FI88391B

FI88391B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KARBOXYLSYRAAMIDER

Info

Publication number: FI88391B
Application number: FI870446A
Authority: FI
Inventors: Andre Furlenmeier; Urs Weiss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-02-07
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1993-01-29
Also published as: IL81457A; FI88391C; AU605754B2; HUT46328A; NO169231B; HU201767B; EP0231845A3; NO169231C; ATE77378T1; IE59862B1; JPS6372692A; CN1019300B; EP0231845B1; AU6850787A; KR940009793B1; ES2042507T3; JPH0745411B2; DE3779768D1; ZA87745B; NO870482L

Description

1 883911 88391

Menetelmä karboksyylihappoamidien valmistamiseksiProcess for the preparation of carboxylic acid amides

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää karboksyylihappoamidien valmistamiseksi asyloimalla amiinit karbok-5 syylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä, ja menetelmä on tunnettu siitä, että amiinin annetaan reagoida happo-additiösuolan muodossa.The present invention relates to a process for the preparation of carboxylic acid amides by acylation of amines with 2-benzothiazolylthioesters of carboxylic acids, characterized in that the amine is reacted in the form of an acid addition salt.

Amiinien asylointi 2-bentsotiatsolyylitioestereillä on sinänsä tunnettu menetelmä karboksyylihappoamidien val-10 mistamiseksi. Tässä menetelmässä amiinin annetaan reagoida vapaan emäksen muodossa, jolloin usein reaktioseokseen lisätään vielä lisäksi orgaanista emästä, yleensä tertiääristä amiinia reaktionkulun kiihdyttämiseksi. Tapauksissa, joissa on käytetty lähtöaineena amiinin happoadditosuolaa, 15 oltiin tähän saakka sitä mieltä, että reaktioseokseen täytyy lisätä vähintäin yksi ekvivalentti orgaanista emästä, yleensä tertiääristä amiinia, jotta happoadditiosuola saataisiin muutettua reaktiiviseen muotoon, so. vapaaksi emäkseksi.Acylation of amines with 2-benzothiazolylthioesters is a method known per se for the preparation of carboxylic acid amides. In this process, the amine is reacted in the form of a free base, often with the addition of an additional organic base, usually a tertiary amine, to the reaction mixture to accelerate the reaction. In cases where an acid addition salt of an amine has been used as a starting material, it has hitherto been considered that at least one equivalent of an organic base, usually a tertiary amine, must be added to the reaction mixture in order to convert the acid addition salt to a reactive form, i. to the free base.

20 Yllättäen todettiin, että amiinien happoadditiosuo- lojen voidaan antaa reagoida suoraan karboksyylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioesterien kanssa, so. että ei ole välttämätöntä neutraloida amiinin happoadditiosuolaa etukäteen orgaanisella emäksellä, reaktiivisen muodon, nimit-·.!' 25 täin vapaan amiinin vapauttamiseksi. Kuten seuraavat esimerkit osoittavat myöhemmin, ei keksinnön mukainen menetel-mä ole rajoittunut määrättyihin 2-bentsotiatsolyylitioes-tereihin tai määrättyihin, amiinien happoadditiosuoloihin. Se on pikemminkin yleisesti käyttökelpoinen.Surprisingly, it was found that acid addition salts of amines can be reacted directly with 2-benzothiazolylthioesters of carboxylic acids, i. that it is not necessary to neutralize the acid addition salt of the amine beforehand with an organic base, the reactive form, namely ·.! ' 25 to release the free amine. As will be shown later in the following examples, the process of the invention is not limited to certain 2-benzothiazolylthioesters or certain acid addition salts of amines. Rather, it is universally useful.

50 Keksinnön mukainen menetelmä on hyvin edullinen erityisesti silloin, kun amiini ei ole vapaana emäksenä . . erityisen stabiili, kuten on usein laita erityisesti 7- aminokefalosporiinijohdannaisten kohdalla. Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa 7-asyyliamino-·/·.; 35 kefalosporiinijohdannaisia, joiden puhtausaste sekä saanto ---· ovat hyvät.The process according to the invention is very advantageous, especially when the amine is not in the form of a free base. . particularly stable, as is often the case especially with 7-aminocephalosporin derivatives. The process according to the invention can be used to prepare 7-acylamino- / ·; 35 cephalosporin derivatives with good purity and yield --- ·.

2 883912 88391

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat tämän mukaisesti menetelmä amiinien asyloimiseksi karboksyylihappo-jen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä, ja menetelmä on tunnettu siitä, että amiinin annetaan reagoida happoaddi-5 tiosuolan muodossa, sekä tämän menetelmän käyttö karbok-syylihappoamidien, erityisesti antimikrobisesti vaikuttavien 7-asyyliamino-kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi.The present invention accordingly relates to a process for the acylation of amines with 2-benzothiazolylthioesters of carboxylic acids, characterized in that the amine is reacted in the form of an acid addition salt, and to the use of this process for the preparation of carboxylic acid amides, in particular antimicrobially active 7-acylamino .

Kuten jo mainittiin, ei keksinnön mukainen menetelmä 10 ole kuitenkaan rajoittunut ainoastaan tiettyihin amiineihin. Voidaan myös asyloida menestyksellisesti myös 6-amino-penisilliinijohdannaisia tai myös yksinkertaisia alifaatti-sia, alisyklisiä tai aromaattisia amiineja, kuten aniliinia.However, as already mentioned, the process 10 according to the invention is not limited to certain amines. 6-Amino-penicillin derivatives or also simple aliphatic, alicyclic or aromatic amines, such as aniline, can also be successfully acylated.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa jokai-15 sessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon lähtöaineet liukenevat vähintäin osittain. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi seuraavassa esitetyt: halogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi, alemmat N,N-dialkyyliras vahappoamidit, 20 kuten N,N-dimetyyliasetamidi ja N,N-dimetyyliformamidi, alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, alemmat di-alkyylieetterit, kuten dietyylieetteri, dimetyylieetteri ja t-butyylimetyylieetteri, alemmat sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alkaanidiolien alemmat 25 mono- ja dialkyylieetterit, kuten etyleeniglykolidietyyli-eetteri ja etyleeniglykolimonometyylieetteri, alemmat di-alkyyliketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, di-metyylisulfoksidi, edellä mainittujen liuottimien ja vastaavien seokset.The process according to the invention can be carried out in any inert organic solvent in which the starting materials are at least partially soluble. Examples of suitable solvents are: halogenated lower hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, lower N, N-dialkyl fatty acid amides such as N, N-dimethylacetamide and N, N-dimethylformamide, lower alcohols such as methanol and ethanol alkyl ethers such as diethyl ether, dimethyl ether and t-butyl methyl ether, lower cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, lower mono- and dialkyl ethers of alkane diols such as ethylene glycol diethyl ether and ethylene glycone diethyl ether, ethylene glycol mixtures of the above solvents and the like.

.30 Edullisena pidettyjä liuottimia ovat halogenoidut, alemmat hiilivedyt, erityisesti klooratut alemmat hiilivedyt, alemmat alkoholit ja alemmat N,N-dialkyylirasvahappo-amidit. Aivan erityisen edullisena pidetty liuotin on metyleenikloridi ..30 Preferred solvents are halogenated lower hydrocarbons, especially chlorinated lower hydrocarbons, lower alcohols and lower N, N-dialkyl fatty acid amides. A very particularly preferred solvent is methylene chloride.

3 883913 88391

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Se voidaan suorittaa esimerkiksi noin 0°C:een ja noin 60°C:een välisellä lämpötila-alueella. Reaktio suoritetaan edullisesti noin 15°C:ssa -5 noin 30°C:ssa, jolloin aivan erityisen edullisena pidetyssä suoritusmudossa työskennellään huoneen lämpötilassa.The process according to the invention can be carried out over a wide temperature range. It can be performed, for example, at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C. The reaction is preferably carried out at about 15 ° C -5 to about 30 ° C, in which case, in a very particularly preferred embodiment, work is carried out at room temperature.

Happoadditiosuoloina tulevat kyseeseen sekä epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, että myös orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat. Edullises-10 ti käytetään aromaattisten tai alifaattisten sulfonihappo- jen tai mineraalihappojen kanssa muodostettuja happoadditio-suoloja. Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään p-tolueenisulfonihapon tai suolahapon kanssa muodostettuja happoadditiosuoloja.Suitable acid addition salts are those formed with inorganic acids as well as those formed with organic acids. Preferably, acid addition salts formed with aromatic or aliphatic sulfonic acids or mineral acids are used. In a highly preferred embodiment, acid addition salts formed with p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid are used.

15 Amiineina käytetään edullisesti yhdistettä, jolla on yleinen kaava H2N\As amines, a compound of the general formula H2N is preferably used.

I i I 2 II i I 2 I

ioOR1 25 jossa Rl on vety tai kefalosporiinien 4-karboksiryhmä ;:· salpauksessa tavanomainen ryhmä ja R2 on vety tai kefa- ·* losporiinien 3-asemassa tavanomainen ryhmä.ioOR1 wherein R1 is hydrogen or the 4-carboxy group of the cephalosporins; · in blocking, the conventional group and R2 is hydrogen or the conventional group in the 3-position of the cephalosporins.

Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käy-;·. tetään edellä olevan kaavan I Mukaisia amiineja, joissa ’· · 30 R1 on vety tai ryhmä -A-OCOR, A on alempi alkylideeni, * » · 2 R on alempi alkyyli tai alempi alkoksi, R on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkanoyyli" / oksialkyyli, alempi atsidoalkyyli, alempi karbamoyylioksi- *·' ' alkyyli tai ryhmä -CH2-S-Q, -CH=CH-S-Q tai Q on 35 hiiliatomin kautta sitoutunut heterosyklinen ryhmä ja Q on 4 88391 typpiatomin kautta sitoutunut typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, jolloin heterosyklisten ryhmien kohdalla on kyse ke-falosporiineissa tavanomaisista ryhmistä.In a highly preferred embodiment, the. amines of the above formula I in which R 1 is hydrogen or the group -A-OCOR, A is lower alkylidene, * R · is lower alkyl or lower alkoxy, R is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyl / oxyalkyl, lower azidoalkyl, lower carbamoyloxy- * · '' alkyl or a group -CH2-SQ, -CH = CH-SQ or Q is a heterocyclic group bonded through 35 carbon atoms and Q is a nitrogenous bond bonded through 4 88391 nitrogen atoms a heterocyclic group, the heterocyclic groups being those customary in cephalosporins.

Karboksyylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereinä 5 käytetään edullisesti yhdistettä, jolla on yleinen kaavaAs the 2-benzothiazolylthioesters 5 of the carboxylic acids, a compound of the general formula is preferably used.

o·· f f f» IIo ·· f f f »II

0 yVVV0 yVVV

10 no-r3 jossa R3 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alka-noyyli tai ryhmä -A'-COOR', A’ on alempi alkyleeni, R' on kefalosporiinikemiassa tavanomainen karboksisuojaryhmä ja 15 Q" on hiiliatomin kautta sitoutunut heteroaromaattinen ryhmä, jolloin heteroaromaattisten ryhmien kohdalla on kyse 7-oksi-iminoasetyyliamino-kefalosporiineissa tavanomaisista ryhmistä.Wherein R 3 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyl or the group -A'-COOR ', A' is lower alkylene, R 'is a conventional carboxy protecting group in cephalosporin chemistry and Q "is a heteroaromatic group bonded through a carbon atom, wherein heteroaromatic groups are conventional groups in 7-oxyiminoacetylamino-cephalosporins.

Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käy-20 tetään edellä olevan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R3 on metyyli tai ryhmä -A' -COOR', A' on metyleeni tai 2,2»propyleeni, R' on t-butyyli ja Q" on 2-amino-4-tiatso--lyyli tai 2-furanyyli.In a highly preferred embodiment, a compound of formula II above is used, wherein R 3 is methyl or a group -A' -COOR ', A' is methylene or 2,2 'propylene, R' is t-butyl and Q "is 2 -amino-4-thiazolyl or 2-furanyl.

Annettaessa kaavan I mukaisen amiinin happoadditio-25 suolan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa saadaan ensiksi yhdiste, jolla on yleinen kaava 0-R3 W H g “Λ γΊ l' »* : 30 k/’*2 1 2 3 ° ioOR1 jossa R , R , R ja Q" merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli kyseessä on suolan muodos tukseen kykenevä aminoryhmä, niin kysymykseen tulee sen vastaava happoadditiosuola.Reaction of the acid addition salt of an amine of formula I with a compound of formula II first gives a compound of general formula 0-R3 WH g “Λ γΊ l '» *: 30 k /' * 2 1 2 3 ° ioOR1 where R, R, R and Q "have the same meaning as above, or in the case of an amino group capable of forming a salt, its corresponding acid addition salt.

5 88391 Näiden yhdisteiden kohdalla on kyse tunnetuista yhdisteistä, joilla on antimikrobisia ominaisuuksia tai jotka voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien mukaisesti antimikrobises-ti vaikuttaviksi yhdisteiksi.5,8391 These compounds are known compounds which have antimicrobial properties or which can be converted into antimicrobially active compounds according to known methods.

5 Antimikrobisesti vaikuttavien 7-asyyliamino-kefalos- poriinijohdannaisten kohdalla, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti edullisena pidettyä suoritusmuotoa käyttäen, on kyse yhdisteistä, joilla on yleinen kaava 10Antimicrobially active 7-acylamino-cephalosporin derivatives which can be prepared according to a preferred embodiment of the invention are compounds of general formula 10

0-R4 tf H0-R4 tf H

0/\Α_Λ M i Ir2 —Ky-*20 / \ Α_Λ M i Ir2 —Ky- * 2

15 <W15 <W

jossa R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai ryhmä -A' -C00H, ja , A1 ja Q" merkitsevät samaa 20 kuin edellä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.wherein R 4 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or a group -A '-C00H, and "A 1 and Q" are as defined above, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Aivan erityisen edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään amiinina metyleeni (6R,7()-7-amino-3-^75-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli7-8-okso-5-tia-1-25 atsabisyklo/4.2 .o7okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaattia ja bentstiatsolyylitioesterinä (Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyy-·;· li) -2- (metoksi-imino) -etikkahappo-2-bentstiatsolyylitio- esteriä, jolloin saadaan metyleeni (6R, 7R) -Ί-£(Ζ) -2-(2-:·. amino-4-tiatsolyyli) -2- (metoksi-imino) asetamidg7_3—/T5— 30 metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli7-8-okso-5-tia-1-atsa-bisyklo/4.2.07-okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaatin happo-. . additiosuola.In a very particularly preferred embodiment, methylene (6R, 7 () - 7-amino-3- [75-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-25 azabicyclo / 4.2 is used as the amine. .o7-oct-2-ene carboxylate pivalate and as benzthiazolylthioester (Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetic acid 2-benzthiazolylthioester, whereby methylene (6R, 7R) -N- (E) -2- (2- [amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamide] -3- / T5-30 methyl-2H-tetrazol-2 is obtained -yl) methyl 7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.07] oct-2-ene carboxylate pivalate acid. . addition salt.

/ Esillä olevan keksinnön yhteydessä tarkoittaa il- ’ maisu "alempi" ryhmiä ja yhdisteitä, jotka sisältävät 35 korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia.In the context of the present invention, the term "lower" means groups and compounds containing up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.

6 883916 88391

Ilmaisu "alkyyli" yksinään tai yhdistelmänä, kuten alkoksi, alkyleeni, alkylideeni ja atsidoalkyyli tarkoittaa suora-ketjuisia tai haarautuneita, tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä ja s-butyyliä. Ilmai-5 su "alkyleeni” tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita, tyydyttymättömiä hiilivetyryhmiä, kuten allyyliä. Ilmaisu "alkanoyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita rasvahapporyhmiä, kuten asetyyliä.The term "alkyl", alone or in combination, such as alkoxy, alkylene, alkylidene and azidoalkyl, means straight-chain or branched, saturated hydrocarbon groups such as methyl, ethyl, isopropyl and s-butyl. The term "alkylene" means straight-chain and branched, unsaturated hydrocarbon groups such as allyl The term "alkanoyl" refers to straight-chain or branched fatty acid groups such as acetyl.

Ilmaisu "heteroaromaattinen ryhmä" tarkoittaa edulli-10 sesti monosyklisiä heteroaromaattisia ryhmiä, jotka sisältävät heteroatomeina edullisesti yhden happi- tai rikki-atomin ja/tai 1-4 typpiatomia. Ne ovat edullisesti 5- tai 6-jäsenisiä. Ne voivat mahdollisesti olla substituoituja, jolloin substituentteina tulevat esimerkiksi kyseeseen 15 amino- ja alemmat alkyyliryhmät. 2-furanyyli, 2-amino-4- tiatsolyyli ja 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli ovat esimerkkejä heteroaromaattisista ryhmistä.The term "heteroaromatic group" preferably means monocyclic heteroaromatic groups which preferably contain one oxygen or sulfur atom and / or 1 to 4 nitrogen atoms as heteroatoms. They are preferably 5- or 6-membered. They may be optionally substituted, for example, amino and lower alkyl groups. 2-Furanyl, 2-amino-4-thiazolyl and 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl are examples of heteroaromatic groups.

Ilmaisu "heterosyklinen ryhmä" käsittää edullisesti monosykliset, erityisesti 5- ja 6-jäseniset, osittain 20 tyydyttymättömät tai aromaattiset heterosykliset ryhmät» jotka sisältävät heteroatomeina edullisesti yhden happi-tai rikkiatomin ja/tai 1-4 typpiatomia, tai bisykliset, erityisesti 8- - 10-jäseniset, osittain tyydyttymättömät tai aromaattiset heterosykliset ryhmät, jokta sisältävät 25 heteroatomeina edullisesti yhden happi- tai rikkiatomin ja/tai 1-5 typpiatomia. Nämä ryhmät ovat edullisesti substituoimattomia tai hydroksilla, oksilla, alemmalla alkyylillä ja/tai alemmalla oksoalkyylillä substituoituja.The term "heterocyclic group" preferably comprises monocyclic, in particular 5- and 6-membered, partially unsaturated or aromatic heterocyclic groups »which, as heteroatoms, preferably contain one oxygen or sulfur atom and / or 1 to 4 nitrogen atoms, or bicyclic, in particular 8 to 10 membered, partially unsaturated or aromatic heterocyclic groups, which preferably contain one oxygen or sulfur atom and / or 1 to 5 nitrogen atoms as heteroatoms. These groups are preferably unsubstituted or substituted by hydroxy, oxy, lower alkyl and / or lower oxoalkyl.

