from ether), e) 1-methyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2- (1H> -30 quinoxalinone 1-methyl-3- (3,4-diisobutyryloxy) -5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone, mp 138-140 ° (from ether), f) 5- (iraidazo [2,1-b] -1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3-nitropyrocatechol 5- (imidazo [2,1-b] -1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3-nitro-o-phenylene diisobutyrate, m.p. 169-171 ° (from methylene chloride), 49 91396 g) from 2-bromo-3 ', 4 1-dihydroxy-5'-nitroacetophenone 5- (bromoacetyl) -3-nitro-phenylene diisobutyrate, m.p. is 56-58 ° (from methylene chloride / hexane), h) 5- (2-amino-4-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide 3-nitro-5- (2-isobutyramido-4-thiazolyl) -o -phenylene diisobutyrate / m.p. 157-159 ° (from methylene chloride / ether), i) 5- (2-amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide from 3-nitro 5- (2-isobutyramido-4-isobutyryl-1,3,4-thiadiazin-5-yl) -o-phenylene diisobutyrate, m.p. is 177-179 ° (from ether), j) from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-propyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one 3-nitro-5- (2-oxo -6-propyl-1H-2Η-1,4-benzoxazin-3-yl) -o-phenylene diisobutyrate, m.p. is 131-133 ° (from methanol), k) 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -3-nitropyrocatechol 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -3- nitro-o-phenylene diisobutyrate, m.p. is 137-139 ° (from ether), 20 1) 5- (imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-yl) -3-nitropyrocatechol 5- (imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-yl) -3 -nitro-o-phenylene diisobutyrate, m.p. is 197-199 ° (from methylene chloride / ether) and m) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl ketone-25 hydrobromide from 3-nitro-5- (2-pyridylcarbonyl) -o-phenylene diisobutyrate by sp. is 83-85 ° (from ether / hexane).

Esimerkki 34 a) Liuosta, jossa on 613,0 mg 3,4-dihydroksi-5-nit-30 rofenyyliglyoksyylihappo-etyyliesteriä 4 mlrssa pivaloyy-lihappoanhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikki-happomäärän läsnäollessa 17 tuntia 100°:ssa, jäähdytetty liuos laimennetaan eetterillä, pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suoda-35 tetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään kymmenen kertaa kulloinkin 10 ml tolueenia, jolloin kullakin 50 kerralla haihdutetaan jälleen kuiviin. Kuulaputkessa tis-laamisen jälkeen (ilmahaude) 175-180°:ssa ja 4,0 Pa:n vakuuxnissa saadaan 3,4-dipivaloyylioksi-5-nitrofenyyli-glyoksyylihappo-etyyliesteriä.Example 34 a) A solution of 613.0 mg of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester in 4 ml of pivaloyl anhydride is heated in the presence of a catalytic concentrated sulfuric acid for 17 hours at 100 °, the cooled solution is diluted with ether. , washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 10 ml of toluene are added to the residue ten times in each case, each time being evaporated to dryness 50 times. After distillation in a ball tube (air bath) at 175-180 ° and a vacuum of 4.0 Pa, 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophenyl-glyoxylic acid ethyl ester is obtained.

5 Samalla tavalla saadaan: b) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-6-metyyli-2H- 1.4- bentsoksatsin-2-onista 3-(3,4-dipivaloyylioksi-5-nit-rofenyyli)-6-metyyli-2H-1,4-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. on 180-182° (eetteristä), 10 c) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3,4-dipiva- loyylioksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 101-103° (t-butyylimetyylieetteristä) ja d) 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonista 3.4- dipivaloyylioksi-21-fluoribentsofenonia, jonka sp.In a similar manner there are obtained: b) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one 3- (3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophenyl) - 6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, m.p. is 180-182 ° (from ether), 10 c) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 101-103 ° (from t-butyl methyl ether) and d) from 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone 3,4-dipivaloyloxy-21-fluorobenzophenone, m.p.

15 on 74-76° (petrolieetteristä ts.).15 is 74-76 ° (from petroleum ether, i.e.).

Esimerkki 35Example 35

Liuosta, jossa on 1,7 g 3-(3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyli)-2(1H)-kinoksalinonia 17 ml:ssa enantyylihappo-anhydridiä, lämmitetään katalyyttisen väkevän rikkihappo-20 määrän läsnäollessa 17 tuntia 110°:ssa, ylimääräinen an-hydridi tislataan sitten pois korkeavakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(1,2-dihydro-2-okso-3-kinoksa-25 linyyli)-3-nitro-o-fenyleeni-diheptanoaattia, jonka sp. on 186-188° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).A solution of 1.7 g of 3- (3,4-dihydroxy-5-nitro-phenyl) -2 (1H) -quinoxalinone in 17 ml of enanthylic anhydride is heated in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid-20 for 17 hours at 110 ° , the excess anhydride is then distilled off under high vacuum, the residue is dissolved in methylene chloride, the organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 5- (1,2-Dihydro-2-oxo-3-quinoxa-linyl) -3-nitro-o-phenylene diheptanoate is obtained, m.p. 186-188 ° (from methylene chloride / ether).

Esimerkki 36 a) Liuokseen, jossa on 1,35 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia 25 ml:ssa alkoholia, lisätään 1,26 30 g natriumasetaattia ja lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. 6 tunnin kuluttua erottunut natriumbromidi suodatetaan pois reaktioseoksesta ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natrium-35 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin 50°:ssa.Example 36 a) To a solution of 1.35 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone in 25 ml of alcohol is added 1.26 g of sodium acetate and heated to reflux. After 6 hours, the separated sodium bromide is filtered off from the reaction mixture and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate. Wash with brine, dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness at 50 °.

Saadaan (3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)metyyliasetaattia, 51 91396 jonka sp. on 166-168° (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoyl) methyl acetate is obtained, 51 91396 with m.p. is 166-168 ° (from ethyl acetate / ether).

Samalla tavalla saadaan: b) 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja nätriumisobutyraatista (3,4-dihydroksi-5-nitrobentso- 5 yyli)metyyli-isobutyraattia, jonka sp. on 120-122° (etyyli-asetaatti/eetteri-seoksesta) ja c) 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyliglyoksyylihappo-natrium-suolasta 3,4-dihydroksi-5-nitrofenasyyli(3,4-dihydroksi- 10 5-nitrobentsoyyli)formiaattia, jonka sp. on 224-226° (metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).In a similar manner there are obtained: b) 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and sodium isobutyrate (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) methyl isobutyrate, m.p. is 120-122 ° (from ethyl acetate / ether) and c) from 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid sodium salt 3.4 -dihydroxy-5-nitrophenyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) formate, m.p. is 224-226 ° (from methanol / ethyl acetate).

Esimerkki 37Example 37

Suspensioon, jossa on 2,91 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 1,31 g tionikotiiniami-15 dia 50 ml:ssa alkoholia ja lämmitetään 2 tuntia kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliform-amidi/alkoholi-seoksesta. Saadaan 3-nitro-5-/2-(3-pyridyy-li)-4-tiatsolyyli7pyrokatekolia, jonka sp. on 279-281°.To a suspension of 2.91 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 1.31 g of thionicotinamine in 15 ml of alcohol and heated at reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from N, N-dimethylformamide / alcohol. 3-Nitro-5- [2- (3-pyridyl) -4-thiazolyl] pyrocatechol is obtained, m.p. is 279-281 °.

20 Esimerkki 3820 Example 38

Liuosta, jossa on 5,52 g 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonia ja 2,7 g 2-aminoasetofenonia 100 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90°:ssa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuo-25 tetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3-metyyli-indolia, jonka sp. on 212-214° (n-butanolista).A solution of 5.52 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 2.7 g of 2-aminoacetophenone in 100 ml of dry Ν, Ν-dimethylformamide is stirred at 90 ° for 24 hours. . The reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 2- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole is obtained, m.p. is 212-214 ° (from n-butanol).

Esimerkki 39 30 Suspensioon, jossa on 7,32 g 2-bromi-3',4'-dihydrok si-5 '-nitroasetofenonia, lisätään 4,06 g 1-(3-pyridinyyli)- 2-tioureaa 100 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen n-buta-35 nolista. Saadaan 3-nitro-5-/2-(3-pyridyyliamino)-4-tiatsol-yyli7pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on >300°.Example 39 To a suspension of 7.32 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 4.06 g of 1- (3-pyridinyl) -2-thiourea in 100 ml of -butanol and heated at reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-buta-35. 3-Nitro-5- [2- (3-pyridylamino) -4-thiazolyl] pyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is> 300 °.

5252

Esimerkki 40Example 40

Suspensioon, jossa on 6,35 g 2-bromi-3',4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 4,68 g 1-(3-kinolinyyli)- 2-tioureaa 150 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään 3 tuntia 5 kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen n-butan-olista. Saadaan 3-nitro-5-^2-(3-kinolinyyliamino)-4-tiatsol-yyli7pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on >300°.To a suspension of 6.35 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 4.68 g of 1- (3-quinolinyl) -2-thiourea in 150 ml of n-butanol. and heated for 3 hours 5 boiling. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-butanol. 3-Nitro-5- [2- (3-quinolinylamino) -4-thiazolyl] pyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is> 300 °.

Esimerkki 41 10 Suspensioon, jossa on 8,28 g 2-bromi-3',4'-dihydrok- si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 6,37 g ras.-1-(2-ekso-bornyyli)-2-tioureaa 100 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään 3 tuntia kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudel-15 leen n-butanolista. Saadaan ras.-3-nitro-5-^2-(2-ekso-borayyliamino-4-tiatsolyyli7-pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 262-264°.Example 41 To a suspension of 8.28 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 6.37 g of ras-1- (2-exobornyl) -2- thiourea in 100 ml of n-butanol and heated at reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-butanol. Ras-3-nitro-5- [2- (2-exoboroylamino-4-thiazolyl) -7-pyrocatechol hydrobromide with a mp of 262-264 ° is obtained.

Esimerkki 42Example 42

Seokseen, jossa on 0,875 ml pyrrolidiinia 35 ml:ssa 20 tetrahydrofuraania 5°:ssa, lisätään 0,605 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 1,73 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 2,87 g 6-okso-4'-(trifluorimetyyli)heptaanianilidia ja sekoitetaan 56 tuntia argonin suojaamana 23°:ssa. Reaktio-seoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös jae-25 taan etyyliasetaattiin ja 1-norm. natronlipeään liukeneviin osiin. Yhdistetyt natronlipeäuutteet tehdään happamek-si väkevällä suolahapolla, uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdute-30 taan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 120 grammalla silikageeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (91:9). Etyyliasetaatti-petrolieetteri-seoksesta uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen saadaan (E)-8-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy-li)-6-okso-4’-(trifluorimetyyli)-7-okteenianilidia, jonka 35 sp. on 194-197°.To a mixture of 0.875 ml of pyrrolidine in 35 ml of 20 tetrahydrofuran at 5 ° is added 0.605 ml of acetic acid followed by 1.73 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde and 2.87 g of 6-oxo-4'- (trifluoromethyl) heptane anilide and stirred for 56 hours under argon at 23 °. The residue obtained after evaporation to dryness of the reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and 1-norm. soluble in soda liquor. The combined sodium hydroxide extracts are acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue chromatographed on 120 g of silica gel (methylene chloride) / methylene chloride. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, (E) -8- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-oxo-4 '- (trifluoromethyl) -7-octanedanilide is obtained, m.p. is 194-197 °.

53 9139653 91396

Esimerkki 43 a) 26,0 g 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydiä liuotetaan 400 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 5 ml:aan pyri-diiniä. Sekoitetaan 8 tuntia 80°:ssa, sen jälkeen reaktio- 5 seos haihdutetaan kuiviin, jäännös jaetaan jääveteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-formyyli-6-metoksifenyyli- 10 asetaattia, jonka sp. on 48-50°.Example 43 a) 26.0 g of 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde are dissolved in 400 ml of acetic anhydride and 5 ml of pyridine. After stirring for 8 hours at 80 [deg.] C., the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is partitioned between ice-water and methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulphate, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether. 2-Chloro-3-formyl-6-methoxyphenyl acetate is obtained, m.p. is 48-50 °.

b) 38 g 2-kloori-3-formyyli-6-raetoksifenyyli-asetaat-tia lisätään -5° - -10°:ssa 15 minuutin aikana annoksittain 150 ml:aan 98-prosenttista typpihappoa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -5°:ssa reaktioseos kaadetaan 1,5 15 litraan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a mety-leenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään jää-vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään eetteristä. Saadaan 2-kloori-3-formyyli-6-metoksi-5-nitrofenyyliasetaattia, jonka sp.b) 38 g of 2-chloro-3-formyl-6-methoxyphenylacetate are added portionwise over 15 minutes at -5 ° to -10 ° to 150 ml of 98% nitric acid. After stirring for 30 minutes at -5 °, the reaction mixture is poured into 1.5 liters of ice water and extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with ice-water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from ether. 2-Chloro-3-formyl-6-methoxy-5-nitrophenylacetate is obtained, m.p.

20 on 84-85°.20 is 84-85 °.

c) 35,8 g 2-kloori-3-formyyli-6-metoksi-5-nitro-fenyyli-asetaattia liuotetaan 300 ml:aan metanolia. Sen jälkeen kun on lisätty 145 ml 1-norm. natronlipeää, sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa. Metanolin haihduttamisen jäl- 25 keen jäännös laimennetaan jäävedellä, tehdään happameksi 2- norm. suolahapolla ja uutetaan kaksi kertaa 400 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 30 metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori- 3- hydroksi-5-nitro-p-anisaldehydiä, jonka sp. on 130°.c) 35.8 g of 2-chloro-3-formyl-6-methoxy-5-nitro-phenylacetate are dissolved in 300 ml of methanol. After the addition of 145 ml of 1-norm. sodium hydroxide solution, stirred for one hour at 23 °. After evaporation of the methanol, the residue is diluted with ice water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted twice with 400 ml portions of ethyl acetate. The organic phases are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether. 2-Chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyde is obtained, m.p. is 130 °.

d) 1,3 g 2-kloori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisaldehydiä liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 0,82 ml booritribromidia, sekoitetaan 18 tuntia 23°:ssa, reaktio- 35 seokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 5 ml metanolia, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa, 54 digeroidaan vedessä, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 2-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsaldehydiä, jonka sp. on 193-195°.d) 1.3 g of 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyde are dissolved in 80 ml of methylene chloride, 0.82 ml of boron tribromide are added, stirred for 18 hours at 23 °, and the reaction mixture is added under ice-cooling. 5 ml of methanol, evaporated to dryness, the residue is dried under high vacuum, digested with water, filtered and recrystallized from acetonitrile. 2-Chloro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is obtained, m.p. is 193-195 °.

Esimerkki 44 5 a) Seosta, jossa on 30 g 2-kloori-3-hydroksi-p- anisaldehydiä ja 230 ml etanolia, sekoitetaan 12,3 gramman hydroksyyliamiinihydrokloridierän läsnäollessa 4 tuntia 70°:ssa, sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa ja kiteytetään uudelleen 10 metanoli/vesi-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydioksiimia, jonka sp. on 174-176°.Example 44 5 a) A mixture of 30 g of 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde and 230 ml of ethanol is stirred in the presence of a 12.3 g portion of hydroxylamine hydrochloride for 4 hours at 70 °, then the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is dried under high vacuum. and recrystallized from 10 methanol / water. 2-Chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde oxime is obtained, m.p. is 174-176 °.

b) 21 g 2-kloori-3-hydroksi-p-anisaldehydi-oksiimia lämmitetään yhdessä 400 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 20 tuntia kiehuttaen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdute- 15 taan kuiviin, jäännökseen lisätään 300 ml jäävettä, sekoitetaan tunnin ajan, dekantoidaan, sitten saatu jäähdytetty jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan korkeavakuumissa, tämä 20 kromatografoidaan 200 grammalla silikageeliä metyleeni-kloridilla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/pet-* rolieetteri-seoksesta. Saadaan 2-kloori-3-syaani-6-metoksi-fenyyli-asetaattia, jonka sp. on 97-99°.b) 21 g of 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde oxime are heated together with 400 ml of acetic anhydride by boiling for 20 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, 300 ml of ice water are added to the residue, stirred for 1 hour, decanted, then the resulting cooled residue is partitioned between methylene chloride and water, the organic phase is dried over sodium sulphate, evaporated to dryness, dried over high pressure, methylene chloride and recrystallized from methylene chloride / petroleum ether. 2-Chloro-3-cyano-6-methoxy-phenylacetate is obtained, m.p. is 97-99 °.

c) 2-kloori-3-syaani-6-metoksifenyyli-asetaatista 25 saadaan esimerkkien 43b ja 43c mukaisesti 2-kloori-3- hydroksi-5-nitro-p-anisonitriiliä, jonka sp. on 157-159° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).c) 2-Chloro-3-cyano-6-methoxyphenyl acetate 25 gives, in accordance with Examples 43b and 43c, 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile, m.p. is 157-159 ° (from methylene chloride / hexane).

d) 2-kloori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitrii1istä saadaan esimerkin 43d mukaisesti 2-kloori-3,4-dihydroksi- 30 5-nitro-bentsonitriiliä, jonka sp. on 180° (asetonitriilistä) .d) 2-Chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile gives 2-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitro-benzonitrile according to Example 43d, m.p. is 180 ° (from acetonitrile).

Esimerkki 45 a) Seosta, jossa on 5,5 g ^-kloori-2-fluori-3,4-dimetoksitolueenia ja 4,05 g kaliumasetaattia 50 ml:ssa 35 dimetyyliformamidia, sekoitetaan 25 tuntia 80°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä ja 55 91396 uutetaan eetterillä. Eetterifaasit pestään keittosuola-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsyyliasetaattia öljynä.Example 45 a) A mixture of 5.5 g of N-chloro-2-fluoro-3,4-dimethoxytoluene and 4.05 g of potassium acetate in 50 ml of dimethylformamide is stirred for 25 hours at 80 °. The reaction mixture is then poured into 150 ml of ice water and extracted with ether. The ether phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 2-Fluoro-3,4-dimethoxybenzyl acetate is obtained as an oil.

5 b) Seosta, jossa on 5,4 g 2-fluori-3,4-dimetoksi- bentsyyliasetaattia, 50 ml metanolia ja 50 ml 1-norm. nat-ronlipeää, lämmitetään 80°:ssa 1,5 tuntia. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännös uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsul-10 faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 80 g:11a silikageeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (95:5). Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsyylialkoholia öljynä.5 b) A mixture of 5.4 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzyl acetate, 50 ml of methanol and 50 ml of 1-norm. sodium hydroxide solution, heated at 80 ° for 1.5 hours. After evaporation of the methanol, the residue is extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 80 g of silica gel with methylene chloride / methanol (95: 5). 2-Fluoro-3,4-dimethoxybenzyl alcohol is obtained as an oil.

c) Seosta, jossa on 3,0 g 2-fluori-3,4-dimetoksi-15 bentsyylialkoholia ja 5,0 g mangaanidioksidia, lämmitetään 50 ml:n kanssa bentseeniä tunnin ajan kiehuttaen. Tämän jälkeen liukenemattomat osat suodatetaan erilleen pesemällä metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-20 seoksesta. Saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsaldehydiä, jonka sp. on 52-54°.c) A mixture of 3.0 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxy-15-benzyl alcohol and 5.0 g of manganese dioxide is heated with 50 ml of benzene at reflux for one hour. The insoluble matter is then filtered off by washing with methylene chloride. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methylene chloride / hexane-20. 2-Fluoro-3,4-dimethoxybenzaldehyde is obtained, m.p. is 52-54 °.

d) Seosta, jossa on 4,4 g 2-fluori-3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja 1,83 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, lämmitetään 30 ml:n kanssa etanolia 3 tuntia kiehuttaen.d) A mixture of 4.4 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzaldehyde and 1.83 g of hydroxylamine hydrochloride is heated with 30 ml of ethanol at reflux for 3 hours.

25 Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja korkea-vakuumissa 23°:ssa kuivattu jäännös lisätään 40 ml:aan fosforioksikloridia. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 23°:ssa reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä käsitellään jääveden kanssa, suodatetaan erilleen tällöin muo-30 dostunut sakka, pestään vedellä, liuotetaan metyleeniklori-diin, metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla. Kiteyttämällä jäännös uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saadaan 2-fluori-3,4-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp. on 64-65°.The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue, dried under high vacuum at 23 °, is added to 40 ml of phosphorus oxychloride. After stirring for 2.5 hours at 23 DEG C., the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in ice water, the precipitate formed is filtered off, washed with water, dissolved in methylene chloride and the methylene chloride solution is dried over sodium sulphate. Recrystallization of the residue from methylene chloride / hexane gives 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzonitrile, m.p. is 64-65 °.

