FI84696B - Method for the production of a cream composition containing indomethacin - Google Patents
Method for the production of a cream composition containing indomethacin Download PDFInfo
- Publication number
- FI84696B FI84696B FI895245A FI895245A FI84696B FI 84696 B FI84696 B FI 84696B FI 895245 A FI895245 A FI 895245A FI 895245 A FI895245 A FI 895245A FI 84696 B FI84696 B FI 84696B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- ointment
- indomethacin
- mixture
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
8469684696
Menetelmä indometasiinivoidekoostumuksen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä indometasiinia sisältävän voidekoostumuksen valmistamiseksi.The present invention relates to a process for preparing an ointment composition containing indomethacin.
Voidepohjien perustana käytettiin aikaisemmin yleisesti rasvoja, öljyjä tai vaseliinia, joilla kaikilla kuitenkin on se epäkohta että ne ovat rasvaisia ja jättävät iholle rasvaisen tunteen. Suurin epäkohta on kuitenkin se että niillä on vain rajoitettu kyky luovuttaa tehoainetta iholle .Ointments, oils or Vaseline were previously commonly used as the basis for ointment bases, all of which, however, have the disadvantage that they are oily and leave a greasy feeling on the skin. The biggest drawback, however, is that they have only a limited ability to deliver the active ingredient to the skin.
Voidepohjien perustana käytetään yleisesti myös öljy/vesi-tai vesi/öljytyyppisiä emulsioita, jotka rasva- tai öljy-komponentin ohella voivat sisältää mm. emulgaattoria, stabilisaattoria, säilytysaineita ja vettä. Näillä tunnetuilla ihonhoitovalmisteilla on kuitenkin se epäkohta, että ne tai niihin sisältyvät tehoaineet eivät tunkeudu ihoon riittävän nopeasti tai riittävässä määrin, jolloin niiden terapeuttinen vaikutus jää kyseenalaiseksi.Oil / water or water / oil type emulsions are also commonly used as a base for ointment bases, which in addition to the fat or oil component may contain e.g. emulsifier, stabilizer, preservatives and water. However, these known skin care products have the disadvantage that they or the active ingredients contained in them do not penetrate the skin quickly enough or to a sufficient extent, so that their therapeutic effect is called into question.
Viime aikoina on korostettu voidepohjien koostumuksen ja f valmistustekniikan tärkeyttä siinä mielessä, että ne voi- vat merkittävästi vaikuttaa siihen sisällytetyn tehoaineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen. On tullut yhä ilmei-: semmäksi, että tehoaineen liukenemis- tai vapautumisnopeu- della valmisteesta on tässä suhteessa tärkeä merkitys ja, - - että jopa vähäiset muutokset koostumuksessa tai valmistus tekniikassa voivat vaikuttaa suuresti näihin ominaisuuksiin. Juuri voidepohjan kyvyllä luovuttaa tehoainetta on ensisijainen myötävaikutus tehoainetta sisältävän voide--* ' pohjan tehoon.Recently, the importance of the composition of the ointment bases and the manufacturing technique have been emphasized in the sense that they can significantly affect the bioavailability of the active ingredient incorporated therein. It has become increasingly apparent that the rate of dissolution or release of the active ingredient from the preparation plays an important role in this respect, and that even minor changes in composition or manufacturing technique can greatly affect these properties. It is the ability of the ointment base to deliver the active ingredient that is the primary contribution to the performance of the ointment base containing the active ingredient.
.·**. On myös tutkittu paljon tehoaineiden penetraatiota tehos tavien aineiden käyttöä lisäaineina topikaalisissa valmisteissa. Tyypillisiä tällaisia yhdisteitä tai yhdisteryhmiä 2 84696 ovat alkyylimetyylisulfoksidit, tyydyttyneet rasvahappoal-kyyliesterit, tyydyttymättömät rasvahappoalkyyliesterit, ja l-alkyyli-atsasyklo-heptan-2-onit, josta tyypillisenä edustajana on l-n-dodekyyliatsasykloheptan-2-oni, eli Azo-ne®.. · **. The use of penetration enhancers as active ingredients in topical formulations has also been extensively studied. Typical of such compounds or groups of compounds are 2,84696 alkyl alkyl sulfoxides, saturated fatty acid alkyl esters, unsaturated fatty acid alkyl esters, and 1-alkyl-azacycloheptan-2-ones, typically represented by 1-n-dodecyl, ie-n-dodecyl.
EP-patenttihakemuksessa 104037 on kuvattu tulehdusta estävä ja analgeettinen, klidanaakkia sisältävä koostumus jossa tehoaineen absorptiota ehdotetaan parannettavan lisäämällä koostumukseen mm. Azone'a määrässä 0,3 - 10 paino-%.EP patent application 104037 describes an anti-inflammatory and analgesic composition containing clidanac in which it is proposed to improve the absorption of the active ingredient by adding e.g. Azone in an amount of 0.3 to 10% by weight.
EP-patenttihakemuksessa 0129285 kuvataan puolestaan farmaseuttinen topikaalinen koostumus joka tehoaineen, mm indo-metasiinin ohella, sisältää kaksikomponentti-seosta, jossa on toisaalta N-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidonia sekä "solu-kuorta häiritsevää yhdistettä". Eräänä tällaisena viimemainittuna yhdisteenä on ehdotettu öljyhappoa.EP patent application 0129285, in turn, describes a pharmaceutical topical composition which, in addition to the active ingredient, including indomethacin, contains a two-component mixture of N- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone and a "cell shell disrupting compound". As one such latter compound, oleic acid has been proposed.
Julkaisussa Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York ja Basel, v. 1987, on myös tutkittu erilaisten penetraatiota edistävien aineiden käyttöä transdermaalisissa antosysteemeissä, esim. lääke-: laastareissa. Tämän julkaisun mukaan eivät Azone'n ja öl- ·";· jyhapon yhteiskäyttö laastarin teippiosassa kuitenkin mer- kittävämmin edistänyt lääkeaineiden, mm. indometasiin pe-: .·. netraatiota ihoon.Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, has also investigated the use of various penetration enhancers in transdermal delivery systems, e.g., drug: patches. However, according to this publication, the concomitant use of Azone and oleic acid in the tape portion of the patch did not significantly promote the penetration of drugs, including indomethacin, into the skin.
- - Nyt on yllättävästi havaittu, että voidaan valmistaa indo- metasiinia sisältävä voide, josta indometasiini vapautuu hyvin ja josta indometasiinin penetraatiota ihoon voidaan oleellisesti parantaa. Tähän tavoitteeseen päästään käyt-‘ tämällä voidepohjana spesifisten ainekomponttien ja eri- : tyisesti sen emulgaattorisysteemin tarkoin määriteltyä . ·. koostumusta, yhdessä spesifisten, indometasiinin penetraa- • _ tiota tehostavien aineiden kanssa.It has now surprisingly been found that an ointment containing indomethacin can be prepared, from which indomethacin is well released and from which the penetration of indomethacin into the skin can be substantially improved. This object is achieved by using as a cream base a well-defined definition of the specific constituents of the substance and in particular its emulsifier system. ·. composition, together with specific indomethacin penetration enhancers.