Ilmaisu "typpi-pitoinen heterosyklinen ryhmä" 30 tarkoittaa edullisesti tyydytettyjä, osittain tyydyttymättömiä ja aromaattisia, heterosyklisiä ryhmiä, jotka sisältävät heteroatomeina korkeintaan 4 typpiatomia.The term "nitrogen-containing heterocyclic group" 30 preferably means saturated, partially unsaturated and aromatic heterocyclic groups containing up to 4 nitrogen atoms as heteroatoms.

Ne ovat edullisesti 5- tai 6-jäsenisiä ja niihin voi vielä olla liitetty 5- tai 6-jäseninen sykloalkaani- tai 35 bentseenirengas. Ne ovat edullisesti substituoimattomia tai alemmalla alkyylillä tai karbamoyyIillä substituoituja.They are preferably 5- or 6-membered and may be further attached to a 5- or 6-membered cycloalkane or benzene ring. They are preferably unsubstituted or substituted by lower alkyl or carbamoyl.

7 883917 88391

Typpiatomi, jonka kautta typpipitoinen heterosyklinen ryhmä on sitoutunut, voi myös olla kvaternäärisesti subs-tituoitu. 5-metyyli-2-tetratsolyyli ja pyridinium-l-yyli ovat esimerkkejä typpipitoisista heterosyklisistä ryhmis-5 tä.The nitrogen atom through which the nitrogen-containing heterocyclic group is attached may also be quaternarily substituted. 5-methyl-2-tetrazolyl and pyridinium-1-yl are examples of nitrogen-containing heterocyclic groups.

EP-julkaisussa 37 380 (julkaistu lokakuun 7. päivänä, 1981) kuvataan menetelmä 7-asyyliaminokefalosporii-nijohdannaisten valmistamiseksi asyloimalla 7-aminokefa-losporiinijohdannainen 2-bentsotiatsolyylitioesterillä 10 inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa -40 - 60 °C. Amiinikomponentti saatetaan reagoimaan vapaana emäksenä. Samantapaisia menetelmiä on kuvattu EP-julkaisuissa 115 770 ja 187 209 sekä kansainvälisessä patenttihakemus julkaisussa W0 85/04659.EP 37,380 (published October 7, 1981) describes a process for the preparation of 7-acylaminocephalosporin derivatives by acylation of a 7-aminocephalosporin derivative with 2-benzothiazolylthioester in an inert organic solvent at -40 to 60 ° C. The amine component is reacted as the free base. Similar methods are described in EP 115 770 and 187 209 and in International Patent Application WO 85/04659.

15 Siten ero esillä olevan parannetun menetelmän ja tunnettujen menetelmien välillä on se, että amiinikomponentti saatetaan reagoimaan happoadditiosuolan eikä vapaan emäksen muodossa. Tulisi panna merkille, että esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä ei missään reak-20 tion vaiheessa lisätä emästä.Thus, the difference between the present improved method and the known methods is that the amine component is reacted in the form of an acid addition salt and not in the form of a free base. It should be noted that in the process of the present invention, no base is added at any stage of the reaction.

On tunnettua, että amiinit vapaana emäksenä ovat reaktiivisia, nukleofiilisia yhdisteitä, jotka helposti reagoivat erityyppisissä reaktioissa, kuten asyloinnissa karboksyylihappojen reaktiivisten johdannaisten kanssa, 25 jolloin saadaan amideja, ja kondensoinnissa ketonien ja aldehydien kanssa, jolloin saadaan imidejä. Toisaalta tiedetään myös, että amiinit deaktivoituvat normaalisti täysin, jos ne muutetaan happoadditiosuoloikseen. Esimerkiksi bifunktionaalisia yhdisteitä, joissa on primaarinen 30 aminoryhmä ja karbonyyliryhmä, ei voida säilyttää vapaana emäksenä itsekondensoitumisen vuoksi. Itsekondensoitumi-nen voidaan kuitenkin välttää protonoimalla aminoryhmä vahvalla hapolla. Silloin bifunktionaalisen yhdisteen ; aminoryhmä on läsnä reagoimattomana happoadditiosuolana 1 35 ja bifunktionaalista yhdistettä voidaan säilyttää tässä muodossa ongelmitta.It is known that amines as the free base are reactive, nucleophilic compounds which readily react in various types of reactions, such as acylation with reactive derivatives of carboxylic acids to give amides and condensation with ketones and aldehydes to give imides. On the other hand, it is also known that amines are normally completely inactivated if they are converted to their acid addition salts. For example, bifunctional compounds having a primary amino group and a carbonyl group cannot be retained as the free base due to self-condensation. However, self-condensation can be avoided by protonating the amino group with a strong acid. Then a bifunctional compound; the amino group is present as an unreacted acid addition salt and the bifunctional compound can be stored in this form without any problems.

β 88391β 88391

Sen valossa, että amiinien tiedetään deaktivoitu-van protonoimalla vahvoilla hapoilla, alan ammattimiehet eivät ajattelisi minkään reaktion tapahtuvan 2-bentso-tiatsolyylitioesterin ja amiinin happoadditiosuolan vä-5 Iillä. Siten erittäin yllättävää, että amiinien happoad-ditiosuolat asyloituvat helposti karboksyyllhappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä ilman, että on tarpeen neutraloida happoadditiosuola emäksellä reaktiivisen muodon, ts. vapaan amiinin vapauttamiseksi. Erilaiset jäl-10 jempänä annetut esimerkit osoittavat, mikä myös on yllättävää, että esillä olevan keksinnön parannukset eivät rajoitu vain spesifisiin 2-bentsotiatsolyylitioestereihin tai amiinien spesifisiin happoadditiosuoloihin, vaan esillä olevaa keksintöä voidaan käyttää paljon yleisem-15 min.In light of the fact that amines are known to be deactivated by protonation with strong acids, those skilled in the art would not expect any reaction to occur between the 2-benzothiazolylthioester and the acid addition salt of the amine. Thus, it is very surprising that acid addition salts of amines are easily acylated with 2-benzothiazolylthioesters of carboxylic acids without the need to neutralize the acid addition salt with a base to liberate the reactive form, i.e. the free amine. The various examples below show, which is also surprising, that the improvements of the present invention are not limited to specific 2-benzothiazolyl thioesters or specific acid addition salts of amines, but that the present invention can be used much more generally.

Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän etujen osoittamiseksi, jolloin asyloitavaa amiinia käytetään happoadditiosuolan muodossa, verrattiin jäljempänä olevan esimerkin 1 menetelmää EP-julkaisun 187 209 esimerkin 20 menetelmään. Menetelmät eroavat olennaisesti toisistaan asyloitavan amiinin muodon suhteen. Esillä olevan keksinnön esimerkissä 1 asyloitava amiini on happoadditiosuola-na (p-tolueenisulfonaattina) eli asyloitava amiini on me-tyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabi-25 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaattipivalaatti-p-tolu- eenisulfonaatti. EP-julkaisun 187 209 esimerkissä asyloitava amiini on emäksenä eli metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0.]okt-2-eeni-2-karboksylaattipivalaattina.To demonstrate the advantages of the process of the present invention using an acylatable amine in the form of an acid addition salt, the process of Example 1 below was compared with the process of Example 20 of EP 187,209. The methods differ substantially in the form of the acylatable amine. In Example 1 of the present invention, the acylatable amine is in the form of an acid addition salt (p-toluenesulfonate), i.e., the acylatable amine is methylene- (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabine. 25 cyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate p-toluenesulfonate. In the example of EP 187 209, the amylable amine is the base, i.e. methylene- (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0.] Oct-2-ene- 2-karboksylaattipivalaattina.

30 Valmistettujen lopputuotteiden [molemmissa tapauk sissa metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-ats-abisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydrokloridi] saannon ja puhtauden vertailussa saatiin 35 seuraavat tulokset.The final products prepared [in both cases methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3-methyl-8- Comparison of the yield and purity of oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride] gave the following 35 results.

