FI83079B - Process for preparing therapeutically active 5 phenylimidazo[1,5-a]pyridines - Google Patents
Process for preparing therapeutically active 5 phenylimidazo[1,5-a]pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- FI83079B FI83079B FI882863A FI882863A FI83079B FI 83079 B FI83079 B FI 83079B FI 882863 A FI882863 A FI 882863A FI 882863 A FI882863 A FI 882863A FI 83079 B FI83079 B FI 83079B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- compounds
- alkylcarbamoyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8307983079
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fenyyli-imidatso-t1,5-a]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi (Jakamalla erotettu pat. hak. n:o 852399)Process for the preparation of therapeutically active 5-phenylimidazo-1,5-a] pyridine derivatives (Partitioned Pat. No. 852399)
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fenyyli-imidatso[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava I on i (I).The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active 5-phenylimidazo [1,5-a] pyridines of the formula I (I).
b \ Λ > si ; /\ I II « · s-\, jossa kaavassa tarkoittaa syanoa, karbamoyyliä tai C^-C^-alkyylikarbamoyyliä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.b \ Λ> si; To form cyano, carbamoyl or C 1 -C 4 alkylcarbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PI-patentissa 75 569 kuvataan tiettyjä imidatso[i,5-a]py-ridiinejä, joilla on tromboksaanisyntetaasi-inhibiittori-aktiviteettia. FI-patentissa 78 089 kuvataan tiettyjä 5-fenyyli-imidatso[l,5-a]pyridiinejä, joilla on tromboksaa-nisyntetaasi-inhibiittoriaktiviteettia.PI Patent 75,569 describes certain imidazo [1,5-a] pyridines having thromboxane synthetase inhibitor activity. FI patent 78,089 describes certain 5-phenylimidazo [1,5-a] pyridines with thromboxane synthetase inhibitory activity.
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuo-loja happojen kanssa, etenkin farmaseuttisesti sopivia suoloja tavanomaisten happojen, esimerkiksi mineraalihap-pojen, esim. kloorivetyhapon, rikki- tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, esimerkiksi alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muura-hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaa-ri-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bent-soe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, glukoni-, nikotii- 2 83079 ni-, metaanisulfonl-, etaanisulfoni-, halobentseenisulfo-ni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa. Suolat voidaan muodostaa myös aminohappojen, kuten arginiinin tai lysiinin kanssa.The compounds according to the invention form acid addition salts with acids, in particular pharmaceutically acceptable salts with conventional acids, for example mineral acids, e.g. hydrochloric acid, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids, for example aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. , vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbine, maleic, fumaric, hydroxymalein, fire grape, phenylacetic, Bent-soe, 4-Aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicylic, pamoic, gluconic, nicotinic 2,83079 ni-, methanesulfonyl, ethanesulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic , with sulphanilic or cyclohexylsulfamic acid. Salts can also be formed with amino acids such as arginine or lysine.
Etusijalla ovat edellä mainitut farmaseuttisesti sopivat suolat. Eristyksessä tai puhdistuksessa voidaan käyttää myös muita suoloja kuin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. pikraatteja.Preference is given to the above-mentioned pharmaceutically acceptable salts. Salts other than pharmaceutically acceptable salts, e.g. picrates, may also be used in the isolation or purification.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia esimerkiksi estämällä aromataasi-aktiviteetti nisäkkäissä, mukaanlukien ihmisissä. Esimerkiksi nämä yhdisteet estävät androgeenien metabolisen muuntumisen estrogeeneiksi. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. käsiteltäessä gy-nekomastiaa, so. miespuolisen henkilön rinnankehitystä, estämällä steroidien aromatisoituminen tähän tilaan taipuvaisissa miespuolisissa henkilöissä. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. hoidettaessa estrogeenistä riippuvaisia sairauksia, mukaanlukien estrogeenistä riippuvaista rintasyöpää, etenkin naisilla vaihdevuosien jälkeen, koska ne estävät estrogeenisynteesin. Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro-määrityskokeis-sa tai in vivo-eläinkokeissa käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, kuten marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, koiria tai apinoita.The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties, for example, by inhibiting aromatase activity in mammals, including humans. For example, these compounds inhibit the metabolic conversion of androgens to estrogens. Thus, the compounds of formula I are useful, e.g., in the treatment of gynecomastia, i. breast development in the male person, by preventing steroids from aromatizing in male individuals prone to this condition. In addition, the compounds of formula I are useful, e.g., in the treatment of estrogen-dependent diseases, including estrogen-dependent breast cancer, especially in postmenopausal women, because they inhibit estrogen synthesis. These effects can be demonstrated in in vitro assays or in vivo animal experiments, preferably using mammals such as guinea pigs, mice, rats, cats, dogs or monkeys.