3 846963,84696
Keksinnön kohteena on siten menetelmä indometasiinivoide-koostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumuksen voidepoh-ja on öljy-vesi-tyyppinen emulsiovoide, jossa on vesipitoinen hydrofiilinen faasi ja rasvafaasi, joka rasvafaasi sisältää vahamaisena komponenttina - 14-24 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä rasva-alkoholia määrässä 3-6 paino-%, ja - 16-24 hiiliatomia sisältävien tyydyttyneiden rasvahappojen estereitä 8-20 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa ja/tai niiden mono-, di- tai triglyseridejä, määrässä 4-25 paino-%, sekä öljymäisenä komponenttina - 16-24 hiiliatomia sisältävän tyydyttymättömän rasvahapon esteriä 8-20 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa, määrässä 4-10 paino-%, ja että voiteen hydrofiilinen faasi sisältää hygroskooppista ainetta määrässä 6-12 paino-%, jolloin voide emul-gaattorina sisältää kahden, eri etoksylointiasteen omaavan, 14-24 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin seosta, yhteensä 2-10 paino-%, ja että voidepohja indometasiinin penetraatiota edistävänä aineena sisältää yhdistelmänä rasvafaasissa 1-n-dodekyyli-: atsasykloheptan-2-onia ja öljyhappoa kulloinkin määrässä 1-5 paino-%, jolloin mainitut paino-%:it on laskettu koos-tumuksen kokonaispainosta.The invention thus relates to a process for preparing an indomethacin ointment composition, wherein the ointment base of the composition is an oil-in-water type emulsion ointment having an aqueous hydrophilic phase and a fat phase containing as a waxy component - a saturated fatty alcohol having from 14 to 24 carbon atoms - esters of saturated fatty acids having from 16 to 24 carbon atoms with alcohols having from 8 to 20 carbon atoms and / or their mono-, di- or triglycerides in an amount of from 4 to 25% by weight, and - as an oily component - from 16 to 24 carbon atoms unsaturated fatty acid ester with an alcohol having 8 to 20 carbon atoms, in an amount of 4 to 10% by weight, and that the hydrophilic phase of the cream contains a hygroscopic substance in an amount of 6 to 12% by weight, the cream emulsifier containing two different degrees of ethoxylation, 14 to 24% by weight. a mixture of fatty alcohols containing a carbon atom, a total of 2-10 pa indomethacin penetration enhancer contains 1-n-dodecyl-: azacycloheptan-2-one and oleic acid in combination in the fat phase in each case in an amount of 1-5% by weight, said% by weight being calculated on the total weight of the composition .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista se, että - rasvafaasin aineosat sulatetaan yhdessä ja niiden enintään noin 75°C:seen lämmitettyyn seokseen liuotetaan emulgaattorit, Azone ja öljyhappo, - hygroskooppisen aineen sisältävän hydrofiilisen faasin lämpötila säädetään enintään noin 75-77°C:seen, : - vesifaasi lisätään rasvafaasiin ja seos emulgoidaan ja homogenisoidaan jäähdyttämällä se tasaisesti nopeudella • . 1°C/1 minuutti - l°C/5 minuuttia samalla voimakkaasti se koittaen, kunnes lämpötila on laskenut arvoon 50-55°C ja 4 84696 homogeeninen emulsio on muodostunut, sekoitusta jatketaan pienennetyllä sekoitusvoimakkuudella kunnes lämpötila on laskenut, sopivasti huoneen lämpötilaan, ja lisätään indo-metasiini.The process according to the invention is characterized in that - the components of the fat phase are melted together and the emulsifiers, Azone and oleic acid are dissolved in a mixture heated to a maximum of about 75 ° C, - the temperature of the hydrophilic phase containing the hygroscopic substance is adjusted to a maximum of about 75-77 ° C, the aqueous phase is added to the fat phase and the mixture is emulsified and homogenized by uniform cooling at. 1 ° C / 1 minute to 1 ° C / 5 minutes while vigorously stirring until the temperature has dropped to 50-55 ° C and a 4 84696 homogeneous emulsion has formed, stirring is continued at reduced intensity until the temperature has dropped, suitably to room temperature, and indo-metazine is added.
Indometasiinin täsmällinen kemiallinen nimi on l-(4-kloo-ribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-lH-indoli-3-etikkahappo ja se on hyvin tunnettu mm. tulehdusta estävänä, antipy-reeettisenä ja analgeettisena aineena (vrt. Merck Index 10. painos, 1983, no 4852). Indometasiinia voidaan keksinnön mukaisesti käyttää sekä vapaana happona tai sen sopivana suolana.The exact chemical name of indomethacin is 1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid and is well known e.g. as an anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agent (cf. Merck Index 10th Edition, 1983, No. 4852). Indomethacin can be used according to the invention both as the free acid or a suitable salt thereof.
Voidekoostumuksessa käytettävä vahamainen tyydyttynyt rasva-alkoholi on erityisesti 16-18 hiiliatomia sisältävä rasva-alkoholi, kuten setyyli- ja stearyylialkoholi, erityisesti setyylialkoholi. Keksinnön mukaisessa valmisteessa rasva-alkoholi toimii ei-ionisoituvana paksunnosaineena ja stabilisaattorina, sekä emulsiotilan parantajana. Rasva-alkoholi toimii myös liuosvälittäjänä tehoaineelle. Rasva-alkoholeilla on lisäksi vettä pidättävä vaikutus ja estävät massavaikutuksen lain perusteella valmisteeseen sisäl-; tyvien rasvahappoestereiden hajoamisen.The waxy saturated fatty alcohol used in the cream composition is in particular a fatty alcohol having 16 to 18 carbon atoms, such as cetyl and stearyl alcohol, especially cetyl alcohol. In the preparation according to the invention, the fatty alcohol acts as a non-ionizable thickener and stabilizer, as well as an emulsion conditioner. Fatty alcohol also acts as a solution mediator for the active ingredient. In addition, fatty alcohols have a water-retaining effect and, by law, prevent the mass effect contained in the preparation; decomposition of fatty acid esters.
Edullinen, esteritasapainon stabiloiva konsentraatio on : noin 4% rasva-alkoholia koostumuksen kokonaispainosta.The preferred ester equilibrium stabilizing concentration is: about 4% fatty alcohol by total weight of the composition.
Voidekoostumus sisältää vahamaisena sitovana aineena tyydyttyneiden rasvahappojen, kuten steariini- ja palmitiini-hapon, estereitä ja glyseridejä, määrässä noin 4-25, erityisesti noin 8,5-10,5% laskettuna koostumuksen kokonais-painosta.The ointment composition contains, as a waxy binder, esters and glycerides of saturated fatty acids, such as stearic and palmitic acid, in an amount of about 4-25, especially about 8.5-10.5%, based on the total weight of the composition.