9 883919 88391

Taulukko 1table 1

Esimerkki 1 EP-Julkaisun esimerkki 5Example 1 Example 5 of the EP publication

Saanto käytetystä lähtöaineesta (7-ADCA) laskettuna 80 % 63 %Yield based on starting material used (7-ADCA) 80% 63%

Puhtaus (HPLC:llä mitattuna) >99 % >99 % (* 10 _ *) Tuotteessa on kuitenkin 4~prosenttlsestl ei-toivottua hydroj odidia 15 Taulukosta 1 käy ilmi, että esillä olevan hakemuk sen esimerkin 1 menetelmällä saadaan selvästi korkeampi saanto ja lisäksi pelkkää hydroklorldia, joka ei ole kontaminoitunut ei-toivotulla hydrojodldilla.Purity (measured by HPLC)> 99%> 99% (* 10 _ *) However, the product contains 4% of the undesired hydroiodide. Table 1 shows that the method of Example 1 of the present application gives a clearly higher yield and in addition hydrochloride alone that is not contaminated with unwanted hydroiodide.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin esillä 20 olevaa keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta.The following examples further illustrate, but do not limit, the present invention.

Esimerkki 1 a) 8,77 g (6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa suspen-doidaan 60 ml:aan asetonia, lisätään 15 minuutin sisällä 25 20 - 25 °C:ssa sekoittaen 6,3 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]- undek-7-eeniä (DBU), lisätään muodostuneeseen liuokseen 15 °C:ssa 10,6 g pivaloyylioksimetyylijodidia ja sekoitetaan 15 minuuttia ilman jäähdytystä. Sitten lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen imusuodatetaan . 30 erilleen kiteytyneestä DBU-hydroksijodidista ja pestään 50 ml:11a n-butyyliasetaattia. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa 125 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumis-sa tislataan 35 °C:ssa 100 ml liuotinta. Liuos suodate-35 taan vielä kerran ja sekoittaen lisätään 8,4 g p-toluee-nisulfonihappo · H20:ta, jolloin tuote kiteytyy. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin ajan, Imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 40 18,5 g (92,36 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8- ίο 88 391 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaat-ti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia valkoisina kiteinä. (C14H20N205S · C7H8S03; moolipaino 500,581).Example 1 a) 8.77 g of (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid are suspended To 60 ml of acetone, 6.3 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) are added within 15 minutes at 20-25 ° C with stirring, added to the resulting solution at 15 ° C: 10.6 g of pivaloyloxymethyl iodide and stirred for 15 minutes without cooling. 250 ml of n-butyl acetate are then added, followed by suction filtration. 30 from the crystallized DBU hydroxyiodide and washed with 50 ml of n-butyl acetate. The yellow filtrate is washed twice with 125 ml of saturated brine and filtered through a pleated filter. 100 ml of solvent are distilled off at 35 [deg.] C. in a water-jet vacuum. The solution is filtered once more and 8.4 g of p-toluenesulfonic acid · H 2 O are added with stirring, whereupon the product crystallizes. After stirring for 30 minutes, it is filtered off with suction, washed with n-butyl acetate and n-hexane and dried overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. 18.5 g (92.36%) of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8-methyl 88,391 oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2 are obtained. -ene-2-carboxylate t-pivalate p-toluenesulfonate as white crystals. (C14H20N2O5S · C7H8SO3; molecular weight 500.581).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty 5 C 50,39 50,45 H 5,64 5,78 N 5,60 5,44 b) 10,02 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-ok-so-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-10 pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 7,0 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia. Sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 20 -25 °C:ssa, muodostunut liuos pestään kaksi kertaa kul-15 loinkin 50 ml:11a 5-%:ista natriumasetaattiliuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia lisäten 4,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolissa. Sekoitetaan 15 minuuttia 20 20 - 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu massiivinen kiteytymi nen. 30 minuutin sisällä tiputetaan 100 ml n-heksaania sekoittaen, suodatetaan erilleen kiteytyneestä aineesta, pestään isopropanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa.Microanalysis: calculated found 5 C 50.39 50.45 H 5.64 5.78 N 5.60 5.44 b) 10.02 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate-10 pivalate p-toluenesulfonate is dissolved in 100 ml of methylene chloride, followed by the addition of 7.0 g of S- (2 -bentsotiatsolyyli) -2-amino-4-thiazole-tioglyoksylaatti- (Z) -0-methyloxime. Stir for 1.5 hours at 20-25 ° C, wash the resulting solution twice with 15 ml of 5% sodium acetate solution and once with 50 ml of water, filter through a pleated filter and evaporate in a water-jet vacuum at 30 ° C. :in. The residue is dissolved in 100 ml of isopropanol by adding 4.5 ml of 5.2 N hydrochloric acid in isopropanol. Stir for 15 minutes at 20-25 ° C to allow massive crystallization. Within 30 minutes, 100 ml of n-hexane are added dropwise with stirring, filtered off from the crystallized material, washed with isopropanol / n-hexane (1: 1) and n-hexane and dried overnight in a water-jet vacuum at 40 ° C.

25 Saadaan 10,25 g (93,5 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)-asetamido]-3-me-tyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karb-oksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia värittöminä kiteinä. Tämä aine liuotetaan 50 ml:aan etanolia 40 °C:ssa. Sitten 30 siihen tiputetaan 30 ml n-heksania ja annetaan kiteytyä 15 minuutin aikana sekoittaen. Sen jälkeen kun on edelleen tiputettu 20 ml n-heksaania, imusuodatetaan, pestään etanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 8,9 g (86,9 %) 35 haluttua tuotetta. (C20H25N507S2 · HC1; moolipaino 548,029).10.25 g (93.5%) of methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] are obtained. 3-Methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride as colorless crystals. This material is dissolved in 50 ml of ethanol at 40 ° C. 30 ml of n-hexane are then added dropwise and the mixture is allowed to crystallize over 15 minutes with stirring. After a further addition of 20 ml of n-hexane, it is filtered off with suction, washed with ethanol / n-hexane (1: 1) and n-hexane and dried under a water-jet vacuum at 40 ° C. 8.9 g (86.9%) of the desired product are obtained. (C20H25N5O7S2 · HCl; molecular weight 548,029).

11 8839111 88391

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 43,83 43,85 H 4,78 4,86 N 12,78 12,83 5 Esimerkki 2 a) 22,3 g (6R,7R)-7-amino-3-asetoksimetyyli-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eenl-karboksyylihappoa suspendoldaan 120 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään 15 minuutin sisällä sekoittaen 20 - 25 °C:ssa 12,6 g 1,8- 10 diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenlä (DBU). Muodostuneeseen liuokseen lisätään 15 °C:ssa 21,2 g pivaloyylioksimetyyli jodidia ja sekoitetaan 15 minuuttia ilman jäähdytystä. Lisätään 500 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen imu-suodatetaan erilleen kiteytyneestä DBU-hydrojodldista ja 15 pestään 100 ml:11a n-butyyllasetaattia. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa kulloinkin 250 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumissa tislataan 35 °C:ssa 200 ml liuotinta. Saatu liuos suodatetaan vielä kerran ja sekoittaen 20 lisätään 16,8 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta, jolloin tuote kiteytyy. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia, imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 38,7 g (86,6 %) metyleeni-(6R,7R)-3-;; 25 (asetoksimetyyli)-7-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaatti-p-tolueeni-sulfonaattia värittöminä kiteinä. (C16H22N207S · C7H8S03; moolipaino 558,617).Microanalysis: calculated found C 43.83 43.85 H 4.78 4.86 N 12.78 12.83 Example 2 a) 22.3 g of (6R, 7R) -7-amino-3-acetoxymethyl-8- Oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-carboxylic acid is suspended in 120 ml of acetone and then 12.6 g of 1,8- 10 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). To the resulting solution is added 21.2 g of pivaloyloxymethyl iodide at 15 ° C and stirred for 15 minutes without cooling. 500 ml of n-butyl acetate are added, after which the mixture is filtered off with suction from the crystallized DBU hydroiodide and washed with 100 ml of n-butyl acetate. The yellow filtrate is washed twice with 250 ml of saturated brine each time and filtered through a pleated filter. 200 ml of solvent are distilled off at 35 ° C under a water-jet vacuum. The resulting solution is filtered once more and 16.8 g of p-toluenesulfonic acid · H 2 O are added with stirring, whereupon the product crystallizes. After stirring for 30 minutes, it is filtered off with suction, washed with n-butyl acetate and n-hexane and dried overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. 38.7 g (86.6%) of methylene- (6R, 7R) -3-; 25 (acetoxymethyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene carboxylate pivalate p-toluenesulfonate as colorless crystals. (C16H22N2O7S · C7H8SO3; molecular weight 558.617).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty 30 C 49,45 49,52 H 5,41 5,55 N 5,01 4,95 b) 5,58 g metyleeni-(6R,7R)-3-(asetoksimetyyli)-7-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karb- - - 35 oksylaatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia sekoitetaan 60 ml:ssa metyleenikloridia yhdessä 3,5 g:n kanssa S-(2- 12 88391 bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa. Muodostunut liuos pestään kaksi kertaa 30 ml:11a 5-%:ista natriumasetaattiliuosta ja kerran 30 ml:11a vettä, suoda-5 tetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihku-vakuumissa 40 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etik-kaesteriä lisäten 2,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolis-sa. Lisätään 100 ml eetteriä, jolloin hartsimainen aine saostuu. Päälläoleva neste dekantoidaan ja hartsi liuote-10 taan 50 ml:aan etikkaesteriä ja kiteytetään lisäämällä hitaasti eetteriä. Imusuodatetaan, pestään eetterillä ja petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuu-missa 30 °C:ssa. Saadaan 3,7 g (61 %) metyleeni-3-(aset-oksimetyyli)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-15 (metoksi-imino)asetamido]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaatti-hydrokloridia beigen- värisinä kiteinä. (C22H27N509S2 · HC1; moolipaino 606,065). Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 43,60 43,81 20 H 4,66 4,72 N 11,56 11,58Microanalysis: calculated found 30 C 49.45 49.52 H 5.41 5.55 N 5.01 4.95 b) 5.58 g of methylene- (6R, 7R) -3- (acetoxymethyl) -7-amino- 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate p-toluenesulfonate is stirred in 60 ml of methylene chloride together with 3.5 g S- (2-1288391 benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglyoxylate (Z) -O-methyloxime for 2 hours at 20-25 ° C. The resulting solution is washed twice with 30 ml of 5% sodium acetate solution and once with 30 ml of water, filtered through a pleated filter and evaporated in a water-jet vacuum at 40 ° C. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate by adding 2.5 ml of 5.2 N hydrochloric acid in isopropanol. 100 ml of ether are added to precipitate the resinous substance. The supernatant is decanted and the resin is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and crystallized by slow addition of ether. It is filtered off with suction, washed with ether and petroleum ether and dried overnight under a water-jet vacuum at 30 [deg.] C. 3.7 g (61%) of methylene-3- (acetoxymethyl) - (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-15 (methoxy- imino) acetamido] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate hydrochloride as beige crystals. (C22H27N5O9S2 · HCl; molecular weight 606.065). Microanalysis: calculated found (H 2 O-free) C 43.60 43.81 20 H 4.66 4.72 N 11.56 11.58