Aromataasi-aktiviteetin in vitro-esto voidaan osoittaa esim. käyttämällä julkaisussa J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) esitettyä menetelmää. Edelleen aromataasieston IC5Q-arvot voidaan saada esim. entsyymikineettisistä in vitro-tutkimuksista, jotka koskevat 4-14C-androsteenidio-nin 4-14C-estroniksi tapahtuvan muuntumisen estoa ihmisen istukan mikrosomeissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden 3 83079 IC50-arv°t ovat noin 10-6 - noin 10-^ moolia/1. Aromataa-sin in vivo-esto voidaan osoittaa esim. naaraspuolisten rottien munasarjojen estrogeenipitoisuuden laskulla, kun niille on ensin annettu ruiskeena kantavan tamman seerumi-gonadotropiinia ja kaksi päivää myöhemmin ihmisen sikiön suonikalvogonadotropiinia ja kun ne on käsitelty seuraa-vana päivänä p.o. tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä ja tuntia myöhemmin androsteenidionilla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas minimiannos on noin 0,01 - noin 10 mg/kg tai pienempi. Antituumoriaktiviteetti, etenkin estrogeenistä riippuvaisten tuumorien kohdalla voidaan osoittaa in vivo esim. DMBA-indusoiduissa nisätuumoreissa naaraspuolisissa Sprague-Dawley-rotissa: keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan lähes täydellisen regression ja ehkäisevät uusien tuumorien ilmestymisen noin 1 - noin 20 mg/kg:n tai tätä pienempinä päivittäisinä annoksina.In vitro inhibition of aromatase activity can be demonstrated, e.g., using the method described in J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Furthermore, IC50 values for aromatase inhibition can be obtained, e.g., from in vitro enzyme kinetic studies on the inhibition of the conversion of 4-14C-androstenedione to 4-14C-estrone in human placental microsomes. The 3,83079 compounds of the invention have IC 50 values of from about 10 to about 6 moles per liter. In vivo inhibition of aromatase can be demonstrated, e.g., by a decrease in ovarian estrogen levels in female rats when first injected with serum gonadotropin from a pregnant mare and two days later with human fetal choroidal gonadotropin and treated the following day p.o. with a compound of this invention and an hour later with androstenedione. The effective minimum dose of the compounds of the invention is from about 0.01 to about 10 mg / kg or less. Antitumor activity, especially in estrogen-dependent tumors, can be demonstrated in vivo, e.g., in DMBA-induced mammalian tumors in female Sprague-Dawley rats: the compounds of the invention provide near-complete regression and prevent the appearance of new tumors at about 1 to about 20 mg / kg or less. in daily doses.
Yllättävästi, samalla kun keksinnön mukaiset yhdisteet on todettu tehokkaiksi aromataasi-inhibiittoreiksi in vitro ja in vivo, niillä ei ole kolesteroli-sivuketjun lohkea-mista estävää aktiviteettia in vivo, koska ne eivät indusoi lisämunuaisen liikakasvua, kuten on todettu umpirauhasten tutkimuksella.Surprisingly, while the compounds of the invention have been found to be potent aromatase inhibitors in vitro and in vivo, they do not have cholesterol side chain cleavage inhibitory activity in vivo because they do not induce adrenal hyperplasia, as found in a thyroid study.
Farmakologisten ominaisuuksien johdosta aromataasi-inhi-biittoreina keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten koostumusten muodossa hormonaalisten sairauksien, kuten estrogeenistä riippuvaisten tuumorien, etenkin rintasyövän, anomalioi-den, esim. gynekomastian hoitamiseksi lämminverisissä eläimissä, mukaanlukien ihmisessä. Uudet yhdisteet ovat kuitenkin myös arvokkaita väituotteita muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi.Due to their pharmacological properties as aromatase inhibitors, the compounds according to the invention can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical compositions for the treatment of hormonal diseases such as estrogen-dependent tumors, in particular breast cancer, anomalies, e.g. gynecomastia in warm-blooded animals. However, the new compounds are also valuable claims for the preparation of other pharmaceutically active compounds.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että kaavan IV mukaisessa yhdisteessä 4 83079 A =.The compounds of the formula I are prepared by methods known per se so that in the compound of the formula IV 4 83079 A =.
