FI82833C - XUBENSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT OCH ANVAENDNING AV DESSA FOER UPPRAETTHAOLLANDE AV SYRETILLFOERSELFOERMAOGAN HOS UPPLAGRADE HUMANERETROCYTER OCH FOERLAENGNING AV DEN ANVAENDBARA UPPLAGRINGSTIDEN F - Google Patents
XUBENSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT OCH ANVAENDNING AV DESSA FOER UPPRAETTHAOLLANDE AV SYRETILLFOERSELFOERMAOGAN HOS UPPLAGRADE HUMANERETROCYTER OCH FOERLAENGNING AV DEN ANVAENDBARA UPPLAGRINGSTIDEN F Download PDFInfo
- Publication number
- FI82833C FI82833C FI864862A FI864862A FI82833C FI 82833 C FI82833 C FI 82833C FI 864862 A FI864862 A FI 864862A FI 864862 A FI864862 A FI 864862A FI 82833 C FI82833 C FI 82833C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- xanthone
- carboxylic acid
- tetrazolyl
- och
- water
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 828331 82833
Disubstituoituja ksanteeni- ja ksantonijohdannaisia ja niiden käyttö varastoitujen, ihmisen erytrosyyttien hapen-syöttökyvyn ylläpitämiseksi ja käyttökelpoisen varastoin-ti-iän pidentämiseksi 5Disubstituted xanthene and xanthone derivatives and their use to maintain the oxygen supply capacity of stored human erythrocytes and to extend the useful storage life 5
Jakamalla erotettu hakemuksesta 831420.By division separated from application 831420.
Keksinnön kohteena ovat uudet disubstituoidut ksanteeni- ja ksantonijohdannaiset, joilla on kaava (I): 10 Χοχ TcJ^ (I> 15 1 2 jossa X on karboksyyli tai 5-tetratsolyyli; X on karbo- 3 nyyli tai metyleeni; X on hydroksyyli tai ryhmä 4 5 4 5 -X (CnH2n)X , jossa X on happi tai rikki ja X on vety tai ryhmä -OX**, jossa X** on vety, alkanoyyli, jossa on 7 7 20 1-4 hiiliatomia, tai ryhmä -(C H9 )X , jossa X on vety 8 g m tai ryhmä -OX , jossa X on vety tai asetyyli, ja m ja n ovat kumpikin itsenäisesti kokonaisluku 1-4 edellyttäen, että kun X^ on ryhmä -ΟΧ**, niin n on aina suurempi kuin 1 4 5 ja X ja X ovat liittyneet eri hiiliatomeihin, ja että 7 8 25 kun X on ryhmä -OX , niin m on aina suurempi kuin 1 ja yksikään hiiliatomi radikaalissa -(C H_ )- ei ole liitty-nyt kahteen happiatomiin, ja niiden suolat.The invention relates to novel disubstituted xanthene and xanthone derivatives of formula (I): wherein X is carboxyl or 5-tetrazolyl; X is carbonyl or methylene; X is hydroxyl or a group 4 5 4 5 -X (CnH2n) X, where X is oxygen or sulfur and X is hydrogen or the group -OX **, where X ** is hydrogen, alkanoyl having 7 7 20 1-4 carbon atoms, or the group - (C H 9) X, where X is hydrogen 8 gm or a group -OX, where X is hydrogen or acetyl, and m and n are each independently an integer from 1 to 4, provided that when X 1 is a group -ΟΧ **, then n is always greater than 1 4 5 and X and X are attached to different carbon atoms, and that 7 8 25 when X is a group -OX, then m is always greater than 1 and no carbon atom in the radical - (C H_) - is attached-now to two oxygen atoms, and their salts.
Nämä yhdisteet aikaansaavat lisäyksen hapen vapautumisessa oksihemoglobiinista ja ovat sen vuoksi käyttökel-30 poisia ihmisen erytrosyyttien hapensyöttökyvyn ylläpitämiseksi varastoidussa veressä.These compounds provide an increase in the release of oxygen from oxyhemoglobin and are therefore useful for maintaining the oxygen supply capacity of human erythrocytes in stored blood.
Ihmisen hemoglobiinit koostuvat neljästä polypep-tidi(globiini)-ketjusta, jotka yhdessä muodostavat hemo-globiini-tetrameerin; jokainen ketju ympäröi porfyriini-35 molekyyliä (heemi), joka sisältää keskusrauta-atomin, johon happi sitoutuu reversiibelisti. Kun koordinaatistoon 2 82833 merkitään hemoglobiinin kyllästymisprosentti hapella (ordinaatta) hapen osapainetta vastaan, jota toisinaan nimitetään happijännitteeksi (abskissa), saadaan luonteenomainen s:n muotoinen käyrä, happi-dissosaatiokäyrä.Human hemoglobins consist of four polypeptide (globin) chains that together form a hemoglobin tetramer; each chain surrounds a porphyrin-35 molecule (heme) that contains a central iron atom to which oxygen reversibly binds. Plotting the percentage saturation of hemoglobin with oxygen (ordinate) against the partial pressure of oxygen, sometimes called the oxygen voltage (abscissa), in coordinate system 2 82833, a characteristic s-shaped curve, the oxygen dissociation curve, is obtained.
5 Käyrän siirtyminen vasemmalle "normaalista" asemastaan osoittaisi lisäystä hemoglobiinin affiniteetissa happeen, jolloin tällöin tarvitaan pienempi happijännite tietyn kyllästymisoprosentin aikaansaamiseksi, kun taas päinvastainen siirtyminen oikealle osoittaisi vähentynyttä hapen 10 affiniteettia ja siten suurempaa happijännitteen tarvetta annettua kyllästymisprosenttia varten. Tästä seuraa, että käyrän siirtymisestä oikealle on seurauksena jollakin annetulla happijännitteellä läsnäolevan oksihemoglobiinipro-sentin pienentyminen ja siten hapen lisääntynyt vapautumi-15 nen jännitteen alenemisen jälkeen jollekin annetulle tasolle.5 Shifting the curve to the left from its "normal" position would indicate an increase in the affinity of hemoglobin for oxygen, requiring a lower oxygen voltage to achieve a certain saturation percentage, whereas a reverse shift to the right would indicate a reduced oxygen affinity and thus a higher oxygen demand for a given saturation. It follows that the shift of the curve to the right results in a decrease in the percentage of oxyhemoglobin present at a given oxygen voltage and thus an increased release of oxygen after the voltage has dropped to a given level.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat aiheuttavat happi-dissosiaatiokäyrän in vitro siirtymisen : oikealle 20 (a) tuoreella ihmisen täysverellä ja (b) ihmisen täyverellä, joka on saatettu prosessiin (inkubointiin yli yön 37°C:ssa), joka aiheuttaa samanlaisia muutoksia kuin muutokset, joita havaitaan veressä, jota veripalvelut jne. ovat varastoineet pitkiä 25 aikoja (kuten myöhemmin esitetään).The compounds of formula (I) and their salts cause an in vitro shift of the oxygen dissociation curve: to the right 20 (a) in fresh human whole blood and (b) in human whole blood subjected to a process (overnight incubation at 37 ° C) which causes similar changes other than those observed in blood stored by blood services, etc. for long periods of time (as discussed later).
Näillä yhdisteillä on siten käyttöä olosuhteissa, joissa halutaan aikaansaada tehokkaampi hapen vapautuminen.These compounds thus have use under conditions where it is desired to provide more efficient oxygen release.
Näiden yhdisteiden in vitro käyttö tapahtuu pää-30 asiassa veren varastoinnin alueella. Kuten on hyvin tunnettua on ihmisverestä jatkuva tarve lääkintäpalvelupis-teissä kautta maailman käytettäväksi joukossa erilaisia elämää ylläpitäviä toimenpiteitä. Suurimmalle osalle vastaanottajia täysveri on ainoa hyväksyttävä aines; 35 lukuisia vaihtoehtoja on ehdotettu, mutta minkään niistä ei ole havaittu olevan täysin tyydyttävä täysveren korvi- i 3 82833 ke. Veren keräämisestä, varastoinnista ja jakelusta pitävät yleensä huolen erikoisveripalvelut tai "veripankit", joista esimerkkinä National Blood Trasfusion Service in the United Kingdom. Tällaisten laitosten tehokasta ja 5 taloudellista toimintaa säätelee kuitenkin suuressa määrässä se tosiasia, että täysverellä, tai oikeammin siinä olevilla punaisilla verisoluilla (erytrosyyteillä), silloinkin kun niitä varastoidaan kuten tavallisesti 4°C:ssa, on hyvin rajoitettu varastoimisikä, joka yleensä on hyväk-10 sytty 21 päiväksi luovuttajasta vastaanoton jälkeen.The in vitro use of these compounds occurs mainly in the area of blood storage. As is well known, there is a continuing need for human blood in medical service points around the world for use in a variety of life support measures. For most recipients, whole blood is the only acceptable ingredient; Numerous alternatives have been proposed, but none of them have been found to be completely satisfactory. Blood collection, storage and distribution usually take care of a special blood-transfusion services or "blood banks", an example of which Trasfusion National Blood Service in the United Kingdom. However, the efficient and economical operation of such facilities is largely governed by the fact that whole blood, or rather red blood cells (erythrocytes), even when stored as usual at 4 ° C, have a very limited shelf life, which is generally acceptable. lit for 21 days after receipt from donor.
Tämän jakson päätyttyä ne katsotaan sopimattomiksi verensiirtoa varten ja hylätään ja runsaasti tutkimustyötä on tehty menetelmien löytämiseksi varastoitujen punasolujen käyttöiän pidentämiseksi ja siten "vanhentumisesta" aiheu-15 tuneen häviön pienentämiseksi.At the end of this period, they are considered unsuitable for transfusion and rejected and a great deal of research has been done to find methods to extend the life of stored erythrocytes and thus reduce the loss due to "aging".