35 e) 2,0 g 2-fluori-3,4-dimetoksibentsonitriiliä liuo tetaan 60 mlzaan metyleenikloridia, lisätään 1,1 ml boori- 56 tribromidia, sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa, sen jälkeen lisätään vielä 1,0 ml booritribromidia ja sekoitetaan edelleen 80 minuuttia 23°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää kyllästettyä natriumvety-5 karbonaattiliuosta, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa 300 ml:11a eetteriä, yhdistetyt eetterifaasit pestään kaksi kertaa keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä metyleenikloridilla ja metyleeni-10 kloridi/metanoli-seoksella (97:3). Saadaan 2-fluori-3-hydroksi-p-anisonitriiliä, jonka.sp. on 198-200°.35 e) 2.0 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzonitrile are dissolved in 60 ml of methylene chloride, 1.1 ml of boron tribromide are added, stirred for 1 hour at 23 °, then a further 1.0 ml of boron tribromide are added and stirring is continued for 80 minutes at 23 °. The reaction mixture is then poured into 100 ml of ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted twice with 300 ml of ether, the combined ether phases are washed twice with brine, dried over sodium sulphate, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel. methylene-10 chloride / methanol (97: 3). 2-Fluoro-3-hydroxy-p-anisonitrile is obtained, m.p. is 198-200 °.

f) 0,9 g 2-fluori-3-hydroksi-p-anisonitriiliä liuotetaan 10 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 0,5 ml:aan pyri-diiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 120°:ssa. Tämän 15 jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös jaetaan jääveteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 3-syaani-2-fluori-6-20 metoksifenyyliasetaattia, jonka sp. on 90-91°.f) 0.9 g of 2-fluoro-3-hydroxy-p-anisonitrile are dissolved in 10 ml of acetic anhydride and 0.5 ml of pyridine, followed by stirring for 2 hours at 120 °. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between ice-water and methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from methylene chloride / hexane. 3-Cyano-2-fluoro-6-20 methoxyphenyl acetate is obtained, m.p. is 90-91 °.

g) 0,8 g 3-syaani-2-fluori-6-metoksifenyyliasetaat-tia lisätään kolmena eränä -15°:ssa 5 ml:aan 96-prosent-tista typpihappoa, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan -10°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 50 grammaan 25 jäitä. Uutetaan kaksi kertaa 70 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatu jäännös liuotetaan 50 ml:aan 1-norm. natriumkarbonaattiliuosta ja 50 ml saan meta-30 nolia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 23°:ssa, ja metanoli tislataan pois. Jäljelle jäänyt vesifaasi säädetään 0°:ssa väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2 ja uutetaan kaksi kertaa 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuok-35 sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 45 grammalla silika- 91396 57 geeliä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (97:3). Eette-ri/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-fluori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitriiliä, jonka sp. on 112-113°.g) 0.8 g of 3-cyano-2-fluoro-6-methoxyphenylacetate are added in three portions at -15 ° to 5 ml of 96% nitric acid, followed by stirring for 1 hour at -10 °. The reaction mixture is then poured onto 50 grams of ice. Extract twice with 70 ml portions of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue thus obtained is dissolved in 50 ml of 1-norm. sodium carbonate solution and 50 ml of methanol are obtained, followed by stirring for 1 hour at 23 [deg.] C., and the methanol is distilled off. The remaining aqueous phase is adjusted to pH 2 at 0 ° with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 45 g of silica gel with a methylene chloride / methanol mixture (97: 3). After recrystallization from ether / hexane, 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile is obtained, m.p. is 112-113 °.

5 h) 550 mg 2-fluori-3-hydroksi-5-nitro-p-anisonitrii- liä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 0,44 ml booritribromidia. 6 tunnin sekoittamisen jälkeen 23°:ssa lisätään vielä 0,1 ml booritribromidia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1,5 tuntia 23°:ssa. Tämän 10 jälkeen siihen lisätään -15°:ssa 3 ml etanolia. Reaktio-seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan 23°:ssa korkeavakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen eetteri/heksaa-ni-seoksesta saadaan 2-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentso-nitriiliä, jonka sp. on 154°.5 h) 550 mg of 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile are dissolved in 30 ml of methylene chloride, followed by the addition of 0.44 ml of boron tribromide. After stirring for 6 hours at 23 °, a further 0.1 ml of boron tribromide is added, followed by stirring for a further 1.5 hours at 23 °. 3 ml of ethanol are then added at -15 °. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is dried at 23 ° under high vacuum. Recrystallization from ether / hexane gives 2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile, m.p. is 154 °.

15 Esimerkki 46 a) 9,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoehappoa suspen-doidaan 95 ml:aan tionyylikloridia. Sekoitetaan tunnin ajan 80°:ssa. Haihduttamalla kaksi kertaa kuiviin, lisäämällä absoluuttista tolueenia, saadaan 10 g 3,4-dimetoksi- 20 5-nitrobentsoehappokloridia, joka liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Tämä liuos lisätään tiputtamalla 300 ml:aan 28-prosenttista ammoniakin vesiliuosta. Tämän jälkeen sekoitetaan 40°:ssa 2 tuntia ja jäähdytetään 5°:seen. Kiteinen sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dimetok-25 si-5-nitrobentsamidia, jonka sp. on 182-185°.Example 46 a) 9.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid are suspended in 95 ml of thionyl chloride. Stir for one hour at 80 °. Evaporation to dryness twice, with the addition of absolute toluene, gives 10 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid chloride, which is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. This solution is added dropwise to 300 ml of 28% aqueous ammonia solution. It is then stirred at 40 ° for 2 hours and cooled to 5 °. The crystalline precipitate is filtered off. 3,4-Dimethoxy-25 si-5-nitrobenzamide is obtained, m.p. is 182-185 °.

b) Seokseen, jossa on 8,0 g natriumhydroksidia, 50 ml vettä ja 30 g jäitä, johdetaan jäillä jäähdyttäen 2,46 g klooria. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 6,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsamidia suspendoituna 5 ml:aan 30 tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitetään 30 minuutin aikana 70°:seen, sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa, jäähdytetään 5°:seen ja alas laskehtineet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia, jonka sp. on 129-131°. Uuttamalla suodos etyyliasetaatilla, 35 kuivaamalla uute natriumsulfaatilla, haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä jäännös lisäämällä eetteriä, voidaan saada lisäerä 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia.b) A mixture of 8.0 g of sodium hydroxide, 50 ml of water and 30 g of ice is introduced under ice-cooling into 2.46 g of chlorine. 6.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzamide suspended in 5 ml of tetrahydrofuran are then slowly added. The reaction mixture is heated to 70 ° for 30 minutes, stirred for one hour at 70 °, cooled to 5 ° and the precipitated crystals are filtered off. 3,4-Dimethoxy-5-nitroaniline is obtained, m.p. is 129-131 °. By extracting the filtrate with ethyl acetate, drying the extract over sodium sulfate, evaporating to dryness and crystallizing the residue by adding ether, an additional portion of 3,4-dimethoxy-5-nitroaniline can be obtained.

58 c) 10 g hienojakoista jauhettua 3,4-dimetoksi-5-nitroaniliinia suspendoidaan 15 ml:aan 12-norm. suolahappoa ja 40 ml:aan vettä, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 30°:ssa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla -5°:ssa 5 15 minuutin kuluessa 3,8 g natriumnitriittiä liuotettuna 20 ml:aan vettä. Sekoitetaan 30 minuuttia -5°:ssa ja kylmä diatsoniumsuolaliuos lisätään tiputtamalla 45 minuutin kuluessa 100 ml:aan 40-asteista pyridiiniä. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan 10 kuiviin, ja jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia. Uutetaan kolme kertaa 200 ml:n erillä 2-norm, suolahappoa. Happamen vesifaasin pH säädetään väkevällä ammoniakilla arvoon 9 ja uutetaan metyleenikloridillä. Yhdistetyt mety-leenikloridi-uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haih-15 dutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 250 grammalla silikageeliä etyyliasetaatilla. Metyleenikloridi/ heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)pyridiiniä, jonka sp. on 89-90°.58 c) 10 g of finely divided 3,4-dimethoxy-5-nitroaniline are suspended in 15 ml of 12-norm. hydrochloric acid and 40 ml of water, followed by stirring for 1 hour at 30 °. 3.8 g of sodium nitrite dissolved in 20 ml of water are then added dropwise at -5 ° over a period of 15 minutes. Stir for 30 minutes at -5 ° and add the cold diazonium salt solution dropwise over 45 minutes to 100 ml of 40 ° C pyridine. It is then stirred for one hour at 70 °. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate. Extract three times with 200 ml portions of 2-norm, hydrochloric acid. The pH of the acidic aqueous phase is adjusted to 9 with concentrated ammonia and extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 250 g of silica gel with ethyl acetate. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) pyridine is obtained, m.p. is 89-90 °.

20 d) 1,5 g 2-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia 100°:ssa ja 18 tuntia 23°:ssa. Tällöin muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanoli/eetteri-seok-25 sesta. Saadaan 3-nitro-5-(2-pyridyyli)pyrokatekoli-hydro-bromida, jonka sp. on 239-240°.D) 1.5 g of 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) pyridine are dissolved in 30 ml of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 100 ° and for 18 hours at 23 °. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from methanol / ether. 3-Nitro-5- (2-pyridyl) pyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 239-240 °.

Esimerkki 47 a) 2,76 ml:aan 2-bromipyridiiniä, liuotettuna 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään -60°:ssa 30 30 minuutin aikana 19,2 ml 1,6-molaarista n-butyylilitium- liuosta (heksaanissa), minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia -60°:ssa. Sitten siihen lisätään tiputtamalla 6,0 g 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä, liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania, 30 minuutin aikana -40°:ssa. Reaktio-35 seos lämmitetään 2 tunnin kuluessa 0°:seen, kaadetaan jää-veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet 59 91396 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 200 grammalla silikageeliä etyyliasetaatilla. Saadaan oC-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)-2-pyridiinimetanolia ruskeana öljynä.Example 47 a) To 2.76 ml of 2-bromopyridine, dissolved in 30 ml of absolute tetrahydrofuran, 19.2 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium (in hexane) are added over 30 minutes at -60 °. followed by stirring for 30 minutes at -60 °. 6.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde, dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, are then added dropwise over 30 minutes at -40 °. The reaction mixture is warmed to 0 ° over 2 hours, poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts 5991396 are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 200 g of silica gel with ethyl acetate. OC- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-pyridinemethanol is obtained as a brown oil.

5 b) Seokseen, jossa on 4,0 g (3,4-dimetoksi-5- nitrofenyyli)-2-pyridiinimetanolia, liuotettuna 100 ml:aan asetonia, lisätään annoksittain, lämmittämällä jatkuvasti kiehuttaen, 2,5 tunnin aikana 7 g mangaanidioksidia. Sen jälkeen lämmitetään edelleen kiehuttaen 2 tuntia. Tämän 10 jälkeen mangaanisuola suodatetaan pois, ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen eette-ri/heksaani-seoksesta. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli- 2-pyridyyliketonia, jonka sp. on 113°.5 b) To a mixture of 4.0 g of (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-pyridinemethanol dissolved in 100 ml of acetone is added portionwise, with constant boiling, over 2.5 hours, 7 g of manganese dioxide. It is then further heated to boiling for 2 hours. The manganese salt is then filtered off and the residue obtained after evaporation to dryness is recrystallized from ether / hexane. 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl ketone is obtained, m.p. is 113 °.

c) Seosta, jossa on 1,5 g 3,4-dimetoksi-5-nitrofe-15 nyyli-2-pyridyyliketonia, liuotettuna 30 ml:aan 48-prosent-tista bromivetyhappoa, sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa.c) A mixture of 1.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrophen-15-pyridyl ketone dissolved in 30 ml of 48% hydrobromic acid is stirred for 18 hours at 100 °.

Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriili/metanoli-seoksesta.The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetonitrile / methanol.

Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-2-pyridyyliketoni-20 hydrobromidia, jonka sp. on 213°.3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl ketone-20 hydrobromide is obtained, m.p. is 213 °.

Esimerkki 48 a) Seokseen, jossa on 2,25 g 3',41-dimetoksi-5'-nitroasetofenonia, liuotettuna 50 ml:aan etanolia, lisätään 11,3 g tinadikloridi-dihydraattia, minkä jälkeen se- 25 koitetaan 30 minuuttia 75°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 grammaan jäitä, neutraloidaan noin 300 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja lisätään 150 ml metyleenikloridia. Suodatetaan ja metyleenikloridifaasi erotetaan. Tämä kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute-30 taan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/pet-rolieetteri-seoksesta. Saadaan 5'-amino-3',41-dimetoksiase-tofenonia, jonka sp. on 63-65°.Example 48 a) To a mixture of 2.25 g of 3 ', 41-dimethoxy-5'-nitroacetophenone dissolved in 50 ml of ethanol is added 11.3 g of tin dichloride dihydrate, followed by stirring at 75 ° for 30 minutes. :in. The reaction mixture is then poured onto 100 g of ice, neutralized with about 300 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 150 ml of methylene chloride are added. Filter and separate the methylene chloride phase. This is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from ether / petroleum ether. 5'-Amino-3 ', 41-dimethoxyacetophenone is obtained, m.p. is 63-65 °.

b) Seokseen, jossa on 14,0 g 51-amino-3',4'-dimetok-siasetofenonia, liuotettuna 155 ml:aan 1-norm. suolahappoa, 35 lisätään tiputtamalla 0°:ssa 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,2 g natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä. 30 minuu- 60 tin sekoittamisen jälkeen -2°:ssa kylmä diatsoniumsuola-liuos lisätään tiputtamalla 30 minuutin aikana 5-10°:ssa liuokseen, jossa on 8,7 g kupari(I)syanidia ja 5,45 g kaliumsyanidia 60 ml:ssa vettä. Lisäyksen päätyttyä lisä-5 tään 200 ml metyleenikloridia, ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 23°:ssa ja sitten suodatetaan. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta. Saadaan 10 5'-syaani-31,41-dimetoksiasetofenonia, jonka sp. on 125- 126°.b) To a mixture of 14.0 g of 51-amino-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone dissolved in 155 ml of 1-norm. hydrochloric acid, 35 is added dropwise at 0 ° over 20 minutes a solution of 5.2 g of sodium nitrite in 20 ml of water. After stirring for 30 minutes at -2 °, the cold diazonium salt solution is added dropwise over 30 minutes at 5-10 ° to a solution of 8.7 g of copper (I) cyanide and 5.45 g of potassium cyanide in 60 ml. of water. At the end of the addition, 200 ml of methylene chloride are added and the reaction mixture is stirred for 3 hours at 23 ° and then filtered. The organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether. 5'-Cyano-31,41-dimethoxyacetophenone is obtained, m.p. is 125-126 °.

c) Seosta, jossa on 3,75 g aluminiumjauhetta ja 28,5 g jodia, lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia 160 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. 20°:ssa lisätään sitten 3,0 g 15 5'-syaani-3',4'-dimetoksiasetofenonia ja 0,5 g tetra-n- butyyliammoniumjodidia, minkä jälkeen lämmitetään kiehuttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 20°:ssa 50 g jäitä ja suodatetaan. Jäännös pestään etyyliasetaatilla. Faasit erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 20 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 20-prosenttisella natriumtiosulfaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatu jäännös liuotetaan 20 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 0,5 ml:aan pyridiiniä ja sekoitetaan 6 tuntia 120°:ssa. Tämän 25 jälkeen seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös jaetaan mety-leenikloridiin ja jääveteen liukeneviin osiin. Metyleeni-kloridifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 100 grammalla sili-kageeliä metyleenikloridillä. Eetteristä uudelleen kiteyt-30 tämisen jälkeen saadaan 5'-syaani-31,41-diasetoksiaseto-fenonia, jonka sp. on 76-79°.(c) A mixture of 3.75 g of aluminum powder and 28.5 g of iodine is heated at reflux for 2 hours in 160 ml of absolute benzene. At 20 [deg.] C., 3.0 g of 5'-cyano-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone and 0.5 g of tetra-n-butylammonium iodide are then added, followed by heating at reflux for one hour. 50 g of ice are then added at 20 [deg.] C. and filtered. The residue is washed with ethyl acetate. The phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 20% sodium thiosulphate solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue thus obtained is dissolved in 20 ml of acetic anhydride and 0.5 ml of pyridine and stirred for 6 hours at 120 °. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is partitioned between methylene chloride and ice-water. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 100 g of silica gel with methylene chloride. Recrystallization from ether gives 5'-cyano-31,41-diacetoxyacetophenone, m.p. is 76-79 °.

Esimerkki 49Example 49

Seokseen, jossa on 51-syaani-3',4'-diasetoksiaseto-fenonia, liuotettuna 3,3 ml:aan metanolia, lisätään 2,7 ml 35 1,0-norm. natronlipeää, ja reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia 23°:ssa. Tämän jälkeen tehdään happameksi 2-norm.To a mixture of 51-cyano-3 ', 4'-diacetoxyacetophenone dissolved in 3.3 ml of methanol is added 2.7 ml of 1.0-norm. sodium hydroxide solution, and the reaction mixture is stirred for 45 minutes at 23 °. This is then acidified to 2-norm.

61 91396 suolahapolla, laimennetaan 5 ml:11a kyllästettyä keitto-suolaliuosta ja uutetaan kaksi kertaa 30 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kitey-5 tetään uudelleen tolueeni/asetonitriili-seoksesta. Saadaan 5'-syaani-3',4'-dihydroksiasetofenonia ruskehtavina kiteinä, jotka hajaantuvat 215°:n yläpuolella.61 91396 hydrochloric acid, diluted with 5 ml of saturated brine and extracted twice with 30 ml portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from toluene / acetonitrile. 5'-Cyano-3 ', 4'-dihydroxyacetophenone is obtained as brownish crystals which decompose above 215 °.

Esimerkki 50 a) Seokseen, jossa on 1,9 g 5'-syaani-3',4'-dime- 10 toksiasetofenonia, liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa 45 minuutin aikana 3,48 g fenyylitrimetyyliammoniumbromidi-dibromidia, liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos kaade-15 taan 120 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 70 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 2-norm. rikkihapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 20 grammalla silikageeliä metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/hek-20 saani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp.. on 138-141°.Example 50 a) To a mixture of 1.9 g of 5'-cyano-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at room temperature over 45 minutes 3.48 g of phenyltrimethylammonium bromide dibromide, dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture is then poured into 120 ml of ice water and extracted three times with 70 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with 2-norm. sulfuric acid, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 20 g of silica gel with methylene chloride. After recrystallization from methylene chloride / hex-20, 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile, m.p. 138-141 °, is obtained.

b) 1,45 g 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksibentso-nitriiliä ja 1,12 g seleenidioksidia sekoitetaan 10 ml:ssa 25 n-heksanolia 18 tuntia 120°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a metyleenikloridia ja suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 70 grammalla silikageeliä heksaani/eetteri-30 seoksella (2:1). Saadaan heksyyli-(3-syaani-4,5-dimetoksi-fenyyli)glyoksylaattia öljynä.b) 1.45 g of 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile and 1.12 g of selenium dioxide are stirred in 10 ml of 25 n-hexanol for 18 hours at 120 °. After cooling to room temperature, dilute with 20 ml of methylene chloride and filter. The filtrate is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 70 g of silica gel with hexane / ether-30 (2: 1). Hexyl (3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl) glyoxylate is obtained as an oil.

c) Seokseen, jossa on 4,0 g heksyyli-(3-syaani-4,5-dimetoksifenyyli)glyoksylaattia, liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla jäillä jäähdyt- 35 täen 20 minuutin kuluessa 4,8 ml booritribromidia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia, ja reaktioseosta sekoi- 62 tetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla -60°:ssa 40 ml metanolia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin. Lämmitetään kiehuttaen 10 5 minuuttia, haihdutetaan kuiviin ja kuivataan korkeavakuu-missa. Siten saatu raakatuote kiteytetään uudelleen asetoni triilistä. Saadaan metyyli-(3-syaani-4,5-dihydroksifenyy-li)-glyoksylaattia, jonka sp. on 252°.c) To a mixture of 4.0 g of hexyl (3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl) glyoxylate dissolved in 100 ml of methylene chloride is added dropwise, under ice-cooling, 4.8 ml of boron tribromide dissolved in 20 ml over 20 minutes. methylene chloride, and the reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature. 40 ml of methanol are then added dropwise at -60 [deg.] C., the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol. Heat to boiling for 10 to 5 minutes, evaporate to dryness and dry under high vacuum. The crude product thus obtained is recrystallized from acetone triil. Methyl (3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl) glyoxylate is obtained, m.p. is 252 °.