K.K) ,iv’ i /\ 1 II « ♦K.K), iv 'i / \ 1 II «♦
S'VS'V
jossa kaavassa 1 on ryhmä, joka voidaan muuttaa ryhmäksi R1# R^ muutetaan ryhmäksi R1 jollakin seuraavista muuntoreaktioista: (1) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Rj^ on karboksi tai funktionaalisesti muunnettu karboksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai C1-C4-alkyyliamiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj^ on karbamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, tai (2) kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^' on C1-C4-alkyy-likarbamoyyli, saatetaan reagoimaan dehydrausaineen kanssa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj tarkoittaa syanoa, ja/tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.wherein formula 1 is a group which can be converted to R 1 # R 1 is converted to R 1 by any of the following conversion reactions: (1) a compound of formula IV wherein R 1 is carboxy or a functionally modified carboxy is reacted with ammonia or a C 1 -C 4 alkylamine of formula To prepare a compound of formula I wherein R 1 'is carbamoyl or C 1 -C 4 alkylcarbamoyl, or (2) a compound of formula IV wherein R 1' is C 1 -C 4 alkylcarbamoyl is reacted with a dehydrating agent to prepare a compound of formula I, wherein R 1 represents cyano, and / or the salt obtained is converted into the free compound or another salt, and / or the free compound is converted into a salt.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen muunto, jossa Rj^' on 0]_-04-alkyylikarbamoyyli, esimerkiksi t-butyylikarbamoyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan esim. vahvalla dehydrausaineella, kuten fosforipentoksidilla, fosforyy-likloridilla, tionyylikloridilla, fosgeenilla tai oksalyy-likloridilla.The conversion of a compound of formula IV wherein R 1 'is O-C 1-4 alkylcarbamoyl, for example t-butylcarbamoyl, to a compound of formula I is carried out e.g. with a strong dehydrating agent such as phosphorus pentoxide, phosphoryl chloride, thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
Dehydraus voidaan suorittaa mieluummin sopivan emäksen läsnäollessa. Sopiva emäs on esimerkiksi tertiäärinen amiini, esimerkiksi tri-alempialkyyliamiini, esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini tai etyyli-di-isopro-pyyliamiini, tai Ν,Ν-di-alempialkyylianiliini, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyylianiliini, tai syklinen tertiäärinen amiini, 5 83079 esimerkiksi N-alempialkyloitu morfoliini, esimerkiksi N-metyylimorfoliini, tai se on esimerkiksi pyridiinityyppi-nen emäs, esimerkiksi pyridiini tai kinoliini.The dehydration may preferably be carried out in the presence of a suitable base. A suitable base is, for example, a tertiary amine, for example tri-lower alkylamine, for example trimethylamine, triethylamine or ethyl-diisopropylamine, or Ν, Ν-di-lower alkylaniline, for example Ν, Ν-dimethylaniline, or a cyclic tertiary amine, for example N, 83079 lower alkylated morpholine, for example N-methylmorpholine, or it is, for example, a pyridine-type base, for example pyridine or quinoline.
Ellei toisin ole esitetty, kaavan IV mukaisen yhdisteen muunto kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan iner-tissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinse-oksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidissa, esimerkiksi formamidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, haloge-noidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa tai klooribentseenissä, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai nitriilissä, esimerkiksi asetoninitriilissä, tai niiden seoksissa, valinnaisesti alkoholin, esimerkiksi metanolin tai etanolin, tai veden läsnäollessa, valinnaisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin -40 eC:n - noin +100 °C:n lämpötila-alueella, mieluummin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa ja valinnaisesti iner-tin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.Unless otherwise stated, the conversion of a compound of formula IV to a compound of formula I is carried out in an inert, preferably anhydrous solvent or solvent mixture, for example a carboxylic acid amide, for example formamide, for example dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride for example in acetone, a cyclic ether, for example tetrahydrofuran, an ester, for example ethyl acetate, or a nitrile, for example acetonitrile, or mixtures thereof, optionally in the presence of an alcohol, for example methanol or ethanol, or water, optionally at reduced or elevated temperature, for example about -40 ° C - in the temperature range of about + 100 ° C, preferably at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, and optionally in an inert gas atmosphere, for example a nitrogen atmosphere.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten ne voidaan muodostaa esim. esimerkeissä esitettyjen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä vapaa yhdiste hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Suolat voidaan muuntaa vapaiksi yhdisteiksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä happoadditiosuola sopivalla emäksisellä aineella, esimerkiksi alkoholaatilla, esim. kalium-tert-butoksidilla. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojensa muodossa esiintyvien yhdisteiden välisestä suhteesta viitattaessa tässä yhteydessä yhdisteeseen, tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai tarkoituksenmukaista esiintyvissä olosuhteissa.The salts of the compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se. Thus, they can be formed, e.g., by the methods shown in the examples. The acid addition salts of the compounds of the invention are obtained in a conventional manner, for example by treating the free compound with an acid or a suitable anion exchange reagent. The salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, for example by treating the acid addition salt with a suitable basic substance, for example an alcoholate, e.g. potassium tert-butoxide. Due to the relationship between the free compounds and the compounds in the form of their salts, reference to a compound in this context also means the corresponding salt, provided that such is possible or appropriate under the circumstances.