Eräs erikoispiirre punaisten verisolujen vanhenemisessa varastoinnin aikana on happi-dissosiaatiokäyrän jatkuva vasemmalle siirtyminen, joka liittyy 1,3-difosfo-glyseraatin (DPG), punasolujen luonnollisen oikealle 20 siirtymisen toteuttajan, solunsisäisten määrien vähentymiseen. Kuten edellä esitettiin, liittyy vasemmalle siirtyminen hemoglobiiniin, jonka affiniteetti happeen on lisääntynyt, ja siten vanhenevien solujen kyky syöttää happea ääreiskudoksiin verensiirron jälkeen alenee jat-25 kuvasti. Vaikka tämä ominaisuus vähitellen palautuu vastaanottajan kehossa, kun DPG-määrät elpyvät, on alku-vajauksella kirjaimellisesti elintärkeä merkitys, koska pääsyy punaisten verisolujen siirtoon (erotukseksi juuri plasmasta) on yleensä kudos-hypoksian (hapen niukkuuden) 30 välitön estäminen tai kumoaminen (ks. edellä). Nämä yhdisteet ovat, siirtämällä happi-dissosiaatiokäyrää oikealle, arvokkaita ei ainoastaan varastoitujen punasolujen hapen-syöttökyvyn ylläpitämisessä, parantaen siten niiden laatua ja antaen parantuneen hapen syötön ajanjaksona 35 välittömästi verensiirron jälkeen, vaan myös niiden hyödyllisen varastoimisiän pidentämisessä.One peculiarity of the red blood cell aging during storage is the continuous leftward shift of the oxygen dissociation curve associated with a decrease in the intracellular amounts of 1,3-diphosphoglycerate (DPG), the natural reductor of red blood cells. As discussed above, a shift to the left is associated with hemoglobin, which has an increased affinity for oxygen, and thus the ability of aging cells to deliver oxygen to peripheral tissues after transfusion decreases steadily. Although this property is gradually restored in the recipient's body as DPG levels recover, the initial deficiency is literally vital, as the main reason for red blood cell transplantation (as opposed to plasma) is usually the immediate prevention or reversal of tissue hypoxia (oxygen depletion) (see above). ). By shifting the oxygen dissociation curve to the right, these compounds are valuable not only in maintaining the oxygen supply capacity of stored erythrocytes, thereby improving their quality and providing improved oxygen supply over a period of 35 immediately after transfusion, but also in prolonging their useful storage life.
4 82833 Tässä 5-tetratsolyylillä tarkoitetaan ryhmää, jolla on rakennekaava:4,82833 Here, 5-tetrazolyl means a group having the structural formula:
5 V5 V
1 -J | H1 -J | B
N_ NN_ N
joka siten käsittää sen molemmat tautomeeriset muodot, 10 jotka vastaavasti ovat tunnistettavissa 5-(1H)-tetratso- lyylinä ja 5-(2H)-tetratsolyylinä.thus comprising both tautomeric forms thereof, which are identifiable as 5- (1H) -tetrazolyl and 5- (2H) -tetrazolyl, respectively.
Kun kaavassa (I) m ja/tai n on 3 tai 4, voivat osat -(C H„ )- ja -(C H- )- olla suoraketjuisia tai haarautuneita, n 2m J n 2nWhen m and / or n in formula (I) is 3 or 4, the parts - (C H „) - and - (C H-) - may be straight-chain or branched, n 2m J n 2n
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloissa biologinen 15 aktiivisuus on kolmirengas-(anioni)-osassa ja kationin identiteetti on vähemmän tärkeä, mutta edullisesti se on fysiologisesti hyväksyttävä. Sopivia suoloja ovat ammonium-suolat, aikaiimetallisuolat, kuten natrium- ja kalium-suolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten magnesium- ja 20 kalsiumsuolat, sekä suolat, jotka on muodostettu orgaanisten emästen kanssa, esim. amiinisuolat, jotka on johdettu mono-, di- tai tri(alempi alkyyli)- tai (alempi alkanoli)amiineista, kuten trietanoliamiinista ja dietyy-liaminoetyyliamiinista, ja suolat heterosyklisten amii-25 nien, kuten piperidiinin, pyridiinin, piperatsiinin ja morfoliinin kanssa.In the salts of the compounds of formula (I), the biological activity is in the tricyclic (anionic) moiety and the identity of the cation is less important, but is preferably physiologically acceptable. Suitable salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, and salts formed with organic bases, e.g. amine salts derived from mono-, di- or tri (lower alkyl) or (lower alkanol) amines such as triethanolamine and diethylaminoethylamine, and salts with heterocyclic amines such as piperidine, pyridine, piperazine and morpholine.
Eräänä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmänä voidaan mainita ne yhdisteet, joissa: 1 2 X on karboksyyli tai 5-tetratsolyyli, X on karbonyyli 30 tai metyleeni, X^ on hydroksyyli tai ryhmä -X^(CnH2n), jossa X^ on happi tai rikki ja X^ on vety tai ryhmä 6 6 -OX , jossa X on vety tai alkanoyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja n on kokonaisluku 1-4, yhdessä niiden suolojen kanssa,As a group of compounds of formula (I) there may be mentioned those compounds in which: X 2 is carboxyl or 5-tetrazolyl, X is carbonyl or methylene, X 1 is hydroxyl or the group -X 2 (C 11 H 2 n) in which X 1 is oxygen or sulfur and X 1 is hydrogen or a group 6 6 -OX, wherein X is hydrogen or alkanoyl having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 1 to 4, together with salts thereof,
5 G5 G
35 edellyttäen, että kun X on ryhmä -OX , silloin n on 5 82833 . 4 5 aina suurempi kuin 1 ja X ja X ovat liittyneet eri hiiliätomeihin.35 provided that when X is a group -OX, then n is 5,82833. 4 5 always greater than 1 and X and X are attached to different carbon atoms.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alaryhminä voidaan mainita ne, joissa: 5 (i) X^ on 5-tetratsolyyli ja sen suoloja 2 (ii) X on karbonyyli (iii) X3 on ryhmä -X4(C H„ )X5 4 n 2n (iv) X on happi (v) on vety 5 6 6 10 (vi) X on ryhmä -0X , jossa X on vety, ts.As subgroups of the compounds of formula (I), those may be mentioned in which: 5 (i) X 1 is 5-tetrazolyl and its salts 2 (ii) X is carbonyl (iii) X 3 is a group -X 4 (CH 2) X 5 4 n 2n ( iv) X is oxygen (v) is hydrogen 5 6 6 10 (vi) X is a group -OX where X is hydrogen, i.e.
X5 on hydroksyyli (vii) n on 2 tai 3.X5 is hydroxyl (vii) n is 2 or 3.
Kaksi muuta kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmää muodostavat vastaavasti ne yhdisteet, joissa: 1 2 15 (a) X on 5-tetratsolyyli, X on karbonyyli ja X3 on -0(C H, )H; ja (b) χ1, X ja X"3 tarkoittavat samaa kuin edellä, 3 1The other two groups of compounds of formula (I) are, respectively, those compounds wherein: 1 2 15 (a) X is 5-tetrazolyl, X is carbonyl and X 3 is -O (C H,) H; and (b) χ1, X and X "3 have the same meaning as above, 3 1
edellyttäen, että X on muu kuin -0(C H-, )H, kun Xprovided that X is other than -O (C H-,) H when X
2 Π ΔΤΪ ja X^ ovat vastaavasti 5-tetratsolyyli ja karbonyyli; 20 yhdessä niiden suolojen kanssa.2 Π ΔΤΪ and X 1 are 5-tetrazolyl and carbonyl, respectively; 20 together with their salts.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat seu- raavat: C!'s0\^y*Y^ 25 *^2^ h* y 30 jonka kemiallinen nimi on 2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni, ja sen suolat, ja erityisesti: 6 82833 H0(CH2)20 q :?·Γ3· *Preferred compounds of formula (I) are the following: the chemical name is 2-ethoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone, and its salts, and in particular: 6 82833 H0 (CH2) 20 q:? · Γ3 · *
i ' — I Ii '- I I
ij—i jonka kemiallinen nimi on 2-(2-hydroksietoksi)-6-(-5-tet-10 ratsolyyli)ksantoni ja sen suolat.ij-i having the chemical name 2- (2-hydroxyethoxy) -6 - (- 5-tetrazolyl) xanthone and its salts.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa menetelmin, jotka alalla tunnetaan yhdisteiden, joilla on analoginen rakenne, syntetisoimisek-si ja tässä suhteessa viitataan, pelkästään kuvaamistar-15 koituksessa, seuraaviin standardikäsikirjoihin: (i) "Protective Groups in Organic Chemistry", toim.The compounds of formula (I) and their salts may be prepared by methods known in the art for synthesizing compounds having an analogous structure and in this regard are referred, for illustrative purposes only, to the following standard manuals: (i) "Protective Groups in Organic Chemistry" , ed.
J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0; (ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", toim. I.T. Harrison ja S. Harrison, Wiley-Interscience,J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0; (ii) Compendium of Organic Synthetic Methods, ed. I.T. Harrison and S. Harrison, Wiley-Interscience,
: 20 Voi. I (1971), ISBN 0-471-3550-X, Vol. II (1974), ISBN: 20 Oh. I (1971), ISBN 0-471-3550-X, Vol. II (1974), ISBN
0-471-35551-8 ja Vol. Ill (toim. L-S. Hegedus ja L. Wade) : (1977) ISBN 0-471-36752-4 ; ja (iii) Rodd'in "Chemistry of Carbon Compounds", toinen painos, Elsevier Publishing Company.0-471-35551-8 and Vol. Ill (eds. L-S. Hegedus and L. Wade): (1977) ISBN 0-471-36752-4; and (iii) Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds", second edition, Elsevier Publishing Company.