Esimerkki 51 10 Seosta, jossa on 1,075 g metyyli-(3-syaani-4,5-di- hydroksifenyyli)glyoksylaattia ja 0,60 g 2-amino-p-kresolia, sekoitetaan 2 ml:ssa dimetyyliformamidia 70 minuuttia 120°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 15 ml:11a vettä. Sakka suodatetaan pois ja 15 kuivataan 6 tuntia 80°:ssa vesivakuumissa. Asetonitriilis-tä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2,3-dihydroksi- 5-(6-metyyli-2-okso-2H-1,4-bentsoksatsin-3-yyli)bentsonit-riiliä, jonka sp. on 278-280°.Example 51 A mixture of 1.075 g of methyl (3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl) glyoxylate and 0.60 g of 2-amino-p-cresol is stirred in 2 ml of dimethylformamide for 70 minutes at 120 °. . It is then cooled to room temperature and diluted with 15 ml of water. The precipitate is filtered off and dried for 6 hours at 80 ° under water vacuum. After recrystallization from acetonitrile, 2,3-dihydroxy-5- (6-methyl-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl) benzonitrile is obtained, m.p. is 278-280 °.

Esimerkki 52 20 a) Liuokseen, jossa on 2,5 g (10,2 mmoolia) 3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 1,1 ml isosyaanietikkahappo-etyyliesteriä ja sen jälkeen liuos, jossa on 3,0 ml tri-etyyliamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 25 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois uutetaan etyyliasetaatti/vesi-seoksella. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote kromatografoi-daan 20-kertaisella määrällä silikageeliä etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttä-30 misen jälkeen saadaan etyyli-5-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli) -4-oksatsolikarboksylaattia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 109-110°.Example 52 a) To a solution of 2.5 g (10.2 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is added 1.1 ml of isocyanoacetic acid ethyl ester followed by a solution of 3.0 ml of triethylamine in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred for 48 hours at room temperature. After distilling off the solvent, it is extracted with an ethyl acetate / water mixture. The crude product obtained after evaporation to dryness is chromatographed on 20 times with silica gel with ethyl acetate. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gives ethyl 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4-oxazolecarboxylate as yellow crystals, m.p. is 109-110 °.

b) 1,0 grammaan (3,1 mmoolia) etyyli-5-(3,4-dime-toksi-5-nitrofenyyli)-4-oksatsolikarboksylaattia lisätään 35 10 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja sekoi tetaan 2 tuntia 140°:ssa. Sen jälkeen kun ylimääräinen 63 91396 bromivetyhappo on tislattu pois, keltainen jäännös kiteytyy etanoli/asetoni-seoksesta. Saadaan 2-amino-3', 4'-di-hydroksi-5*-nitroasetofenoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250° (hajoten).b) To 1.0 g (3.1 mmol) of ethyl 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4-oxazolecarboxylate are added 35 ml of steady-state hydrobromic acid and stirred for 2 hours at 140 °. After distilling off the excess 63,91396 hydrobromic acid, the yellow residue crystallizes from ethanol / acetone. 2-Amino-3 ', 4'-dihydroxy-5 * -nitroacetophenone hydrobromide is obtained as yellow crystals, m.p. is> 250 ° (decomposed).

5 Esimerkki 53 a) 10 g (34 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsoyyli)-asetaattia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 1,7 g (37 mmoolia) metyylihydratsiinia ja lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Sen jälkeen kun on tislattu 10 pois noin 50 ml etanolia, jäähdytetään 0°:seen, ja saostunut sakka suodatetaan erilleen. Etanolista uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen saadaan 3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-1-metyylipyratsol-5-olia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 200-202°.Example 53 a) 10 g (34 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate are suspended in 100 ml of ethanol, 1.7 g (37 mmol) of methylhydrazine are added and the mixture is heated at reflux for 16 hours. . After distilling off about 50 ml of ethanol, cool to 0 ° and filter off the precipitate. After recrystallization from ethanol, 3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1-methylpyrazol-5-ol is obtained as yellow crystals, m.p. is 200-202 °.

15 b) 2,0 g (7,2 mmoolia) 3-(3,4-dihydroksi-5-nitro- fenyyli)-1-metyylipyratsol-5-olia suspendoidaan 100 ml:aan metyleenikloridia. -40°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla tunnin!kuluessa liuos, jossa on 4,9 ml booritribromidia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jäl-20 keen sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään -20°:seen ja lisätään 30 minuutin aikana 100 ml eta-* nolia. Tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännökseen lisätään kolme kertaa 100 ml:n erin etanoli/tolu-25 eeni-seosta, jolloin liuotin tislataan kullekin kerralla pois. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 5-(5-hydroksi-1-metyylipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >250°.B) 2.0 g (7.2 mmol) of 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -1-methylpyrazol-5-ol are suspended in 100 ml of methylene chloride. After cooling to -40 °, a solution of 4.9 ml of boron tribromide in 60 ml of methylene chloride is added dropwise over 1 hour. The mixture is then stirred for 16 hours at room temperature, cooled to -20 ° and 100 ml of ethanol are added over 30 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature, the solvent is distilled off under a water vacuum at 40 °. To the residue is added three times 100 ml portions of an ethanol / toluene mixture, distilling off the solvent each time. The residue is recrystallized from ethanol. 5- (5-Hydroxy-1-methylpyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is> 250 °.

Esimerkki 54 30 a) 16,8 grammaan (0,7 g-atomia) magnesiumia lisä tään 15 ml etanolia, ja sen jälkeen kun on lisätty 2 ml tetrakloorimetaania, reaktio käynnistetään lämmittämällä.Example 54 a) To 16.8 g (0.7 g atoms) of magnesium is added 15 ml of ethanol, and after the addition of 2 ml of tetrachloromethane, the reaction is started by heating.

Noin 30 minuutin aikana lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 130,3 g tert-butyylietyylimalonaattia 70 35 ml:ssa etanolia ja 600 ml:ssa absoluuttista eetteriä siten, että reaktio tapahtuu kiehumislämpötilassa. Tämän 64 jälkeen sekoitetaan edelleen 3 tuntia 50°:ssa, ja liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännös liuotetaan 900 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 50°:ssa liuos, jossa on 170 g 5 (0,7 moolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 700 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitetaan tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Liuotin tislataan pois 40°:ssa vesivakuumissa. Jäännökseen lisätään 1 litra eetteriä. Siihen lisätään jäähdyttäen ja sekoittaen 260 ml 10 3-norm. rikkihappoa ja sekoitetaan 30 minuuttia. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 600 ml:n erillä eetteriä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu ruskea öljy suodatetaan tolueenin kanssa 1 kg:n läpi silikageeliä. Saatu 15 seos, jonka muodostavat etyyli-tert-butyyli-(3,4-dimetoksi- 5-nitrobentsoyyli)malonaatti ja etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)asetaatti, liuotetaan 600 ml:aan metyleeni-kloridia ja sekoittaen lisätään noin 30 minuutin aikana 193 ml trifluorietikkahappoa. Tämän jälkeen sekoitetaan 20 2 tuntia 40°:ssa ja sitten haihdutetaan kuiviin vesivakuu missa 40°:ssa. Saatu öljy uutetaan eetteri/vesi-seoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Di-isopropyylieetteri/heksaani-seokseen liuottamisen ja jäähdyttämisen jälkeen erottuneet kiteet 25 suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen di-isopro-pyylieetteristä. Saadaan etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitro-bentsoyyli)asetaattia heikosti kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 67-68°.A solution of 130.3 g of tert-butylethyl malonate 70 in 35 ml of ethanol and 600 ml of absolute ether is added dropwise with stirring over a period of about 30 minutes so that the reaction takes place at reflux temperature. The mixture is then stirred for a further 3 hours at 50 [deg.] C. and the solvent is distilled off under a water vacuum at 40 [deg.] C. The residue is dissolved in 900 ml of tetrahydrofuran. To this solution is added dropwise, with stirring at 50 °, a solution of 170 g of 5 (0.7 mol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 700 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for one hour at reflux temperature. The solvent is distilled off at 40 ° under water vacuum. To the residue is added 1 liter of ether. 260 ml of 10 3-norm are added thereto while cooling and stirring. sulfuric acid and stir for 30 minutes. The aqueous phase is extracted twice with 600 ml portions of ether. The organic phase is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting brown oil is filtered with toluene through 1 kg of silica gel. The resulting mixture of ethyl tert-butyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) malonate and ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate is dissolved in 600 ml of methylene chloride with stirring. 193 ml of trifluoroacetic acid are added over a period of about 30 minutes. It is then stirred for 20 hours at 40 [deg.] C. and then evaporated to dryness under reduced pressure at 40 [deg.] C. The resulting oil is extracted with ether / water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After dissolving and cooling in diisopropyl ether / hexane, the separated crystals are filtered off and recrystallized from diisopropyl ether. Ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate is obtained as pale yellow crystals, m.p. is 67-68 °.

b) 10,0 g (33,6 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-30 nitrobentsoyyli)asetaattia annetaan reagoida esimerkin 53a mukaisesti 4,0 gramman (37 mmoolia) kanssa fenyylihydrat-siinia. Metyleenikloridi/etanoli-seoksesta uudelleen ki-teyttämisen jälkeen saadaan 3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-onia keltaisina kiteinä, joi-35 den sp. on 190-192°.b) 10.0 g (33.6 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-30 nitrobenzoyl) acetate are reacted according to Example 53a with 4.0 g (37 mmol) of phenylhydrazine. After recrystallization from methylene chloride / ethanol, 3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 190-192 °.

65 91396 c) Esimerkin 53b mukaisesti siitä saadaan booritri-bromidin kanssa 5-(5-hydroksi-1-fenyylipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekoli-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >220° (hajoten).65 91396 c) According to Example 53b, there is obtained with boron tribromide 5- (5-hydroxy-1-phenylpyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide as yellow crystals, m.p. is> 220 ° (decomposed).

5 Esimerkki 55 20,1 g dietyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-malonaattia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen jäähdytetään -20°:seen ja tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 15 minuutin aikana liuos, 10 jossa on 68,1 g booritribromidia 120 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 300 ml etanolia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois vesivakuumissa 40°:ssa. Jäännökseen 15 lisätään 300 ml jäävettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan 10-kertaisella määrällä silikageeliä tolueenilla. Metylee-nikloridi/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 20 etyyli-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)asetaattia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 136-137°.Example 55 20.1 g of diethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) malonate are dissolved in 200 ml of methylene chloride, then cooled to -20 ° and at this temperature a solution is added dropwise with stirring over 15 minutes. with 68.1 g of boron tribromide in 120 ml of methylene chloride. It is then stirred overnight at room temperature. After cooling to -20 °, 300 ml of ethanol are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent is distilled off under a water vacuum at 40 °. To the residue 15 are added 300 ml of ice water and methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is chromatographed on 10 times the amount of silica gel with toluene. After crystallization from methylene chloride / hexane, ethyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) acetate is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 136-137 °.

Esimerkki 56 2,0 g (7,4 mmoolia) etyyli-(3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyyli)asetaattia suspendoidaan 50 ml saan etanolia.Example 56 2.0 g (7.4 mmol) of ethyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) acetate are suspended in 50 ml of ethanol.

25 Sen jälkeen kun on lisätty 0,4 g hydratsiinihydraattia, pidetään 16 tuntia kiehumislämpötilassa. Liuottimen pois tislaamisen jälkeen jäännöstä pidetään 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia 5 minuuttia kiehumislämpötilassa. Erottunut sakka suodatetaan erilleen, ja suodos konsentroidaan 30 10 mlsksi. Kylmässä erottuneet kiteet suodatetaan erilleen.After the addition of 0.4 g of hydrazine hydrate, it is kept at reflux for 16 hours. After distilling off the solvent, the residue is kept with 50 ml of ethyl acetate at reflux temperature for 5 minutes. The separated precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated to 30 ml. The crystals separated in the cold are filtered off.

Saadaan 5-(5-hydroksipyratsol-3-yyli)-3-nitropyrokatekolia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 228° (hajoten).5- (5-Hydroxypyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained in the form of orange crystals, m.p. is 228 ° (decomp.).

Esimerkki 57 7,3 grammaan (36,66 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitro-35 bentsoehappoa lisätään 30 ml etikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen seosta pidetään 8 tuntia kiehumislämpötilassa.Example 57 To 7.3 g (36.66 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitro-35 benzoic acid is added 30 ml of acetic anhydride, after which the mixture is kept at reflux for 8 hours.

6666

Reaktioseos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen kylmästä 5 metyleenikloridi/n-heksaani-seoksesta. Saadaan 3,4-diasetok-si-5-nitrobentsoehappoa värittöminä kiteinä, joiden sp. on 126-127°.The reaction mixture is poured onto ice. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from a cold methylene chloride / n-hexane mixture. 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoic acid is obtained in the form of colorless crystals of m.p. is 126-127 °.

Esimerkki 58 a) 9,7 grammaan (32,2 mmoolia) 3,4-diasetoksi-5-10 nitrobentsoehappoa lisätään 12,5 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia 100°:ssa. Ylimääräisen tio-nyylikloridin pois tislaamisen jälkeen tislataan 5-(kloorikarbonyyli ) -2-nitro-o-fenyleenidiasetaatti, kp. 160° (26,7 Pa).Example 58 a) To 9.7 g (32.2 mmol) of 3,4-diacetoxy-5-10 nitrobenzoic acid is added 12.5 ml of thionyl chloride, followed by stirring for 1.5 hours at 100 °. After distilling off the excess thionyl chloride, 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylenediacetate, b.p. 160 ° (26.7 Pa).

15 b) 3,2 g (10,6 mmoolia) 5-(kloorikarbonyyli)-2- nitro-o-fenyleenidiasetaattia liuotetaan 50 ml:aan dime-tyyliformamidia. Jääkylmään liuokseen lisätään sekoittaen liuos, jossa on 2,2 ml dietyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen 20 lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislataan pois vesi-vakuumissa 50°:ssa. Saatuun jäännökseen lisätään vettä ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu keltainen hartsi kiteytetään metyleenikloridi/eetteri-seoksesta. Saadaan 25 N,N-dietyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 145-146°.B) 3.2 g (10.6 mmol) of 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylenediacetate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide. A solution of 2.2 ml of diethylamine in 20 ml of dimethylformamide is added to the ice-cold solution with stirring. After stirring for 1 hour at room temperature, the solvent is distilled off under a water-vacuum at 50 °. To the resulting residue are added water and methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting yellow resin is crystallized from methylene chloride / ether. 25 N, N-Diethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide are obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 145-146 °.

Esimerkki 59 3,2 g (10,6 mmoolia) 5-(kloorikarbonyyli)-2-nitro-o-fenyleenidiasetaattia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliform-30 amidia, minkä jälkeen lisätään 0-5°:ssa sekoittaen 40 minuutin kuluessa liuos, jossa on 3,02 ml 2,2-dietyyliamino-etyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois vesivakuumissa 60°:ssa. Jäännös uutetaan kaksi 35 kertaa 20 ml:n erillä etanolia, liuotetaan kuumaan etanoliin ja lisätään ylimäärin suolahapon etanoliliuosta, minkä 91396 67 jälkeen haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, saadaan N-/2-(dietyyliamino)etyyli7~3,4-dihydroksi-5-nitrobents-amidi-hydrokloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 139° 5 (hajoten^.Example 59 3.2 g (10.6 mmol) of 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylenediacetate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and then the solution is added at 0-5 ° with stirring over 40 minutes. with 3.02 ml of 2,2-diethylaminoethylamine in 20 ml of dimethylformamide. It is then stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent is distilled off under a water vacuum at 60 °. The residue is extracted twice with 35 ml portions of ethanol, dissolved in hot ethanol and an excess of ethanolic hydrochloric acid solution is added, followed by evaporation to dryness. After recrystallization from ethanol / ethyl acetate, N- [2- (diethylamino) ethyl] -3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide hydrochloride is obtained as yellow crystals, m.p. is 139 ° 5 (dec.

Esimerkki 60 a) 10,0 grammaan (47,4 mmoolia) 2,3-dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä lisätään 50 ml jääetikkaa ja 50 ml vakiolämpötilassa kiehuvaa bromivetyhappoa ja pidetään 7 10 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäiden lisäämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote suodatetaan etyyliasetaatin kanssa silikageelin läpi. Etyy-15 liasetaatti/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ruskehtavina kiteinä, joiden sp. on 226-228°.Example 60 a) To 10.0 grams (47.4 mmol) of 2,3-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde are added 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of constant boiling hydrobromic acid and kept at reflux temperature for 7 hours. After addition of ice, the precipitated precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is filtered through silica gel with ethyl acetate. After crystallization from ethyl-15 acetate / hexane, 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is obtained in the form of brownish crystals, m.p. is 226-228 °.

b) 4,5 g 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä sus-pendoidaan 75 ml:aan vettä. Sen jälkeen kun on lisätty 20 4,2 g hydroksyyliamiini-o-sulfonihappoa, sekoitetaan 16 tuntia 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteet ja kuivattu orgaaninen faasi yhdistetään, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös 25 kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 2,3-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä keltaisina kiteinä, joiden sp. on 186-188°.b) 4.5 g of 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde are suspended in 75 ml of water. After the addition of 4.2 g of hydroxylamine-o-sulfonic acid, the mixture is stirred for 16 hours at 65 °. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and washed with water. The filtrate is extracted with ethyl acetate. The crystals and the dried organic phase are combined, then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from diisopropyl ether. 2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzonitrile is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 186-188 °.

Esimerkki 61 a) 4,0 g (19,2 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitro-bent-30 sonitriiliä liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 1,66 g ammoniumkloridia ja 2,02 g natrium-atsidia ja sekoitetaan 31 tuntia 125°:ssa. 8 ja 15 tunnin kuluttua lisätään kummallakin kerralla vielä samat määrät ammoniumkloridia ja natriumatsidia. Jäähdyttämisen jälkeen 35 seos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2-metoksi-6-nitro-4- 68 (1H-tetratsol-5-yyli)fenolia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).Example 61 a) 4.0 g (19.2 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitro-bent-30 sonitrile are dissolved in 50 ml of dimethylformamide, followed by the addition of 1.66 g of ammonium chloride and 2.02 g of sodium chloride. azide and stirred for 31 hours at 125 °. After 8 and 15 hours, the same amounts of ammonium chloride and sodium azide are added each time. After cooling, the mixture is poured onto ice. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 2-Methoxy-6-nitro-4-68 (1H-tetrazol-5-yl) phenol is obtained in the form of orange crystals, m.p. is> 240 ° (decomposed).

b) 4,0 grammaan (16,9 mmoolia) 2-metoksi-6-nitro-4-(1H-tetratsol-5-yyli)fenolia lisätään 40 ml vakiolämpö-5 tilassa kiehuvaa bromivetyhappoa, minkä jälkeen sekoitetaan typpiatmosfäärin suojaamana 8 tuntia 140°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäihin. Saostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen eetteristä. Saadaan 3-nitro-5-(1H-tetratsol-5-yyli)pyrokatekolia oranssin-10 värisinä kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).b) To 4.0 g (16.9 mmol) of 2-methoxy-6-nitro-4- (1H-tetrazol-5-yl) phenol is added 40 ml of constant bromine-boiling hydrobromic acid, followed by stirring under a nitrogen atmosphere for 8 hours 140 ° C. After cooling, the mixture is poured onto ice. The precipitated precipitate is filtered off and recrystallized from ether. 3-Nitro-5- (1H-tetrazol-5-yl) pyrocatechol is obtained in the form of orange-10 crystals, m.p. is> 240 ° (decomposed).

Esimerkki 62 130 ml:aan väkevää rikkihappoa lisätään sekoittaen annoksittain 10 minuutin kuluessa kaikkiaan 7,2 g (40 mmoolia) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsonitriiliä, minkä jälkeen 15 sekoitetaan 4 tuntia 50°:ssa. Reaktioseos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Asetoni/etyyliasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen 20 jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. on 235-236°.Example 62 A total of 7.2 g (40 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile is added portionwise to 130 ml of concentrated sulfuric acid over 10 minutes with stirring, followed by stirring for 4 hours at 50 °. The reaction mixture is poured into 800 ml of ice water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After recrystallization from acetone / ethyl acetate, 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide is obtained in the form of orange crystals, m.p. is 235-236 °.