6 830796 83079
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esimerkiksi riippuen kiraalisten hiiliatomien esiintymisestä optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai optisten isomeerien seoksina, kuten rase-maatteina tai diastereomeerien seoksena.Depending on the choice of starting materials and methods, the new compounds may be in the form of a possible isomer or mixtures thereof, for example depending on the presence of chiral carbon atoms as optical isomers such as antipodes or mixtures of optical isomers such as racemates or diastereomers.
Saatavat diastereomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysikokemiallisten erojen perusteella, esimerkiksi kroma-tografian ja/tai jakokiteytyksen avulla.The resulting mixtures of diastereomers can be separated on the basis of physicochemical differences between the components, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Saatavat rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi antipodeiksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kroma-tografian avulla käyttämällä optisesti aktiivista kiinteää faasia, kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan välituote tai lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa, ja erottamalla saadut suolat tällä tavalla, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan samoin hajottaa antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla sen diastereoisomeeriset suolat, esim. jakoki-teyttämällä d- tai 1-tartraatit.The racemates obtained can be further decomposed into optical antipodes by known methods, for example by chromatography using an optically active solid phase, recrystallization from an optically active solvent, by microorganisms or by reacting an acidic intermediate or final product with an optically active base which forms salts with a racemic acid. and separating the salts obtained in this way, for example on the basis of their different solubilities, into diastereoisomers from which the antipodes can be released under the action of suitable substances. The basic racemic products can likewise be decomposed into antipodes, for example by separation of its diastereoisomeric salts, e.g. by partitioning the d- or 1-tartrates.
Yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien, mieluummin sellaisten länsäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensointi- tai vastaavasti mainittujen muiden aineiden läsnäollessa ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, esim. -20 eC:n - +200 °C:n lämpötila-alueella, mieluummin käytettyjen liuottimien kiehumispisteessä ja atmosfäärin tai super-atmosfäärin paineessa. Etusijalla 7 83079 olevat liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa havainnollistavissa esimerkeissä.The above reactions are carried out according to standard methods, without diluents or in the presence of diluents, preferably those inert to the solvents and their solvents, in the presence of catalysts, condensing or other substances mentioned above and / or in inert atmospheres, low temperatures or room temperature, room temperature , e.g. in the temperature range -20 ° C to +200 ° C, preferably at the boiling point of the solvents used and at atmospheric or super-atmospheric pressure. Preferred solvents, catalysts and reaction conditions for 7,83079 are set forth in the accompanying illustrative examples.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita niiden kiteytykseen käytettyjä liuottimia.The compounds, including their salts, may also be obtained in the form of their hydrates or may contain other solvents used for their crystallization.
Keksintöön kuuluvat edelleen esillä olevien menetelmien muunnelmat/ joissa jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reaktioaineosia käytetään niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Pääasiassa sellaisia lähtöaineita tulisi käyttää mainituissa reaktioissa, jotka johtavat yllä erittäin käyttökelpoisiksi mainittuihin yhdisteisiin. Keksinnön kohteena on myös uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.The invention further includes variations of the present methods / in which the intermediate obtained at some stage is used as starting material and the remaining steps are performed, or in which the process is cleaved at some stage or in which the starting materials are formed under reaction conditions or in which the reaction ingredients are used in their salts or optically pure antipodes. In particular, such starting materials should be used in said reactions which lead to the compounds mentioned above as being very useful. The invention also relates to novel starting materials and methods for their preparation.