25 Kaikki edellä ja jatkossa mainitut kirjallisuus viitteet on yhdistetty tähän selitykseen viittaamalla niihin.25 All of the literature references cited above and below are incorporated herein by reference.
Keksinnön mukaisia disubstituoituja ksanteeni- ja ksantonijohdannaisia voidaan valmistaa esimerkiksi seuraa-30 villa menetelmillä.The disubstituted xanthene and xanthone derivatives of the invention can be prepared, for example, by the following methods.
(1) Keksinnön mukaisia ksantonijohdannaisia voidaan valmistaa syklisoinnilla Lewis- tai protonin luovuttavan hapon läsnäollessa, yhdiste, jolla on kaava (III): 35 7 82833 • ^§C®L, - jossa X^ ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), ja on karboksyyli tai kloorikarbonyyliryhmä.(1) The xanthone derivatives of the invention can be prepared by cyclization in the presence of a Lewis or proton-donating acid, a compound of the formula (III): wherein X 1 and are the same as in the formula (I), and is a carboxyl or chlorocarbonyl group.
10 Sopivia Lewis-happoja ovat aluminiumtrikloridi, fer- rikloridi, fosforioksikloridi ja booritrifluoridi, kun taas sopivia protonin luovuttavia happoja ovat polyfosfori-(tetrafosfori)happo ja rikkihapot. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 20°-160°C.Suitable Lewis acids include aluminum trichloride, ferric chloride, phosphorus oxychloride and boron trifluoride, while suitable proton donating acids include polyphosphoric (tetraphosphoric) acid and sulfuric acids. The reaction is preferably carried out at a temperature of 20 ° to 160 ° C.
15 (2) Keksinnön mukaisia ksanteenijohdannaisia voi daan valmistaa pelkistämällä selektiivisesti vastaava ksan-toni, jolla on kaava (I).(2) The xanthene derivatives of the invention can be prepared by selectively reducing the corresponding xan-Toni of formula (I).
Sopivia selektiivisiä pelkistimiä ovat sinkki ja joku happo, esim. etikka- tai kloorivetyhappo, sinkkiamal- 20 gaami ja väkevä kloorivetyhappo (Clemmensen-pelkistys).Suitable selective reducing agents are zinc and an acid, e.g. acetic or hydrochloric acid, zinc amalgam and concentrated hydrochloric acid (Clemmensen reduction).
(3) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X^ on 5-tetratsolyyli, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV): " -(3) Compounds of formula (I) wherein X 1 is 5-tetrazolyl may be prepared by reacting a compound of formula (IV): "-
CNCN
2 3 30 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan typpivetyhapon tai sen suolan kanssa. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan polaarisessa aproottisessa nestemäisessä väliaineessa, esim. dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, dimet- 35 yyliasetamidissa, N-metyyli-2-pyrrolidonissa, sulfolaanis-sa ja asetonitriilissä ja niiden seoksissa; ja edullisesti 8 82833 typpivetyhapon suolan, kuten natrium- tai ammoniumatsidin kanssa.2 3 30 wherein X and X have the same meaning as in formula (I), to react with nitric acid or a salt thereof. The reaction is preferably carried out in a polar aprotic liquid medium, e.g. dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, sulfolane and acetonitrile and mixtures thereof; and preferably 8,82833 with a salt of nitric acid such as sodium or ammonium azide.
(4) Yhdisteitä, joilla on kaava (I), jossa on karboksyyli, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, 5 jolla on kaava (V): ^QöL.., 2 3 7(4) Compounds of formula (I) having a carboxyl can be prepared by hydrolyzing a compound of formula (V): 2 3 7
jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja Zwherein X and X have the same meaning as in formula (I) and Z
8 8 on syaani tai ryhmä -CO-Z , jossa Z on 1-6 hiiliatomia 15 sisältävä alkoksi tai 2-4 hiiliatomia sisältävä hydroksi-alkoksi.8 8 is cyano or the group -CO-Z, wherein Z is alkoxy of 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkoxy of 2 to 4 carbon atoms.
Hydrolyysi voidaan toteuttaa kuumentamalla joko laimean vesipitoisen mineraalihapon, esim. rikkihapon tai kloorivetyhapon kanssa, valinnaisesti orgaanisen hapon, 20 kuten etikkahapon läsnäollessa, tai emäksen, kuten alkali-- metallihydroksidin tai -alkoksidin, esim. vesipitoisen natrium- tai kaliumhydroksidin, natriummetoksidin ja nat-riumetoksidin kanssa.The hydrolysis can be carried out by heating with either a dilute aqueous mineral acid, e.g. sulfuric acid or hydrochloric acid, optionally in the presence of an organic acid, such as acetic acid, or a base, such as an alkali metal hydroxide or alkoxide, e.g. aqueous sodium or potassium hydroxide, sodium methoxide and sodium methoxide. with.
(5) Vielä eräs synteesimenetelmä käsittää kaavan ; 25 (IX) mukaisen konversion ,'Τ§ΟρΧ.ι1 . 1 . 2 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja Z^ on ryhmä, joka voidaan muuttaa kaavan (I) yhteydessä 3 35 määritellyksi ryhmäksi X .(5) Another synthetic method comprises the formula; 25 (IX), 'Τ§ΟρΧ.ι1. 1. 2 wherein X and X have the same meaning as in formula (I) and Z 1 is a group which can be converted into the group X defined in connection with formula (I).
9 82833 39 82833 3
Yhdisteitä, joissa X on hydroksyyli, valmistetaan hydrolysoimalla sopiva prekursori, esim. veden ja vastaavan diatsoniumsuolan (Z^ on -N+w”, jossa W~ on anioni, kuten kloridi, bromidi tai vetysulfaatti) 5 reaktiolla, jolloin viimemainittu valmistetaan anta malla typpihapokkeen vaikuttaa amiiniin (Z^ on amino).Compounds in which X is hydroxyl are prepared by hydrolysis of a suitable precursor, e.g., by the reaction of water and the corresponding diazonium salt (Z 1 is -N + w 'where W ~ is an anion such as chloride, bromide or hydrogen sulphate), the latter being prepared by administering nitric acid. affects the amine (Z 2 is amino).
Diatsonium-suolat voidaan myös muuttaa vastaaviksi al- ' 4 5 kyylitio-lopputuotteiksi (joissa X on rikki ja X on vety) reaktiolla sopivan kaliumalkyyliksantaatin kanssa 10 ja hajottamalla peräkkäin peräkkäin muodostuneet diatsoksantaatti ja aromaattinen ksantaatti lämmittämällä lievästi happamessa kuparipitoisessa väliaineessa (Leuckart-synteesi). Alkyylitio-yhdisteitä voidaan valmistaa myös alkyloimalla vastaava tioli (Z^ on mer-15 kapto), joka saadaan esimerkiksi edellä mainittujen aromaattisten ksantaattien alkalisella hydrolyysillä.The diazonium salts can also be converted to the corresponding allylthio end products (where X is sulfur and X is hydrogen) by reaction with the appropriate potassium alkyl xanthate 10 and sequentially decomposing the diazoxanthate and aromatic xanthate formed successively by heating in a slightly acidic copper-containing medium. Alkylthio compounds can also be prepared by alkylation of the corresponding thiol (Z 2 is mer-15 capto) obtained, for example, by alkaline hydrolysis of the above-mentioned aromatic xanthates.
Hydroksyyli-yhdisteitä voidaan valmistaa myös 11 12 prekursoreista, joissa on Z -ryhmänä ryhmä -0Z , joka voidaan muuttaa hydroksyyliksi. Sopivia merkityksiä 12 20 osalle Z ovat alkyyli, esim. 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja erityisesti metyyli, etyyli, isopropyyli ja t-butyyli; aralkyyli, kuten bentsyyli; asyyli, kuten alkanoyyli, erityisesti 1-6 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, esim. asetyyli; ja tetrahydropyranyyli.Hydroxyl compounds can also be prepared from 11 to 12 precursors having the group -OZ as the Z group, which can be converted to hydroxyl. Suitable meanings for Z to Z are alkyl, e.g. alkyl having 1 to 4 carbon atoms and especially methyl, ethyl, isopropyl and t-butyl; aralkyl such as benzyl; acyl, such as alkanoyl, especially alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, e.g. acetyl; and tetrahydropyranyl.
25 Tällaiset ryhmät voidaan poistaa, ts, korvata vedyllä, alalla tavallisin menetelmin. Siten alkyyli-ryhmän poistaminen voi tapahtua käyttäen esim. magnesiumjodidia tai natriumtiokresolaattia, kuumentamalla aluminiumtriklo-ridin kanssa ksyleenissä tai käyttämällä (alennetuissa 30 lämpötiloissa) esim. booritrikloridia tai -tribromidia väliaineessa, kuten dikloorimetaanissa; asyyli-ryhmä voidaan poistaa emäshydrolyysillä; alkyyli-ryhmä ja tetrahydropyranyyli-ryhmä voidaan poistaa happohydro-lyysillä, käyttäen esim. bromivetyä etikkahapossa; ja 35 hydrausta (käyttäen esim. palladium/hiili-katalyyttiä) voidaan käyttää aralkyyli-ryhmän poistamiseen.25 Such groups can be removed, i.e., replaced with hydrogen, by methods common in the art. Thus, removal of the alkyl group can be accomplished using, e.g., magnesium iodide or sodium thiocresolate, heating with aluminum trichloride in xylene, or using (at reduced temperatures) e.g., boron trichloride or tribromide in a medium such as dichloromethane; the acyl group can be removed by base hydrolysis; the alkyl group and the tetrahydropyranyl group can be removed by acid hydrolysis, using e.g. hydrogen bromide in acetic acid; and hydrogenation (using e.g. a palladium / carbon catalyst) can be used to remove the aralkyl group.