Esimerkki 63 a) Suspensioon, jossa on 3,6 g (82,5 mmoolia) 55-prosenttista natriumhydridi-dispersiota 50 ml:ssa absoluut-25 tista dimetyyliformamidia, tiputetaan argonatmosfäärin suojaamana 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,25 g (82,6 mmoolia) 2-hydroksiasetofenonia 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. 0°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 30 tiputtamalla 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 20,3 g (82,6 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia 100 mlsssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktioseos kaadetaan jääve-teen, minkä jälkeen uutetaan kaksi kertaa 250 ml:n etyyli-35 asetaattierillä. Orgaaninen faasi uutetaan kahdesti 100 ml:n keittosuolaliuoserin, kuivataan natriumsulfaatilla ja 69 91396 ja haihdutetaan kuiviin. Saatua ruskeata öljyä lämmitetään 100 mltssa tolueenia. Saostunut sakka suodatetaan erilleen, ja suodos kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä sili-kageeliä tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (4:1). Etyyli-5 asetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan o-asetyylifenyyli-3,4-dimetoksi-5-nitrobentso-aattia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 108-109°.Example 63 a) A suspension of 11.25 g (82.5 mmol) of a 55% dispersion of sodium hydride in 50 ml of absolute dimethylformamide is added dropwise over 15 minutes under a solution of 11.25 g (82 , 6 mmol) of 2-hydroxyacetophenone in 100 ml of absolute dimethylformamide and stirred for 1 hour at room temperature. After cooling to 0 °, a solution of 20.3 g (82.6 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 100 ml of absolute dimethylformamide is added dropwise over 20 minutes and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is poured into ice water and then extracted twice with 250 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is extracted twice with 100 ml of brine, dried over sodium sulfate and 69 91396 and evaporated to dryness. The resulting brown oil is heated in 100 mL of toluene. The precipitate formed is filtered off and the filtrate is chromatographed on 30 times with silica gel with toluene / ethyl acetate (4: 1). Recrystallization from ethyl 5 acetate / hexane gives o-acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoate as yellowish crystals, m.p. is 108-109 °.

b) 10,0 g (29 mmoolia) o-asetyylifenyyli-3,4-dime-toksi-5-nitrobentsoaattia liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä.b) 10.0 g (29 mmol) of o-acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoate are dissolved in 50 ml of pyridine.

10 Sen jälkeen kun on lisätty 8,12 g (144 mmoolia) jauhettua ja kuivattua kaliumhydroksidia, sekoitetaan 5 minuuttia 80°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäihin.After the addition of 8.12 g (144 mmol) of powdered and dried potassium hydroxide, stir for 5 minutes at 80 °. After cooling, the mixture is poured onto ice.

Vesiliuos säädetään happameksi lisäämällä 3-norm. suolahappoa. Saostunut sakka suodatetaan erilleen. Etyyliasetaat-15 ti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(o-hydroksifenyyli)-3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)- 1,3-propaanidionia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 188-189°.The aqueous solution is acidified by the addition of 3-norm. hydrochloric acid. The precipitated precipitate is filtered off. Recrystallization from ethyl acetate-15t / hexane gives 1- (o-hydroxyphenyl) -3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1,3-propanedione as yellowish crystals, m.p. is 188-189 °.

c) Liuokseen, jossa on 500 mg (1,45 mmoolia) 1-(o-20 hydroksifenyyli)-3-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-1,3- propaanidionia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla ja argonatmosfäärin suojaamana -20°:ssa sekoittaen noin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,82 g (0,7 ml) booritribromidia 20 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen 25 sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla 25 ml etanolia ja haihdutetaan kuiviin 40°:ssa vesivakuumissa. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli)-3-(o-hydroksifenyyli)-1,3-propaanidionia 30 keltaisina kiteinä, joiden sp. on 251-252°.c) To a solution of 500 mg (1.45 mmol) of 1- (o-20 hydroxyphenyl) -3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1,3-propanedione in 50 ml of methylene chloride is added dropwise and a solution of 1.82 g (0.7 ml) of boron tribromide in 20 ml of methylene chloride, protected under an argon atmosphere at -20 ° with stirring for about 20 minutes, followed by stirring overnight at room temperature. After cooling to -20 °, 25 ml of ethanol are added dropwise and the mixture is evaporated to dryness at 40 ° under reduced pressure. After recrystallization from ethanol, 1- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3- (o-hydroxyphenyl) -1,3-propanedione is obtained as yellow crystals, m.p. is 251-252 °.

Esimerkki 64 a) Liuokseen, jossa on 2,0 g (5,79 mmoolia) o-aset-yylifenyyli-3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoaattia 12,5 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 0,94 g natriumasetaattia ja pidetään 35 kiehumislämpötilassa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen.Example 64 a) To a solution of 2.0 g (5.79 mmol) of o-acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoate in 12.5 ml of glacial acetic acid is added 0.94 g of sodium acetate and kept at 35 ° C. at reflux for 4 hours. After cooling, the mixture is poured into ice water. The precipitated crystals are filtered off.

7070

Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2- (3,4-diraetoksi-5-nitrofenyyli) -4H-1-bentsopyran-4-onia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 216-217°.Recrystallization from ethyl acetate / hexane gives 2- (3,4-diraethoxy-5-nitrophenyl) -4H-1-benzopyran-4-one as colorless crystals, m.p. is 216-217 °.

5 b) Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,9 mmoolia) 2-(3,4- dimetoksi-5-nitrofenyyli)-4H-1-bentsopyran-4-onia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään -10°:ssa argonatmosfäärin suojaamana 30 minuutin aikana tiputtamalla liuos, jossa on 10 ml booritribromidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, 10 minkä jälkeen sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. -20°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla 20 ml etanolia. Sitten haihdutetaan kuiviin vesivakuumissa 40°:ssa. Saatu keltainen jäännös uutetaan vesi/etyyliase-taatti-seoksella. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etanoli/ etyyliasetaatti-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-(3,4-dihydroksi-nitrofenyyli)-4H-1-bentsopyran- 4-onia keltaisina kiteinä, joiden sp. on >240° (hajoten).5 b) To a solution of 1.0 g (2.9 mmol) of 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4H-1-benzopyran-4-one in 100 ml of methylene chloride is added -10 ° under an atmosphere of argon for 30 minutes by dropwise addition of a solution of 10 ml of boron tribromide in 50 ml of methylene chloride, followed by stirring overnight at room temperature. After cooling to -20 °, 20 ml of ethanol are added dropwise. It is then evaporated to dryness under a water vacuum at 40 °. The yellow residue obtained is extracted with a water / ethyl acetate mixture. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Recrystallization from ethanol / ethyl acetate gives 2- (3,4-dihydroxynitrophenyl) -4H-1-benzopyran-4-one as yellow crystals, m.p. is> 240 ° (decomposed).

Esimerkki 65 20 a) 33,0 grammaan 4-bromibentsofluoridia (liuotettu 150 ml.-aan tetrahydrofuraania) lisätään tiputtamalla -70°:ssa 20 minuutin kuluessa 92 ml n-butyylilitiumliuosta (1,6-mol. heksaanissa). 45 minuutin sekoittamisen jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 36 g 3-metoksi-4-bentsyyli-25 oksibentsaldehydiä (liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofu-raania) lämpötilavälillä -70° - -60°. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -70°:ssa ja tunnin ajan 0°:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja 100 ml 2-norm. rikkihappoa ja uutetaan kaksi kertaa 500 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eet-30 terifaasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-(trifluorimetyyli)-bentshydrolia, joka voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.Example 65 a) To 33.0 g of 4-bromobenzofluoride (dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran) is added dropwise at -70 ° over 20 minutes a solution of 92 ml of n-butyllithium (1.6 mol in hexane). After stirring for 45 minutes at -70 °, 36 g of 3-methoxy-4-benzyl-25-oxybenzaldehyde (dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran) are added dropwise at a temperature between -70 ° and -60 °. The reaction mixture is stirred for 2 hours at -70 ° and for one hour at 0 °, poured into a mixture of ice and 100 ml of 2-norm. sulfuric acid and extracted twice with 500 ml of ether. The combined eet-30 terephases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 4- (Benzyloxy) -3-methoxy-4 '- (trifluoromethyl) -benzhydrol is obtained, which can be used directly in the next reaction step.

35 b) 52,6 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'- (trifluorimetyyli)bentshydrolia (liuotettu 500 ml:aan 71 91396 metyleenikloridia) lisätään 10 minuutin aikana 20°:ssa 30,6 g pyridiniumkloorikromaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan 5 kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 150 g:lla silikagee-liä metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4-(bentsyyliok-si)-3-metoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sp. on 101°.35 b) To 52.6 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzhydrol (dissolved in 500 ml of 71 91396 methylene chloride) is added 30.6 g of pyridinium chlorochromate over 10 minutes at 20 ° and stirred for 2 minutes. hours at 20 °. The precipitate formed is then filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel with methylene chloride. Recrystallization from methylene chloride / hexane gives 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone, m.p. is 101 °.

10 c) 20 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-41 -(tri- fluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettu 150 ml:aan metyleenikloridia) lisätään 10°:ssa 15 minuutin kuluessa 70 ml 33-prosenttista bromivetyhappoa etikkahapossa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan 600 15 ml saan jäävettä; metyleenikloridifaasi erotetaan ja vesi-faasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 600 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 150 grammalla silikageeliä 20 metyleenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 4-hydroksi-3-metok-si-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 97°.C) To 20 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-41- (trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 150 ml of methylene chloride) is added 70 ml of 33% hydrobromic acid in acetic acid at 10 ° over 15 minutes. After stirring for 1.5 hours at 20 °, the reaction mixture is poured into 600 ml of ice water; the methylene chloride phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with 600 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 150 g of silica gel with 20 methylene chloride. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 4-hydroxy-3-methoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 97 ° is obtained.

d) 12,8 grammaan 4-hydroksi-3-metoksi-4'-(trifluori-25 metyyli)bentsofenonia (liuotettuna 160 ml:aan etikkahappoa) lisätään tiputtamalla 10 minuutin kuluessa 20°:ssa 3,2 ml 65-prosenttista typpihappoa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 600 ml:aan jäävettä, ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuo-30 tetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-41-(trifluorimetyyli)-bentsofenonia, jonka sulamispiste on 172°.d) To 12.8 g of 4-hydroxy-3-methoxy-4 '- (trifluoro-25-methyl) benzophenone (dissolved in 160 ml of acetic acid) is added dropwise over 10 minutes at 20 ° at 3.2 ml of 65% nitric acid. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is poured into 600 ml of ice water, and the precipitate formed is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from methylene chloride / hexane. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-41- (trifluoromethyl) -benzophenone with a melting point of 172 ° is obtained.

35 e) 2,0 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-41-(trifluori- metyyli)-bentsofenonia (liuotettuna 20 ml:aan 33-prosent- 72 tista bromivetyhapon etikkahappo liuos ta) sekoitetaan 18 tuntia 90°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 20 ml 48-prosent-tista bromivetyhapon vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 18 tuntia 110°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos 5 haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös kiteytetään vedestä. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitro-4'-(trifluorimetyy-li)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 116-118°.35 e) 2.0 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-41- (trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 20 ml of a 33% solution of hydrobromic acid in acetic acid) are stirred for 18 hours at 90 ° :in. 20 ml of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid are then added, followed by stirring for a further 18 hours at 110 ° C. The reaction mixture 5 is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from water. 3,4-Dihydroxy-5-nitro-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 116-118 ° is obtained.

Esimerkki 66 a) 18,7 grammaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-4'- 10 (trifluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettuna 250 ml:aan tetrahydrofuraania) lisätään huoneen lämpötilassa 27,5 ml 2-norm. kaliumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 200 ml tolueenia, minkä jälkeen haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämän jälkeen läm-15 mitetään 400 ml:n kanssa tolueenia 4 tuntia, erottamalla vesi lämmittämällä kiehuttaen. 100 ml tolueenia tislataan pois ja lisätään 10 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml dime-tyylisulfaattia (vastatislattua), minkä jälkeen lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 20°:ssa 20 300 ml 1-norm. natronlipeää. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja lisätään 200 ml eetteriä. Orgaaninen faasi erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä; yhdistetyt eetterifaasit kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoi-25 daan 70 g:11a silikageeliä metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-41-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 115°.Example 66 a) To 18.7 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4'-10 (trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran) is added 27.5 ml of 2-norm at room temperature. potassium hydroxide solution, then evaporated to dryness. 200 ml of toluene are added to the residue, which is then evaporated to dryness again. The mixture is then heated with 400 ml of toluene for 4 hours, separating the water by heating to boiling. 100 ml of toluene are distilled off and 10 ml of dimethylformamide and 20 ml of dimethyl sulfate (freshly distilled) are added, followed by heating at reflux for 5 hours. Then 20 to 300 ml of 1-norm are added at 20 °. of sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and 200 ml of ether are added. The organic phase is separated; the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of ether; the combined ether phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 70 g of silica gel with methylene chloride. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 3,4-dimethoxy-5-nitro-41- (trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 115 ° is obtained.

b) 16,0 grammaan 3,4-dimetoksi-5-nitro-4'-(trifluo-30 rimetyyli)-bentsofenonia (liuotettuna 300 ml:aan etanolia) lisätään 49,5 g tinadikloridi-dihydraattia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 75°:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Seos neutraloidaan 28-pro-senttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kolme 35 kertaa 600 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeni-kloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla 73 91396 ja haihdutetaan kuiviin. Metyleenikloridi/heksaani-seokses-ta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-amino-3,4-dimetoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 95-96°.(b) To 16.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitro-4 '- (trifluoro-30-methylmethyl) -benzophenone (dissolved in 300 ml of ethanol) is added 49.5 g of tin dichloride dihydrate, followed by stirring for 30 minutes. ° C. The reaction mixture is then poured into 800 ml of ice water. The mixture is neutralized with 28% sodium hydroxide solution and extracted three times with 600 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with water, dried over sodium sulfate 73 91396 and evaporated to dryness. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 5-amino-3,4-dimethoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 95-96 ° is obtained.

5 c) Seos, jossa on 3,25 g 5-amino-3,4-dimetoksi-4'- (trifluorimetyyli)bentsofenonia (liuotettuna 50 ml:aan asetonia) ja johon on lisätty 15 ml 2-norm. rikkihappoa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Siten saatu jäännös sus-pendoidaan 20 ml:aan etikkahappoa, laimennetaan 100 ml:11a 10 vettä ja 5°:ssa lisätään liuos, jossa on 700 mg natrium-nitriittiä 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan tunnin ajan 5°:ssa. Tämän jälkeen diatsoniumsuolaliuos suodatetaan, 5°:ssa lisätään liuos, jossa on 2,0 g natriumsyanidia ja 1,0 g kupari(I)syanidia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan tunnin 15 ajan 5°:ssa. Tämän jälkeen lisätään 200 ml metyleeniklori-dia. Liukenemattomat osat suodatetaan pois. Faasit erotetaan; vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:11a me-tyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kui-20 viin. Jäännös kromatografoidaan 30 g:11a silikageeliä mety-leenikloridilla. Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-syaani-3,4-dimetoksi-4'-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, jonka sulamispiste on 130°.5 c) A mixture of 3.25 g of 5-amino-3,4-dimethoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 50 ml of acetone) to which 15 ml of 2-norm. sulfuric acid, evaporated to dryness in vacuo. The residue thus obtained is suspended in 20 ml of acetic acid, diluted with 100 ml of water and a solution of 700 mg of sodium nitrite in 10 ml of water is added at 5 °. Stir for one hour at 5 °. The diazonium salt solution is then filtered, a solution of 2.0 g of sodium cyanide and 1.0 g of copper (I) cyanide in 20 ml of water is added at 5 ° and stirred for 1 hour at 5 °. 200 ml of methylene chloride are then added. The insoluble matter is filtered off. The phases are separated; the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 30 g of silica gel with methylene chloride. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 5-cyano-3,4-dimethoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 130 ° is obtained.

25 d) 1,5 grammaan 5-syaani-3,4-dimetoksi-4'-(trifluo rimetyyli) bentsofenonia (liuotettuna 75 ml:aan metyleeni-kloridia) lisätään 5°:ssa 2,18 ml booritribromidia, minkä jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a metyleeniklori-30 dia. Lämmitetään edelleen kiehuttaen 4 tuntia, lisätään -70°:ssa 15 ml metanolia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, jäännös kuivataan vakuumissa ja jaetaan etyyliasetaattiin ja jääveteen liukeneviin osiin. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa etyyli-35 asetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siten saatua 74 ainetta sekoitetaan 10 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä ja 1 ml:n kanssa pyridiiniä 6 tuntia 130°:ssa. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan jääveteen ja metyleeniklo-ridiin liukeneviin osiin. Metyleenikloridifaasi kuivataan 5 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kro-matografoidaan 30 grammalla silikageeliä metyleeniklori-dilla. Siten saatu diasetaatti liuotetaan 10 ml:aan meta-nolia. Lisätään 4,2 ml 1-norm. natronlipeää, sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa, neutraloidaan etikkahapolla, haihdute-10 taan kuiviin ja jaetaan etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn keittosuolaliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridista. Saadaan 5-syaani-3,4-dihydroksi-4'-(trifluorimetyyli)bent-15 sofenonia, jonka sulamispiste on 204-206°.D) To 1.5 g of 5-cyano-3,4-dimethoxy-4 '- (trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 75 ml of methylene chloride) is added 2.18 ml of boron tribromide at 5 °, followed by stirring. hours at room temperature. The reaction mixture is then diluted with 50 ml of methylene chloride-30 dia. It is further heated to reflux for 4 hours, 15 ml of methanol are added at -70 [deg.] C., the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, evaporated to dryness, the residue is dried in vacuo and partitioned between ethyl acetate and ice-water. The aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The 74 substances thus obtained are mixed with 10 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine for 6 hours at 130 °. Evaporate to dryness and partition the residue between ice-water and methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 30 g of silica gel with methylene chloride. The diacetate thus obtained is dissolved in 10 ml of methanol. Add 4.2 ml of 1-norm. sodium hydroxide solution, stirred for 1 hour at 0 [deg.] C., neutralized with acetic acid, evaporated to dryness and partitioned between ethyl acetate and saturated brine. The ethyl acetate phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from methylene chloride. 5-Cyano-3,4-dihydroxy-4 '- (trifluoromethyl) benz-15 sophenone with a melting point of 204-206 ° is obtained.

Samalla tavalla saadaan: a1) 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3,4-dimetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 86-88° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta, ts.), 20 b1) 3,4-dimetoksi-2'-fluori-5-nitrobentsofenonista 5-amino-3,4-dimetoksi-2'-fluoribentsofenonia, jonka sp. on 93-95° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta, ts.), c1) 5-amino-3,4-dimetoksi-2'-fluoribentsofenonista 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksi-2'-fluoribentsonitriiliä, jonka 25 sp. on 132-143° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seokses-ta, ts.) ja d1) 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksi-2'-fluoribentso-nitriilistä 5-bentsoyyli-2,3-dihydroksi-2'-fluoribentsonitriiliä, jonka sp. on 228-230° (eetteri/petrolieetteri-30 seoksesta, ts.).In a similar manner there are obtained: a1) from 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 3,4-dimethoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophenone, m.p. is 86-88 ° (from an ether / petroleum ether mixture, i.e.), 20 b1) 3,4-dimethoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophenone 5-amino-3,4-dimethoxy-2'-fluorobenzophenone, m.p. . is 93-95 ° (from ether / petroleum ether, i.e.), c1) 5-amino-3,4-dimethoxy-2'-fluorobenzophenone 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2'-fluorobenzonitrile with a m.p. . is 132-143 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.) and d1) 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2'-fluorobenzonitrile 5-benzoyl-2,3-dihydroxy-2'-fluorobenzonitrile by sp. is 228-230 ° (from ether / petroleum ether-30, i.e.).

Samalla tavalla saadaan: b2) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsofenonista 5-amino- 3,4-dimetoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena, c2) 5-amino-3,4-dimetoksibentsofenonista 5-bentso-35 yyli-2,3-dimetoksibentsonitriiliä, jonka sp. on 98-100° (eetteri/heksaani-seoksesta) ja 75 91396 d2) 5-bentsoyyli-2,3-dimetoksibentsonitriilistä 5-bentsoyyli-2,3-dihydroksibentsonitriiliä, jonka sp. on 212-214° (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).In a similar manner there are obtained: b2) from 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenone 5-amino-3,4-dimethoxybenzophenone as an amorphous solid, c2) from 5-amino-3,4-dimethoxybenzophenone 5-benzo-35-yl-2,3- dimethoxybenzonitrile, m.p. is 98-100 ° (from ether / hexane) and 75 91396 d2) 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitrile 5-benzoyl-2,3-dihydroxybenzonitrile, m.p. is 212-214 ° (from ethyl acetate / ether).

Esimerkki 67 5 a) Liuokseen, jossa on 2,68 g (32,64 mmoolia) 1-me- tyyli-imidatsolia ja 6,6 g (65,14 mmoolia) trietyyliamiinia 80 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 16,0 g (65,14 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli-kloridia 80 ml:ssa pyridiiniä, minkä jälkeen sekoitetaan 10 3 tuntia 60°:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 1,70 ml 3-norm.Example 67 5 a) To a solution of 2.68 g (32.64 mmol) of 1-methylimidazole and 6.6 g (65.14 mmol) of triethylamine in 80 ml of pyridine is added dropwise a solution of 16.0 g (65.14 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 80 ml of pyridine, followed by stirring for 10 hours at 60 °. After the addition of 1.70 ml of 3-norm.

natronlipeää, sekoitetaan edelleen tunnin ajan ja sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen. Saostuneet harmaat kiteet suodatetaan erilleen ja liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla 15 ja liuotin tislataan pois. Etyyliasetaatti/heksaani-seok-sesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dimetok-si-5-nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 144-145°.sodium hydroxide solution, stirring is continued for 1 hour and then the mixture is poured into ice water. The precipitated gray crystals are filtered off and dissolved in ethyl acetate, after which the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gives 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl- (1-methylimidazol-2-yl) ketone as colorless crystals, m.p. is 144-145 °.

b) 5,0 grammaan (17,17 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-20 nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketonia lisätään 50 ml bromivetyhappoa (48 %), minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään jäävedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-25 nitrofenyyli-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)ketoni-hydrobro-midia keltaisina kiteinä, joiden hajaantumispiste on >240°.b) To 5.0 g (17.17 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-20 nitrophenyl- (1-methylimidazol-2-yl) ketone is added 50 ml of hydrobromic acid (48%), followed by stirring at reflux for 2 hours. . After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with ice water and recrystallized from ethanol. 3,4-Dihydroxy-5-25 nitrophenyl- (1-methylimidazol-2-yl) ketone hydrobromide is obtained as yellow crystals with a decomposition point> 240 °.