Keksinnön kohteena ovat edelleen enteraaliseen tai paren-teraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä valinnaisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen tai kantoaineiden seoksen kanssa. Kantoaineina käytetään kiinteitä tai nestemäisiä epäorgaanisia tai orgaanisia aineita. Sopivat annosyksik-kömuodot, etenkin peroraaliseen käyttöön tarkoitetut, esim. rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät mieluummin noin 5 mg - 100 mg, etenkin noin 10 - 50 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai tällaisen, suolanmuodostukseen sopivan yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden kanssa.The invention further relates to pharmaceutical compositions for enteral or parenteral use comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention, optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier or mixture of carriers. Solid or liquid inorganic or organic substances are used as carriers. Suitable dosage unit forms, especially for oral use, e.g. granules, tablets or capsules, preferably contain from about 5 mg to 100 mg, especially from about 10 to 50 mg of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of such a salt-forming compound together with pharmaceutically acceptable carriers.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 100 mg/kg, mieluummin 0,5 - noin 50 mg/kg nisäkkäille riippuen lajista ja myös henkilöille riippuen iästä, 8 83079 yksilöllisestä tilasta ja antotavasta. Parenteraaliseen käyttöön, esim. intramuskuläärisenä tai subkutaanisena injektiona, tai intravenöösinä infuusiona annokset ovat tällä alueella yleensä alhaisempia kuin enteraalisessa, so. oraalisessa tai rektaalisessa käytössä. Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan oraalisesti tai rektaalisesti, mieluummin annosyksikkömuodoissa, kuten tabletteina, rakeina, kapseleina tai suppositorioina, ja parenteraalisesti etenkin injektoitavien liuosten, emulsioiden tai suspensioiden tai infuusioliuosten muodossa.The daily doses of the compounds of the invention are from about 0.1 to 100 mg / kg, preferably from 0.5 to about 50 mg / kg for mammals depending on the species and also for individuals depending on age, 8 83079 individual condition and route of administration. For parenteral use, e.g. by intramuscular or subcutaneous injection, or by intravenous infusion, the doses in this range are generally lower than in the enteral, i.e. in oral or rectal use. The compounds of the invention are administered orally or rectally, preferably in unit dosage forms such as tablets, granules, capsules or suppositories, and parenterally, especially in the form of injectable solutions, emulsions or suspensions or infusion solutions.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikal-siumfosfaatti tai kalsiumbifosfaatti, ja samoin sideaineet, kuten tärkkelystahnat, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelysliisterit, edelleen karboksimetyyli-tärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algii-nihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa voitelu- ja juoksevuudensäätöaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabi-kumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglyko-lia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloo-saftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugars, e.g. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. tricalcium phosphate or calcium bisphosphate, and likewise binders, such as starch pastes, for example. rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or, if desired, disintegrants such as the above-mentioned starch pastes, further carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. Excipients are primarily lubricants and flow regulators, e.g. silicic acid, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. The granulators are equipped with suitable coatings, possibly resistant to gastric fluid, in which case e.g. concentrated sugar solutions, optionally containing gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or granular coatings, e.g. to identify or label different doses of active ingredient.
9 830799 83079
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut kuivatäyttökapselit sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Kuivatäyttökapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspen-doitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla samoin lisätty stabilisaattoreita.Other pharmaceutical preparations for oral use include dry filling capsules made of gelatin and soft sealed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. Dry filling capsules may contain the active ingredient in the form of granules, e.g. mixed with excipients such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil, or liquid polyethylene glycols, in which case stabilizers may also be added.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Esimerkkeinä suppo-sitorioperusmassoista ovat luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiini, polyeteeniglykolit ja korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista koostuvia rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Sopivia perusmassa-aineita ovat esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit ja parafiinit.For rectal administration, pharmaceutical preparations include, for example, suppositories consisting of a combination of the active ingredient and a suppository base. Examples of suppository base masses are natural or synthetic triglycerides, paraffin, polyethylene glycols and higher alkanols. Furthermore, rectal capsules of gelatin containing a combination of active ingredient and base mass can also be used. Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols and paraffins.
Etenkin parenteraallseen käyttöön sopivia annosmuotoja ovat aktiivisen aineosan suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektioliuokset tai suspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasva-happoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot tai -liuokset, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. nat-riumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraa-nia ja mahdollisesti stabilisaattoreita.Particularly suitable dosage forms for parenteral use include suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection solutions or suspensions, using suitable lipophilic solvents or excipients, such as fatty oils, e.g. sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. ethyl oleate or triglyceride or triglyceride solutions containing viscosity-improving agents, e.g. sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers.