Esimerkki 3 a) 11,5 g (6R,7R)-7-amino-3-atsidometyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa 25 suspendoidaan 250 ml:aan metyleenikloridia. 20 - 25 °C:ssa lisätään sekoittaen 6,5 g 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0) undek-7-eeniä (DBU). Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuutin ajan, tummaan suspensioon lisätään 10,9 g pivaloyylioksimetyylijodidia ja sekoitetaan 20 minuuttia 30 10 - 25 °C:ssa. Lisätään 200 ml vettä ja emulsio suodate taan suodatinapuaineen läpi. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä ja lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen tislataan vesisuihkuvakuumissa 25 °C:ssa 250 ml liuotinta. Liuos - 35 suodatetaan poimusuodattimen läpi ja suodokseen lisätään sekoittaen 7,6 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta. Sen 13 88391 jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia, imusuodatetaan erilleen kiteytyneestä aineesta, pestään n-butyyliase-taatilla ja alhaalla kiehuvalla petrolleetterillä ja kuivataan yön ajan vesisulhkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 5 11,5 g (53,10 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-(atsidome- tyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaattl-plvalaattl-p-tolueenlsulfonaattla beigen-värlsinä kiteinä. (C14H19N505S · C7HeS03; mooli paino 541,594).Example 3 a) 11.5 g of (6R, 7R) -7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 25 are suspended in 250 ml of methylene chloride. 6.5 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) are added with stirring at 20-25 ° C. After stirring for 15 minutes, 10.9 g of pivaloyloxymethyl iodide are added to the dark suspension and stirred for 20 minutes at 10-25 ° C. Add 200 ml of water and filter the emulsion through a filter aid. The organic phase is separated, washed twice with 100 ml of water each time and 250 ml of n-butyl acetate are added, after which 250 ml of solvent are distilled off under a water-jet vacuum at 25 ° C. The solution is filtered through a pleated filter and 7.6 g of p-toluenesulfonic acid · H 2 O are added to the filtrate with stirring. After stirring for 30 minutes, the mixture is filtered off with suction from the crystallized material, washed with n-butyl acetate and low-boiling petroleum ether and dried overnight under a water-jet vacuum at 35 ° C. 11.5 g (53.10%) of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octene are obtained. 2-ene-2-carboxylate-phthalate-p-toluenesulfonate as beige crystals. (C14H19N5O5S · C7HeSO3; molar weight 541,594).

10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 46,57 47,02 H 5,03 5,18 N 12,93 12,49 b) 5,42 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-(atsidometyy-15 li)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksy- laatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia suspendoidaan 50 ml:aan metyleeniklorldla, minkä jälkeen lisätään 3,5 g S—(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksy-laatti-(Z)-0-metyylioksiimia ja sekoitetaan 2 tuntia 20 -20 25 °C:ssa. Muodostunut liuos pestään kaksi kertaa kul loinkin 50 ml:11a 5-%:ista natrlumasetaattiliuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisulhkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä lisäten 2,5 ml 5,2 N 25 suolahappoa isopropanolissa. Sekoittaen lisätään 150 ml eetteriä, minkä jälkeen imusuodatetaan erilleen amorfisena muodostuneesta aineesta. 50 ml:ssa etikkaesteriä oleva saadun aineen liuos kaadetaan sekoittaen 150 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pes-30 tään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumlssa 30 °C:ssa. Saadaan 5,0 g (84,75 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-(atsidometyy-li)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-35 sylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä kiinteä nä aineena. (C20H24Ne07S2 · HC1; moolipaino 589,042).10 Microanalysis: Calculated found C 46.57 47.02 H 5.03 5.18 N 12.93 12.49 b) 5.42 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3- (azidomethyl-15 (li) Suspend -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene carboxylate pivalate p-toluenesulfonate in 50 ml of methylene chloride, then add 3.5 g of S- (2-Benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole-thioglyoxylate (Z) -O-methyloxime and stirred for 2 hours at 20-20 ° C. The solution formed is washed twice with 50 ml of 5% sodium acetate solution each time and once with 50 ml of water, filtered through a pleated filter and evaporated under reduced pressure at 30 [deg.] C. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate by adding 2.5 ml of 5.2 N hydrochloric acid in isopropanol. 150 ml of ether are added with stirring, followed by suction filtration of the amorphous material. A solution of the product obtained in 50 ml of ethyl acetate is poured into 150 ml of ether with stirring. The amorphous substance is filtered off with suction, washed with ether and low-boiling petroleum ether and dried overnight under high vacuum at 30 ° C. 5.0 g (84.75%) of methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride as a beige solid. (C20H24NeO7S2 · HCl; molecular weight 589.042).

14 8839114 88391

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 40,78 40,84 H 4,28 4,35 N 19,02 18,74 5 Esimerkki 4 a) 15,6 g 7-amino-3-[[(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa suspendoidaan 250 ml:aan mety-leenikloridia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 20 - 25 10 °C:ssa 6,5 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU). Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuutin ajan, lisätään 10,9 g pivaloyylioksimetyylijodidia. Sekoitetaan 20 minuuttia 20 - 25 °C:ssa, lisätään 250 ml vettä ja emulsio suodatetaan suodatinapuaineen läpi. Orgaaninen faasi ero-15 tetaan, pestään 250 ml:11a vettä ja lisätään 500 ml n-bu-tyyliasetaattia, minkä jälkeen haihdutetaan vesisuihkuva-kuumissa 35 °C:ssa 400 ml:n tilavuuteen, suodatetaan ja suodokseen lisätään 7,6 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta sekoittaen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin 20 ajan, imusuodatetaan kiteytynyt aine, pestään n-butyyll-asetaatilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saatu aine (12,0 g beigenvärisiä kiteitä) liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 250 ml etikkaesteriä ja liuos 25 haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa 150 ml:n tilavuuteen. Kiteytynyt aine imusuodatetaan, pestään etik-kaesterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 8,2 g (32,5 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-rae-30 tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia- l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-p-toluee-nisulfonaattia valkoisina kiteinä. (C17H„N405S3 · C7H8S03! moolipaino 630,764).Microanalysis: calculated found C 40.78 40.84 H 4.28 4.35 N 19.02 18.74 Example 4 a) 15.6 g of 7-amino-3 - [[(5-methyl-1,3 (4-thiadiazol-2-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid is suspended in 250 ml of methylene chloride, followed by 6.5 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) are added with stirring at 20-25 ° C. After stirring for 15 minutes, 10.9 g of pivaloyloxymethyl iodide are added. Stir for 20 minutes at 20-25 ° C, add 250 ml of water and filter the emulsion through a filter aid. The organic phase is separated off, washed with 250 ml of water and 500 ml of n-butyl acetate are added, then evaporated in a water-jet heat at 35 [deg.] C. to a volume of 400 ml, filtered and 7.6 g of p- toluenesulfonic acid · H 2 O with stirring. After stirring for 30 minutes 20, the crystallized material is filtered off with suction, washed with n-butyl acetate and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. The obtained substance (12.0 g of beige crystals) is dissolved in 100 ml of methylene chloride. 250 ml of ethyl acetate are added and the solution 25 is evaporated under a water-jet vacuum at 30 [deg.] C. to a volume of 150 ml. The crystallized material is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a water-jet vacuum at 30 ° C. 8.2 g (32.5%) of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] methyl are obtained ] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate p-toluenesulfonate as white crystals. (C17H16N4O5S3 · C7H8SO3! Molecular weight 630.764).