Esimerkki 68 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridista ja 1-bent-syyli-imidatsolista saadaan esimerkin 67 mukaisesti 1-bent-30 syyli-imidatsol-2-yyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 134-135° (metyleeni-kloridi/heksaani-seoksesta) ja siitä bromivetyhapon kanssa 1-bentsyyli-imidatsol-2-yyli-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli )ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 35 218-219° (hajoten).Example 68 From 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride and 1-benzylimidazole, 1-Benz-30-silylimidazol-2-yl- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketone is obtained as colorless crystals according to Example 67. with m.p. is 134-135 ° (from methylene chloride / hexane) and from it with hydrobromic acid 1-benzylimidazol-2-yl- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) ketone hydrobromide as yellow crystals, m.p. is 35 218-219 ° (dec.).

7676

Esimerkki 69 a) Liuokseen, jossa on 13,0 g (53,13 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyylikloridia ja 5,4 g (53,13 mmoolia) trietyyliamiinia 80 mlrssa asetonitriiliä, lisätään 5 10 minuutin kuluessa tiputtamalla ja jäillä jäähdyttäen liuos, jossa on 10,0 g (53,13 mmoolia) 1-/(bentsyyliok-si)metyyli/imidatsolia 50 ml:ssa asetonitriiliä siten, että lämpötila ei kohoa yli 25°:n. Tämän jälkeen sekoitetaan edelleen 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislataan pois.Example 69 a) To a solution of 13.0 g (53.13 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride and 5.4 g (53.13 mmol) of triethylamine in 80 ml of acetonitrile is added dropwise over 10 minutes and under ice-cooling, a solution of 10.0 g (53.13 mmol) of 1 - [(benzyloxy) methyl] imidazole in 50 ml of acetonitrile so that the temperature does not rise above 25 °. After stirring for a further 3 hours, the solvent is distilled off.

10 Veden lisäämisen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Kaksi kertaa vedellä pesemisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 600 grammalla silikageeliä tolueeni/ etyyliasetaatti-seoksella (95:5) . Saadaan 1-/"(bentsyyli-15 oksi)metyyli7imidatsol-2-yyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyy-li)ketöniä kellertävänä öljynä.After addition of water, extract with ethyl acetate. After washing twice with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained is chromatographed on 600 g of silica gel with a toluene / ethyl acetate mixture (95: 5). 1 - [(Benzyl-15-oxy) methyl] imidazol-2-yl- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketones are obtained as a yellowish oil.

b) Bromivetyhapon kanssa käsittelemisen jälkeen esimerkin 67b) mukaisesti saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy- li-(imidatsol-2-yyli)ketonihydrobromidia keltaisina kitei- 20 nä, joiden sp. on 247-248°.b) After treatment with hydrobromic acid according to Example 67b), 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl- (imidazol-2-yl) ketone hydrobromide is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 247-248 °.

Esimerkki 70 a) Liuos, jossa on 25,0 g (120,16 mmoolia) 3-bromi-kinoliinia, liuotetaan 200 ml:aan kuivaa eetteriä ja jäähdytetään -60°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputta-25 maila 15 minuutin aikana 75,1 ml (120,16 mmoolia) 1,6-mo-laarista n-butyylilitiumliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia. Siihen lisätään tiputtamalla -60°:ssa liuos, jossa on 26,5 g (109,2 mmoolia) vanilliinibentsyylieette-riä 250 ml:ssa kuivaa eetteriä, sen jälkeen sekoitetaan 3 30 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan noin 1,5 litraan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 600 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 1 kg :11a silikageeliä metyleenikloridi/etyy-35 liasetaatti-seoksella (1:1). Saatu kiteinen raakatuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan Λ-/4-(bent- 77 91396 syylioksi)-3-metoks ifenyy1 tj-3-kinoliinimetanolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 124-125°.Example 70 a) A solution of 25.0 g (120.16 mmol) of 3-bromoquinoline is dissolved in 200 ml of dry ether and cooled to -60 °. At this temperature, 75.1 ml (120.16 mmol) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium are added dropwise over 25 minutes, followed by stirring for 10 minutes. A solution of 26.5 g (109.2 mmol) of vanillin benzyl ether in 250 ml of dry ether is added dropwise at -60 [deg.] C., then stirred for 3 to 30 hours at room temperature, poured into about 1.5 liters of ice water and extracted three times with 600 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained is chromatographed on 1 kg of silica gel with a methylene chloride / ethyl acetate mixture (1: 1). The obtained crystalline crude product is recrystallized from ethyl acetate. There are obtained β- [4- (benz-77,91396 syloxy) -3-methoxyphenyl] -3-quinolinemethanol as colorless crystals, m.p. is 124-125 °.

b) Liuosta, jossa on 6,2 g (16,7 mmoolia) 0(-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7"3-kinoliinimetanolia 5 200 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty 62 g mangaanidioksidia, 2 tuntia kiehumislämpö-tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja saatu öljy liuotetaan kuumaan eetteriin, minkä jäl-10 keen lisätään vähän pentaania. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-(3-kinoliini)ketonia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 110-111°.b) A solution of 6.2 g (16.7 mmol) of O- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -3-quinolinemethanol in 5,200 ml of methylene chloride is stirred after the addition of 62 g of manganese dioxide, After cooling to reflux, the precipitate is filtered off and washed with methylene chloride, the filtrate is evaporated to dryness and the oil obtained is dissolved in hot ether, after which a little pentane is added, and the precipitated crystals are filtered off to give 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl. (3-quinoline) ketone as colorless crystals, mp 110-111 °.

c) 11,0 grammaan (29,78 mmoolia) 4-(bentsyylioksi)-15 3-metoksifenyyli-(3-kinoliini)ketonia lisätään 50 ml tri- fluorietikkahappoa, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Trifluorietikkahapon pois tislaami-sen jälkeen lisätään kaksi kertaa 50 ml etanolia ja liuotin tislataan kuminallakin kerralla pois. Saatu öljy kitey-20 tyy lisättäessä etanolia. Etanolista uudelleen kiteyttämi-sen jälkeen saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-(3-kino-linyyli)ketonia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 196— 197°.c) To 11.0 g (29.78 mmol) of 4- (benzyloxy) -15 3-methoxyphenyl- (3-quinoline) ketone is added 50 ml of trifluoroacetic acid, followed by stirring for 2 hours at room temperature. After distilling off the trifluoroacetic acid, 50 ml of ethanol are added twice and the solvent is distilled off each time. The resulting oil crystallizes from the addition of ethanol. After recrystallization from ethanol, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl- (3-quinolinyl) ketone is obtained as yellowish crystals, m.p. is 196-197 °.

d) Liuokseen, jossa on 5,5 g (19,69 mmoolia) 4-hyd-25 roksi-3-metoksifenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia 300 ml:ssa jääetikkaa, lisätään tiputtamalla 15°:ssa liuos, jossa on 1,91 ml 65-prosenttista typpihappoa 20 ml:ssa jääetikkaa ja sitten sekoitetaan edelleen 2 tuntia tässä lämpötilassa. Koko seos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan 30 kolme kertaa 300 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään viisi kertaa 100 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty etyyliasetaattia, saadaan 4-hyd-roksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia kel-35 täisinä kiteinä, joiden sp. on 220-221° (hajoten).(d) To a solution of 5.5 g (19.69 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxyphenyl- (3-quinolinyl) ketone in 300 ml of glacial acetic acid is added dropwise at 15 ° a solution of 1 , 91 ml of 65% nitric acid in 20 ml of glacial acetic acid and then stirred for a further 2 hours at this temperature. The whole mixture is then poured into ice water and extracted three times with 300 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed five times with 100 ml portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After addition of ethyl acetate to the residue, 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl- (3-quinolinyl) ketone is obtained in the form of yellow crystals having a m.p. is 220-221 ° (decomp.).

78 e) 820 mgsaan (2,53 mmoolia) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-(3-kinolinyyli)ketonia lisätään 50 ml 48-pro-senttista bromivetyhappoa ja pidetään 3 tuntia kiehmisläm-pötilassa. Sen jälkeen kun bromivetyhappo on tislattu pois 5 50°issa, jäännökseen lisätään 70 ml kuumaa vettä, ja liukenematon osa suodatetaan pois. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nit-rofenyyli-(3-kinolinyyli)ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 270° (hajoten).78 e) To 820 mg (2.53 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl- (3-quinolinyl) ketone are added 50 ml of 48% hydrobromic acid and kept at reflux for 3 hours. After distilling off the hydrobromic acid at 50 ° C, 70 ml of hot water are added to the residue, and the insoluble matter is filtered off. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl- (3-quinolinyl) ketone hydrobromide is obtained as yellow crystals, m.p. is 270 ° (decomposed).

Esimerkki 71 10 Esimerkin 70 mukaisesti saadaan Ä-/4-(bentsyyIlok si) -3-metoksifenyyli7“4-kinoliinimetanolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 117-118° (etyyliasetaatista), siitä mangaanidioksidin kanssa 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyy- li-(4-isokinolinyyli)ketonia värittöminä kiteinä, joiden 15 sp. on 126,5-127,5°, siitä trifluorietikkahapon kanssa 4- hydroksi-3-metoksifenyyli-(4-isokinolinyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 197,5-198,5° ja siitä typpihapolla jääetikassa nitraamalla ja käsittelemällä sen jälkeen bromivetyhapolla 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-(4-iso- 20 kinolinyyli)ketoni-hydrobromidia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 256° (hajoten).Example 71 According to Example 70, N- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinolinemethanol is obtained as colorless crystals of m.p. is 117-118 ° (from ethyl acetate), of which 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl- (4-isoquinolinyl) ketone with manganese dioxide as colorless crystals having a m.p. is 126.5-127.5 °, of which with trifluoroacetic acid 4-hydroxy-3-methoxyphenyl- (4-isoquinolinyl) ketone as yellow crystals, m.p. 197.5-198.5 ° and of which nitrating with nitric acid in glacial acetic acid and then treating 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl- (4-isoquinolinyl) ketone hydrobromide with hydrobromic acid as yellow crystals, m.p. is 256 ° (decomp.).

Esimerkki 72Example 72

Esimerkin 70 mukaisesti saadaan (bentsyyli oksi) -3-metoksifenyyli7~2-naftaliinimetanolia värittöminä 25 kiteinä (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta), joiden sp. on 113-114°, siitä mangaanidioksidin kanssa 4-(bentsyylioksi)- 3-metoksifenyyli-(2-naftyyli)ketonia värittöminä kiteinä (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta), joiden sp. on 104-105°, siitä käsittelemällä trifluorietikkahapon kanssa ja 30 nitraamalla typpihapolla jääetikassa 4-hydroksi-3-metoksi- 5- nitrofenyyli-(2-naftyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 187-188° ja siitä käsittelemällä bromivetyhapon kanssa 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-(2-naftyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 184-185°.According to Example 70, (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-2-naphthalenemethanol is obtained as colorless crystals (from an ethyl acetate / hexane mixture), m.p. is 113-114 °, of which with manganese dioxide 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl- (2-naphthyl) ketone as colorless crystals (from ethyl acetate / hexane), m.p. is 104-105 °, of which by treatment with trifluoroacetic acid and nitration with nitric acid in glacial acetic acid 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl- (2-naphthyl) ketone as yellow crystals, m.p. is 187-188 ° and thereby by treatment with hydrobromic acid 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl- (2-naphthyl) ketone as yellow crystals having a m.p. is 184-185 °.

79 9139679 91396

Esimerkki 73 a) Liuokseen, jossa on 20,0 g (100,5 mmoolia) 3-fe-nyylipropyylibromidia 300 ml:ssa eetteriä, lisätään -60°:ssa 15 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa on 71,8 ml (100,5 5 mmoolia) tert-butyylilitiumia (1,4-molaarista) pentaanissa.Example 73 a) To a solution of 20.0 g (100.5 mmol) of 3-phenylpropyl bromide in 300 ml of ether is added a solution of 71.8 ml (100, 5 mmol) of tert-butyllithium (from 1,4-molar) in pentane.

10 minuutin kuluttua lisätään tiputtamalla tässä lämpötilassa liuos, jossa on 22,14 g (91,36 mmoolia) vanilliinibent-syylieetteriä 200 ml:ssa eetteriä 15 minuutin aikana, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 2 tuntia. Erä kaadetaan 1 lit-10 raan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa 500 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 200 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 1 kilogrammalla silikageeliä metyleenikloridillä. Saadut kiteet kiteytetään 15 uudelleen eetteri/pentaani-seoksesta. Saadaan 4-(bentsyyli-oksi)-3-metoksi- 0C-(3-fenyylipropyyli)bentsyylialkoholia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 71-73°.After 10 minutes, a solution of 22.14 g (91.36 mmol) of vanillin benzyl ether in 200 ml of ether is added dropwise at this temperature over 15 minutes, followed by stirring for a further 2 hours. The batch is poured into 1 liter of ice water and extracted three times with 500 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 200 ml portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained is chromatographed on 1 kg of silica gel with methylene chloride. The resulting crystals are recrystallized from ether / pentane. 4- (Benzyloxy) -3-methoxy-O- (3-phenylpropyl) benzyl alcohol is obtained in the form of colorless crystals of m.p. is 71-73 °.

b) Liuokseen, jossa on 9,0 g (24,83 mmoolia) 4-(bent-syylioksi)-3-metoksi- &-(3-fenyylipropyyli)bentsyylialkoho- 20 lia 250 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 90 g mangaanidioksidia ja pidetään 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen ja pestään metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta.b) To a solution of 9.0 g (24.83 mmol) of 4- (benzyloxy) -3-methoxy- (3-phenylpropyl) benzyl alcohol in 250 ml of methylene chloride is added 90 g of manganese dioxide and kept at boiling temperature for 2 hours. After cooling, the precipitate is filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate / ether.

25 Saadaan 4'-(bentsyylioksi)-31-metoksi^-fenyylibutyrofeno-nia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 81-82°.4 '- (Benzyloxy) -31-methoxy-4-phenylbutyrophenone is obtained as colorless crystals of m.p. is 81-82 °.

c) Liuosta, jossa on 7,0 g (19,42 mmoolia) 4'-(bent-syylioksi)-3'-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia 40 ml:ssa 33-prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa, sekoitetaan 5 30 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 500 ml:aan jäävettä. Lisäämällä väkevää ammoniakkia tämän liuoksen pH säädetään arvoon 6,0 ja uutetaan kolme kertaa 250 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa 50 ml:n erillä vettä, kuivataan natriumsulfaatil-35 la ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 20 ml:aan eetteriä, minkä jälkeen lisätään heksaania samentumiseen 80 asti ja annetaan kiteytyä erilleen. Saadaan väritöntä 41-hydroksi-3'-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia, jonka sp. on 91-92°.c) A solution of 7.0 g (19.42 mmol) of 4 '- (Benzyloxy) -3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone in 40 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid is stirred for 5 to 30 hours at room temperature and then pour into 500 ml of ice water. The pH of this solution is adjusted to 6.0 by adding concentrated ammonia and extracted three times with 250 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed three times with 50 ml portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting oil is dissolved in 20 ml of ether, then hexane is added until cloudy 80 and allowed to crystallize. Colorless 41-hydroxy-3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone is obtained, m.p. is 91-92 °.

d) Liuokseen, jossa on 2,2 g (8,14 mmoolia) 4'-hyd-5 roksi-3’-metoksi-4-fenyylibutyrofenonia 25 ml:ssa jääetik- kaa, tiputetaan liuos, jossa on 0,79 ml 65-prosenttista typpihappoa 25 ml:ssa jääetikkaa ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Koko seos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä, ja sen jälkeen kun on lisätty 20 ml 3-norm. suola-10 happoa, uutetaan kolme kertaa 75 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgasminen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan 75 gramman läpi si-likageeliä. Asetonitriilistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 15 saadaan 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitro-4-fenyylibutyro-fenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 120-121°.d) To a solution of 2.2 g (8.14 mmol) of 4'-hydroxy-5-hydroxy-3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone in 25 ml of glacial acetic acid is added dropwise a solution of 0.79 ml of 65 % nitric acid in 25 ml of glacial acetic acid and stir for a further 2 hours at room temperature. The whole mixture is poured into 150 ml of ice water, and after adding 20 ml of 3-norm. hydrochloric acid, extracted three times with 75 ml portions of ethyl acetate. The orgasmic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product obtained is dissolved in ethyl acetate and filtered through 75 grams of silica gel. After recrystallization from acetonitrile, 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitro-4-phenylbutro-phenone is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 120-121 °.

e) 1,0 grammaa (3,2 mmoolia) 4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-nitro-4-fenyylibutyrofenonia pidetään 8 gramman kanssa pyridiini-hydrokloridia tunnin ajan 200°:ssa. Reaktioseos 20 kaadetaan vielä lämpimänä jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 1-norm. suolahapolla . ja sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tumma jäännös kromatografoidaan 30-kertaisella määrällä silikageeliä etyyliasetaatilla.e) 1.0 gram (3.2 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitro-4-phenylbutyrophenone is kept with 8 grams of pyridine hydrochloride for one hour at 200 °. The reaction mixture 20 is poured while still warm into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 1-norm. with hydrochloric acid. and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The dark residue obtained is chromatographed on 30 times of silica gel with ethyl acetate.

25 Metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saadaan 31,4'-dihydrok-si-5,-nitro-4-fenyylibutyrofenonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 118-119°.The methylene chloride / hexane mixture gives 31,4'-dihydroxy-5, -nitro-4-phenylbutyrophenone as yellow crystals, m.p. is 118-119 °.

Esimerkki 74 a) Liuokseen, jossa on 10,0 g (47,4 mmoolia) 3,4-30 dimetoksi-5-nitrobentsaldehydiä 100 ml:ssa dioksaania, lisätään liuos, jossa on 14,68 g (225,4 mmoolia) kaliumsyani-dia 20 ml:ssa vettä. Sitten siihen lisätään tiputtama!la 30 minuutin aikana 18,81 ml (190,76 mmoolia) 37-prosent-tista suolahappoa voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen kun 35 on lisätty 120 ml eetteriä, ylimääräinen syaanivetykaasu poistetaan johtamalla seoksen yli argonia. Reaktioseos 91396 81 suodatetaan piiguuri-suodatusapuaineen läpi, ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunut Ä-hydroksi-3,4-dimetoksi” fenyyliasetonitriili (kellertävää öljyä) liuotetaan 200 5 ml:aan eetteriä, minkä jälkeen lisätään 20 ml etanolia, jäähdytetään 0°:seen ja seokseen johdetaan 30 minuutin ajan suolahappokaasua. 3 tunnin kuluttua saostunut väritön sakka suodatetaan erilleen ja saostetaan uudelleen etanoli/eette-ri-seoksesta. Saadaan etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-10 hydroksiasetimidaatti-hydrokloridia.Example 74 a) To a solution of 10.0 g (47.4 mmol) of 3.4-30 dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde in 100 ml of dioxane is added a solution of 14.68 g (225.4 mmol) of potassium cyanide. slide in 20 ml of water. 18.81 ml (190.76 mmol) of 37% hydrochloric acid are then added dropwise over 30 minutes with vigorous stirring. After 120 ml of ether have been added, the excess hydrogen cyanide gas is removed by passing the mixture over argon. The reaction mixture 91396 81 is filtered through a silica filter aid and the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting β-hydroxy-3,4-dimethoxy-phenylacetonitrile (yellowish oil) is dissolved in 200 ml of ether, then 20 ml of ethanol are added, cooled to 0 ° and hydrochloric acid gas is bubbled into the mixture for 30 minutes. After 3 hours, the precipitated colorless precipitate is filtered off and reprecipitated from ethanol / ether. Ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -10-hydroxyacetimidate hydrochloride is obtained.

b) 19,7 g (61,46 mmoolia) etyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)hydroksiasetimidaatti-hydrokloridia liuotetaan 500 ml:aan etanolia, minkä jälkeen, sitten kun on lisätty 6,73 g (61,46 mmoolia) o-fenyleenidiamiinia, sekoitetaan 15 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja tämän jälkeen seos pide tään yön ajan kiehumislämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu pois lisätään 50 ml vettä, tehdään alkaliseksi soodaliuoksella ja uutetaan kaksi kertaa 250 ml:n erillä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuiva-20 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu oranssinvärinen jäännös kromatografoidaan 400 g:11a silika-geeliä metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Eetteri/heksaani-seoksesta saadaan Oi -(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-2-bentsimidatsolimetanolia kellertävinä ki-25 teinä, joiden sp. on 50° (hajoten).b) 19.7 g (61.46 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) hydroxyacetimidate hydrochloride are dissolved in 500 ml of ethanol, followed by the addition of 6.73 g (61.46 mmol) of mmol) of o-phenylenediamine, is stirred for 2 hours at room temperature, and then the mixture is kept overnight at reflux temperature. After distilling off the solvent, add 50 ml of water, make alkaline with soda solution and extract twice with 250 ml portions of methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The resulting orange residue is chromatographed on 400 g of silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1). The ether / hexane mixture gives O- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-benzimidazolemethanol as yellowish crystals, m.p. is 50 ° (decomposed).

c) 13,2 g (40,1 mmoolia) Λ-(3^-dimetoksi-S-nitro-fenyyli) -2-bentsimidatsolimetanolia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen, sitten kun on lisätty 130 g mangaanidioksidia, sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpö-30 tilassa. Suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois. Saadaan 2-bentsimidatsolyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-ketonia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 212-213°.c) 13.2 g (40.1 mmol) of β- (3β-dimethoxy-5-nitro-phenyl) -2-benzimidazolemethanol are dissolved in 200 ml of methylene chloride and, after adding 130 g of manganese dioxide, 2 hours at boiling temperature-30. After filtration, the solvent is distilled off. 2-Benzimidazolyl- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -ketone is obtained in the form of yellowish crystals, m.p. is 212-213 °.

d) Seosta, jossa on 1,0 g (3,05 mmoolia) 2-bents-imidatsolyyli-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)ketonia ja 8,0 35 g pyridiini-hydrokloridia, pidetään 60 minuuttia 200°:ssa.d) A mixture of 1.0 g (3.05 mmol) of 2-benzimidazolyl- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketone and 8.0 35 g of pyridine hydrochloride is kept at 200 ° for 60 minutes: in.