10 8307910 83079
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, valmistus-, liuotus- tai lyo-filisointimenetelmien avulla. Esimerkiksi oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita voidaan saada siten, että aktiivinen aineosa yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja granulaattien seos käsitellään tableteiksi tai rae-ytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen.The pharmaceutical preparations according to the present invention are prepared in a manner known per se, e.g. by means of customary mixing, granulating, preparing, dissolving or lyophilizing methods. For example, pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating the resulting mixture, and processing the mixture of granules into tablets or granules, if desired or necessary after the addition of suitable excipients.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa sitä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja kaikki esitetyt osat ovat paino-osia. Mikäli toisin ei ole esitetty, kaikki haihdutukset on suoritettu alennetussa paineessa, mieluummin noin 20 -130 mbaarissa.The following examples illustrate the invention and are not intended to limit it. Temperatures are given in degrees Celsius and all parts shown are by weight. Unless otherwise indicated, all evaporations are performed under reduced pressure, preferably at about 20-130 mbar.
Esimerkki 1: 5-(p-syanofenyyli)imidatsori,5-a]pyridllnlExample 1: 5- (p-cyanophenyl) imidazor, 5-a] pyridyl
Liuos, jossa on 0,1 g 5-(p-tert-butyyliaminokarbonyylife-nyyli)imidatso[l,5-a]pyridiiniä 3 ml:ssa tolueenia, käsitellään 40 yl:lla fosforioksikloridia 90 e:ssa 5 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen 30 ml:aan kloroformia 0 e:ssa. Lisätään jääkylmää ammo-niumhydroksidiliuosta ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 117-118 °.A solution of 0.1 g of 5- (p-tert-butylaminocarbonylphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine in 3 ml of toluene is treated with 40 [mu] l of phosphorus oxychloride at 90 [deg.] C. for 5 hours. The solvent is evaporated and the residue is redissolved in 30 ml of chloroform at 0 ° C. Ice-cold ammonium hydroxide solution is added and the organic phase is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give the title compound, m.p. 117-118 °.
Esimerkki 2: 5-(p-tert-bytyyliaminokarbonyylifenyyli)imid-atsof1,5-aTpyrIdiiniExample 2: 5- (p-tert-butylaminocarbonylphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine
Suspensioon, jossa on 0,4 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatso-[l,5-a]pyridiiniä 40 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmos-fäärissä huoneen lämpötilassa, lisätään 30 yl N,N-dimetyy- 11 83079 liformamidia ja tämän jälkeen 0,16 ml oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt ja lisätään tipoittain 0,46 ml tert-butyyliamii-nia. Sekoittaminen lopetetaan 90 minuutin kuluttua ja lisätään 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 128-131 °.To a suspension of 0.4 g of 5- (p-carboxyphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine in 40 ml of methylene chloride under nitrogen at room temperature is added 30 .mu.l of N, N-dimethyl-11,83079 liformamide and then 0.16 ml of oxalyl chloride. The reaction mixture is stirred until gas evolution has ceased and 0.46 ml of tert-butylamine is added dropwise. Stirring is stopped after 90 minutes and 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound, m.p. 128-131 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5- (p-etoksikarbonyylifenyyli)imidatsof1,5-a1-pyridilniThe starting material is prepared as follows: 5- (p-ethoxycarbonylphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine
Liuosta, jossa on 9,8 g 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-formyyliaminometyylipyridiiniä ja 11,15 g fosforioksiklo-ridia 26 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 90 e:ssa 15 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0 °:seen ja tehdään emäksiseksi jääkylmän, kyllästetyn ammoniumhydroksidiliuoksen ylimäärällä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä liuos lasketaan piihappogee-lin (100 g) läpi käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste, sp. 118-119 e.A solution of 9.8 g of 2- (p-ethoxycarbonylphenyl) -6-formylaminomethylpyridine and 11.15 g of phosphorus oxychloride in 26 ml of toluene is heated at 90 e for 15 hours. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in 50 ml of methylene chloride, cooled to 0 ° and basified with an excess of ice-cold saturated ammonium hydroxide solution. The organic phase is separated, dried and evaporated. The remaining solution is passed through silica gel (100 g) using ethyl acetate as eluent to give, after recrystallization, the title compound, m.p. 118-119 e.