Sitovat aineet ylläpitävät valmisteen homogeenisuutta ja , estävät nestemäisempien komponenttien tihkumisen tai "hi koilun" ulos pitempiaikaisen säilytyksen kuluessa korkeam- 5 84696 missä lämpötiloissa. Valmisteessa käytetään mieluimmin enintään niin paljon sitovaa ainetta että se riittää estämään valmisteessa käytetyn lisäliuottimen, esimerkiksi glyserolin, näkyvän ulostihkumisen korotetussa lämpötilassa. Ylimäärät sitovaa ainetta eivät ole suotavia sillä tällöin muut aineet ja niiden vaikutus laimenevat tarpeettomasti. Mikäli sitovan aineen konsentraatio ei ole tasapainoitettu huolellisesti muiden komponenttien kanssa, valmisteen stabiilisuus huononee yhden tai useamman toistetun jähmetty-mis- ja nesteyttämisjakson jälkeen.Binding agents maintain the homogeneity of the formulation and prevent more liquid components from seeping out or "sweating" out during prolonged storage at higher temperatures. Preferably, no more than a sufficient amount of binder is used in the preparation to prevent visible expulsion of the co-solvent used in the preparation, for example glycerol, at elevated temperature. Excess binding agent is not desirable as this will unnecessarily dilute the other agents and their effect. If the concentration of the binder is not carefully balanced with the other components, the stability of the preparation will deteriorate after one or more repeated solidification and liquefaction cycles.
Erityisen edullisiksi sitoviksi aineiksi ovat osoittautuneet steariini- ja palmitiinihappojen mono-, di- ja tri-glyseridit.Mono-, di- and tri-glycerides of stearic and palmitic acids have proven to be particularly preferred binders.
Paras sitominen saadaan aikaan, varsinkin rasvahappoeste-reiden ollessa kysymyksessä, jos sitovan aineen ja rasva-alkoholin, kuten myös muiden komponenttien rasvaryhmässä on sama tai melkein sama lukumäärä hiiliatomeja.The best binding is achieved, especially in the case of fatty acid esters, if the binding agent and the fatty alcohol, as well as the fat group of the other components, have the same or almost the same number of carbon atoms.
Valmisteessa käytettävä öljykomponentti voi olla tyydytty-mättömän rasvahapon esteri, joka muistuttaa ihon omia ras-voja, näin ollen toimien pehmentävänä aineena. Erityisen -;· edullisiksi ovat osoittautuneet öljyhapon esterit, kuten : öljyhappodekyyliesteri, joka on ihoa ärsyttämätön ja hyvin : siedetty, sekä kemiallisesti pysyvä, sekä öljyhappo-ole- yyliesteri.The oily component used in the preparation may be an ester of an unsaturated fatty acid which resembles the skin's own fats, thus acting as a emollient. Particularly preferred are oleic acid esters, such as: oleic acid decyl ester, which is non-irritating to the skin and well: tolerable, as well as chemically stable, and oleic acid oleyl ester.
' ‘ Valmisteessa käytetty määrä öljykomponenttia on noin 4-10 %, erityisesti 4-6% koostumuksen kokonaispainosta laskettuna. Pehmennysaineet antavat voiteelle pehmeyttä ja miel-:.· ‘ lyttävän tunteen ja tekee voiteesta kosmeettisesti sopi- : van. Ne pitävät myös yllä seoksen homogeenisuutta ympäris- .··. tön lämpötiloissa, se on lämpötiloissa, joissa vahamainen rasva-alkoholi on kiinteä. Lisäksi ne parantavat seoksen plastisuutta sekä mukana käytetyn tehoaineen tasaista ja-: kautumista.The amount of oil component used in the preparation is about 4-10%, especially 4-6% based on the total weight of the composition. Emollients give the cream softness and a pleasant feeling and make the cream cosmetically suitable. They also maintain the homogeneity of the mixture around the environment. at temperatures where the waxy fatty alcohol is solid. In addition, they improve the plasticity of the mixture as well as the even distribution of the active ingredient used.
6 846966 84696
Valmisteen rasvaosa voi edellä mainittujen komponenttien ohella sisältää myös pienen määrän, enintään kuitenkin 3, ja mieluimmin vain 1 paino-% hiili-vetytyyppistä vahaa, vaseliinia ja/tai parafiinia, mieluimmin valkovahaa, joka yhdessä pehmentävän komponentin kanssa muodostaa vaseliinia muistuttavan tuotteen, mutta joka on helpommin levitettävissä ja vähemmän rasvainen. Valkovaha muodostaa ihoa peittävän, veden haihtumisen estävän kalvon.In addition to the above-mentioned components, the fat part of the preparation may also contain a small amount, up to a maximum of 3, and preferably only 1% by weight of hydrocarbon-type wax, petrolatum and / or paraffin, preferably white wax, which together with the emollient component forms a petrolatum-like product. easier to apply and less greasy. White wax forms a film that covers the skin and prevents water from evaporating.
Valmisteessa on huomiota kiinnitetty ennenkaikkea emul-gaattoreiden valintaan. Ionittumattomat pinta-aktiiviset aineet ovat vähemmän ärsyttäviä ja vähemmän toksisia kuin ionittuvat, ja ne ovat näitä huomattavasti paremmin yhteensopiva valmisteen muiden komponenttien kanssa.In the preparation, attention has been paid above all to the choice of emulsifiers. Non-ionic surfactants are less irritating and less toxic than ionic ones, and are much more compatible with the other components of the formulation.
Valmisteessa käytetty emulgaattoriseos sisältää kahta, 16-18 hiiliatomia sisältävää ja eri etoksylointiasteen omaavaa rasva-alkoholia, jolloin etyleenioksidiryhmien lukumäärä voi vaihdella laajasti, esim. alueella 5-30 ety-leenioksidiryhmää, sopivasti kuitenkin alueella 12-20. Varsin edulliseksi ovat osoittautuneet etoksiloidut tyydyttyneet rasva-alkoholit, erityisesti setyylistearyylial-: koholit (setyyli- ja stearyylialkoholien seos).The emulsifier mixture used in the preparation contains two fatty alcohols having 16 to 18 carbon atoms and different degrees of ethoxylation, whereby the number of ethylene oxide groups can vary widely, e.g. in the range of 5 to 30 ethylene oxide groups, but suitably in the range of 12 to 20. Ethoxylated saturated fatty alcohols, especially cetyl stearyl alcohols (a mixture of cetyl and stearyl alcohols), have proven to be quite advantageous.
: Erityisen hyvä tehoainetta vapauttava vaikutus on saavu- - tettu käyttämällä noin 3 paino-% emulgaattoriseosta, jossa on suhteessa 1:1 setyylistearyylialkoholia, joka sisältää ; . noin 12 etyleenioksidimoolia, sekä setyylistearyylialkoho- lia, joka sisältää noin 20 etyleenioksidimoolia. Emulgaat-torin ja öljykomponentin välinen painosuhde on mieluimmin *·"- noin 1:2.: A particularly good drug-releasing effect is obtained by using about 3% by weight of an emulsifier mixture with a 1: 1 ratio of cetylstearyl alcohol containing; . about 12 moles of ethylene oxide, and cetyl stearyl alcohol containing about 20 moles of ethylene oxide. The weight ratio of emulsifier to oil component is preferably * · "- about 1: 2.