Tumma liuos kaadetaan vielä lämpimänä jääveteen ja uutetaan 82 kolme kertaa 100 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 2-bentsimidatsolyyli-5 (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)ketonia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 249-250°.The dark solution is poured while still warm into ice water and extracted 82 three times with 100 ml portions of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gives 2-benzimidazolyl-5- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) ketone as yellow crystals, m.p. is 249-250 °.

Esimerkki 75 a) 30,0 g (132 mmoolia) 3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoe-happoa liuotetaan 250 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jäl-10 keen, sitten kun on lisätty 21,85 g (135 mmoolia) 1,1·— karbonyylidi-imidatsolia, sekoitetaan 2 tuntia kiehumisläm-pötilassa. Koko seos kaadetaan 300 ml:aan jäävettä, ja saostuneet kiteet suodatetaan 30-minuuttisen sekoittamisen jälkeen erilleen. Viimeksi mainitut liuotetaan metyleeniklori-15 diin, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Metylee-nikloridi/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)imidatsolia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 136-137°.Example 75 a) 30.0 g (132 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, followed by the addition of 21.85 g (135 mmol) of 1. 1 · - carbonyldiimidazole, stirred for 2 hours at reflux temperature. The whole mixture is poured into 300 ml of ice water, and the precipitated crystals are filtered off after stirring for 30 minutes. The latter are dissolved in methylene chloride, after which the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After crystallization from methylene chloride / hexane, 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) imidazole is obtained in the form of colorless crystals of m.p. is 136-137 °.

20 b) Seokseen, jossa on 10,0 g (36,1 mmoolia) 1-(3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)imidatsolia 50 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 6,95 g (93,8 mmoolia) asetamidoksiimia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 70°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä ja 25 sekoitetaan 30 minuuttia. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä. Etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saadaan N'-/*(3,4-dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-oksi7asetamidiinia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 165-166°.B) To a mixture of 10.0 g (36.1 mmol) of 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) imidazole in 50 ml of dimethylformamide is added 6.95 g (93.8 mmol) of acetamidoxime, followed by stirring for 1 hour at 70 °. After cooling, the whole mixture is poured into 500 ml of ice water and stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are filtered off and washed with water. After crystallization from ethyl acetate, N '- [* (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) -oxy] acetamidine is obtained as colorless crystals, m.p. is 165-166 °.

30 c) Seosta, jossa on 2,0 g (7,2 mmoolia) N'^*(3,4- dimetoksi-5-nitrobentsoyyli)-oksi/asetamidiinia 20 ml:ssa jääetikkaa, pidetään tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Sen jälkeen kun jääetikka on tislattu pois, kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta. Saadaan 35 5-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-3-metyyli-1,2,4-oksadiat- solia värittöminä kiteinä, joiden sp. on 111°.C) A mixture of 2.0 g (7.2 mmol) of N, N * (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) oxy / acetamidine in 20 ml of glacial acetic acid is kept at reflux temperature for one hour. After distilling off the glacial acetic acid, the crystalline residue is recrystallized from ether / hexane. 35 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3-methyl-1,2,4-oxadiazole are obtained as colorless crystals of m.p. is 111 °.

83 91396 d) 2,5 g (9,43 mmoolia) 5-(3,4-dimetoksi-5-nitro-fenyyli)-5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia liuotetaan 70 ml:aan metyleenikloridia. -60°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätäänkö minuutin kuluessa tiputtamalla ja sekoittaen liuos, 5 jossa on 23,62 g (94,3 mmoolia) booritribromidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen seos pidetään 48 tuntia kiehumislämpötilassa. -60°:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 60 ml etanolia ja tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Keltainen liuos haihdutetaan 10 kuiviin, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kolme kertaa 100 ml:n erin tolueeni/etanoli-seosta (1:1) ja liuotin tislataan kullakin kerralla pois. Etanolista kiteyttämisen jälkeen saadaan 5-(3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-3-nit-ropyrokatekolia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 201-202°.83 91396 d) 2.5 g (9.43 mmol) of 5- (3,4-dimethoxy-5-nitro-phenyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole are dissolved in 70 ml of methylene chloride. After cooling to -60 [deg.] C., a solution of 23.62 g (94.3 mmol) of boron tribromide in 50 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring and stirring, after which the mixture is kept at reflux for 48 hours. After cooling to -60 °, 60 ml of ethanol are added and the mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature. The yellow solution is evaporated to dryness, then three times 100 ml portions of toluene / ethanol (1: 1) are added to the residue and the solvent is distilled off each time. After crystallization from ethanol, 5- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained in the form of yellow crystals, m.p. is 201-202 °.

15 Esimerkki 76 a) 35,0 grammaan 1-bromi-2-fluoribentseeniä (liuotettuna 600 ml saan tetrahydrofuraania) lisätään tiputtamalla -70°:ssa 30 minuutin aikana 143,8 ml n-butyylilitium-liuosta (1,53-mol. heksaanissa). 60 minuutin sekoittamisen 20 jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 48,5 g 3-metoksi- 4-bentsyylioksibentsaldehydiä (liuotettuna 450 ml:aan tet-rahydrofuraania) 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -70°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja 150 ml 2-norm. rikkihappoa ja 25 uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eet-terifaasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3-metoksibentshydrolia, kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää suoraan seuraa-30 vassa reaktiovaiheessa.Example 76 a) To 35.0 g of 1-bromo-2-fluorobenzene (dissolved in 600 ml of tetrahydrofuran) is added dropwise at -70 ° over 30 minutes a solution of 143.8 ml of a solution of n-butyllithium (1.53 mol in hexane). ). After stirring for 60 minutes at -70 °, 48.5 g of 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde (dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran) are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 2 hours at -70 ° and for 30 minutes at 0 °, poured into a mixture of ice and 150 ml of 2-norm. sulfuric acid and extracted three times with 500 ml of ether. The combined ether phases are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 4- (Benzyloxy) -2'-fluoro-3-methoxybenzhydrol is obtained as a yellowish oil which can be used directly in the next reaction step.

Samalla tavalla saadaan: a1) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-3-fluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; 35 a2) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-4-fluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; 84 a3) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-2,6-difluoribentseenistä 4-(bentsyylioksi)—2 *,6'-difluori-3-metoksibentshydrolia öljynä; a4) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 5 1-bromi-2-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori- 3-metoksibentshydrolia öljynä; a5) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-3-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori- 3-metoksibentshydrolia öljynä; 10 a6) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1- bromi-4-klooribentseenistä 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori- 3- metoksibentshydrolia öljynä; a7) 4-bentsyylioksi-3-metoksibentsaldehydistä ja 2- bromitolueenista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2’-metyyli-15 bentshydrolia öljynä; a8) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 4- bromitolueenista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyyli-bentshydrolia öljynä; a9) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 20 1-bromibentsonitriilistä 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3- metoksibentshydrolia öljynä ja a10) 3-metoksi-4-bentsyylioksibentsaldehydistä ja 1-bromi-2-trifluorimetyylibentseenistä 4-(bentsyylioksi)- 3- metoksi-2'-(trifluorimetyyli)bentshydrolia öljynä.In a similar manner there are obtained: a1) from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-3-fluorobenzene 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzhydrol as an oil; A2) 4- (benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-4-fluorobenzene; 84 a3) 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2,6-difluorobenzene 4- (benzyloxy) -2 *, 6'-difluoro-3-methoxybenzhydrol as an oil; a4) 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 5-bromo-2-chlorobenzene; a5) 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-3-chlorobenzene; A6) 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-4-chlorobenzene; a7) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methyl-15-benzhydrol as an oil from 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde and 2-bromotoluene; a8) from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 4-bromo-toluene 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methyl-benzhydrol as an oil; a9) 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 20-1-bromobenzonitrile 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzhydrol as an oil and a10) 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2-trifluoromethylbenzene 4- ( benzyloxy) -3-methoxy-2 '- (trifluoromethyl) benzhydrol as an oil.

25 b) 69,8 grammaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3- metoksibentshydrolia (liuotettuna 600 ml:aan metyleeniklo-ridia) lisätään 30 minuutin aikana 20°:ssa 45,3 g pyridi-niumkloorikromaattia ja sekoitetaan 3 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja pestään 30 metyleenikloridilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös suodatetaan 100 grammalla silikageeliä eetterillä. Uusintakiteytyksen jälkeen eetteristä saadaan 4-(bentsyylioksi) -2 '-f luori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 118-120°.B) To 69.8 g of 4- (benzyloxy) -2'-fluoro-3-methoxybenzhydrol (dissolved in 600 ml of methylene chloride) is added 45.3 g of pyridinium chlorochromate over 30 minutes at 20 ° and stirred for 3 hours. 20 ° C. The precipitate formed is then filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is filtered through 100 g of silica gel with ether. After recrystallization from ether, 4- (benzyloxy) -2'-fluoro-3-methoxybenzophenone is obtained, m.p. is 118-120 °.

35 Samalla tavalla saadaan: b1) 4-(bentsyylioksi)-31-fluori-3-metoksibentshydro- 85 91396 lista 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena; b2) 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentsofenonia, 5 jonka sp. on 99-101° (eetteri/heksaani-seoksesta); b3) 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibents-hydrolista 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibent-sofenonia, jonka sp. on 139-141° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta); 10 b4) 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentshydro- lista 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 128-130° (eetteristä); b5) 4-(bentsyylioksi)-31-kloori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori-3-metoksibentsofenonia 15 amorfisena kiinteänä aineena; b6) 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 106-108° (metyleenikloridi/heksaani-iseoksesta) ; b7) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-metyylibentshydro-20 lista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-21-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 86-88° (isopropyylieetteristä); b8) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyylibentshydro-lista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 79-81° (eetteri/heksaani-seoksesta); 25 b9) 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentshydro- lista 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena ja b1Q) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-(trifluorimetyy-li)bentshydrolista 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-(trifluo-30 rimetyyli)-bentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (eetteristä).In a similar manner there is obtained: b1) 4- (benzyloxy) -31-fluoro-3-methoxybenzhydro-85,91396 list 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid; b2) 4- (benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzhydro-list 4- (benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzophenone, m.p. is 99-101 ° (from ether / hexane); b3) 4- (benzyloxy) -2 ', 6'-difluoro-3-methoxybenzhydrol-4- (benzyloxy) -2', 6'-difluoro-3-methoxybenzophenone, m.p. 139-141 ° (from methylene chloride / ether); B4) 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzhydrol-4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzophenone, m.p. is 128-130 ° (from ether); b5) 4- (benzyloxy) -31-chloro-3-methoxybenzhydro-list 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid; b6) 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzhydro-list 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzophenone, m.p. 106-108 ° (from methylene chloride / hexane mixture); b7) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methylbenzhydro-20 4- (benzyloxy) -3-methoxy-21-methylbenzophenone, m.p. is 86-88 ° (from isopropyl ether); b8) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methylbenzhydro-list 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methylbenzophenone, m.p. is 79-81 ° (from ether / hexane); B9) 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzhydro-4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid and b1Q) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2 '- (trifluoromethyl) benzhydrol 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2' - (trifluoro-trimethyl) benzophenone, m.p. is 103-105 ° (from ether).

c) 42,4 grammaan 4-(bentsyylioksi)-2'-fluori-3-me-toksibentsofenonia (liuotettuna 450 ml:aan metyleeniklori-dia) lisätään 20 minuutin aikana 20-25°:ssa 170 ml 33-pro-senttista bromivetyhappoa jääetikassa. 1,5 tunnin sekoitta-35 misen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan 750 ml:acui jää-vettä; metyleenikloridifaasi erotetaan, ja vesifaasi uute- 86 taan vielä kaksi kertaa 200 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään 1200 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Syntyneen bentsyylibromidin poistamiseksi öljymäiseen jäännök-5 seen lisätään heksaania ja dekantoidaan erilleen. Saadaan 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia kellertävänä öljynä, jota voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktio-vaiheessa.c) To 42.4 g of 4- (benzyloxy) -2'-fluoro-3-methoxybenzophenone (dissolved in 450 ml of methylene chloride) is added 170 ml of 33% hydrobromic acid over 20 minutes at 20-25 °. glacial acetic acid. After stirring for 1.5 hours at 20 °, the reaction mixture is poured into 750 ml of ice-water; the methylene chloride phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 200 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with 1200 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. To remove the resulting benzyl bromide, hexane is added to the oily residue and decanted off. 2'-Fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone is obtained as a yellowish oil which can be used directly in the next reaction step.

Samalla tavalla saadaan: 10 c1) 4-(bentsyylioksi)-3'-fluori-3-metoksibentso- fenonista 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 133-135° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); c2) 4-(bentsyylioksi)-4'-fluori-3-metoksibentsofeno-15 nista 4'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 139-141° (eetteristä); c3) 4-(bentsyylioksi)-2',6'-difluori-3-metoksibent-sofenonista 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 130-132° (metyleenikloridi/petrolieette-20 ri-seoksesta ts.); c4) 4-(bentsyylioksi)-2'-kloori-3-metoksibentsofeno-nista 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia amorfisena kiinteänä aineena; c5) 4-(bentsyylioksi)-3'-kloori-3-metoksibentsofeno-25 nista 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 136-138° (metyleenikloridista); c6) 4-(bentsyylioksi)-4'-kloori-3-metoksibentsofeno-nista 41-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 114-116° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seokses-30 ta ts.); c7) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2'-metyylibentso-fenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (isopropyylieetteristä); c8) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-41-metyylibentso-35 fenonista 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonia, jonka sp. on 103-105° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta ts)? 91396 87 c9) 4-(bentsyylioksi)-2'-syaani-3-metoksibentso-fenonista 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonia, jonka sp. on 124-126° (eetteri/n-heksaani-seoksesta) ja c10) 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-2' -(trifluorimetyy-5 li)bentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-(trifluorimetyy-li)bentsofenonia, jonka sp. on 115-117° (eetteristä).In a similar manner there are obtained: 10 c1) from 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzophenone 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. is 133-135 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.); c2) 4- (benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzophenone 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. is 139-141 ° (from ether); c3) 4- (benzyloxy) -2 ', 6'-difluoro-3-methoxybenzophenone 2', 6'-difluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. is 130-132 ° (from methylene chloride / petroleum ether-20), i.e.; c4) 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzophenone 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid; c5) 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzophenone 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. 136-138 ° (from methylene chloride); c6) 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzophenone 41-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. is 114-116 ° (methylene chloride / petroleum ether mixture, i.e.); c7) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methylbenzophenone 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenone, m.p. is 103-105 ° (from isopropyl ether); c8) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-41-methylbenzo-35 phenone 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenone, m.p. is 103-105 ° (from ether / petroleum ether mixture ts)? 91396 87 c9) from 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzophenone 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone, m.p. is 124-126 ° (from ether / n-hexane) and c10) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2 '- (trifluoromethyl-5') benzophenone 4-hydroxy-3-methoxy-2 '- (trifluoromethyl) -li) benzophenone, m.p. is 115-117 ° (from ether).

d) 29,4 grammaan 2'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-bentsofenonia (liuotettuna 450 ml:aan etikkahappoa) lisätään tiputtamalla 20 minuutin aikana 20°:ssa 7,8 ml 65-10 prosenttista typpihappoa. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan jäävettä, ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jään-15 nös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 2'-fluori- 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 127-129°.d) To 29.4 g of 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-benzophenone (dissolved in 450 ml of acetic acid) is added dropwise over 20 minutes at 20 ° at 7.8 ml of 65-10% nitric acid. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is poured into 2 liters of ice water, and the precipitate formed is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol. 2'-Fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone is obtained, m.p. is 127-129 °.

Samalla tavalla saadaan: d1) 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 20 31-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 168-170° (metanolista); d2) 4,-fluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 41-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 126-128° (eetteristä); 25 d3) 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksibentsofeno- nista 2',6'-difluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonia, jonka sp. on 147-149° (metanolista); d4) 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka 30 sp. on 123-125° (eetteristä); d5) 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 3'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 152-154° (metanolista); d6) 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 35 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 129-131° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); 88 d7) 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyylibentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 125-127° (etanolista); d8) 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyylibentsofenonista 5 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 137-139° (metyleenikloridi/eetteri-seoksesta); d9) 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 2'-syaani-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 163-164° (metanolista); 10 d10) 4-hydroksi-3-metoksi-2(trifluorimetyyli)- bentsofenonista 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-2'-(trifluori-metyyli)bentsofenonia, jonka sp. on 138-140° (metyleeniklo-ridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); d11) 4-hydroksi-3,4'-dimetoksibentsofenonista 4-hyd-15 roksi-3,4'-dimetoksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 134-136° (metanolista) ja d12) 4-hydroksi-3,3',4'-trimetoksibentsofenonista 4-hydroksi-5-nitro-3,3',4'-trimetoksibentsofenonia, jonka sp. on 178-180° (metanolista).In a similar manner there are obtained: d1) from 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 31-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. 168-170 ° (from methanol); d2) from 4, -fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 41-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 126-128 ° (from ether); D3) 2 ', 6'-difluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 2', 6'-difluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 147-149 ° (from methanol); d4) 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 123-125 ° (from ether); d5) 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 152-154 ° (from methanol); d6) from 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 35'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 129-131 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.); 88 d7) from 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenone 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenone, m.p. is 125-127 ° (from ethanol); d8) from 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenone 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone, m.p. 137-139 ° (from methylene chloride / ether); d9) 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. 163-164 ° (from methanol); D10) from 4-hydroxy-3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzophenone 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2 '- (trifluoromethyl) benzophenone, m.p. is 138-140 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.); d11) 4-hydroxy-3,4'-dimethoxybenzophenone 4-hydroxy-3,4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 134-136 ° (from methanol) and d12) from 4-hydroxy-3,3 ', 4'-trimethoxybenzophenone 4-hydroxy-5-nitro-3,3', 4'-trimethoxybenzophenone, m.p. is 178-180 ° (from methanol).