1° 828331 ° 82833
On selvää/ että jotkut edellä kuvatuista olosuhteista alkyyli-ryhmän poistamista varten ovat sopivia myös syklisointia varten, kuten edellä kohdassa (1) selostettiin, ja että siten kaavan (I) hydroksyyliksanto- 4 5 neja voidaan valmistaa kaavan (III) (jossa X on happi ja X5 on vety) mukaisten alkoksi-yhdisteiden "yhden astian" syklisoinnilla/dealkyloinnilla.It is clear / that some of the conditions described above for the removal of the alkyl group are also suitable for cyclization, as described in (1) above, and thus the hydroxylxanthones of formula (I) can be prepared of formula (III) (where X is oxygen). and X5 is hydrogen) by "one vessel" cyclization / dealkylation of alkoxy compounds.
Alkoksi-yhdisteitä voidaan valmistaa alkyloi-malla vastaava hydroksyyli-yhdiste esim. käyttämällä 10 alkyylihalidia tai dialkyylisulfaattia ja alkalia, kuten alkalimetallihydridiä tai -karbonaattia.Alkoxy compounds can be prepared by alkylating the corresponding hydroxyl compound, e.g., using an alkyl halide or dialkyl sulfate and an alkali such as an alkali metal hydride or carbonate.
Hydroksyyli-yhdisteet voidaan muuttaa vastaavik- 4 si hydroksi-alkoksi-yhdisteiksi (joissa X on happi ja X^ on hydroksyyli) esim. reaktiolla sopivan alkyleeni- 15 oksidin tai karbonaatin kanssa, ja hydroksialkyylitio- 4 5 yhdisteet (joissa X on rikki ja X on hydroksyyli) voidaan valmistaa samalla tavalla vastaavasta tiolista (Z^ on merkapto) ; kun lähtöaineissa X^ on karboksyyli, voi jälkimmäinen ryhmä samanaikaisesti esteröityä ·· 20 tämän prosessin vaikutuksesta, jolloin haluttu loppu tuote saadaan sen selektiivisellä hydrolyysillä (ks.(6) edellä). Lopputuotteita, joissa X^ on alkanoyylioksi (ts. X6 on alkanoyyli), valmistetaan vastaavista hydrok-sialkoksi- tai hydroksialkyylitio-yhdisteistä, kuten 25 halutaan, tavanomaisin alkanoylointimenetelmin ja jälkimmäinen saadaan hydrolysoimalla edellinen.The hydroxyl compounds can be converted to the corresponding hydroxyalkoxy compounds (where X is oxygen and X 1 is hydroxyl), e.g. by reaction with a suitable alkylene oxide or carbonate, and the hydroxyalkylthio compounds (where X is sulfur and X is hydroxyl) can be prepared in a similar manner from the corresponding thiol (Z 2 is mercapto); when X 1 in the starting materials is carboxyl, the latter group can be simultaneously esterified by this process, whereby the desired final product is obtained by its selective hydrolysis (see (6) above). The final products in which X 1 is alkanoyloxy (i.e., X 6 is alkanoyl) are prepared from the corresponding hydroxyalkoxy or hydroxyalkylthio compounds, as desired, by conventional alkanoylation methods, and the latter is obtained by hydrolysis of the former.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä edellä kuvatuilla menetelmillä, on ymmärrettävä, että kun 1 3 ryhmät X ja X muodostetaan ennen halutun lopputuotteen 3Q täydellistä muodostumista, saattaa joissakin tapauksissa : olla toivottavaa suojata tämä ryhmä (nämä ryhmät) reak tiolta synteesin loppuvaiheessa (vaiheissa), ja sen jälkeen regeneroida ne sopivilla suojauksen purkumenetelmil-lä käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä; vaihtoeh-35 toisesti X^/X^:n muodostaminen voi edullisesti muodostaa synteesekvenssin viimeisen vaiheen.When preparing compounds of formula (I) by the methods described above, it is to be understood that when groups X and X are formed before complete formation of the desired final product 3Q, it may in some cases: be desirable to protect this group (s) from the reaction at the end of the synthesis. , and then regenerate them by suitable deprotection methods using methods well known in the art; alternatively, the formation of X 1 / X 2 may advantageously constitute the last step of the synthetic sequence.
n 82833n 82833
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään happoina tai niiden suoloina ja on selvää, että nämä hapot voidaan muuttaa suoloikseen ja päinvastoin ja että suolat voidaan muuttaa suoloiksi, jotka on muodostettu muiden kationien 5 kanssa, alalla hyvin tunnetuin ja tavanomaisin menetelmin. Siten ne suolat, jotka itse eivät ole fysiologisesti hyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa vastaavia karboksyyli- ja 5-tetratsolyylihappoja sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.The compounds of formula (I) are isolated as acids or their salts and it is clear that these acids can be converted into their salts and vice versa and that the salts can be converted into salts formed with other cations by methods well known and conventional in the art. Thus, those salts which are not themselves physiologically acceptable are useful in the preparation of the corresponding carboxylic and 5-tetrazolyl acids and their physiologically acceptable salts.
10 Kun tässä kuvatut valmistusmenetelmät antavat kaa van (I) mukaisen yhdisteen tai siihen johtavan välituotteen optisten tai muiden isomeerien seoksen, yksittäiset isomeerit voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin.When the methods of preparation described herein give a mixture of optical or other isomers of a compound of formula (I) or an intermediate thereof, the individual isomers may be separated by conventional methods.
Kun näitä yhdisteitä käytetään edellä kuvatulla ta-15 valla in vitro varastoitaessa punasoluja, ne sekoitetaan edullisesti solujen kanssa astiassa, johon solut kootaan ja jossa ne varastoidaan; tämä on tavanomaisesti pullo tai pussi, joka on riittävän suuri tavallisen täysveriyk-kön (noin 450 ml) säilyttämiseksi yhdessä tasaosan kanssa 20 hyytymistä estävää ainetta. Yhdiste saatetaan kosketukseen solujen kanssa sopivassa vaiheessa sen jälkeen, kun solut on otettu veren luovuttajasta. Siten yhtenä mahdollisuutena yhdiste on yhdessä hyytymistä estävän aineen kanssa läsnä pullossa tai pussissa, kun tämä on "käyttövalmis", 25 jolloin sekoittaminen tapahtuu verellä täyttämisen jälkeen, kun taas eräässä vaihtoehtoisessa tavassa yhdiste lisätään soluihin, jotka jo ovat pullossa/pussissa, esim. välittömästi veren luovutuksen jälkeen. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tällä tavalla varastoitiinpa soluja täys-30 veren tai sullotun solumassan muodossa (kun plasma pidetään erillään) ja jälkimmäisessä tapauksessa, siirrettiin-pä ne uudelleen plasmaan suspendoituina tai plasman korvikkeessa.When these compounds are used as described above for the storage of erythrocytes in vitro, they are preferably mixed with the cells in a container in which the cells are collected and stored; this is usually a bottle or bag large enough to hold a standard whole blood unit (about 450 ml) together with an equal volume of 20 anticoagulants. The compound is contacted with the cells at an appropriate stage after the cells have been taken from the blood donor. Thus, as an alternative, the compound is present together with the anticoagulant in the bottle or bag when it is "ready to use", where mixing takes place after filling with blood, while in an alternative way the compound is added to cells already in the bottle / bag, e.g. after delivery. These compounds can be used in this way whether the cells are stored in the form of whole blood or sealed cell mass (when the plasma is kept separate) and in the latter case, whether they are re-transferred to plasma suspended or in a plasma substitute.
Yhdisteen vaikuttava pitoisuus täysveritilavuudes-35 sa pullossa tai pussissa, kuten edellä selostettiin, on yleensä 0,1 mM - 50 mM, tavallisemmin 0,5 mM - 25 mM ja i2 82833 tavallisimmin 1 mM - 10 mM, optimipitoisuuden ollessa 3 mM. Vaikka yhdisteen tarvittava tarkka paino vaihtelee yhdisteen mukaan, vaatii standardikokoinen pullo/pussi (ks. edellä) noin 0,5 g (laskettuna happona), antaakseen 5 optimiväkevyyden (3 mM).The effective concentration of the compound in the whole blood volume of the flask or bag, as described above, is generally 0.1 mM to 50 mM, more usually 0.5 mM to 25 mM, and i2 82833 most usually 1 mM to 10 mM, with an optimum concentration of 3 mM. Although the exact weight of compound required will vary from compound to compound, a standard size vial / bag (see above) will require about 0.5 g (calculated as acid) to give an optimal concentration (3 mM).
Tässä edellä määriteltyjen kaavojen (III), (IV) , (V) ja (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, joita alalla tunnetaan yhdisteiden, joilla on analoginen rakenne, synteesiä varten ja erityisesti mm. mene-10 telmin, jotka ovat yhdenmukaisia menetelmien kanssa, jotka tässä esitettiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suhteen käyttäen sopivia lähtöaineita ja olosuhteita, kuten edellä selostettiin.Compounds of formulas (III), (IV), (V) and (IX) as defined hereinabove may be prepared by methods known in the art for the synthesis of compounds having an analogous structure, and in particular e.g. by methods consistent with the methods set forth herein for the compounds of formula (I) using appropriate starting materials and conditions as described above.