Lähtöaineen valmistus: 6- syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini 8,9 ml 40 %:sta peretikkahappoa lisätään tipoittain 14,08 g:aan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä reaktiolämpö-tilan pitämiseksi 80-85°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seosta kuumennetaan 90 °:ssa 3 tunnin ajan ja sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen peretikkahappo hajotetaan vesipitoisella natriumsulfiittiliuoksella. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan metyleenikloridiin ja i2 830 79 suodatetaan uudelleen Celite®:n kautta. Haihdutus tuottaa 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini-N-oksidin, joka käsitellään 8,66 g:11a dimetyylisulfaattia 62 ml:ssa toluee-nia 90 e:ssa 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen jääkylmään seokseen, jossa on 8 ml vettä ja 9,3 ml IN natriumhydroksidia. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 13,64 g kaliumsyanidia 10 ml:ssa vettä, ja reaktioseosta pidetään 0 *:ssa 24 tunnin ajan. Uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a); IR (CH2C12) 2200 cm-1.Preparation of starting material: 6-cyano-2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine 8.9 ml of 40% peracetic acid are added dropwise to 14.08 g of 2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine to maintain the reaction temperature at 80-85 ° . After the addition is complete, the reaction mixture is heated at 90 ° for 3 hours and allowed to cool to room temperature. Excess peracetic acid is decomposed with aqueous sodium sulfite solution. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in methylene chloride and filtered again through Celite®. Evaporation gives 2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine N-oxide which is treated with 8.66 g of dimethyl sulfate in 62 ml of toluene at 90 ° C for 3 hours. The solvent is evaporated and the residue is redissolved in an ice-cold mixture of 8 ml of water and 9.3 ml of 1N sodium hydroxide. A solution of 13.64 g of potassium cyanide in 10 ml of water is slowly added and the reaction mixture is kept at 0 ° for 24 hours. Extract with methylene chloride, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent to give the title compound a); IR (CH 2 Cl 2) 2200 cm -1.
6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini 16,23 g 6-syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä hydrataan atmosfäärisessä paineessa 254 mlrssa metanolia 12,9 ml:11a konsentroitua kloorivetyhappoa ja 2,6 3 g:11a 10 %:ista palladium-hiiltä, kunnes on kulutettu 2 mooliek-vivalenttia vetyä. Natriummetoksidia (6,9 g) lisätään ja katalysaattori suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan uudelleen 20 ml:aan metyleenikloridia ja suolat poistetaan suodattamalla. Liuottimen haihdutus tuottaa kiintoaineen, joka kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste b), sp. 141-143 e.6-Aminomethyl-2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine 16.23 g of 6-cyano-2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine are hydrogenated at atmospheric pressure in 254 ml of methanol with 12.9 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.6 with 3 g. 10% palladium on carbon until 2 molar equivalents of hydrogen have been consumed. Sodium methoxide (6.9 g) is added and the catalyst is filtered off. The solvent is evaporated. The residue is redissolved in 20 ml of methylene chloride and the salts are removed by filtration. Evaporation of the solvent gives a solid which is recrystallized from chloroform to give the title compound b), m.p. 141-143 e.
2-(p-etoksikarbonyylifenyyll)-6-formyyllaminometyylipyri-diini2- (p-ethoxycarbonylphenyl) -6-pyridine-formyyllaminometyylipyri
Liuosta, jossa on 0,76 g 6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbo-nyylifenyyli)pyridiiniä 10 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 90 e:ssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 0 e:seen, tehdään emäksiseksi ylimääräisellä kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste c), joka kiteytetään uudelleen toluee-nista, sp. 119,5-120,5 e.A solution of 0.76 g of 6-aminomethyl-2- (p-ethoxycarbonylphenyl) pyridine in 10 ml of formic acid is heated at 90 ° C for 15 hours. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, basified with excess saturated ammonium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic extracts are dried and evaporated to give the title compound c) which is recrystallised from toluene, m.p. 119.5-120.5 e.
i3 83079 5-(p-karboksifenyyli)imldatsor1> 5-aIpyridiinii3 83079 5- (p-Carboxyphenyl) imidazor-1,5-alpyridine
Liuosta, jossa on 1,18 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)imi-datso[l,5-a]pyridiiniä 10 ml:ssa etanolia ja 14 ml IN nat-riumhydroksidiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja säädetään pH-arvoon 5. Kiintoaine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sp. 308-310 ° (haj.).A solution of 1.18 g of 5- (p-ethoxycarbonylphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine in 10 ml of ethanol and 14 ml of 1N sodium hydroxide solution is heated under reflux for 3 hours, cooled and evaporated. The residue is partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase is separated and adjusted to pH 5. The solid is filtered, washed with water and dried to give the title compound, m.p. 308-310 ° (dec.).