: Emulgaattorit eivät toimi ainoastaan pinta-aktiivisina aineina, vaan myös voiteen "runkona", ts. ne antavat puo-Γ likiinteän voidemaisen muodon valmisteelle, jossa vesifaa- si on huomattavasti suurempi kuin rasvafaasi, minkä ansios-• V ta voiteen hinta on edullinen.: Emulsifiers act not only as surfactants but also as a "body" for the cream, i.e. they give a semi-solid creamy form to a preparation in which the aqueous phase is considerably larger than the fat phase, which makes the price of the cream favorable.
7 846967 84696
Emulgaattoreita käytetään yleensä valmistusteknisistä syistä, mutta niiden on myös eräissä tapauksissa todettu edistävän perkutaanista adsorptiota. Keksinnön mukaisessa valmisteessa on emulgaattoreita käytetty myös valmisteen ras-vaisuuden vähentämiseksi, jolloin kuitenkin samalla on voitu säilyttää valmisteen voidemaiset ominaisuudet sekä helppo levittyvyys.Emulsifiers are generally used for manufacturing reasons, but have also been found in some cases to promote percutaneous adsorption. In the preparation according to the invention, emulsifiers have also been used to reduce the fat content of the preparation, while at the same time maintaining the oily properties of the preparation as well as easy spreadability.
Valmisteen hydrofiilinen osa, eli vesiosa koostuu tunnettuun tapaan vedestä sekä hygroskooppisesta aineesta, kuten glyserolista, propyleeni- ja polyetyleeniglykolista, sorbitolista, ureasta, edullisesti glyserolista.The hydrophilic part of the preparation, i.e. the aqueous part, consists in a known manner of water and a hygroscopic substance such as glycerol, propylene and polyethylene glycol, sorbitol, urea, preferably glycerol.
Hygroskooppisen aineen ja öljykomponentin kokonaiskonsent-raation valmisteessa tulisi mieluimmin olla suurempi kuin 10 paino-% koostumuksesta.The total concentration of the hygroscopic substance and the oil component in the preparation should preferably be greater than 10% by weight of the composition.
Hygroskooppinen aine hidastaa veden haihtumista ja muodostaa iholle suojaavan kerroksen sen jälkeen kun suurin osa vedestä on iholla haihtunut pois. Tämän kerroksen pysymistä iholla lisää hygroskooppisen aineen viskositeetti.The hygroscopic substance slows down the evaporation of water and forms a protective layer on the skin after most of the water has evaporated off the skin. The retention of this layer on the skin is increased by the viscosity of the hygroscopic substance.
. Valmiste voi lisäksi sisältää tavanomaisia lisäaineita, ”V kuten säilöntä-aineita ja hajusteita.. The preparation may additionally contain conventional additives, “V such as preservatives and perfumes.
/ .* Valmisteen pH on noin 5-7, erityisesti noin 5, mikä vastaa : ihon omaa pH-arvoa, ja on epäedullinen mikrobisen kasvun kannalta./. * The pH of the preparation is about 5-7, especially about 5, which corresponds to: the pH of the skin itself, and is unfavorable for microbial growth.
Keksinnön mukaisessa valmisteessa indometasiinin määrä voi *:*: vaihdella, esimerkiksi alueella 1-20 paino-%. Tyypillisesti-': ti voide sisältää 5 paino-% indometasiinia.In the preparation according to the invention, the amount of indomethacin may vary, for example in the range from 1 to 20% by weight. Typically, the ointment contains 5% by weight of indomethacin.
Koska käytetyt emulgaattorit ovat lämpöherkkiä on tärkeätä ettei rasvafaasin lämpötila nouse liian korkeaksi, ylära-jän emulgaattorien lisäyksen yhteydessä ollessa noin 75eC.Since the emulsifiers used are heat sensitive, it is important that the temperature of the fat phase does not become too high, with the addition of upper limit emulsifiers being about 75 ° C.
β 84696 Tässä vaiheessa on myös huolehdittava siitä, että emul-gaattorit liukenevat hyvin. Hydrofiilisen faasin lämpötila lisäysvaiheessa on mieluimmin suunnilleen sama kuin rasva-faasin tai hieman korkeampi. Lisäyksen jälkeen lämpötilaa alennetaan, esimerkiksi nopeudella noin 1°C/1 minuutti ja samalla^sekoittaen, esimerkiksi käyttäen nk dissolveria ja siipisekoitinta. Emulsion muodostamiseksi lisätään sekoi-tusvoimakkuutta, esimerkiksi kolloidimyllyä käyttäen, samalla kun lämpötilan edelleen annetaan laskea tasaisesti. Voimakas sekoittaminen keskeytetään kun cream-tyyppinen emulsio on muodostunut, ja tämä tapahtuu lämpötilavälillä noin 50-55°C, yleensä 53-54°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitusta jatketaan rauhallisemmin, esimerkiksi pelkällä siipise-koittimella, kunnes voide on saavuttanut huoneen lämpötilan. Sen jälkeen lisätään laskettu määrä indometasiinia.β 84696 At this stage, care must also be taken to ensure that the emulsifiers dissolve well. The temperature of the hydrophilic phase in the addition step is preferably approximately the same as or slightly higher than that of the fat phase. After the addition, the temperature is lowered, for example at a rate of about 1 ° C / 1 minute and at the same time with stirring, for example using a so-called dissolver and a paddle mixer. To form the emulsion, the stirring power is increased, for example using a colloid mill, while allowing the temperature to continue to drop evenly. Vigorous stirring is stopped when a cream-type emulsion is formed, and this occurs at a temperature in the range of about 50-55 ° C, usually 53-54 ° C. Stirring is then continued more calmly, for example with a paddle mixer alone, until the cream has reached room temperature. The calculated amount of indomethacin is then added.
Kuten jo edellisen perusteella on tullut ilmeiseksi, tehoaineen vapautumiseen voiteesta ja sen penetraatioon vaikuttaa omalta osaltaan myös voidepohjan koostumus, ja valitsemalla voidepohjan komponentit sopivasti, voidaan voiteen vapautumis- ja penetraatio-ominaisuudet optimoida.As has already become apparent from the foregoing, the release of the active ingredient from the ointment and its penetration are also influenced by the composition of the ointment base, and by appropriately selecting the components of the ointment base, the release and penetration properties of the ointment can be optimized.
. Lisäksi on todettu että voidepohjalla, jonka ainekomponen- tit ja niiden määrät on huolellisesti keskenään tasapaino-tettu, voidaan tehoaineiden vapautumista ja penetraatiota .* ihoon edistää huomattavasti, kuten jälempänä esitetään.. In addition, it has been found that the ointment base, the ingredients of which and their amounts are carefully balanced with each other, can significantly promote the release and penetration of the active ingredients into the skin, as will be shown below.