Kirjallisuudessa on selostettu suuri joukko tri-15 syklisiä yhdisteitä aktiivisina aineina nisäkkäissä ja in vitro nisäkäsvalmisteissa inhibiittoreina allergisille reaktioille, joihin liittyy reaktiokykyisiä vasta-aineita, jotka ovat vastuussa astmasta ihmisellä, ks. esim. GB-pa-tenttijulkaisut 1 414 621; 1 447 031; 1447 032; 1 452 891; 20 1 458 185 ja 1 458 186; tällaisia yhdisteitä on siten eh dotettu käytettäviksi hoidettaessa tai ehkäistäessä nisäkkäillä allergisia tiloja, kuten astmaa ja muita allergisia rintatauteja, heinänuhaa (allerginen rhinitis), sidekalvon tulehdusta, nokkosihottumaa ja ekseemaa.A large number of tri-15 cyclic compounds have been described in the literature as active substances in mammals and in vitro in mammalian preparations as inhibitors of allergic reactions involving reactive antibodies responsible for asthma in humans, cf. e.g. GB Patent Publications 1,414,621; 1,447,031; 1447 032; 1,452,891; 20 1,458,185 and 1,458,186; such compounds have thus been proposed for use in the treatment or prevention of allergic conditions in mammals, such as asthma and other allergic breast diseases, hay fever (allergic rhinitis), conjunctivitis, urticaria and eczema.
25 Edellä määritellyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kaikkien näiden esitysten ulkopuolella.The compounds of formula (I) as defined above are excluded from all these representations.
Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro 16821/82 (tullut julkiseksi 28.1.1982) kuvataan lääkeaine immunopuutostautien hoitoon nisäkkäille, esim. ihmisellä, 30 joka lääkeaine vaikuttavana aineosana sisältää yhdisteen, jolla on yleinen kaava:Japanese Patent Application Kokai No. 16821/82 (published January 28, 1982) describes a medicament for the treatment of immunodeficiency diseases in mammals, e.g., humans, which contains as an active ingredient a compound having the general formula:
OO
"Ui JQ-u"Ui JQ-u
A HA H
i3 82833 jossa R on vetyatomi tai alempi alkoksi ja A on happiatomi tai sulfonyyli, tai sen suola; erityisesti lueteltuja immunopuutostauteja ovat syöpä, reumatismi, autoimmuunitauti, hepatitis, nephritis ja infektiotauti.i3 82833 wherein R is a hydrogen atom or lower alkoxy and A is an oxygen atom or a sulfonyl, or a salt thereof; specifically listed immunodeficiency diseases include cancer, rheumatism, autoimmune disease, hepatitis, nephritis, and infectious disease.
5 Tässä japanilaisessa hakemuksessa on identifioitu ainostaan kolme nimenomaista yhdistettä, joilla on tämä esitetty yleinen kaava ja joista jokainen yhdiste on myönnetty mainitun aikaisemmin kirjallisuudessa ja ehdotettu käytettäväksi astman ja samansukuisten allergisten tilo-10 jen hoitoon tai ehkäisyyn. Nämä kolme yhdistettä ovat: (A) : 3-(lH-tetratsol-5-yyli)tioksantoni-10,10-dioksidi (B) : 7-metoksi-2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni (C) : 2-(lH-tetratsol-5-yyli)ksantoni Tässä japanilaisessa hakemuksessa ei siten identi-15 fioida mitään erityistä yhdistettä, jota ei aikaisemmin erityisesti olisi kuvattu kirjallisuudessa, ja mainittu keksintö on esitetty uuden käytön keksimisenä tunnetuille yhdisteille.5 This Japanese application identifies Only three specific compounds of this general formula, each of which has been previously described in the literature and proposed for use in the treatment or prevention of asthma and related allergic conditions. These three compounds are: (A): 3- (1H-tetrazol-5-yl) thioxanthone-10,10-dioxide (B): 7-methoxy-2- (1H-tetrazol-6-yl) xanthone (C) : 2- (1H-tetrazol-5-yl) xanthone Thus, this Japanese application does not identify any particular compound not previously specifically described in the literature, and said invention is disclosed as a novel invention for known compounds.
Mikään yhdisteistä, jotka mainitussa japanilaises-20 sa hakemuksessa on identifioitu (A):ksi, (B):ksi ja (C):ksi, ei kuulu tässä määritellyn kaavan (I) piiriin.None of the compounds identified in said Japanese Application as (A), (B) and (C) fall within the scope of formula (I) as defined herein.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus ja edullisuus veren varastoinnissa ilmenee seuraavista esimerkeistä I, II ja III.The utility and advantage of the compounds of the invention in blood storage are apparent from the following Examples I, II and III.
25 Esimerki I25 Example I
Aktiivisuus ihmisen täysveressä in vitroActivity in human whole blood in vitro
Ihmisverta kerättiin vapaaehtoisilta luovuttajilta CPD-hyytymisenesto*-väliaineeseen suhteessa 100 ml verta/ 15 ml välinettä; 1 ml:n tasaosia jaettiin 2 ml:n polykar-30 bonaatti-ampulleihin ja pidettiin 3 tuntia 4°C:ssa sallimaan solujen laskeutuminen plasmasta. Näytteitä pidettiin sitten huoneen lämpötilassa, samalla kun testiyhdisteet, yksi ampullia kohti, lisättiin seuraavan menettelyn mukaisesti antamaan 6 mM-väkevyys täysveressä: 35 Pieni määrä plasmaa poistettiin jokaisesta ampul lista: niihin liuotettiin suoraan natriumsuoloja (ks.Human blood was collected from volunteer donors in CPD anticoagulant * medium at a ratio of 100 ml blood / 15 ml medium; 1 ml aliquots were dispensed into 2 ml polycarbonate 30 ampoules and kept for 3 hours at 4 ° C to allow cells to settle from the plasma. The samples were then kept at room temperature while the test compounds, one per ampoule, were added according to the following procedure to give a concentration of 6 mM in whole blood: 35 A small amount of plasma was removed from each ampoule: sodium salts were dissolved directly (see
i4 82833 näitä), samalla kun happoja (ks. näitä) lisättiin lämpimään vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (300 mM, 2 pisaraa) , joka sitten sekoitettiin plasman kanssa; kummassakin tapauksessa yhdisteellä kuormitettu plasma palau-5 tettiin sitten alkuperäiseen ampulliin, ampulli suljettiin tulpalla ja sisältöä sekoitettiin perusteellisesti.i4 82833 these), while acids (see these) were added to warm aqueous sodium bicarbonate (300 mM, 2 drops), which was then mixed with plasma; in either case, the compound-loaded plasma Palau-5 was then placed in the original ampoule, the ampoule was capped, and the contents were mixed thoroughly.
Jokaista koesarjaa varten valmistettiin myös kolme vertailuampullia, jotka sisälsivät vastaavasti: a) verta yksinään 10 b) verta + kloorivetyhappoa (0,1 M, 150 mikrolitraa) c) verta + vesipitoista natriumhydroksidia (0,1 M, 150 mikrolitraa.Three reference ampoules were also prepared for each set of experiments, respectively, containing: a) blood alone 10 b) blood + hydrochloric acid (0.1 M, 150 microliters) c) blood + aqueous sodium hydroxide (0.1 M, 150 microliters).
Yhteensä kahden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa kaikki näytteet jätettiin 37°C:seen 16 tunniksi 15 ja jokaisen pH mitattiin sitten tässä lämpötilassa. Ampulleja varastoitiin sitten jäissä ja määritettiin happi-dissosiaatiokäyrä kullekin näytteelle käyttäen täysveri-spektrofotometriä (Hem-O-Scan, kauppanimi). Lopuksi, uu-delleenlämmittämisen jälkeen 37°C:ssa, jokaisen näytteen 20 pH mitattiin uudelleen.After a total of two hours at room temperature, all samples were left at 37 ° C for 16 hours and the pH of each was then measured at this temperature. The vials were then stored on ice and the oxygen dissociation curve was determined for each sample using a whole blood spectrophotometer (Hem-O-Scan, trade name). Finally, after reheating at 37 ° C, the pH of each sample was remeasured.
P^Q-pisteen (happijännitteen, jolla hemoglobiini on 50-%:isesti kyllästynyt hapella) oikealle siirtyminen happi-dissosiaatiokäyrälle todettiin jokaiselle näytteelle suhteessa laskettuna P5Q-arvoon sopivaa näyte-pH:ta 25 varten. Tulokset on annettu seuraavassa.The shift of the P 2 Q point (oxygen voltage at which hemoglobin is 50% saturated with oxygen) to the right of the oxygen dissociation curve was observed for each sample relative to the P 50 value for the appropriate sample pH. The results are given below.