is 88391is 88391

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 45,70 45,79 H 4,79 4,83 N 8,88 8,74 5 b) 6,3 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia liuotetaan 60 ml:aan metyleeniklori-dia. Lisätään 3,5 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-10 tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, sekoitetaan 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, liuos pestään kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a 5-%:ista natriumasetaatti-liuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuo-dattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 15 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etikkaesteriä. Se koittaen lisätään 2,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolis-sa, saostunut hydrokloridi imusuodatetaan, pestään etik-kaesterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatu 20 aine (6,2 g) liuotetaan 30 ml:aan asetonia. Sekoittaen kaadetaan 150 ml:aan eetteriä, amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pestään eetterillä ja petrolieetteril-lä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 5,0 g (73,7 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-25 4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[[(5-metyy- li-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä armofisena kiinteänä aineena. (C23H27N707S4 · HC1; moolipaino 678,212).Microanalysis: calculated found C 45.70 45.79 H 4.79 4.83 N 8.88 8.74 5. b) 6.3 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [[(5 -methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate- The p-toluenesulfonate is dissolved in 60 ml of methylene chloride. 3.5 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-10 thiazole thioglyoxylate (Z) -O-methyloxime are added, the mixture is stirred for 2 hours at 20-25 [deg.] C., the solution is washed twice with 50 g each time. ml of 5% sodium acetate solution and once with 50 ml of water, filtered through a pleated filter and evaporated in a water-jet vacuum at 30-15 ° C. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate. 2.5 ml of 5.2 N hydrochloric acid in isopropanol are added, the precipitated hydrochloride is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a water-jet vacuum at 30 ° C. The obtained substance (6.2 g) is dissolved in 30 ml of acetone. With stirring, pour into 150 ml of ether, the amorphous substance is filtered off with suction, washed with ether and petroleum ether and dried overnight under high vacuum at 40 ° C. 5.0 g (73.7%) of methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-25-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 are obtained. - [[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2 -carboxylate-pivalate hydrochloride as a beige armophilic solid. (C23H27N7O7S4 · HCl; molecular weight 678.212).

30 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 40,73 40,48 H 4,16 4,15 N 14,46 14,1030 Microanalysis: calculated found C 40.73 40.48 H 4.16 4.15 N 14.46 14.10

Esimerkki 5 -* 35 a) 12,15 g (6R,7R)-7-amino-3-(5-metyyli-2H-tetratsol- 2-yyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- 16 88391 karboksyylihappoa suspendoidaan 60 ml:aan asetonia. Lisätään 15 minuutin sisällä 20 - 25 °C:ssa sekoittaen 6,3 g 1,8-diatsabisyklo[5.2.0]undek-7-eeniä (DBU), muodostuneeseen liuokseen lisätään 15 °C:ssa 10,6 g pivaloyylioksi-5 metyylijodidia ja sekoitetaan 15 minuutin ajan ilman jäähdytystä. Lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia. Imusuo-datetaan erilleen kiteytyneestä DBU-hydrojodldista ja pestään 50 ml:11a n-butyyliasetaattla. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa kulloinkin 125 ml:11a kyllästettyä 10 keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumissa tislataan 35 °C:ssa 100 ml liuotinta. Liuos suodatetaan vielä kerran ja sekoittaen lisätään 8,4 g p-tolueenisulfonihappo ♦ H20:ta. Kiteytynyt aine imusuodatetaan sen jälkeen, kun on sekoitettu 30 minuutin 15 ajan, ja pestään n-butyyliasetaatilla. Saatu aine suspendoidaan 200 ml:aan n-butyyliasetaattia ja lisätään sekoittaen 20 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolissa, jolloin muodostuu liuosta. Tätä liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteytynyt hydroklo-20 ridi imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 13,9 g (77,75 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti-piva-25 laatti-hydrokloridia valkoisina kiteinä.Example 5 - * 35 a) 12.15 g of (6R, 7R) -7-amino-3- (5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2 .0] oct-2-ene-2-16 88391 carboxylic acid is suspended in 60 ml of acetone. 6.3 g of 1,8-diazabicyclo [5.2.0] undec-7-ene (DBU) are added within 15 minutes at 20-25 ° C with stirring, 10.6 g of pivaloyloxy-5 methyl iodide and stirred for 15 minutes without cooling. Add 250 ml of n-butyl acetate. It is filtered off with suction from the crystallized DBU hydroiodide and washed with 50 ml of n-butyl acetate. The yellow filtrate is washed twice with 125 ml of saturated brine each time and filtered through a pleated filter. 100 ml of solvent are distilled off at 35 [deg.] C. in a water-jet vacuum. The solution is filtered once more and 8.4 g of p-toluenesulfonic acid ♦ H 2 O are added with stirring. The crystallized material is filtered off with suction after stirring for 30 minutes and washed with n-butyl acetate. The substance obtained is suspended in 200 ml of n-butyl acetate and 20 ml of 5.2 N hydrochloric acid in isopropanol are added with stirring to form a solution. This solution is stirred for 1 hour, during which time crystallization occurs. The crystallized hydrochloride is filtered off with suction, washed with n-butyl acetate and n-hexane and dried overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. 13.9 g (77.75%) of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3- [5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1 are obtained. -azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene carboxylate piva-25 hydrochloride as white crystals.

(Ci6H22N605S · HC1; moolipaino 446,91).(C 16 H 22 N 6 O 5 S · HCl; molecular weight 446.91).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 43,00 43,05 H 5,19 5,20 30 N 18,81 18,62 S 7,17 7,43Microanalysis: calculated found C 43.00 43.05 H 5.19 5.20 30 N 18.81 18.62 S 7.17 7.43

Cl 7,93 7,66 b) 4,46 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-35 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori- dia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 17 8 8 391 4,79 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-a-[(Z)-(t-butoksi-karbonyyli)-l-metyylletoksi]imino]-4-tiatsoli-tioasetaat-tla, sekoitetaan 3 tuntia 20 - 25 °C:ssa, liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa ja jäännös liuotetaan 5 50 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen lisätään 200 ml eet teriä, jolloin hartsi saostuu. Päälläoleva nestemäinen faasi dekantoidaan. Hartsi liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä, minkä jälkeen kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pes-10 tään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa. Saadaan 6,55 g (86,4 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyylletoksi] imino]asetamido]-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)me-15 tyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä, amorfisena kiinteänä aineena. (C29H39N909S2 · HC1; mooli-paino 758,266).Cl 7.93 7.66 b) 4.46 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5- Thia-1-azabicyclo-35 [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride is dissolved in 50 ml of methylene chloride. Add 17 8 8 391 4.79 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-α - [(Z) - (t-butoxycarbonyl) -1-methyllethoxy] imino] -4-thiazole thioacetate , stirred for 3 hours at 20-25 ° C, the solution is evaporated in a water-jet vacuum at 30 ° C and the residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate. With stirring, 200 ml of ethers are added, whereupon the resin precipitates. The supernatant liquid phase is decanted. The resin is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and then poured into 300 ml of ether with stirring. The amorphous material is filtered off with suction, washed with ether and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a water-jet vacuum. 6.55 g (86.4%) of methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 - [[1- (t-butoxycarbonyl) - 1-methyllethoxy] imino] acetamido] -3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2 -ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride as a beige amorphous solid. (C29H39N909S2 · HCl; molar weight 758,266).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty 20 C 45,94 45,73 H 5,32 5,56 N 16,63 16,37Microanalysis: calculated found 20 C 45.94 45.73 H 5.32 5.56 N 16.63 16.37

Esimerkki 6 4,46 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-25 tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-dia liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 4,5 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tiogly-:: oksylaatti-(Z)-O-[(t-butoksikarbonyyli)metyyli]oksiimia 30 ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa. Liuos haih- : dutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuote- taan 50 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen lisätään 200 ml eetteriä, imusuodatetaan erilleen amorfisena muodostuneesta aineesta ja pestään eetterillä. Saatu aine liuote-• 35 taan 30 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen kaadetaan 300 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodate- ie 8 8 391 taan, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petroli-eetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 6,2 g (84,0 %) metyleeni-(6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[t-butoksikarbonyyli)metoksi-5 lmino]asetamido]-3-[5-roetyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-sylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä, amorfisena kiinteänä aineena. (C27H35N909S2 · HC1; mooli paino 730,212).Example 6 4.46 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [(5-methyl-2H-25 tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] Oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride is dissolved in 60 ml of methylene chloride. 4.5 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglycolate (Z) -O - [(t-butoxycarbonyl) methyl] oxime 30 are added and the mixture is stirred for 3 hours at 20 - At 25 ° C. The solution is evaporated in a water jet vacuum at 30 ° C. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate. With stirring, 200 ml of ether are added, the mixture is filtered off with suction as amorphous and washed with ether. The substance obtained is dissolved in 30 ml of ethyl acetate. With stirring, pour into 300 ml of ether. The amorphous material is filtered off with suction, washed with ether and low-boiling petroleum ether and dried overnight in a water-jet vacuum at 40 ° C. 6.2 g (84.0%) of methylene- (6R, 7R) -7- (Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 - [[t-butoxycarbonyl) methoxy-5mino] are obtained. acetamido] -3- [5-roethyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride as a beige, amorphous solid. (C27H35N909S2 · HCl; mole weight 730.212).