"* : Erityisen selvästi tämä kuitenkin tulee esille silloin kun *" ‘ tehoaineena on indometasiini ja yhdistelmänä indometasii- nin kanssa käytetään voiteen rasvafaasiin liuotettua Azo-ne'a ja öljyhappoa.However, this is particularly clear when the active ingredient is indomethacin and Azo-ne and oleic acid dissolved in the fat phase of the ointment are used in combination with indomethacin.
Tällainen voidepohja on öljy-vesi-tyyppinen emulsiovoide, jossa on vesipitoinen hydrofiilinen faasi ja rasvafaasi, joka rasvafaasi sisältää vahamaisena komponenttina - 14-24 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä rasva-·:*: alkoholia määrässä 3-6 paino-%, ja 9 84696 - 16-24 hiiliatomia sisältävien tyydyttyneiden rasvahappojen estereitä 8-20 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa tai niiden mono-, di- tai triglyseridejä määrässä 4-25 paino-%, sekä öljymäisenä komponenttina - 16-24 hiiliatomia sisältävän tyydyttymättömän rasvahapon esteriä 8-20 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa, määrässä 4-10 paino-%, ja että voiteen hydrofiilinen faasi sisältää hygroskooppista ainetta määrässä 6-12 paino-%, jolloin voide emul-gaattorina sisältää kahden, eri etoksylointiasteen omaavan, 14-24 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin seosta, yhteensä 2-10 paino-%, ja jolloin kaikki prosentit ovat painoprosentteja voidepohjan kokonaispainosta.Such an ointment base is an oil-in-water type emulsion cream having an aqueous hydrophilic phase and a fat phase, the fat phase containing as a waxy component - a saturated fatty acid having 14 to 24 carbon atoms in an amount of 3 to 6% by weight, and 9,84696 to 16% by weight. Esters of saturated fatty acids having 24 carbon atoms with alcohols having 8 to 20 carbon atoms or their mono-, di- or triglycerides in an amount of 4 to 25% by weight, and as an oily component - ester of an unsaturated fatty acid having 16 to 24 carbon atoms with an alcohol having 8 to 20 carbon atoms , in an amount of 4 to 10% by weight, and that the hydrophilic phase of the ointment contains a hygroscopic substance in an amount of 6 to 12% by weight, the ointment containing, as emulsifier, a mixture of two fatty alcohols having 14 to 24 carbon atoms with different degrees of ethoxylation. 10% by weight, and wherein all percentages are by weight of the total weight of the ointment base.
Voidepohjan ainekomponenttien ja niiden tarkemman määrittelyn osalta viitataan siihen mitä edellä on esitetty lää-kevoidekoostumuksen yhteydessä.With regard to the constituent components of the ointment base and their more precise definition, reference is made to what has been stated above in connection with the medicated ointment composition.
Edellä määritellyn voidepohjan valmistamiseksi - rasvafaasin aineosat sulatetaan yhdessä ja niiden enintään noin 75°C:seen lämmitettyyn seokseen liuotetaan . „·. emulgaattorit, V - hygroskooppisen aineen sisältävän hydrofiilisen faa- " sin lämpötila säädetään enintään noin 75 - 77°C:seen, - vesifaasi lisätään rasvafaasiin ja seos emulgoidaan : ja homogenisoidaan jäähdyttämällä se tasaisesti nopeudella * l°C/1 minuutti - l°C/5 minuuttia samalla voimakkaasti se- :Λ: koittaen kunnes lämpötila on laskenut arvoon 50-55°C ja homogeeninen emulsio on muodostunut, minkä jälkeen sekoi-tusta jatketaan pienennetyllä sekoitusvoimakkuudella.To prepare the ointment base as defined above - the ingredients of the fat phase are melted together and dissolved in a mixture heated to a maximum of about 75 ° C. "·. emulsifiers, V - the temperature of the hydrophilic phase containing the hygroscopic substance is adjusted to a maximum of about 75 to 77 ° C, - the aqueous phase is added to the fat phase and the mixture is emulsified: and homogenized by uniform cooling at * 1 ° C / 1 minute - 1 ° C / 5 minutes while vigorously stirring until the temperature has dropped to 50-55 ° C and a homogeneous emulsion has formed, after which stirring is continued at reduced stirring intensity.
. Menetelmävaiheiden yksityiskohtaisen kuvauksen suhteen viitataan edellä, lääkevalmisteen valmistuksen yhteydessä esitettyyn, jolloin kuitenkin sekä penetraatiota tehosta-vien että lääkeaineiden lisäämisvaiheet jäävät tästä mene-telmästä pois.. For a detailed description of the process steps, reference is made to the one described above in connection with the preparation of the pharmaceutical preparation, however, both the penetration enhancers and the drug addition steps are omitted from this process.
10 8469610 84696
Seuraavassa esitetään eräitä esimerkkejä keksinnön mukaisista valmisteista.The following are some examples of preparations according to the invention.
Esimerkki 1: 5% indometasiinia sisältävän lääkevoiteen valmistamiseksi käytettiin voidepohjana seuraavia aineosia:Example 1: The following ingredients were used as an ointment base to prepare a medicated ointment containing 5% indomethacin:
Paino-% setanolia 4,00 öljyhappodekyyliesteriä 5,00 glyseriinimonostearaattia 9,50 valkovahaa 1,00 setyylistearyylialkoholia + 12 etyleenioksidimoolia 1,5 setyylistearyylialkoholia + n. 20 etyleenioksidimoolia 1,5 metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,07 propyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,03 glyserolia (85%) 8,00 puhd. vesi ad 100 . Astiaan punnittiin rasvafaasi: glyseriinimonostearaatti, setanoli, öljyhappodekyyliesteri ja valkovaha. Seosta läm-mitettiin vesihautimella n. 75°C:ssa välillä sekoittaen kunnes kiinteät aineet sulivat. Niiden 75°C:seen seokseen lisättiin emulgaattorit ja kulloinkin 3 paino-% Azone'a ja ' öljyhappoa. Toiseen astiaan punnittiin vesifaasi: vesi ja ..· glyseroli. Tähän liuotettiin säilytysaineet käyttäen lyhyt aikaista kiehauttamista, jotta kiinteät aineet liukenesi-vat täydellisesti. Säilytysaineet samoinkuin emulgaattorit ovat kuitenkin lämpöherkkiä, joten niiden pitkäaikaista .kuumennusta tulisi välttää.% By weight cetanol 4.00 oleic acid decyl ester 5.00 glycerol monostearate 9.50 white wax 1.00 cetylstearyl alcohol + 12 moles of ethylene oxide 1.5 moles of cetylstearyl alcohol + about 20 moles of ethylene oxide 1.5 methyl p-hydroxybenzoate 0.07 propyl p-hydroxybenzate 03 glycerol (85%) 8.00 pur. water ad 100. The fat phase was weighed into the vessel: glycerin monostearate, cetanol, oleic acid decyl ester and white wax. The mixture was heated on a water bath at about 75 ° C with occasional stirring until the solids melted. To their 75 ° C mixture were added emulsifiers and in each case 3% by weight of Azone and oleic acid. The second phase was weighed with the aqueous phase: water and .. · glycerol. To this, the preservatives were dissolved using short-term boiling to completely dissolve the solids. However, preservatives as well as emulsifiers are heat sensitive, so prolonged heating should be avoided.