*CPD-hyytymisenestoaine on vesipitoinen liuos, joka sisältää 100 ml kohti: natriumsitraattia 2,63 g vedetöntä dekstroosia 2,32 g 30 sitruunahappo-monohydraattia 0,327 g hapanta natriumfosfaattia 0,251 g* CPD anticoagulant is an aqueous solution containing per 100 ml: sodium citrate 2.63 g anhydrous dextrose 2.32 g 30 citric acid monohydrate 0.327 g acid sodium phosphate 0.251 g
Yhdiste Oikealla siirty- minen (mm Hg) 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihapon 35 natriumsuola 13,0 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo 16,2 is 82833Compound Right shift (mm Hg) Sodium salt of 7-methoxyxanthone-3-carboxylic acid 35 13.0 7-Ethoxycanthone-3-carboxylic acid 16.2 is 82833
Yhdiste Oikealle siirty- minen (mm Hq) 7-propoksiksantoni-3-karboksyylihappo 13,0 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola 15,6 5 7-isopropoksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola 9,7 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola 5,3 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyyli-hapon natriumsuola 25,8 10 7-butoksiksantoni-3-karboksyylihappo 6,9 7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyyli-hapon natriumsuola 25,0 7-(2-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyyli-happo 23,1 7-(3-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksyyli-15 happo 19,9 2-metoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola 18,8 2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola 27,4 2-propoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-20 natriumsuola 23,2 2-butoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 14,6 2-isopropoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola 12,6 2-metyylitio-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola 9,5 25 2-(3-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)- ksantoni-natriumsuola 23,5 2-(2-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni-natriumsuola 28,7 7-metoksiksanteeni-3-karboksyylihappo 17,3 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyyli-30 happo 19,0 2-(2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni 20,0 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni-natriumsuola 32,6 2-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi/ksantoni-6-35 karboksyylihapon natriumsuola 25,6 16 82833Compound Right shift (mm Hq) 7-propoxixanthone-3-carboxylic acid 13.0 Sodium salt of 7- (methylthio) xanthone-3-carboxylic acid 15.6 5 Sodium salt of 7-isopropoxyxanthone-3-carboxylic acid 9.7 7-hydroxyxanthone-3 Sodium salt of carboxylic acid 5,3 Sodium salt of 7- (3-hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid 25,8 10 7-Butoxycanthone-3-carboxylic acid 6,9 Sodium salt of 7- (2-hydroxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid 25.0 7- (2-hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid 23.1 7- (3-acetoxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid 19.9 2-methoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone Sodium salt 18.8 2-Ethoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone Sodium salt 27.4 2-Propoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone-20 Sodium salt 23.2 2-Butoxy-6- (5-tetrazolyl) ) xanthone 14.6 2-Isopropoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt 12.6 2-Methylthio-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt 9.5 25 2- (3-hydroxypropoxy) -6- (5-Tetrazolyl) -xanthone sodium salt 23.5 2- (2-hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) -xanthone sodium salt 28.7 7-Methoxyxanthene-3-carboxylic acid 17.3 7- (2-acetoxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid 19.0 2- (2-acetoxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) -xanthone 20.0 2- (2-hydroxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) -xanthone sodium salt 32.6 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy / xanthone-6-35 carboxylic acid sodium salt 25.6 16 82833
Yhdiste Oikealle siirty- minen (mm Hq) 2-(2-butyryylioksietoksi)ksantoni-6-kar-boksyylihapon natriumsuola 25,5 2-[2-(2-asetoksletoksi)etoksi7ksantoni-6-5 karboksyylihapon natriumsuola 26,1 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni-natriumsuola 22,2 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihapon natriumsuola 20,0 2-etyylitio-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni-10 natriumsuola 16,6 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksyylihapon natriumsuola 16,2 2-(2-hydroksietyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni 17,7 15 (A)* 7,6 (B) * -1,6* (O* 3,5Compound Right shift (mm Hq) 2- (2-butyryloxyethoxy) xanthone-6-carboxylic acid sodium salt 25.5 2- [2- (2-acetoxyethoxy) ethoxy] xanthone-6-5 carboxylic acid sodium salt 26.1 2- ( 2-Butyryloxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt 22.2 2- (ethylthio) xanthone-6-carboxylic acid sodium salt 20.0 2-ethylthio-6- (5-tetrazolyl) xanthone-10 sodium salt 16 , 6 2- (methylthio) xanthene-6-carboxylic acid sodium salt 16.2 2- (2-hydroxyethylthio) -6- (5-tetrazolyl) xanthone 17.7 15 (A) * 7.6 (B) * -1 , 6 * (O * 3.5
Japanilainen patentti Kokai no. 16821/82: (A): 3-(lH-tetratsol-5-yyli)tioksantoni-10,10-dioksidi 20 (B): 7-metoksi-2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni (C) : 2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni ** tarkoittaa siirtymistä vasemmalleJapanese patent Kokai no. 16821/82: (A): 3- (1H-tetrazol-5-yl) thioxanthone-10,10-dioxide 20 (B): 7-methoxy-2- (1H-tetrazol-6-yl) xanthone (C) : 2- (1H-tetrazol-6-yl) xanthone ** means a shift to the left
Esimerkki II Myrkyllisyysarvot 25 Esitetyt yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti naaraspuolisille CDI-hiirille (Charles River U.K. Ltd).Example II Toxicity Values The disclosed compounds were administered intravenously to female CDI mice (Charles River U.K. Ltd).
Esim. 15a:lie LD5Q:n havaittiin olevan välillä 140 mg/kg - 200 mg/kg (laskettuna vapaana happona).For example, for 15a, the LD5Q was found to be between 140 mg / kg and 200 mg / kg (calculated as free acid).
Esim. 25a:lie LD^q:n havaittiin olevan suurempi 30 kuin 600 mg/kg.For example, the LD50 of 25a was found to be greater than 600 mg / kg.
Esimerkki III Veren varastoiminen Käytettiin steriiliä, suljettua pussia (Fenwal, Travenol Laboratories Ltd., Therford, Norfolk, Englanti), 35 joka oli sopiva 420 ml:n verta keräämiseen ja joka sisälsi 63 ml CPD-hyytymisenestoliuosta. Steriileissä olosuhteissa hyytymisenestoaine poistettiin, sekoitettiin tehokkaan, ei-myrkyllisen määrän (ks. edellä) kanssa kaavan (I) i7 82833 mukaista yhdistettä ja palautettiin pussiin ja pussi suljettiin sitten uudelleen ja varastoitiin huoneen lämpötilassa.Example III Blood Storage A sterile, sealed bag (Fenwal, Travenol Laboratories Ltd., Therford, Norfolk, England) was used which was suitable for collecting 420 ml of blood and containing 63 ml of CPD anticoagulant solution. Under sterile conditions, the anticoagulant was removed, mixed with an effective, non-toxic amount (see above) of a compound of formula (I) 1782833 and returned to the bag and the bag was then resealed and stored at room temperature.
Verta vapaaehtoisilta ihmisluovuttajilta kerättiin sen jälkeen pussiin tavanomaisin menetelmin ja täy-5 tettyä pussia varastoitiin sitten 4-6°C:ssaBlood from human volunteer donors was then collected in a bag by conventional methods and the filled bag was then stored at 4-6 ° C.
Seuraavat esimerkit annetaan kuvaamaan tätä keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteissa.The following examples are provided to illustrate this invention. All temperatures are in degrees Celsius.
Esimerkki 1 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappo 10 A. 2-(4-metoksifenoksi)tereftaalihappoExample 1 7-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid 10 A. 2- (4-methoxyphenoxy) terephthalic acid
Natriummetallia (11,5 g) liuotettiin metano-liin (250 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 4-metoksi-fenolia (62,1 g). Metanoli poistettiin perusteellisesti pyörivällä haihduttimella ja jäljellejäänyt natriumsuo-15 la liuotettiin dimetyylisulfoksidiin. Lisättiin dime- tyyli-2-nitrotereftalaattia (107,6 g) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa 2,5 tuntia. Syntynyt tumma liuos hydrolysoitiin keittämällä palautusjäähdyttäen natriumhydroksidipellettien (70 g) liuoksen kanssa 20 vedessä (500 ml) ja etanolissa (800 ml) 2,5 tuntia.Sodium metal (11.5 g) was dissolved in methanol (250 ml), and to this solution was added 4-methoxyphenol (62.1 g). The methanol was thoroughly removed on a rotary evaporator and the remaining sodium salt was dissolved in dimethyl sulfoxide. Dimethyl 2-nitroterephthalate (107.6 g) was added and the mixture was stirred and heated at 120 ° C for 2.5 hours. The resulting dark solution was hydrolyzed by refluxing with a solution of sodium hydroxide pellets (70 g) in water (500 ml) and ethanol (800 ml) for 2.5 hours.
Liuos tehtiin happameksi kaatamalla ylimäärään jäihin pantua kloorivetyhappoa ja saostunut 2-(4-metoksifenoksi ) tereftaalihappo suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin 90°C:ssa tyhjössä antamaan 125,0 g, 25 sp. 280-283°.The solution was acidified by pouring excess hydrochloric acid on ice and the precipitated 2- (4-methoxyphenoxy) terephthalic acid was filtered off, washed with water and dried at 90 ° C under vacuum to give 125.0 g, 25 m.p. 280-283 °.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(4-etoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 280-281°, valmistettu 4-etoksifenolista, McElvain ja Englehardt1 in menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc., (1944), 66, 1080.In a similar manner the following compounds were prepared: 2- (4-ethoxyphenoxy) terephthalic acid, m.p. 280-281 °, prepared from 4-ethoxyphenol, by the method of McElvain and Englehardt1, J. Amer. Chem. Soc., (1944), 66, 1080.
30 2-(4-propoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 279-281°C, valmistettu 4-propoksifenolista Klarmann, Gatyas ja Shternov-menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.2- (4-propoxyphenoxy) terephthalic acid, m.p. 279-281 ° C, prepared from 4-propoxyphenol by the method of Klarmann, Gatyas and Shternov, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.
2-(4-isopropoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 261 -35 263°, etikkahaposta, valmistettu 4-isopropoksifenolista2- (4-isopropoxyphenoxy) terephthalic acid, m.p. 261-35 263 °, from acetic acid, made from 4-isopropoxyphenol
Klarmann, Gatyas ja Shternov-menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.Klarmann, Gatyas, and Shternov, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.
18 82833 2-(4-metyylitiofenoksi)tereftaalihappo, sp. 294 -296° metanolista, valmistettu 4-(metyylitio)fenolista.18,82833 2- (4-methylthiophenoxy) terephthalic acid, m.p. 294-296 ° from methanol, prepared from 4- (methylthio) phenol.