20 e) Seosta, jossa on 24,8 g 2'-fluori-4-hydroksi-3- metoksi-5-nitrobentsofenonia (liuotettuna 120 ml:aan jää-etikkaa), 100 ml 33-prosenttista bromivetyhapon jääetikka-liuosta ja 68 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 4 tuntia. Tämän jälkeen 25 reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja tislataan kuiviin tolueenin kanssa. Jäännös liuotetaan metyleeniklo-ridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuote kiteytetään mety-leenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts. Saadaan 2'-fluori-30 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 169-171°. Samalla tavalla saadaan: e1) 3'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 124-126° (metyleenikloridista); 35 e2) 4'-fluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsofeno- nista 4'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 171-173° (metyleenikloridista); 89 91396 e3) 2',61-difluori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobent-sofenonista 2',6'-difluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentso-fenonia, jonka sp. on 194-196° (metanolista); e4) 2'-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-5 fenonista 2'-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 129-131° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); e5) 3,-kloori-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 3'-kloori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, 10 jonka sp. on 143-145° (metyleenikloridi/petrolieetteri-seoksesta ts.); e6) 4'-kloori-4-hydroksi-3-metoksibentsofenonista 4'-kloori-3,4-dihydroksibentsofenonia, jonka sp. on 174-176° (metyleenikloridista); 15 e7) 4-hydroksi-3-metoksi-2'-metyyli-5-nitrobentso- fenonista 3,4-dihydroksi-2'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 164-166° (metyleenikloridista); e8) 4-hydroksi-3-metoksi-4'-metyyli-5-nitrobentso-fenonista 3,4-dihydroksi-4'-metyyli-5-nitrobentsofenonia, 20 jonka sp. on 146-148° (metyleenikloridista); e9) 21-syaani-4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentso-fenonista 2'-syaani-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenonia, jonka sp. on 159-161° (metanolista); e10) 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitro-2 * -(trifluorime-25 tyyli)-bentsofenonista 3,4-dihydroksi-5-nitro-2'-(trifluo-rimetyyli)-bentsofenonia, jonka sp. on 146-148° (metanolista) ; e11) 4-hydroksi-3,4'-dimetoksi-5-nitrobentsofeno-nista 5-nitro-3,4,4'-trihydroksibentsofenonia, jonka sp.20 e) A mixture of 24.8 g of 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone (dissolved in 120 ml of glacial acetic acid), 100 ml of a 33% solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid and 68 ml A 48% aqueous solution of hydrobromic acid, boil under reflux for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo, and distilled to dryness with toluene. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The product is crystallized from a methylene chloride / petroleum ether mixture, i.e. 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is obtained, m.p. is 169-171 °. In a similar manner there are obtained: e1) from 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 3'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 124-126 ° (from methylene chloride); 35 e2) from 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 4'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 171-173 ° (from methylene chloride); 89 91396 e3) from 2 ', 61-difluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 2', 6'-difluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. 194-196 ° (from methanol); e4) from 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzo-5 phenone, 2'-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 129-131 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.); e5) from 3, -chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 3'-chloro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 143-145 ° (from methylene chloride / petroleum ether, i.e.); e6) 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone 4'-chloro-3,4-dihydroxybenzophenone, m.p. is 174-176 ° (from methylene chloride); Ee) from 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenone 3,4-dihydroxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenone, m.p. 164-166 ° (from methylene chloride); e8) from 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone 3,4-dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone, m.p. is 146-148 ° (from methylene chloride); e9) 21-cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone 2'-cyano-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, m.p. is 159-161 ° (from methanol); e10) from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2 * - (trifluoromethyl) benzophenone 3,4-dihydroxy-5-nitro-2 '- (trifluoromethyl) benzophenone, m.p. is 146-148 ° (from methanol); e11) 4-hydroxy-3,4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenone 5-nitro-3,4,4'-trihydroxybenzophenone, m.p.

30 on 212-214° (metanoli/metyleenikloridi-seoksesta) ja e12) 4-hydroksi-5-nitro-3,3',4'-trimetoksibentso-fenonista 5-nitro-3,3’-4,4'-tetrahydroksibentsofenonia, jonka sp. on 222-224° (eetteristä).30 is 212-214 ° (from methanol / methylene chloride) and e12) from 4-hydroxy-5-nitro-3,3 ', 4'-trimethoxybenzophenone 5-nitro-3,3'-4,4'-tetrahydroxybenzophenone by sp. is 222-224 ° (from ether).

Esimerkki 77 35 Suspensioon, jossa on 13,8 g 2-bromi-3',4'-dihydrok- si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 9,0 g 1-(fenetyyli)-2- 90 tioureaa 150 ml:ssa n-butanolia ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butano-lista. Saadaan 3-nitro-5-/2-(fenetyyliamino)-4-tiatsolyyli7-5 pyrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 249-251°.Example 77 To a suspension of 13.8 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 9.0 g of 1- (phenethyl) -2-90 thiourea in 150 ml of -butanol and heated at reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-butano. 3-Nitro-5- [2- (phenethylamino) -4-thiazolyl] -5-pyrocatechol hydrobromide is obtained, m.p. is 249-251 °.

Esimerkki 78 2-bromi-3',4'-dihydroksi-5'-nitroasetofenonista ja 2-aminobentsofenonista saadaan esimerkin 38 mukaisesti 2-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)-3-fenyyli-indolia, 10 jonka sp. on 196-198° (isopropanolista).Example 78 2-Bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 2-aminobenzophenone give 2- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) -3-phenylindole, m.p. is 196-198 ° (from isopropanol).

Esimerkki 79Example 79

Suspensioon, jossa on 8,3 g 2-bromi-3,,4'-dihydrok-si-5'-nitroasetofenonia, lisätään 1-(1-adamantyyli)-2-tio-ureaa 90 mlissa n-butanolia ja lämmitetään 4 tuntia paluu-15 jäähdyttäjän alla kiehuttaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan erilleen ja ne kiteytetään uudelleen n-butanolista. Saadaan 5-/2-(1-adamantyyli-amino)-5-tiatsolyyli7~3-nitrokatekoli-hydrobromidia, jonka sp. on 245-247°.To a suspension of 8.3 g of 2-bromo-3,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is added 1- (1-adamantyl) -2-thiourea in 90 ml of n-butanol and heated for 4 hours. return-15 Boiling under the condenser. After cooling to room temperature, the crystals are filtered off and recrystallized from n-butanol. There is obtained 5- [2- (1-adamantylamino) -5-thiazolyl] -3-nitrocatechol hydrobromide, m.p. is 245-247 °.

20 Esimerkki 8020 Example 80

Suspensiota, jossa on 2,6 g (3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsoyyli)metyyliasetaattia 20 ml:ssa etanolia ja 20 ml 1-norm. suolahappoa, lämmitetään kiehuttaen 5 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, tislataan vielä kui-25 viin tolueenin kanssa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,3',4'-trihydroksi-5'-nitroasetofenonia, jonka sp. on 208-210°.A suspension of 2.6 g of (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) methyl acetate in 20 ml of ethanol and 20 ml of 1-norm. hydrochloric acid, heated to boiling for 5 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, distilled further with toluene and the residue is recrystallized from ethanol. 2,3 ', 4'-Trihydroxy-5'-nitroacetophenone is obtained, m.p. is 208-210 °.

Esimerkki 81Example 81

Liuosta, jossa on 4,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyy-30 liglyoksyylihappo-n-heksyyliesteriä ja 1,5 g diaminomaleo-nitriiliä 35 ml:ssa etanolia, lämmitetään kiehuttaen 24 tuntia. Sitten alkoholi tislataan pois, jäännös liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-hydroksi-5-35 (3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-2,3-pyratsiinidikarbonit- riiliä, jonka sp. on >300° (eetteri/metyleenikloridi-seok-sesta).A solution of 4.0 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-30-glyoxylic acid n-hexyl ester and 1.5 g of diaminomaleonitrile in 35 ml of ethanol is heated at reflux for 24 hours. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in ether, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 6-Hydroxy-5-35 (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2,3-pyrazine dicarbonitrile is obtained, m.p. is> 300 ° (from ether / methylene chloride).

91396 9191396 91

Esimerkki 82 a) 4,2 grammaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dimetoksi-bentsonitriiliä, liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 8,9 ml booritribromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 18 tuntia 20°:ssa. Tämän jälkeen se kaadetaan 220 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 100 g:aan jäitä, pH säädetään jääetikalla arvoon 6 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(bro-10 miasetyyli)-2,3-dihydroksibentsonitriiliä amorfisena kiinteänä aineena.Example 82 a) To 4.2 g of 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile dissolved in 150 ml of methylene chloride is added 8.9 ml of boron tribromide. The reaction mixture is stirred for 5 to 18 hours at 20 °. It is then poured into 220 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 100 g of ice, the pH is adjusted to 6 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 5- (bro-10-miacetyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile is obtained as an amorphous solid.

b) 3,8 grammaan 5-(bromiasetyyli)-2,3-dihydroksibentsonitriiliä, liuotettuna 25 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidia, lisätään N-fenyylitioureaa ja sekoitetaan 5 tuntia 15 100°:ssa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Jäännök seen lisätään 200 ml 1-norm. natriumkarbonaattiliuosta ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kroma-20 tografoidaan 30 g:11a silikageeliä etyyliasetaatilla. Siten saatuun raakatuotteeseen lisätään 40 ml 1-norm. suolahappoa, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään asetonista. Saadaan 5-(2-aniliino-4-tiatsolyyli)-2,3-dihydroksibentsonit-riili-hydrokloridia, jonka sp. on 245-247°.b) To 3.8 g of 5- (bromoacetyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile, dissolved in 25 ml of N, N-dimethylformamide, N-phenylthiourea is added and stirred for 5 hours at 100 ° C. The solvent is then evaporated off. To the residue is added 200 ml of 1-norm. sodium carbonate solution and extracted three times with 100 ml portions of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on 30 g of silica gel with ethyl acetate. To the crude product thus obtained is added 40 ml of 1-norm. hydrochloric acid, evaporated to dryness and crystallized from acetone. 5- (2-Anilino-4-thiazolyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile hydrochloride is obtained, m.p. is 245-247 °.

25 Esimerkki 83 a) 10 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksi-bromi-bentseeniä, liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -70°:ssa 10 minuutin aikana 25 ml tert-butyylilitiumliuosta (1,4-mol. heksaanissa). Tunnin sekoit-30 tamisen jälkeen -70°:ssa lisätään tiputtamalla 30 minuutin aikana 5 g kinoliini-4-karbaldehydiä, liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -40°:ssa ja tunnin ajan -5°:ssa, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja pH säädetään jääetikalla arvoon 4. Seos uutetaan kolme 35 kertaa 50 ml:n erillä eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 92 kuiviin. Saadaan <*-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli7- 4-kinoliinimetanolia amorfisena kiinteänä aineena.Example 83 a) To 10 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-bromobenzene, dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, 25 ml of a solution of tert-butyllithium (1.4 mol) are added dropwise at -70 ° over 10 minutes. in hexane). After stirring for 1 hour at -70 °, 5 g of quinoline-4-carbaldehyde dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for one hour at -40 ° and for one hour at -5 °, poured into 200 ml of water and the pH is adjusted to 4 with glacial acetic acid. The mixture is extracted three times with 50 ml portions of ether. The combined ether phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. <* - [4- (Benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinolinemethanol is obtained as an amorphous solid.

b) 9,4 grammaan ¢¢-/4-(bentsyylioksi)-3-metoksife-nyylij^-kinoliinimetanolia, liuotettuna 200 ml:aan mety- 5 leenikloridia, lisätään 6,5 g pyridiniumkloorikromaattia, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liukenemattomat osat suodatetaan pois. Suo-dos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan 150 g:11a silikageeliä etyyliasetaatilla. Tällöin saadaan 4-10 (bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-4-kinolyyliketonia amorfisena kiinteänä aineena.b) To 9.4 g of ¢¢ - [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinolinemethanol dissolved in 200 ml of methylene chloride, 6.5 g of pyridinium chlorochromate are added, followed by stirring for 3 hours at room temperature. The insoluble matter is then filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel with ethyl acetate. This gives 4-10 (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-4-quinolyl ketone as an amorphous solid.

c) 7,5 grammaan 4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli- 4-kinolyyliketonia, liuotettuna 150 ml:aan metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa 15 ml 33- 15 prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa 5 minuutin kuluessa. 4,5 tunnin sekoittamisen jälkeen 20°:ssa reaktioseos kaadetaan annoksittain 250 ml:aan kyllästettyä natriumvety-karbonaattiliuosta. Metyleenikloridifaasi erotetaan; vesi-faasi uutetaan vielä kaksi kertaa 100 ml:n erillä metylee-20 nikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-4-kinolyyliketonia, jonka sp. on 190-192°.c) 7.5 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-4-quinolyl ketone, dissolved in 150 ml of methylene chloride, are added dropwise at room temperature to 15 ml of 33-15% hydrobromic acid in glacial acetic acid over a period of 5 minutes. After stirring for 4.5 hours at 20 °, the reaction mixture is poured portionwise into 250 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. The methylene chloride phase is separated; the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methylene chloride / hexane. 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-4-quinolyl ketone is obtained, m.p. is 190-192 °.

25 d) 1,3 grammaan 4-hydroksi-3-metoksifenyyli-4-kino- lyyliketonia, liuotettuna 25 ml:aan jääetikkaa, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla 0,37 ml 65-prosenttista typpihappoa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen, minkä jälkeen pH säädetään väk. ammonia-30 kiila arvoon 6 ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Siten saatua jäännöstä lämmitetään kiehuttaen 20 ml:ssa asetonitriiliä, minkä jälkeen kiteet suodatetaan erilleen 0°:ssa. Saadaan 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4-kinolyyliketöniä, jonka sp. on 246-248°.D) To 1.3 g of 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-4-quinolyl ketone, dissolved in 25 ml of glacial acetic acid, is added dropwise at room temperature 0.37 ml of 65% nitric acid. After stirring for 3 hours, the reaction mixture is poured into ice water, after which the pH is adjusted to conc. ammonia-30 wedge to 6 and the precipitate formed is filtered off. The residue thus obtained is heated to boiling in 20 ml of acetonitrile, after which the crystals are filtered off at 0 °. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-quinolyl ketones are obtained, m.p. is 246-248 °.

35 e) 1 gramma 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli-4- kinolyyliketöniä, liuotettuna 30 ml:aan 48-prosenttista 93 91396 bromivetyhapon vesiliuosta# sekoitetaan 18 tuntia 100°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 30 ml:11a vettä, ja sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-kinolyyliketoni-5 hydrobromidia, jonka sp. on 273-275° (asetonitriilistä).35 e) 1 gram of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-quinolyl ketone dissolved in 30 ml of a 48% aqueous solution of 93,91396 hydrobromic acid # is stirred for 18 hours at 100 °. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 30 ml of water and the precipitate is filtered off. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-quinolyl ketone-5 hydrobromide is obtained, m.p. is 273-275 ° (from acetonitrile).

Esimerkki 84 a) 4,03 grammaan tiofeenia, liuotettuna 40 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla -50°:ssa 10 minuutin kuluessa 18,8 ml n-butyylilitiumliuosta (1,6-mol. hek-10 saanissa). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -50°:ssa lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 6,3 g 3,4-dimetoksi- 5-nitrobentsaldehydiä, liuotettuna 100 ml:aan tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -50°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa ja kaadetaan 100 ml:aan 2-norm. rik-15 kihappoa. Uutetaan kolme kertaa 100 ml:n erillä eetteriä; yhdistetyt eetterifaasit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan o<.- (3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli) -2-tio-feenimetanolia, jonka sp. on 79-81° (metyleenikloridi/hek-20 saani-seoksesta).Example 84 a) To 4.03 g of thiophene dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -50 ° over 10 minutes a solution of 18.8 ml of n-butyllithium (1.6 mol in hexane). After stirring for 30 minutes at -50 [deg.] C., 6.3 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at -50 ° and for 30 minutes at 0 ° and poured into 100 ml of 2-norm. rik-15 acid. Extract three times with 100 ml portions of ether; the combined ether phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. There is obtained o- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-thiophenemethanol, m.p. is 79-81 ° (from methylene chloride / hex-20 sane).

b) 9,9 grammaan o(-(3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli)-2-tiofeenimetanolia, liuotettuna 300 ml:aan asetonia, lisätään 90 g ruunikiveä ja lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia. Sen jälkeen ruunikivi suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan 25 kuiviin. Saadaan 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli-2-tienyyli-ketonia, jonka sp. on 102-104° (metyleenikloridi/heksaani-seoksesta).(b) To 9.9 g of o - (- 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-thiophenemethanol, dissolved in 300 ml of acetone, 90 g of runestone are added and heated to reflux for 4 hours. The runestone is then filtered off and the filtrate is filtered off. evaporate to dryness to give 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-thienyl ketone, mp 102-104 ° (from methylene chloride / hexane).

c) Seosta, jossa on 2 g 3,4-dimetoksi-5-nitrofenyyli- 2-tienyyliketonia seoksessa, jossa on 20 ml 30-33-prosent- 30 tista bromivetyhappoa jääetikassa ja 20 ml 48-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan 8 tuntia 100°:ssa.c) A mixture of 2 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-thienyl ketone in a mixture of 20 ml of 30-33% hydrobromic acid in glacial acetic acid and 20 ml of 48% aqueous hydrobromic acid is stirred for 8 hours 100 ° C.

Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, ja suodos haihdutetaan 35 kuiviin. Etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleen ki-teyttämisen jälkeen saadaan 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli- 2-tienyyliketonia, jonka sp. on 155-157°.The reaction mixture is then evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness. After recrystallization from ethyl acetate / hexane, 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2-thienyl ketone is obtained, m.p. is 155-157 °.

9494

Esimerkki AExample A

Seuraavan koostumuksen omaavia gelatiini-pistokap-seleita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla: Aineosat Määrä, mg/kapseli 5 L-Dopa 100Gelatin capsules having the following composition can be prepared in a manner known per se: Ingredients Amount, mg / capsule 5 L-Dopa 100

Benserazid-hydrokloridi 29,3 3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli-4-pyri-dyyliketoni 25Benserazide hydrochloride 29,3 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone 25

Gelatiini 1 10 Mg-stearaatti 1Gelatin 1 10 Mg stearate 1

Avicel 93,7Avicel 93.7

Manniitti 1QQMannitol 1QQ

Kapselin täyttöpaino 350 mgCapsule fill weight 350 mg

Claims (10)