Kun molempien seosten lämpötila oli 75°C, vesifaasi kaa-·: dettiin täysin kirkkaaseen rasvafaasiin ja emulsio homoge- 11 84696 noitiin. Tämä tapahtui jäähdyttämällä voidemassa tasaisesti samalla sekoittaen tehokkaasti, käyttämällä alussa ho-mogenointilaitteen suurinta kierrosnopeutta. Emulsio oli täysin homogenisoitunut noin 53-54°C:ssa, jonka jälkeen sekoitusta jatkettiin rauhallisesti. Kun voide oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan siihen sekoitettiin tasaisesti laskettu määrä indometasiinia.When the temperature of both mixtures was 75 ° C, the aqueous phase was poured into a completely clear fat phase and the emulsion was homogenized. This was done by cooling to a uniform mass while stirring efficiently, initially using the highest speed of the homogenizer. The emulsion was completely homogenized at about 53-54 ° C, after which stirring was continued gently. After the ointment had cooled to room temperature, a uniform amount of indomethacin was mixed.
Esimerkki 2:Example 2:
Esimerkkiä 1 vastaavasti valmistettiin 5 % indometasiinia sisältävä voide, jonka voidepohjalla oli seuraava koostumus : stearyylialkoholia 5,0 öljyhappo-oleyyliesteriä 5,0 glyseriinimonostearaattia 5,0 valkovahaa 1,0 setyylistearyylialkoholia + 25 etyleenioksidimoolia 2,5 setyylistearyylialkoholia + 6 etyleenioksidimoolia 2,5 . .*. propyleeniglykolia 8,0 metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,08 propyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,02 / puhd. vettä ad 100 - ' Kokeellinen osa I.According to Example 1, a cream containing 5% indomethacin was prepared, the cream base of which had the following composition: stearyl alcohol 5.0 oleic acid oleyl ester 5.0 glycerol monostearate 5.0 white wax 1.0 cetyl stearyl alcohol + 25 moles of ethylene oxide 2.5 cetyl stearyl alcohol + 6 ethylene oxide . *. propylene glycol 8.0 methyl p-hydroxybenzoate 0.08 propyl p-hydroxybenzoate 0.02 / pur. water ad 100 - 'Experimental Part I.
:*: Kokeen ensimmäisessä osassa tutkittiin eräiden tunnettu- jen, voidepohjissa yleisesti käytettävien tehoaineiden va-. *. pautumista sekä keksinnön mukaisesti käytettävästi voide- pohjasta, että eräistä kaupallisista voidepohjista. Kokeen - tarkoituksena on osoittaa, että voidepohjassa käytettäväl- *"·: lä ainekombinaatiolla ja -määrillä on yleensäkin edullinen vaikutus lääkeaineiden vapautumiseen.: *: In the first part of the experiment, the properties of some known active ingredients commonly used in ointment bases were investigated. *. both from the ointment base used according to the invention and from some commercial ointment bases. The purpose of the experiment is to show that the combination and amounts of substances used in the ointment base generally have a beneficial effect on the release of drugs.
i2 84696i2 84696
Vapautumista voiteista tutkittiin in vitro dialyysimene-telmällä. Lääkeaineen annettiin diffundoitua 37°C:ssa puoliläpäisevän kalvon läpi voiteesta veteen. Kalvona käytettiin hydrofiilista, huokoista, polymeeristä selluloosakal-voa. Kalvo pingoitettiin lasisylinteriin, jonka sisähal-kaisija oli 41 mm. Vapautuvan lääkeaineen vastaanottajana oli dekantterilasissa 500 ml vettä. Vesi pidettiin liikkeessä magneettisekoittimella, jotta ei muodostuisi nestemäistä diffuusiokerrosta kalvon pintaan, ja lääkeaine kulkeutuisi vapauduttuaan mahdollisimman nopeasti pois, jolloin syntyisivät edulliset olosuhteet vapautumiselle. La-sisylinteri oli kiinnitetty muoviseen kanteen niin, että kun kansi asetettiin dekantterilasin päälle, kalvo asettui n. 2 mm veden pinnan alapuolelle. Dekantterilasi upotettiin termostoituun vesihauteeseen, jonka lämpötila oli 37°C. Kalvolle punnittiin voidepohja ja lääkeaine niin, että näiden yhteismäärä oli 2000 mg. Lääkeaine sekoitettiin kalvolla voiteeseen, ja voide levitettiin mahdollisimman tasaiseksi kerrokseksi kalvon pinnalle. Lääkeaine diffundoitui voiteesta veteen, josta otettiin näyte viiden tunnin vapautumiskoejakson jälkeen.The release from the creams was examined by in vitro dialysis. The drug was allowed to diffuse at 37 ° C through a semipermeable membrane from ointment to water. A hydrophilic, porous, polymeric cellulose film was used as the film. The film was tensioned in a glass cylinder with an inside diameter of 41 mm. The recipient of the released drug was 500 ml of water in a beaker. The water was kept in motion by a magnetic stirrer to prevent the formation of a liquid diffusion layer on the surface of the film, and the drug would be transported away as quickly as possible upon release, thus creating favorable conditions for release. The inner cylinder was attached to the plastic lid so that when the lid was placed on top of the beaker, the film was placed about 2 mm below the surface of the water. The beaker was immersed in a thermostated water bath at 37 ° C. The ointment base and drug were weighed on the film to a total of 2000 mg. The drug was mixed with the film into the ointment, and the ointment was applied as evenly as possible to the surface of the film. The drug diffused from the ointment into the water, which was sampled after a five-hour release test period.
. Voidepohjana käytettiin esimerkissä l mainittua koostumus- "V ta, jossa emulgaattoreiden määrä on 3%.. The ointment base used was the composition mentioned in Example 1, in which the amount of emulsifiers is 3%.