B. 7-metoksiksantoni-3-karboksyy1ihappo 2-(4-metoksifenoksi)tereftaalihappoa (90,0 g) 5 keitettiin palautusjäähdyttäen fosforioksikloridin (900 ml) kanssa 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos hajotettiin varovasti lisäämällä vettä ja säätämällä lämpötila 40 -50°C:seen lisäämällä jäitä. Saostunut 7-metoksiksantoni- 3-karboksyylihappo suodatettiin erilleen, pestiin vedel-10 lä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista (kui vaamisen jälkeen 80°:ssa tyhjössä sp. 301-302°), Löydetty: C, 66,73 %; H, 3,70 %, C^H^qO^ vaatii C, 66,67 %; H, 3,73 %.B. 7-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid 2- (4-methoxyphenoxy) terephthalic acid (90.0 g) was refluxed with phosphorus oxychloride (900 ml) for 2 hours. The cooled reaction mixture was carefully decomposed by adding water and adjusting the temperature to 40-50 ° C by adding ice. The precipitated 7-methoxycanthone-3-carboxylic acid was filtered off, washed with water and recrystallized from dimethylformamide (after concentration at 80 ° in vacuo, m.p. 301-302 °), Found: C, 66.73%; H, 3.70%, C 18 H 24 N 2 O 2 requires C, 66.67%; H, 3.73%.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 15 Esim. 2: 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 286-289° (ilman uudelleenkiteytystä).The following compounds were prepared in a similar manner: Example 2: 7-ethoxycanthone-3-carboxylic acid, m.p. 286-289 ° (without recrystallization).
Esim. 3: 7-propoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 261-264° dimetyyliformamidista.Example 3: 7-propoxixanthone-3-carboxylic acid, m.p. 261-264 ° from dimethylformamide.
Löydetty: C, 68,84 %; H, 4,91 %.Found: C, 68.84%; H, 4.91%.
20 Laskettu C17H1405:lie: C, 68,46 %; H, 4,70 %.Calcd for C17H14O5: C, 68.46%; H, 4.70%.
Esim. 4: 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 272-275° etikkahaposta.Example 4: 7- (methylthio) xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 272-275 ° from acetic acid.
Löydetty: C, 62,69 %; H, 3,48 %; S, 11,15 %.Found: C, 62.69%; H, 3.48%; S, 11.15%.
Laskettu c15H1()04S: lie: C, 62,94 %; H, 3,49 %; S, 11,19 %. 25 Esimerkki 5 7-isopropoksiksantoni-3-karboksyylihappo 2-(4-isopropoksifenoksi)tereftaalihappoa (13,5 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (150 ml) kanssa 0,5 h,sitten lisättiin ferrikloridia (1,0 g) ja keittä-30 mistä palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 4,5 h. Liika tionyylikloridi haihdutettiin pois ja jäännös kaadettiin veteen. Saostettu tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sekoitettiin ylimäärän kanssa vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta 80-90°:ssa 1,5 h. Liuos 35 tehtiin happameksi 7-isopropoksiksantoni-3-karboksyyli- hapon saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Se kiteytettiin uudelleen ensin I: i9 82833 dimetyylii'ormamidista ja sitten etikkahaposta, sp. 261-263°C. Löydetty: C, 68,12 %? H, 4,60 %.Calcd for c 15 H 10 (O 4 S): C, 62.94%; H, 3.49%; S, 11.19%. Example 5 7-Isopropoxyxanthone-3-carboxylic acid 2- (4-isopropoxyphenoxy) terephthalic acid (13.5 g) was refluxed with thionyl chloride (150 ml) for 0.5 h, then ferric chloride (1.0 g) was added and boiling water was added. from which reflux was continued for a further 4.5 h. Excess thionyl chloride was evaporated off and the residue was poured into water. The precipitated product was filtered off, washed with water and mixed with the excess aqueous sodium bicarbonate solution at 80-90 ° for 1.5 h. Solution 35 was acidified to precipitate 7-isopropoxyxanthone-3-carboxylic acid, which was filtered off, washed with water and dried. It was recrystallized first from I9 82833 dimethylformamide and then from acetic acid, m.p. 261-263 ° C. Found: C, 68.12%? H, 4.60%.
Laskettu C17H1405:lle: C, 68,46 %; H, 4,70 %.Calculated for C 17 H 14 O 5: C, 68.46%; H, 4.70%.
Esimerkki 6 5 7-hvdroksiksantoni-3-karboksyylihappo 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (8,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen bromivedyn 12-%:sen liuoksen kanssa etikkahapossa (500 ml) 28 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostunut tuote suodatettiin eril-10 leen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin 100°:ssa tyh jössä antamaan 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 349-350°.Example 6 7-Hydroxycanthantone-3-carboxylic acid 7-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid (8.0 g) was refluxed with a 12% solution of hydrogen bromide in acetic acid (500 ml) for 28 h. The reaction mixture was poured into ice water and the precipitated product was filtered off. 10 l, washed well with water and dried at 100 ° under vacuum to give 7-hydroxycanthone-3-carboxylic acid, m.p. 349-350 °.
Löydetty: C, 65,59 %? H, 3,14 %.Found: C, 65.59%? H, 3.14%.
Laskettu C^HgO^ille: C, 65,63 %; H, 3,12 %.Calculated for C 12 H 9 O 2: C, 65.63%; H, 3.12%.
15 Esimerkki 7 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo (i) 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (5,0 g) sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli vedetöntä kalium-karbonaattia (50 g) ja dietyylisulfaattia (10,25 ml? 20 12,0 g) dimetyyliformamidissa (150 ml), 5 h ja annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 16 h. Reaktioseos kaadettiin veteen ja jäljelle jäänyt 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihapon etyyliesteri suodatettiin erilleen ja hydrolysoitiin keittämällä sitä liuoksen kanssa, jossa 25 oli natriumhydroksidia (2,0 g) vedessä (200 ml) ja eta nolissa (50 ml), 2 h. Jäähdytetty reaktioseos tehtiin happameksi ylimäärällä kloorivetyhappoa ja saostunut happo suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, sp. 287-289°.Example 7 7-Ethoxycanthone-3-carboxylic acid (i) 7-Hydroxycanthone-3-carboxylic acid (5.0 g) was mixed with a mixture of anhydrous potassium carbonate (50 g) and diethyl sulfate (10.25 ml). .0 g) in dimethylformamide (150 ml) for 5 h and then allowed to stand at room temperature for 16 h. .0 g) in water (200 ml) and ethanol (50 ml), 2 h. The cooled reaction mixture was acidified with excess hydrochloric acid and the precipitated acid was filtered off, washed with water and recrystallized from dimethylformamide, m.p. 287-289 °.
30 Löydetty: C, 67,72 %; H, 4,40 %.Found: C, 67.72%; H, 4.40%.
Laskettu C16H1205:lie: C, 67,60 %; H, 4,26 %.Calcd for C 16 H 12 O 5: C, 67.60%; H, 4.26%.
(iii) (A) Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksy- laatti 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (10,0 g) 35 keitettiin palautusjäähdyttäen metanolin (1,5 1) ja väkevän rikkihapon (15 ml) kanssa 3 h. Kuuma liuos suoda- 20 82833 tettiin ja jäähdytettäessä metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaatti kiteytyi ja suodatettiin erilleen ja kuivattiin, 6,4 g, sp. 268-270°.(iii) (A) Methyl 7-hydroxycanthone-3-carboxylate 7-Hydroxycanthone-3-carboxylic acid (10.0 g) was refluxed with methanol (1.5 L) and concentrated sulfuric acid (15 mL) for 3 h. The hot solution was filtered and on cooling methyl 7-hydroxycanthone-3-carboxylate crystallized and filtered off and dried, 6.4 g, m.p. 268-270 °.
(ii) (B) 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo 5 Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaattia (6,9 g) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen etyylijodidin (9,75 g), kaliumkarbonaatin (75 g) ja asetonin (1 1) kanssa 4 h. Seos suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin asetonilla. Yhdistetty suodos ja pesunes-10 te haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloo- rimetaaniin ja pestiin vedellä. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin antamaan metyyli-7-etoksiksantoni-3-karboksy-laatti, 3,65 g, sp. 169-171°.(ii) (B) 7-Ethoxycanthone-3-carboxylic acid Methyl 7-hydroxycanthone-3-carboxylate (6.9 g) was refluxed with stirring with ethyl iodide (9.75 g), potassium carbonate (75 g) and acetone (1 1) with 4 h. The mixture was filtered hot and the residue was washed with acetone. The combined filtrate and washings were evaporated to dryness and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The solution was dried and evaporated to give methyl 7-ethoxycanthone-3-carboxylate, 3.65 g, m.p. 169-171 °.
Esteri (3,6 g) hydrolysoitiin keittämällä sitä 15 liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) vedessä (250 ml) ja etanolissa (50 ml), 2 h. Syntynyt liuos tehtiin happameksi ylimäärällä laimeata kloori-vetyhappoa ja saostunut tuote suodatettiin erilleen antamaan 7-etoksiksantoni-3-karboksylihappo (uudelleen-. 20 kiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista sp. 290-291°!.The ester (3.6 g) was hydrolyzed by boiling with a solution of sodium hydroxide (2.0 g) in water (250 ml) and ethanol (50 ml) for 2 h. The resulting solution was acidified with excess dilute hydrochloric acid and the precipitated product filtered off to give 7-ethoxycanthone-3-carboxylic acid (after recrystallization from dimethylformamide, m.p. 290-291 °).
Samalla tavalla valmistettiin:In a similar manner were prepared:
Esim. 8: 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 245-246° uudelleenkiteytettynä etikkahaposta.Example 8: 7- (3-hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 245-246 ° recrystallized from acetic acid.
3-bromi-l-propanolista (välituotteena muodostuneen 7—(3— 25 hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihapon metyylieste-rin sp. 161-162° metanolista) .From 3-bromo-1-propanol (intermediate methyl ester of 7- (3-25 hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 161-162 ° from methanol).
Löydetty: C, 65,15 %; H, 4,56 %.Found: C, 65.15%; H, 4.56%.
Laskettu C^H^Og:lie: C, 64,97 %; H, 4,49 %.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2: C, 64.97%; H, 4.49%.
Esim. 9: 7-butoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 225-30 227°.Example 9: 7-butoxycanthone-3-carboxylic acid, m.p. 225-30 227 °.
Löydetty: C, 69,09 %; H, 5,16 %.Found: C, 69.09%; H, 5.16%.