10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 44,41 44,32 H 4,97 5,18 N 17,26 17,0010 Microanalysis: calculated found C 44.41 44.32 H 4.97 5.18 N 17.26 17.00

Esimerkki 7 15 26,1 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H- tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-dia liuotetaan 260 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 20,44 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tio-20 glyoksylaatti-(Z)-0-metyylloksiimia, liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 350 ml:aan asetonia. Annetaan kiteytyä 1,5 tunnin ajan sekoittaen, imusuodatetaan, pestään asetonilla ja n-heksaanilla ja 25 kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saatu aine (33,15 g värittömiä kiteitä) liuotetaan 100 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lopuksi lisätään 100 ml etanolia ja lopuksi 130 ml n-heksaania. Annetaan kiteytyä 30 minuutin ajan 20 - 25 °C:ssa, sitten tiputetaan edelleen 70 30 ml n-heksaania sekoittaen noin 30 minuutin sisällä, imu- suodatetaan ja saatu aine pestään etanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 29,5 g (80,16 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imi-35 no)asetamldo]-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaat- 19 88391 ti-hydrokloridia valkoisina kiteinä. (C22H27N907S2 · HC1; moolipaino 630,095).Example 7 26.1 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] Oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride is dissolved in 260 ml of methylene chloride. 20.44 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazolethio-20-glyoxylate (Z) -O-methyloxime are added, the solution is stirred for 2 hours at 20-25 ° C and finally evaporated in a water-jet vacuum. ° C. The residue is dissolved in 350 ml of acetone. Allow to crystallize for 1.5 hours with stirring, suction filter, wash with acetone and n-hexane and dry overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. The obtained substance (33.15 g of colorless crystals) is dissolved in 100 ml of methanol, followed by the addition of 100 ml of ethanol and finally 130 ml of n-hexane. Allow to crystallize for 30 minutes at 20 to 25 ° C, then add a further 70 ml of n-hexane with stirring over a period of about 30 minutes, filter under suction and wash with ethanol / n-hexane (1: 1) and n-hexane and dried overnight in a water-jet vacuum at 35 ° C. 29.5 g (80.16%) of methylene- (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino-35-one) acetamide] are obtained -3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-enecarboxylate-19 88391 t-hydrochloride in white crystals. (C22H27N907S2 · HCl; molecular weight 630.095).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 41,94 42,02 5 H 4,48 4,40 N 20,01 20,14Microanalysis: calculated found C 41.94 42.02 5 H 4.48 4.40 N 20.01 20.14

Esimerkki 8 3,25 g metyleeni-(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaat-10 ti-pivalaatti-hydrokloridia liuotetaan 30 ml:aan metylee-nikloridia, minkä jälkeen lisätään 3,1 g S-(2-bentsotiat-solyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyy-lioksiimia, sekoitetaan 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa ja saatu liuos suodatetaan poimusuodattimen läpi. Suodos 15 kaadetaan sekoittaen 200 ml:aan isopropyylieetteriä.Example 8 3.25 g of methylene (2S, 5R, 6R) -6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate-10 -pivalate hydrochloride is dissolved in 30 ml of methylene chloride, followed by the addition of 3.1 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglyoxylate (Z) -O-methyloxime, stirred for 2 hours at 20-25 ° C and the resulting solution is filtered through a pleated filter. The filtrate is poured into 200 ml of isopropyl ether with stirring.

Amorfisena muodostuva aine lmusuodatetaan, pestään iso-propyylieetterillä ja liuotetaan 25 ml:aan n-butyyliase-taattia. Vesisuihkuvakuumissa haihdutetaan 30 °C:ssa sitten 100 ml:n tilavuuteen. Sekoittaen lisätään 100 ml eet-20 teriä, lmusuodatetaan saostunut aine, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 3,7 g (76 %) me-tyleeni-(2S,5R,6R)-6-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3,3-dimetyyli-7-okso-5-tia-l- 25 atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaatti-pivalaatti- hydrokloridia kellertävänä amorfisena kiinteänä aineena. Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 43,67 43,39 H 5,13 5,13 30 N 12,79 12,91The amorphous substance is filtered off, washed with isopropyl ether and dissolved in 25 ml of n-butyl acetate. Evaporate at 100 [deg.] C. in a water-jet vacuum to a volume of 100 ml. With stirring, 100 ml of ethers-20 are added, the precipitate is filtered off, washed with ether and low-boiling petroleum ether and dried overnight under high vacuum at 40 ° C. 3.7 g (76%) of methylene- (2S, 5R, 6R) -6 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] are obtained; 3,3-Dimethyl-7-oxo-5-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate pivalate hydrochloride as a yellowish amorphous solid. Microanalysis: calculated found (H 2 O-free) C 43.67 43.39 H 5.13 5.13 30 N 12.79 12.91

Esimerkki 9 1,3 g aniliini-hydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 3,5 g S-(2-bentsotiat-solyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyy-35 lioksiimia ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, jolloin saadaan liuos, josta haluttu tuote kiteytyy. Imu- 20 88391 suodatetaan, pestään metyleenikloridillä ja kuivataan ve-sisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatu aine (3,1 g beigenvä-risiä kiteitä) liuotetaan 31 ml:aan metanolia lämpimässä. Jäähdytetään 20 °C:seen, lisätään 30 ml eetteriä, imusuo-5 datetaan kiteytynyt aine, pestään metanoli/eetterillä (1:1) ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 2,35 g (75,1 %) 2-amino-4-tiatsoliglyoksyyliani-lidi-(Z)-0-metyylioksiimi-hydrokloridia beigenvärisinä kiteinä. (C12H12N402S · HC1; mooli paino 312,775).Example 9 1.3 g of aniline hydrochloride are suspended in 50 ml of methylene chloride. 3.5 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglyoxylate (Z) -O-methyl-35-oxime are added and stirred for 1.5 hours at 20-25 ° C, to give a solution from which the desired product crystallizes. The suction is 88391 filtered, washed with methylene chloride and dried under a water-jet vacuum at 30 ° C. The obtained substance (3.1 g of beige crystals) is dissolved in 31 ml of methanol under warm conditions. Cool to 20 ° C, add 30 ml of ether, suction filter the crystallized material, wash with methanol / ether (1: 1) and dry overnight under high vacuum at 40 ° C. 2.35 g (75.1%) of 2-amino-4-thiazolyglyoxylanide- (Z) -O-methyloxime hydrochloride are obtained in the form of beige crystals. (C12H12N4O2S · HCl; molar weight 312.775).

10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 46,08 46,20 H 4,19 4,20 N 17,91 17,9810 Microanalysis: calculated found C 46.08 46.20 H 4.19 4.20 N 17.91 17.98

Esimerkki 10 15 3.64 g 1-[((6R,7R)-7-amino-2-karboksi-8-okso-5- tia-1-atsabisyklof 4.2.0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]pyridi-niumhydroksi-sisäinen suola dihydrokloridia liuotetaan 250 ml:aan metanolia. Lisätään 5,74 g S-(2-bentsotiatsol-yyli)-2-amino-a-[(Z)-[1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyyli-20 etoksi]imino]-4-tiatsoli-tioaeetaattia ja 150 ml metylee- nikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia 20 - 25 °C:ssa. Saatu keltainen liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa ja jäännöstä sekoitetaan 100 ml:n kanssa asetonia. Kiinteä aine imusuodatetaan, pestään asetonilla ja kuiva-25 taan vakuumissa 25 °C:ssa. Saatu aine (5,6 g beigenväris-tä amorfista kiinteätä ainetta) jaetaan 50 ml:n vettä ja 50 ml:n metyleenikloridia välillä. Vesipitoinen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa metyleenikloridilla ja lyofilisoidaan yön ajan korkeavakuumissa. Saadaan 4,2 g 30 (62,2 %) l-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2- [[1-(t-butoksikarbonyyli)-l-metyylietoksi]imino]asetami-do]-2-karboksi-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en- 3-yyli]metyyli]pyridiniumhydroksi-sisäinen suola dihydrokloridia beigenvärisenä lyofilisaattina.Example 10 3.64 g of 1 - [((6R, 7R) -7-amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-3-yl] methyl] The pyridinium hydroxy-inner salt dihydrochloride is dissolved in 250 ml of methanol and 5.74 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-α - [(Z) - [1- (t-butoxycarbonyl) -1 -methyl 20-ethoxy] imino] -4-thiazole thioacetate and 150 ml of methylene chloride and stirred for 2 hours at 20-25 [deg.] C. The yellow solution obtained is evaporated in a water-jet vacuum at 30 [deg.] C. and the residue is stirred with 100 ml. The solid is filtered off with suction, washed with acetone and dried in vacuo at 25 [deg.] C. The substance obtained (5.6 g of a beige amorphous solid) is partitioned between 50 ml of water and 50 ml of methylene chloride. separated, washed twice with methylene chloride and lyophilized overnight under high vacuum to give 4.2 g (62.2%) of 1 - [[(6R, 7R) -7 - [(Z) - (2-amino-4-thiazolyl) 2 - [[1- (t-butoxycarbonyl) -1-methylethoxy] imino] acetamido] -2- carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-3-yl] methyl] pyridinium hydroxy-inner salt dihydrochloride as a beige lyophilisate.