is 84696is 84696
Tulokset olivatThe results were
Taulukko 1table 1
Voidepohja Lääkeaine Vapautunut määräCream base Drug Amount released
Salisyyli- Esimerkin mukai- 3% 29% happo nen voideSalicyl- Example 3% 29% acidic ointment
Aqualan® 3% 6%Aqualan® 3% 6%
Novalan 5% 10,8%Novalan 5% 10.8%
Apobase " 14,6%Apobase "14.6%
Ambilan " 16,8%Ambilan "16.8%
Ultrabase " 20,2% _Neribase__21,1%Ultrabase "20.2% _Neribase__21.1%
Dequalinum Esim. muk. voide 0,5% 47% chlorid_Aqualan®_”__0%_Dequalinum Eg. cream 0.5% 47% chloride_Aqualan® _ ”__ 0% _
Camphor Esim. muk. voide 10% 2,5% _Aqualan®_"_0%_Camphor Eg. cream 10% 2.5% _Aqualan® _ "_ 0% _
Ketoprofen Esim. muk. voide 5% 2,85% _Aqualan®_"_0,8%Ketoprofen Ex. cream 5% 2.85% _Aqualan® _ "_ 0.8%
Fluphenamil Esim. muk. voide 5% 0,1% . .·. acid_Aqualan®_"_0%_ V Indometasiini Esim. muk. voide 7,5% *) 10,6% _Aqualan®_7,5% *)_6,4% *) liuotin fosf. pusk. pH 9 ..· Vertailutuotteista ovat Novalan, Apobase, Ambilan, Ultra- base ja Neribase kaupallisia, lääkeaineille yleisesti käy-·:·; tettyjä voidepohjia.Fluphenamil Ex. ointment 5% 0.1%. . ·. acid_Aqualan® _ "_ 0% _ V Indomethacin Eg ointment 7.5% *) 10.6% _Aqualan®_7.5% *) _ 6.4% *) solvent phosphate buffer pH 9 .. · Reference products include Novala, Apobase, Ambilan, Ultra-base and Neribase commercial ointment bases commonly used for pharmaceuticals.
. *. Kokeiden perusteella voidaan todeta että esimerkin 1 mu- '**/ kainen voidepohja sopii erittäin hyvin lääkeaineiden pe- rusvoiteeksi sen hyvien lääkeaineita vapauttavien ominai-*:**: suuksiensa ansiosta. Valmiste on myös fysikaalisilta omi- i4 8 4696 naisuuksiltaan ihovoiteeksi sopivan pehmeä ja helposti levittyvää. Esimerkiksi 3% emulgaattoriseosta sisältävän voiteen dispersioaste on kyllin hyvä pitämään emulsiovoiteen pitkäaikaisessakin säilytyksessä stabiilina. Tämän voiteen pH noin 5 vastaa iholla vallitsevaa pH:ta ja on epäedullinen mikro-organismin kasvulle.. *. From the experiments it can be stated that the ointment base according to Example 1 is very well suited as a base cream for drugs due to its good drug-releasing properties. The product is also physically soft and easy to apply due to its physical properties. For example, the degree of dispersion of an ointment containing 3% emulsifier mixture is good enough to keep the emulsion cream stable even during long-term storage. The pH of this ointment is about 5 corresponding to the pH of the skin and is detrimental to the growth of the microorganism.
II.II.
Valmistettiin esimerkkiä 1 vastaavasti lääkevoiteita, joissa oli vaihtelevia määriä Azone'a ja/tai öljyhappoa rasva-faasissa, sekä vastaavaan voidepohjaan lääkevoidetta, jossa Azone ja öljyhappo lisättiin suoraan perusvoiteeseen sen valmistamisen jälkeen, jolloin ne jäivät kokonaan ve-sifaasiin. Valmistettiin myös voide ilman penetraatiota edistäviä lisäaineita, mutta jossa oli 5 % indometasiinia.According to Example 1, medicated ointments containing varying amounts of Azone and / or oleic acid in the fat phase were prepared, and a medicated ointment was added to the corresponding ointment base, in which Azone and oleic acid were added directly to the base cream after preparation, leaving them completely in the aqueous phase. An ointment was also prepared without penetration enhancers but with 5% indomethacin.
Indometasiinin penetraatiota ihmisen eristetyn ihon läpi tutkittiin automaattisella laitteistolla, joka jäljitteli olosuhteita in vivo. Teippikäsittely paljasti kuinka paljon indometasiinia jäi tutkimuksen jälkeen ihoon. In vivo-tutkimuksissa voiteet siveltiin koiraspuolisten Wistar-rottien selkäiholle; indometasiini analysoitiin plasmasta nestekromatografialaitteella, johon oli liitetty fluore-"V senssispektrometri. Määritys perustui indometasiinin muut- tamiseen fluoresoivaksi metaboliitikseen.Penetration of indomethacin through isolated human skin was studied with automated equipment that mimicked conditions in vivo. Tape treatment revealed how much indomethacin remained in the skin after the study. In in vivo studies, creams were applied to the dorsal skin of male Wistar rats; indomethacin was analyzed from plasma on a liquid chromatograph equipped with a fluorescence sensor. The assay was based on the conversion of indomethacin to a fluorescent metabolite.
: Penetraatiokokeet : :/ Penetraatiokoetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.: Penetration tests:: / The penetration test results are shown in the following table.
15 8469615 84696
Taulukko 2Table 2
Parametrit, jotka kuvaavat indometasiinin penetraatiota voiteista ihmisen ihon läpi in vitro viiden tunnin aikana (n = 3).Parameters describing the penetration of indomethacin from ointments through human skin in vitro over 5 hours (n = 3).
Voide J» Kp Penetraatlo t-arvo (10“3 mg en-2 h-1) (10“5 c· h"1) (% ± SD) IND 4,67 9,34 3,75 t 0,21 A 3% S 5,13 10,25 *4,97 ± 0,25 6,47 A 3% U 2,08 4,15 *2,04 t 0,16 11,22 Ö 3% S 5,49 10,98 3,99 ± 0,16 1,57 Ö 3% U 2,84 5,69 *2,16 ± 0,23 8,84Cream J »Kp Penetrate t-value (10“ 3 mg en-2 h-1) (10 “5 c · h" 1) (% ± SD) IND 4.67 9.34 3.75 t 0.21 A 3% S 5.13 10.25 * 4.97 ± 0.25 6.47 A 3% U 2.08 4.15 * 2.04 t 0.16 11.22 Ö 3% S 5.49 10, 98 3.99 ± 0.16 1.57 Ö 3% U 2.84 5.69 * 2.16 ± 0.23 8.84
AfcÖ 1% S 4,60 9,21 3,99 ± 0,12 1,72AfcÖ 1% S 4.60 9.21 3.99 ± 0.12 1.72
Aiö 1% U 1,28 2,57 *1,11 ± 0,24 14,34Aiö 1% U 1.28 2.57 * 1.11 ± 0.24 14.34
Atö 3% S 9,43 18,85 *9,73 ± 0,15 40,14Atö 3% S 9.43 18.85 * 9.73 ± 0.15 40.14
Aiö 3% U 2,89 5,79 *2,35 ± 0,22 7,97 * p < 0,05 c' * tilastollisesti merkittävä ero 5 l:n riskitasolla IND-voiteeseen nähden A = Azone Ö = öljyhappoAiö 3% U 2.89 5.79 * 2.35 ± 0.22 7.97 * p <0.05 c '* statistically significant difference at 5 l risk level compared to IND ointment A = Azone Ö = oleic acid
Js = keskimääräinen penetraationopeus Kp = permeabiliteettivakio ; Tuloksista ilmenee että indometasiinin penetraationopeus * muuttuu riippuen siitä, sijaitsevatko penetraatiota edis- tävät yhdisteet voiteen sisäisessä eli rasvafaasissa (S) vai sen ulkofaasissa (U).Js = average penetration rate Kp = permeability constant; The results show that the penetration rate * of indomethacin varies depending on whether the penetration-promoting compounds are located in the inner or fat phase (S) or in the outer phase (U) of the cream.