91396 9591396 95 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (Ib) 5 ?a ηο\Λ Λν-«=. <Ib) 10 jossa Ra on nitro tai syaani, Rb on vety tai halogeeni, Rc' on nitro, syaani tai ryhmä ”(A)n-(Q)m-R11 tai -(A) -Q-R21, A on vinyleeni, joka voi olla substituoitu n 11 alemmalla alkyylillä, n on 0 tai 1, m on o tai 1, R on 31 21 ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, R on alempi al- 15 kyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyliaminokarbonyyli, aryyli- 31 karbonyyli ja alempi alkanoyylioksi, R on hydroksi, amino tai happiatomin tai imino- tai alemman alkyyli-imi-20 noryhmän välityksellä sitoutunut alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, Q on ryhmä -CO- tai 4 .4 >C=N-(Z)p—R t Z on happiatomi, p on 1 ja R on alempi alkyyliryhmä, jolloin Ra on syaani, jos Rc' on syaani tai 25 nitro, ja R on muu kuin hydroksi, jos m on 0, ja jolloin aryyli merkitsee fenyyli- tai naftyyliryhmää, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, ja heteroaryy-30 li merkitsee hiiliatomin kautta sitoutunutta heterosyk-listä ryhmää joukosta pyridyyli, pyratsinyyli, triatsi-nyyli, tiadiatsinyyli, tiatsolyyli, oksadiatsolyyli, py-ratsolyyli, tetratsolyyli, imidatsolyyli, tienyyli, kino-linyyli, isokinolinyyli, dihydroisokinolinyyli, bentsok-35 satsinyyli, kinoksalinyyli, bentsopyranyyli, bentsimidat- 96 solyyli, indolyyli, imidatsotiatsolyyli, imidatsotiadiat-solyyli, imidatsopyridyyli, bentsotiatsinyyli, bentsoki-noksalinyyli ja imidatsobentsotiätsolyyli, ja joka hete-rosyklinen ryhmä on substituoimaton tai substituoitu yh-5 dellä, kahdella tai kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryy-liamino, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, okso, merkapto, Cg_10-bisykloalkyyliamino, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, helo teroaryyli ja heteroaryyliamino ja jolloin määritteellä alempi tarkoitetaan enintään seitsemän hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, sekä niiden fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvien (alempi alkanoyyli)esterien ja (alempi alkyyli)eetterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-15 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (II) ROx Λ . Λν?-*’· (II)A process for the preparation of therapeutically useful compounds of general formula (Ib) 5? A ηο \ Λ Λν - «=. <Ib) wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc 'is nitro, cyano or a group "(A) n- (Q) m -R11 or - (A) -Q-R21, A is vinylene which may be substituted by n 11 lower alkyl, n is 0 or 1, m is o or 1, R is a group 31 -COR, aryl or heteroaryl, R is a lower alkyl group which is unsubstituted or has one substituent from hydroxy, halogen, amino, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl and lower alkanoyloxy, R is hydroxy, amino or a lower alkyl group bonded via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group which is unsubstituted or monosubstituted amino or di (lower alkyl) amino, Q is a group -CO- or 4 .4> C = N- (Z) p-R t Z is an oxygen atom, p is 1 and R is a lower alkyl group, wherein Ra is cyano if Rc 'is cyano or nitro, and R is other than hydroxy if m is 0, and wherein aryl represents a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from halogen, trifluoromethyl, amino, lower alkyl, hydroxy and cyano, and heteroaryl-30 represents a heterocyclic group bonded via a carbon atom from pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, -razolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzo-35-azazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazol-benzoyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidazothiadiazolyl, which heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, oxo, mercapto, C8-10 bicycloalkylamino, cyano , aryl, aryl (lower alkyl), ary over (lower alkyl) amino, helo-teroyl and heteroarylamino, wherein the term lower means groups having up to seven carbon atoms, and their (lower alkanoyl) esters and (lower alkyl) ethers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are hydrolyzable under physiological conditions, known therefor, that (a) a compound of general formula (II) ROx Λ. Λν? - * ’· (II) 20 R 0 ^Rb jossa toinen symboleista R ja R' merkitsee alempaa alkyy-liä ja toinen vetyä tai alempaa alkyyliä, ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan alempi 25 (alemmat) alkyylieetteriryhmä (-ryhmät), tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava ϊ» «Vs , LJ-w.-co-aij-i (Ib ’R 0 O R b wherein one of R and R 'is lower alkyl and the other is hydrogen or lower alkyl, and Ra, R b and R c' are as defined above, the lower alkyl ether group (s) is cleaved, or b ) a compound of the general formula ϊ »« Vs, LJ-w.-co-aij-i (Ib ' 30 H0/ jossa X merkitsee poistuvaa ryhmää, ja Ra, Rb, Ά ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tio-amidin, tiourean, tiokarboksyylihappohydratsidin, tiose-35 mikarbatsidin, amidiinin, guanidiinin, amidratsonin, ami- 97 91396 noguanidiinin, syklisen amidiinin, 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin tai 1,2-aminoalkoholin kanssa ja saatu syklo-kondensaatiotuote dehydrataan haluttaessa, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava 5 f »\/\ A J·-(A) -CO-COOR" <Ib2> H0 ^Ab 10 jossa R'' on alempi alkyyli ja Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-diamiinin, 1,2-aminotiolin, 1,2-aminoalkoholin, semikarbatsidin, tiosemikarbatsidin, amidratsonin tai aminoguanidiinin kanssa ja saatu syklokondensaatiotuote dehydrataan halut-15 taessa, tai d) edellä olevan kaavan (Ib1) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan β-aminokarbonyyliyhdisteen kanssa, tai e) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava 20 9H0 CN CHO KCVx. Kl\>\ Av-Rc"' ! v"-cho . i 'J-CHO H0 X* Rb tal HO/ ^ 25 (III) (Ia2) (IV) 12 joissa Rc#// on nitro, syaani tai ryhmä -(A) -R ja 12 31 ** R on ryhmä -COR , aryyli tai heteroaryyli, ja Ra, Rb, A, n ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen di-O- (alempi alkanoyyli)johdannaisessa karboksialdehydiryh- 30 mä(t) muutetaan syaaniryhmäksi (-ryhmiksi), tai f) karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava Ra ψ* H<V\ <la3) tal db3)H0 / where X is a leaving group and Ra, Rb, Ά and n are as defined above are reacted with a cyclic reaction of thioamide, thiourea, thiocarboxylic acid hydrazide, thios-35 micarbazide, amidine, guanidine, amidrazone, amine-9791396 noguanidine, with an amidine, 1,2-diamine, 1,2-aminothiol or 1,2-amino alcohol and the resulting cyclo-condensation product is dehydrated if desired, or c) a compound of general formula 5 - (A) - CO-COOR "<Ib2> H0 ^ Ab 10 wherein R '' is lower alkyl and Ra, Rb, A and n are as defined above, is reacted with 1,2-diamine, 1,2-aminothiol, 1,2-amino alcohol , semicarbazide, thiosemicarbazide, amidrazone or aminoguanidine and the resulting cyclocondensation product is dehydrated if desired, or d) the compound of formula (Ib1) above is reacted with a β-aminocarbonyl compound, or e) in a compound of general formula K . Kl \> \ Av-Rc "'! v "-cho. i 'J-CHO H0 X * Rb tal HO / ^ 25 (III) (Ia2) (IV) 12 wherein Rc # // is nitro, cyano or a group - (A) -R and 12 31 * * R is a group -COR, aryl or heteroaryl, and Ra, Rb, A, n and R are as defined above, or in a di-O- (lower alkanoyl) derivative thereof, the carboxyaldehyde group (s) is (are) converted to a cyano group (s). , or f) a carboxylic acid of the general formula Ra ψ * H <V \ <la3) tal db3) 35 H0/JVX^(A,n‘C0°B HO^X—— 98 joissa Ra, Rb, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, di-O-(alempi alkanoyyli)johdannainen kondensointiaineen 3.3 läsnäollessa tai kaavan Ia tai Ib mukaisen karboksyyli-hapon di-O-(alempi alkanoyyli)johdannaisen reaktiokykyi-5 nen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava HO-R5 (V) tai HNR6R7 (VI) 10 joissa R5 on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)ami- 6 7 nolla, R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu aminolla tai di(alempi alkyyli)aminolla, tai 2 15 g) hydrolysoidaan edellä olevan kaavan Ib mukai nen yhdiste tai yhdiste, jolla on yleinen kaava35 H0 / JVX ^ (A, n'C0 ° B HO ^ X—— 98 wherein Ra, Rb, A and n are as defined above, a di-O- (lower alkanoyl) derivative in the presence of a condensing agent 3.3 or a compound of formula Ia or Ib the reactive derivative of the di-O- (lower alkanoyl) derivative of the carboxylic acid is reacted with a compound of the general formula HO-R5 (V) or HNR6R7 (VI) 10 wherein R5 is a lower alkyl group which is unsubstituted or monosubstituted by amino or di (lower alkyl) amino, R is hydrogen or lower alkyl and R is hydrogen or a lower alkyl group which is unsubstituted or monosubstituted by amino or di (lower alkyl) amino, or 2 g) is hydrolysed according to formula Ib above. compound or a compound of general formula 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on p-asemassa Ra:n suhteen.Process according to Claim 1, characterized in that Rb is in the p-position with respect to Ra. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ra on nitro.Process according to Claim 1 or 2, characterized in that Ra is nitro. 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on vety, kloori tai fluori. 100Process according to any one of Claims 1 to 3, characterized in that Rb is hydrogen, chlorine or fluorine. 100 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on vety.Process according to Claim 4, characterized in that Rb is hydrogen. 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rc' on 5 ryhmä -CO-R11 ja R11 on fenyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituen-tilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alempi alkyyli, hydroksi ja syaani, tai hiiliatomin kautta sitoutunut heterosyklinen ryhmä joukosta pyridyyli, pyrat- 10 sinyyli, triatsinyyli, pyratsolyyli, tetratsolyyli ja imidatsolyyli, joka heterosyklinen ryhmä on substituoima-ton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella sub-stituentilla ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, karboksi, amino, aryyliamino, alempi alkyyli, alempi al- 15 koksi, hydroksi, okso, merkapto, c8_10-bisykloalkyyliami-no, syaani, aryyli, aryyli(alempi alkyyli), aryyli(alempi alkyyli)amino, heteroaryyli ja heteroaryyliamino.Process according to any one of Claims 1 to 5, characterized in that Rc 'is a group -CO-R11 and R11 is a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or two substituents selected from halogen, trifluoromethyl, amino, lower alkyl, hydroxy and cyano, or a carbon-bonded heterocyclic group selected from pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrazolyl, tetrazolyl and imidazolyl, which heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from halogen, trifluoromethyl nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, oxo, mercapto, C 8-10 bicycloalkylamino, cyano, aryl, aryl (lower alkyl), aryl (lower alkyl) amino, heteroaryl and heteroarylamino. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R11 on fenyyliryhmä, joka on 20 mahdollisesti mono- tai disubstituoitu halogeenilla, tri-fluorimetyyIillä, syaanilla, hydroksilla ja/tai alemmalla alkyylillä, tai pyridyyliryhmä.Process according to Claim 6, characterized in that R 11 is a phenyl group optionally mono- or di-substituted by halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy and / or lower alkyl, or a pyridyl group. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydroksi- 25 5-nitrobentsofenoni.Process according to Claim 1, characterized in that 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is prepared. 8 F* R <Vx ! '-'-Rc1 <It,4>8 F * R <Vx! '-'- Rc1 <It, 4> 20 R80 s.\b O jossa R on alempi alkanoyyli ja Ra, Rb ja Rc' merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) yhdiste, jolla on yleinen kaava 25 ?a i 'i-C0RM· (Ib * 80 '-\b 30 jossa Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin edellä ja R'·· on vety tai alempi alkyyli, tai sen di-O-(alempi alkanoyyli) johdannainen saatetaan reagoimaan sekundaarisen amiinin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava20 R80 s. \ B O wherein R is lower alkanoyl and Ra, Rb and Rc 'have the same meaning as above, or h) a compound of general formula 25? Ai' i-CORM · (Ib * 80 '- \ b 30 wherein Ra and Rb are as defined above and R '·· is hydrogen or lower alkyl, or a di-O- (lower alkanoyl) derivative thereof is reacted with a compound of general formula in the presence of a secondary amine 35 CH3CO-R23 (VII) 91396 99 jossa R23 on aiempi alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, amino, alempi alkoksikarbonyyli, aryyli, aryyli-aminokarbonyyli, aryylikarbonyyli ja alempi alkanoyyliok-5 si, tai i) yhdiste, jolla on yleinen kaava Ra h\ A - • · ^ / \ <Ib >CH3CO-R23 (VII) 91396 99 wherein R23 is a previous alkyl group which is unsubstituted or has one substituent from the group hydroxy, halogen, amino, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl and lower alkanoyloxy-5, or i) a compound of the general formula Ra h \ A - • · ^ / \ <Ib> 10 HO · m, jossa Ra, Rb, A, n ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai amidiinin kanssa, tai 15 j) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa m merkitsee lukua 1 ja Q ryhmää -CO-, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava H2N”(Z)p~r4 (VIII) 20 . 4 . jossa Z, p ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa k) edellä olevan kaavan Ib mukainen yhdiste muutetaan fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvaksi (alem-25 pi alkanoyyli)esterikseen tai (alempi alkyyli)eetterik-seen tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.HO · m wherein Ra, Rb, A, n and R "are as defined above is reacted with hydrazine or amidine, or j) a compound of formula Ib above wherein m is 1 and Q is -CO- , is reacted with a compound of the general formula H2N "(Z) p ~ r4 (VIII) 20. Lower alkanoyl) ester or (lower alkyl) ether or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2'-fluori-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsofenoni.Process according to Claim 1, characterized in that 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is prepared. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydroksi- 5-nitrofenyyli-4-pyridyyliketoni. 91396 101Process according to Claim 1, characterized in that 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridyl ketone is prepared. 91396 101
FI871041A 1986-03-11 1987-03-10 Process for Preparing Therapeutically Useful 3,5-Disubstituted Pyrocatecol Derivatives FI91396C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98086 1986-03-11
CH98086 1986-03-11
CH6287 1987-01-09
CH6287 1987-01-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871041A0 FI871041A0 (en) 1987-03-10
FI871041A FI871041A (en) 1987-09-12
FI91396B true FI91396B (en) 1994-03-15
FI91396C FI91396C (en) 1994-06-27

Family

ID=25683401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871041A FI91396C (en) 1986-03-11 1987-03-10 Process for Preparing Therapeutically Useful 3,5-Disubstituted Pyrocatecol Derivatives

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0237929B1 (en)
JP (1) JPH0742254B2 (en)
AR (1) AR245097A1 (en)
AT (1) ATE90072T1 (en)
AU (1) AU603788B2 (en)
CA (1) CA1302418C (en)
CS (1) CS402291A3 (en)
DE (1) DE3786026D1 (en)
DK (1) DK175069B1 (en)
ES (1) ES2056792T3 (en)
FI (1) FI91396C (en)
HK (1) HK165896A (en)
HU (1) HU201900B (en)
IE (1) IE61316B1 (en)
IL (1) IL81791A (en)
LU (1) LU90219I2 (en)
LV (1) LV5742B4 (en)
MC (1) MC1807A1 (en)
NL (1) NL970041I1 (en)
NO (2) NO165959C (en)
NZ (1) NZ219496A (en)
PT (1) PT84449B (en)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI864875A0 (en) * 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy NYA FARMAKOLOGISKT AKTIVA FOERENINGAR, DESSA INNEHAOLLANDE KOMPOSITIONER SAMT FOERFARANDE OCH MELLANPRODUKTER FOER ANVAENDNING VID FRAMSTAELLNING AV DESSA.
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5489614A (en) * 1987-11-27 1996-02-06 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
ID19540A (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Hoffmann La Roche METHOD OF MAKING BENZOFENON DECREASES
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
DE19960105A1 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Haarmann & Reimer Gmbh Catechol oximes and their use in cosmetic and dermatological preparations
FI20000635A0 (en) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj Use of COMT inhibitors as an analgesic
WO2001087857A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Nippon Soda Co., Ltd. Phenyloxazole compounds and fungicides for agricultural and horticultural use
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
FI20012242A0 (en) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp New pharmaceutical compounds
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
AU2005244167A1 (en) 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
DE102004023332A1 (en) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Quinoxaline-2-one derivatives, crop protection agents containing them, and processes for their preparation and their use
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
HUE025466T2 (en) * 2005-07-26 2016-02-29 Bial-Portela & Ca S A Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
PT1948155E (en) 2006-06-28 2012-06-15 Chelsea Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
CA2670134A1 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
CN101657193A (en) 2007-03-09 2010-02-24 切尔西治疗公司 The droxidopa and the pharmaceutical composition thereof that are used for the treatment of fibromyalgia
EP2514417A3 (en) 2007-05-07 2013-01-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
JP2009126784A (en) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile
WO2009081891A1 (en) 2007-12-25 2009-07-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
EP2276758B1 (en) 2008-03-17 2016-01-06 Bial-Portela & CA, S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nit robenzene-1, 2-diol
ES2402562T3 (en) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivative and its use
CN102448444B (en) 2009-04-01 2016-05-25 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 Comprise pharmaceutical preparation of Nitrocatechol derivatives and preparation method thereof
JP5529639B2 (en) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 Novel catechol-O-methyltransferase inhibitor
JP5707063B2 (en) * 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof
MX336187B (en) 2010-03-04 2016-01-07 Orion Corp Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease.
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (en) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 Treatment for trunk symptoms (postural reflex abnormalities) in Parkinson's disease
DK2791134T3 (en) 2011-12-13 2019-12-09 BIAL PORTELA & Cª S A CHEMICAL COMPOUNDS USED AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A CATECHOL-O-METHYL TRANSPHERASE INHIBITORS
WO2013116325A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Chelsea Therapeutics, Inc. Improving postural stability administering droxidopa
US9109005B2 (en) * 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
TWI638802B (en) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 Catechol o-methyltransferase activity inhibiting compounds
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
JP2018500300A (en) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． Medicines for delaying Parkinson's disease
US11084795B2 (en) 2015-12-24 2021-08-10 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
JP2020158391A (en) * 2017-06-13 2020-10-01 株式会社富士薬品 Novel nitrocatechol derivative
WO2019195761A2 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pharmacological agents for treating ocular diseases
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
CN114560771B (en) * 2022-03-07 2023-10-27 中北大学 Method for photocatalytic selective nitration of bromophenol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128542A (en) * 1978-03-27 1979-10-05 Ube Ind Ltd Preparation of 3-cyanocatechol derivative
GB2038819B (en) * 1978-12-21 1983-02-16 Secr Defence Initiatory explosives comprising a lead salt of 3,5-dinitro-catechol
EP0375668A3 (en) * 1983-10-25 1990-10-17 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
DE3406329A1 (en) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt PYRIDONE
CA1339860C (en) * 1985-06-17 1998-05-12 Tsunehiko Soga Derivatives of penem

Also Published As

Publication number Publication date
DK175069B1 (en) 2004-05-24
AU603788B2 (en) 1990-11-29
IL81791A0 (en) 1987-10-20
DE3786026D1 (en) 1993-07-08
ES2056792T3 (en) 1994-10-16
LV5742B4 (en) 1996-12-20
PT84449B (en) 1989-10-04
FI871041A (en) 1987-09-12
HK165896A (en) 1996-09-13
NO165959C (en) 1991-05-08
EP0237929B1 (en) 1993-06-02
NZ219496A (en) 1990-12-21
NO165959B (en) 1991-01-28
IE870609L (en) 1987-09-11
LV5742A4 (en) 1996-10-20
DK82087A (en) 1987-09-12
AR245097A1 (en) 1993-12-30
NL970041I1 (en) 1998-02-02
CA1302418C (en) 1992-06-02
AU6976487A (en) 1987-09-17
PT84449A (en) 1987-04-01
MC1807A1 (en) 1987-12-22
JPS62240649A (en) 1987-10-21
NO1998006I1 (en) 1998-01-28
EP0237929A1 (en) 1987-09-23
DK82087D0 (en) 1987-02-18
JPH0742254B2 (en) 1995-05-10
CS402291A3 (en) 1992-12-16
HUT43804A (en) 1987-12-28
ATE90072T1 (en) 1993-06-15
FI871041A0 (en) 1987-03-10
NO870984L (en) 1987-09-14
NO870984D0 (en) 1987-03-10
HU201900B (en) 1991-01-28
IE61316B1 (en) 1994-11-02
FI91396C (en) 1994-06-27
IL81791A (en) 1992-12-01
LU90219I2 (en) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91396B (en) Process for Preparing Therapeutically Useful 3,5-Disubstituted Pyrocatecol Derivatives
US5476875A (en) Catechol derivatives
Salgın-Gökşen et al. 1-Acylthiosemicarbazides, 1, 2, 4-triazole-5 (4H)-thiones, 1, 3, 4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities
US20090306396A1 (en) Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
Hussain et al. Synthesis and Antimicrobial Activities of 1, 2, 4‐Triazole and 1, 3, 4‐Thiadiazole Derivatives of 5‐Amino‐2‐Hydroxybenzoic Acid
EP0385850A2 (en) Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives, process for their preparation, synthesis intermediates, pharmaceutical compositions containing them, useful for the treatment of cardiovascular diseases and duodenal ulcers
Murti et al. Synthesis, characterization and pharmacological screening of some substituted 1, 2, 3-& 1, 2, 4-triazoles
Bhat et al. Synthesis, characterization and biological activity studies of 1, 3, 4-Oxadiazole analogs
Lipinski et al. Bioisosteric prototype design of biaryl imidazolyl and triazolyl competitive histamine H2-receptor antagonists
Narayana et al. Antibacterial and antifungal studies on some new acetylcinnolines and cinnolinyl thiazole derivatives
Farhan et al. Heterocyclization of isoniazid: synthesis and antimicrobial activity of some new pyrimidine, 1, 3-thiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, and 1, 2, 4-triazole derivatives derived from isoniazid
JP4395073B2 (en) Quinazolin-4-one derivatives
Azab et al. Simple method for synthesis of isolated heterocyclic compounds incorporating 2-(2-bromoacetyl) isoindoline-1, 3-dione and 2-(2-cyanoacetyl) isoindoline-1, 3-dione
Gautam et al. Synthesis, antimicrobial and insecticidal activity of some new cinnoline based chalcones and cinnoline based pyrazoline derivatives
Burbuliene et al. Synthesis and characterization of new pyrimidine-based 1, 3, 4-oxa (thia) diazole, 1, 2, 4-triazole and 4-thiazolidinones
KR930001337B1 (en) 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
BG60383B2 (en) Catechol derivatives
Deepak et al. Review on: benzimidazole derivatives as potent biological agent
KR960009162B1 (en) 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
Desai et al. Various synthetic strategies and therapeutic potential of thiadiazole, oxadiazole, isoxazole and isothiazole derivatives
Asato et al. Nitroheterocyclic antimicrobial agents. I. Nitrothiazolecarboxaldehyde derivatives
Mohammed et al. Synthesis, Characterisation and Antimicrobial Evaluation of Some New Heterocyclic Compounds Using Citric Acid as a Synthon
Khanoussi et al. Synthesis of New Thiazolidinones and Thiazoles in Indole Series
Jain et al. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND IN VITRO ANTICANCER EVALUATION OF 4-(5-(2-(SUBSTITUTED)-4-OXOTHIAZOLIDIN-3-YL)-1, 3, 4-THIADIAZOL-2-YL)-PHENYL-ACETATE DERIVED FROM PHENOLIC ALDEHYDE
Al-Abboodi et al. NEW METHDOLOGY OF SYNTHESIS PYRAZOLO-THIAZOLO DERIVATIVES WITH STUDY ANTIMICROBAL ACTIVITIES: NEW METHDOLOGY OF SYNTHESIS PYRAZOLO-THIAZOLO DERIVATIVES WITH STUDY ANTIMICROBAL ACTIVITIES

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L118

Extension date: 20120309

FG Patent granted

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: VALEANT GLOBAL ACQUISITION COMPANY PTE.LTD

Free format text: VALEANT GLOBAL ACQUISITION COMPANY PTE.LTD

MA Patent expired