35 (C26H30N607S2 · 2 HC1; moolipaino 675,603).35 (C26H30N6O7S2 · 2 HCl; molecular weight 675.603).

21 8839121 88391

Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 46,22 46,29 H 4,77 4,68 N 12,44 12,51 5 S 9,49 9,43Microanalysis: calculated found (H 2 O-free) C 46.22 46.29 H 4.77 4.68 N 12.44 12.51 5 S 9.49 9.43

Cl 10,50 10,48Cl 10.50 10.48

Esimerkki 11 3,09 g (6R,7R)-7-amino-3-asetoksimetyyli-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-10 hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan N,N'-dimetyyliasetami-dia. Lisätään 4,2 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan korkeavakuumissa 35 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 15 25 ml:aan asetonia. Sekoittaen kaadetaan 200 ml:aan eet teriä, saostunut aine suodatetaan ja pestään eetterillä ja kuivataan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatua ainetta (6,5 g kellertävää amorfista kiinteätä ainetta) sekoitetaan 100 ml:ssa isopropanolia lisäten 2 ml 5 N suo-20 lahappoa isopropanolissa 1 tunnin ajan 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropanolilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 3,55 g (72,15 %) (6R,7R)-3-(asetoksimetyyli)-7-[2-(2-ami-25 no-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-8-okso-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydrokloridia beigenvärisinä kiteinä.Example 11 3.09 g of (6R, 7R) -7-amino-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 10 hydrochloride are dissolved in 50 ml of to 1 ml of N, N'-dimethylacetamide. 4.2 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglyoxylate (Z) -O-methyloxime are added, the solution is stirred for 30 minutes at 20-25 ° C and finally evaporated under high vacuum at 35 ° C: in. The residue is dissolved in 25 ml of acetone. With stirring, pour into 200 ml of ether, filter the precipitate and wash with ether and dry under a water-jet vacuum at 30 ° C. The obtained substance (6.5 g of a yellowish amorphous solid) is stirred in 100 ml of isopropanol, adding 2 ml of 5N sulfuric acid in isopropanol for 1 hour at 25 ° C, whereupon crystallization occurs. The crystals are filtered off with suction, washed with isopropanol and low-boiling petroleum ether and dried overnight under high vacuum at 30 ° C. 3.55 g (72.15%) of (6R, 7R) -3- (acetoxymethyl) -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] are obtained -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride as beige crystals.

( Ci6H17N507S2 · HC1 · 0,3 isopropanoli; mooli paino 509,95). Mikroanalyysi: laskettu löydetty 30 C 39,81 40,18 H 4,03 4,20 N 13,73 13,77(C 16 H 17 N 5 O 7 S 2 · HCl · 0.3 isopropanol; molar weight 509.95). Microanalysis: calculated found 30 C 39.81 40.18 H 4.03 4.20 N 13.73 13.77

Esimerkki 12 3,75 g (6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l- ..... 35 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydroklo- ridia liuotetaan 75 ml:aan N,N*-dimetyyliasetamidia, min- 22 88391 kä jälkeen lisätään 6,3 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-ami-no-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, sekoitetaan 30 minuuttia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan korkeavakuumissa 35 °C:ssa. Jäännöstä sekoitetaan 5 500 ml:n kanssa metyleenikloridia. Saostunut aine imusuo- datetaan, pestään metyleenikloridilla ja eetterillä ja kuivataan vesisuihkuvakuumlssa 25 °C:ssa. Saatua ainetta (6,3 g lähes väritöntä amorfista kiinteätä ainetta) sekoitetaan 100 ml:ssa isopropanolia lisäten 3 ml 5 N suo 10 lahappoa isopropanolissa 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropanolllla ja eetterillä ja suspendoidaan 40 ml:aan etanolia. Suspensiota sekoitetaan 30 minuutin ajan 50 °C:ssa. Sitten jäähdytetään 20 °C:seen ja kiinteä aine 15 imusuodatetaan, pestään etanolilla ja n-heksaanllla ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 2,4 g (37 %) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino Jasetamido]-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydrokloridia 20 värittöminä kiteinä. (C14H15N505S2 · HC1; moolipaino 433,885).Example 12 3.75 g of (6R, 7R) -7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1- ... 35 azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2- the carboxylic acid hydrochloride is dissolved in 75 ml of N, N * -dimethylacetamide, after which 6.3 g of S- (2-benzothiazolyl) -2-amino-4-thiazole thioglyoxylate (Z ) -O-methyloxime, stirred for 30 minutes at 20-25 ° C and finally evaporated under high vacuum at 35 ° C. The residue is mixed with 5,500 ml of methylene chloride. The precipitate is filtered off with suction, washed with methylene chloride and ether and dried in a water-jet vacuum at 25 ° C. The resulting material (6.3 g of an almost colorless amorphous solid) is stirred in 100 ml of isopropanol with the addition of 3 ml of 5N hydrochloric acid in isopropanol for 2 hours at 20-25 ° C, whereupon crystallization occurs. The crystals are filtered off with suction, washed with isopropanol and ether and suspended in 40 ml of ethanol. The suspension is stirred for 30 minutes at 50 ° C. It is then cooled to 20 [deg.] C. and the solid is filtered off with suction, washed with ethanol and n-hexane and dried overnight under high vacuum at 30 [deg.] C. 2.4 g (37%) of (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino] acetamido] -3-methyl-8-oxo are obtained. -5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride 20 as colorless crystals (C14H15N505S2 · HCl; molecular weight 433.885).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 38,76 39,16 H 3,72 3,71 25 N 16,14 16,22Microanalysis: calculated found C 38.76 39.16 H 3.72 3.71 25 N 16.14 16.22

Esimerkki 13 2,23 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-30 dia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 2,71 g (S)-(2-bentsotiatsolyyli)-tiobentsoaat-tia, sekoitetaan 24 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa ja liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumlssa 30 °C:ssa. Jäännöstä sekoitetaan 25 ml:n kanssa eetteriä 1 tunnin ajan. Imu-35 suodatetaan ja pestään eetterillä. Aine liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään 80 ml isopro- 23 8 8 391 pyylieetteriä ja liuotin tislataan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa, jolloin tuote kiteytyy. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan yön ajan kor-keavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 1,2 g (46,7 %) metylee-5 ni-(6R,7R)-7-bentsamido-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yy-li)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaattia valkoisina kiteinä.Example 13 2.23 g of methylene- (6R, 7R) -7-amino-3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [ 4.2.0] Oct-2-ene-2-carboxylate pivalate hydrochloride is dissolved in 50 ml of methylene chloride, followed by the addition of 2.71 g of (S) - (2-benzothiazolyl) thiobenzoate, stirred for 24 hours. for 1 hour at 20-25 ° C and the solution is evaporated in a water jet vacuum at 30 ° C. The residue is stirred with 25 ml of ether for 1 hour. The suction-35 is filtered and washed with ether. The substance is dissolved in 40 ml of methylene chloride, 80 ml of isopropyl ether are added and the solvent is distilled off under a water-jet vacuum at 30 [deg.] C., whereupon the product crystallizes out. The crystals are filtered off with suction, washed with isopropyl ether and dried overnight under high vacuum at 30 ° C. 1.2 g (46.7%) of methyl-5-N- (6R, 7R) -7-benzamido-3 - [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -8-oxo are obtained. -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate pivalate as white crystals.

(C23H26N606S; mooli paino 514,557).(C23H26N6O6S; mole weight 514.557).

Mikroanalyysi: laskettu löydetty 10 C 53,69 53,40 H 5,09 5,26 N 16,33 16,24Microanalysis: calculated found 10 C 53.69 53.40 H 5.09 5.26 N 16.33 16.24

Claims

24 88391

A process for the acylation of an amine with an all-form of 25 H2N-R 1 is a radical of 7-aminocephalosporin or a 6-aminopenicillin derivative or an aromatic aromatic 30 Amine with a 2-benzothiazolylthioester of a carboxylic acid därav, att aminen bringas att reagera i form av ett syraadditionssalt.

Process for the acylation of amines of the general formula H2N-R in which R is a radical of a 7-aminocephalosporin or 6-aminopenicillin derivative or a simple aromatic amine with 2-benzothiazolylthioesters of carboxylic acids, characterized in that the amine is reacted with acid adducts .

Process according to Claim 1, characterized in that an acid addition salt formed with p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid is used. 20

2. A compound according to claim 1, which can be used as a syringe, 35 wipes with p-toluenesulfonyl or salts.