Indometasiinia sellaisenaan penetroitui perusvoiteesta ihon . läpi vastaanottavaan puskuriliuokseen yhteensä noin 25 yg/ ·;· cm2 viiden tunnin aikana. Kun voide sisälsi Azonea 3% si- - - säisessä faasissa, penetraatio parani hieman kun se taas huononi kun Azone oli ulkofaasissa. 3%:n öljyhapolle ti- 84696 lanne oli likipitäen sama. Huomattava paraneminen saavutetaan kuitenkin voiteella, jossa on 3% Azonea ja 3% öljy-happoa sisäisessä faasissa, indometasiinin penetraationo-peus on tästä voiteesta yli nelinkertainen indometasiini-voiteeseen (IND) nähden ensimmäisen puolentunnin aikana, kumulatiivisesti siirtyneen määrän, 64,5 yg/cm2 ollessa 2,6 kertainen verrattuna indometasiinivoiteeseen.Indomethacin as such penetrated the base cream into the skin. through the receiving buffer solution for a total of about 25 μg / ·; · cm2 over five hours. When the ointment contained 3% Azone in the inner phase, the penetration improved slightly while it deteriorated when Azone was in the outer phase. For 3% oleic acid, the lumbar spine was approximately the same. However, a significant improvement is achieved with an ointment with 3% Azone and 3% oleic acid in the internal phase, the penetration rate of indomethacin is more than four times that of indomethacin ointment (IND) during the first half hour, cumulatively displaced, 64.5 yg / cm2 2.6-fold compared to indomethacin ointment.
Indometasiinin_määrän vaihtelut ihossaVariations in the amount of indomethacin in the skin
Indometasiinin pitoisuus sarveiskerroksessa ja elävässä orvaskedessä oli tutkimuksen kannalta kiinnostavaa, koska näin saatiin tietoa voidepohjan vaikutuksesta ihon läpi penetroituvaan lääkeainemäärään. Lisäksi ihonäytteeseen jäänyt lääkeaine oli helppo määrittää. Indometasiiniannos, joka viidessä tunnissa irtautui voiteesta ja kulki ihon läpi osoittautui suuremmaksi kuin samasta valmisteesta tuona aikana orvasketeen jäänyt lääkeainemäärä. Tulokset ilmenevät oheisesta kuviosta IA. Jälleen 3% Azonea ja 3% öljyhappoa sisäisessä faasissa sisältävän voiteen tehokkuus on ilmeinen.The concentration of indomethacin in the stratum corneum and live epidermis was of interest for the study because it provided information on the effect of the ointment base on the amount of drug penetrating through the skin. In addition, the drug remaining in the skin sample was easy to determine. The dose of indomethacin that separated from the ointment and passed through the skin in five hours proved to be greater than the amount of drug remaining in the epidermis from the same preparation during that time. The results are shown in the accompanying Figure IA. Again, the effectiveness of the cream containing 3% Azone and 3% oleic acid in the internal phase is obvious.
Perkutaaninen ijfleyteyminen _in vivoPercutaneous ionization in vivo
Indometasiinin imeytyminen rotan iholle levitetyistä voi-; teista vereen on havainnollistettu oheisessa kuviossa IB.Absorption of indomethacin from butter applied to rat skin; the blood in the others is illustrated in the accompanying Figure IB.
; Siinä esitetään indometsiinin pitoisuus rotan plasmassa kun 5 %:sen lääkevoiteen sivelystä eläimen selkäiholle ; . määrässä 0,1 g/cm2 oli kulunut 12 tuntia (n = 3). Tässä- kin kokeessa 3% Azonea ja 3% öljyhappoa sisältävä voide on tehokkain, sillä tästä voiteesta imeytyi lähes kymmenker-: : täinen määrä pelkkään indometasiinivoiteeseen nähden.; It shows the concentration of indomethine in rat plasma after application of 5% drug cream to the animal's spine; . at 0.1 g / cm2 had elapsed 12 hours (n = 3). Again, an ointment containing 3% Azone and 3% oleic acid is the most effective, as this ointment absorbed almost ten times the amount of indomethacin ointment alone.
Claims (10)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI895245A FI84696C (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN INDOMETACININNEHAOLLANDE SALVAKOMPOSITION. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI895245 | 1989-11-03 | ||
FI895245A FI84696C (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN INDOMETACININNEHAOLLANDE SALVAKOMPOSITION. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI895245A0 FI895245A0 (en) | 1989-11-03 |
FI84696B true FI84696B (en) | 1991-09-30 |
FI84696C FI84696C (en) | 1992-01-10 |
Family
ID=8529290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI895245A FI84696C (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN INDOMETACININNEHAOLLANDE SALVAKOMPOSITION. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI84696C (en) |
-
1989
- 1989-11-03 FI FI895245A patent/FI84696C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI895245A0 (en) | 1989-11-03 |
FI84696C (en) | 1992-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5380761A (en) | Transdermal compositions | |
FI108277B (en) | Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles | |
US5654337A (en) | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent | |
US5540934A (en) | Compositions for applying active substances to or through the skin | |
AU728797B2 (en) | External formulation containing loxoprofen | |
FR2502951A1 (en) | TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF A MICRO-EMULSION | |
NZ500769A (en) | Activated dihydroxy- and hydroxyvitamin D3 emulsion-type lotions for treating psoriasis | |
WO1988001502A1 (en) | Sebum-dissolving nonaqueous minoxidil formulation | |
KR100383252B1 (en) | Transdermal Dosage Compositions Containing Buprenoline and Patches Comprising the Same | |
US5747069A (en) | Percutaneously absorbable preparation | |
JP5732471B2 (en) | Pharmaceutical composition or analogue comprising a solvent mixture and a vitamin D derivative | |
JP2022528854A (en) | Fluorouracil-containing preparation | |
JPH09255565A (en) | Hydrogel patch for dermal local anesthesia | |
WO2021192861A1 (en) | Ionic liquid, solvent, preparation, and transdermally absorbable agent | |
BR112015002041B1 (en) | GEL COMPOSITIONS SUITABLE FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF COX-2 INHIBITORS | |
JP2022501314A (en) | Topical composition | |
JPH01242521A (en) | Antiphlogistic analgesic composition having high percutaneous absorption | |
FI84696B (en) | Method for the production of a cream composition containing indomethacin | |
JP2024507011A (en) | Emulsion compositions and their use in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation | |
JP6625208B2 (en) | Transdermal formulation | |
JP2618256B2 (en) | Anti-inflammatory analgesic external preparation | |
JP4653893B2 (en) | Bilayer type transdermal preparation | |
JPS6124524A (en) | Membrane composition | |
JP5619363B2 (en) | Transdermal absorption enhancer, skin treatment preparation containing the same, and transdermal absorption preparation | |
WO2017212260A1 (en) | Topical pharmaceutical formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: TUOMI, ARI |