Esimerkki 3; 5-(p-karbamoyylifenyyli)imidatso[1,5-a]-py-ridiiniExample 3; 5- (p-carbamoylphenyl) imidazo [1,5-a] -py-piperidine
Liuosta, jossa on 0,18 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatso-[1,5-a]pyridiini-hydrokloridia 5 ml:ssa tionyylikloridia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja haihdutetaan kuiviin. Muodostuva öljy liuotetaan uudelleen 10 ml:aan metyleenikloridia ja ammoniakin annetaan kuplia liuokseen 0 °:ssa tunnin ajan. Liuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Haihduttaminen tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 228-230 0 (haj.).A solution of 0.18 g of 5- (p-carboxyphenyl) imidazo [1,5-a] pyridine hydrochloride in 5 ml of thionyl chloride is heated under reflux for 30 minutes and evaporated to dryness. The resulting oil is redissolved in 10 ml of methylene chloride and ammonia is bubbled into the solution at 0 ° for one hour. The solution is washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation affords the title compound, m.p. 228-230 0 (dec.).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62242184 | 1984-06-20 | ||
US06/622,421 US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1984-06-20 | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
FI852399A FI80694C (en) | 1984-06-20 | 1985-06-17 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR TERRESTRIAL ACTIVATION 5,6,7,8-TETRAHYDROIMIDAZO / 1,5-A / PYRIDINER. |
FI852399 | 1985-06-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI882863A0 FI882863A0 (en) | 1988-06-15 |
FI882863A FI882863A (en) | 1988-06-15 |
FI83079B true FI83079B (en) | 1991-02-15 |
FI83079C FI83079C (en) | 1991-05-27 |
Family
ID=26157777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI882863A FI83079C (en) | 1984-06-20 | 1988-06-15 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC ACTIVATION 5-PHENYL IMIDAZO / 1,5-A / PYRIDINER. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI83079C (en) |
-
1988
- 1988-06-15 FI FI882863A patent/FI83079C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI83079C (en) | 1991-05-27 |
FI882863A0 (en) | 1988-06-15 |
FI882863A (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI80694B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR TERRESTRIAL ACTIVATION 5,6,7,8-TETRAHYDROIMIDAZO / 1,5-A / PYRIDINER. | |
AU721247B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses | |
EP2235002B1 (en) | 4-pyridinone compounds and their use for cancer | |
SK736887A3 (en) | Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same | |
EP0054951A1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
US20020077474A1 (en) | Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands | |
MXPA02006671A (en) | Method for preparing hydroxypicolinic acid derivatives. | |
CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
WO2013106761A2 (en) | Antimicrobial agents | |
JP2013545823A (en) | Novel N- (4- (azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as regulators of pyruvate kinase M2 (PMK2) | |
EP1446382B1 (en) | Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors | |
AU2002351909A1 (en) | Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors | |
KR910000440B1 (en) | Process for the imidazo(1,5-a)pyridine derivatives | |
FI83079B (en) | Process for preparing therapeutically active 5 phenylimidazo[1,5-a]pyridines | |
KR890002640B1 (en) | Process for the preparation of substituted imidazol(1,5-a3)pyridines | |
KR19980032504A (en) | Methods for inhibiting the growth of mammalian cells | |
MXPA04009426A (en) | Pharmacia corporation. | |
PL166307B1 (en) | Method for manufacturing n,n'-bis(alkoxy-alkul)pyridyne-2,4-dicarboxylic acid diamids | |
KR900004694B1 (en) | Process for preparing a- aryl -a pyridyl alkanoic acid derivatives | |
JP2006248938A (en) | Boron-containing quinazoline derivative | |
FI62531C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF THE THERAPEUTIC SYSTEM 3-YAN-N- (N N-DIMETHYLAMINO-PROPYL) -IMINODIBENSYL OCH SYRAADD ITONSSALTER DAERAV | |
US5356903A (en) | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines | |
KR19990087485A (en) | Sulfur derivatives with retroamide bonds as endothelin converting enzyme inhibitors | |
EP0465191B1 (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
US20110129549A1 (en) | Tricyclic benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine derivatives and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MA | Patent expired |