Laskettu: C^gH^gO^:lie: C, 69,22 %; H, 5,11 %.Calculated for C 18 H 28 N 2 O 2: C, 69.22%; H, 5.11%.
Esim. 10: 7-propoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 262-263°, n-propyylijodidista (metyyliesteri, sp.Example 10: 7-propoxixanthone-3-carboxylic acid, m.p. 262-263 °, from n-propyl iodide (methyl ester, m.p.
35 151-152°).35 151-152 °).
21 8283321 82833
Esimerkki 11 7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (3,0 g) , etyleenikarbonaattia (13,0 g) ja tetrametyyliammoniumjodi-5 dia (0,07 g) kuumennettiin yhdessä 135-140°C:ssa 4 h.Example 11 7- (2-Hydroxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid 7-Hydroxycanthone-3-carboxylic acid (3.0 g), ethylene carbonate (13.0 g) and tetramethylammonium iodine-5 dia (0.07 g) were heated together to 135- At 140 ° C for 4 h.
Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin kloroformilla ja kiinteä jäännös suodatettiin erilleen ja sitä keitettiin liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) etanolissa (40 ml) ja vedessä (60 ml), 5 h. Reaktioseos 10 laimennettiin sitten vedellä, suodatettiin ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla ja kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen kiehuvasta dimetyyliformamidista antamaan 7-(2-hydroksietoksi)-ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 265-267°.The cooled reaction mixture was diluted with chloroform and the solid residue was filtered off and boiled with a solution of sodium hydroxide (2.0 g) in ethanol (40 ml) and water (60 ml) for 5 h. The reaction mixture was then diluted with water, filtered and acidified with dilute hydrochloric acid and the solid product was filtered off and recrystallized from boiling dimethylformamide to give 7- (2-hydroxyethoxy) -xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 265-267 °.
15 Löydetty: C, 63,43 %; H, 4,11 %.Found: C, 63.43%; H, 4.11%.
Laskettu :lie: C, 64,00 %; H, 4,03 %.Calculated: lie: C, 64.00%; H, 4.03%.
Esimerkki 12 7-(2-hvdroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaattia 20 (2,0 g), propyleenikarbonaattia (10,0 g) ja tetrametyy- liammoniumjodidia (0,20 g) kuumennettiin yhdessä 170°:ssa 4 h. Jäähdytettyä reaktioseosta keitettiin sitten palautus jäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (6,0 g) vedessä (200 ml) ja etanolissa (200 ml), 25 30 min. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja tehtiin happameksi ylimäärällä laimeata kloorivetyhappoa. Saos-tettu tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti uudelleen seoksesta, jossa oli 95 % 2-bu-tanonia ja 5 % vettä, antamaan 7-(2-hydroksi-propoksi)-30 ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 252-254° (rakenne vah vistettu protonimagneettisella resonanssispektroskopi-alla).Example 12 7- (2-Hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid Methyl 7-hydroxycanthone-3-carboxylate 20 (2.0 g), propylene carbonate (10.0 g) and tetramethylammonium iodide (0.20 g) were heated together. At 170 ° for 4 h. The cooled reaction mixture was then refluxed with a solution of sodium hydroxide (6.0 g) in water (200 ml) and ethanol (200 ml) for 30 min. The solution was cooled, filtered and acidified with excess dilute hydrochloric acid. The precipitated product was filtered, washed with water and recrystallized twice from a mixture of 95% 2-butanone and 5% water to give 7- (2-hydroxypropoxy) -30 xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 252-254 ° (structure confirmed by proton magnetic resonance spectroscopy).
Löydetty: C, 65,06 %; H, 4,54 %.Found: C, 65.06%; H, 4.54%.
Laskettu C^yH^Og: lie: C, 64,96 %; H, 4,49 %.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2: C, 64.96%; H, 4.49%.
22 8283322 82833
Esimerkki 13 7- (3-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihap-poa (8,8 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etikkahapon 5 anhydridin (200 ml) kanssa 2 h. Syntynyt liuos suodatet tiin ja ylimääräinen anhydridi haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen etikkahaposta antamaan 7-(3-asetoksi-propoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo, 10 sp. 236-237°.Example 13 7- (3-Acetoxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid 7- (3-Hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid (8.8 g) was refluxed with acetic anhydride (200 ml) for 2 h. The resulting solution was filtered. and the excess anhydride was evaporated. The residual solid was washed with water, dried and then recrystallized from acetic acid to give 7- (3-acetoxy-propoxy) xanthone-3-carboxylic acid, 10 m.p. 236-237 °.
Löydetty: C, 63,94 %? H, 4,51 %.Found: C, 63.94%? H, 4.51%.
Laskettu C^gH^O^: lie: C, 64,04 %; H, 4,53 %.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2: C, 64.04%; H, 4.53%.
Esimerkki 14 7-metoksi-3-(5-tetratsolyyli)ksantoni 15 (A) 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidi 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (20,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (200 ml) kanssa 2 tuntia. Liika tionyylikloridi haihdutettiin perusteellisesti liuoksesta ja jäljellejäänyt happoklo-: 20 ridi lisättiin 0,880 ammoniakkiin (200 ml) sekoittaen.Example 14 7-Methoxy-3- (5-tetrazolyl) xanthone 15 (A) 7-Methoxyxanthone-3-carboxamide 7-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid (20.0 g) was refluxed with thionyl chloride (200 ml) for 2 hours. Excess thionyl chloride was evaporated thoroughly from solution and the remaining acid chloride was added to 0.880 ammonia (200 ml) with stirring.
Kiinteä 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidi suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin 80°:ssa tyhjössä antamaan 19,6 g, sp. 285-287°.The solid 7-methoxycanthone-3-carboxamide was filtered off, washed with water and dried at 80 ° under vacuum to give 19.6 g, m.p. 285-287 °.
Seuraavat amidit valmistettiin samalla tavalla: 25 7-etoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 311-314°.The following amides were prepared in a similar manner: 7-ethoxycanthone-3-carboxamide, m.p. 311-314 °.
7-butoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 222-225°.7-butoxycanthone-3-carboxamide, m.p. 222-225 °.
7-(3-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksiamidi, sp. 205-209°.7- (3-acetoxypropoxy) xanthone-3-carboxamide, m.p. 205-209 °.
7-(2-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksiamidi, 30 sp. 196-198° etikkahaposta.7- (2-acetoxypropoxy) xanthone-3-carboxamide, 30 m.p. 196-198 ° from acetic acid.
7-propoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 272-274°. 7-isopropoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 234-239°. 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksiamidi, sp. 228-234°.7-propoxyxanthone-3-carboxamide, m.p. 272-274 °. 7-isopropoxyxanthone-3-carboxamide, m.p. 234-239 °. 7- (methylthio) xanthone-3-carboxamide, m.p. 228-234 °.
35 (B) 6-syaani-2-roetoksiksantoni 23 82833 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidia (1,15 g) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli tionyy-likloridia (5,0 ml) dimetyyliformamidissa (25 ml), 0-5°:ssa n. 5 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 0-5°:ssa 5 1 h ja kaadettiin sitten jäihin. Saostunut kiinteä tuo te suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista antamaan 6-syaani-2-metoksiksantonia, 0,60 g, sp. 254-255°.35 (B) 6-Cyano-2-roethoxycantone 23,82833 7-Methoxyxanthone-3-carboxamide (1.15 g) was added to a stirred solution of thionyl chloride (5.0 ml) in dimethylformamide (25 ml), 0-5 ° in about 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 0-5 ° for 5 h and then poured onto ice. The precipitated solid product was filtered off, washed with water and recrystallized from dimethylformamide to give 6-cyano-2-methoxyxanthone, 0.60 g, m.p. 254-255 °.
Seuraavat nitriilit valmistettiin samalla tavalla: 10 6-syaani-2-etoksiksantoni, sp. 204-205°, dime tyyliformamidista.The following nitriles were prepared in a similar manner: 6-cyano-2-ethoxyxanthone, m.p. 204-205 °, dime from style formamide.
2-butoksi-6-syaaniksantoni, sp. 156-157° etikkahaposta.2-butoxy-6-cyanoanthantone, m.p. 156-157 ° from acetic acid.
2-(3-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantoni, sp. 158-15 160° etanolista.2- (3-acetoxypropoxy) -6-cyanoanthantone, m.p. 158-15 ° C from ethanol.
2-(2-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantoni, sp. 139-140° metanolista.2- (2-acetoxypropoxy) -6-cyanoanthantone, m.p. 139-140 ° from methanol.
6-syaani-2-propoksiksantoni, sp. 166-167° dimetyyliformamidista.6-cyano-2-propoxyxanthone, m.p. 166-167 ° from dimethylformamide.
20 6-syaani-2-isopropoksiksantoni, sp. 145-146° vesipitoisesta dimetyyliformamidista.6-cyano-2-isopropoxyxanthone, m.p. 145-146 ° from aqueous dimethylformamide.
6-syaani-2-(metyylitio)ksantoni, sp. 209-210° vesipitoisesta dimetyyliformamidista.6-cyano-2- (methylthio) xanthone, m.p. 209-210 ° from aqueous dimethylformamide.
(C) 2-metoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 25 6-syaani-2-metoksiksantonia (12,6 g) kuumennet tiin natriumatsidin (3,41 g) ja ammoniumkloridin (2,95 g) kanssa dimetyyliformamidissa (100 ml) 125°:ssa 6 h. Reak-tioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi ylimäärällä kloorivetyhappoa. Saostunut 2-metoksi-6-(5-30 tetratsolyyli)ksantoni suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, hajoaa n. 300°:n yläpuolella.(C) 2-Methoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone 6 6-Cyano-2-methoxyxanthone (12.6 g) was heated with sodium azide (3.41 g) and ammonium chloride (2.95 g) in dimethylformamide (100 ml) at 125 ° for 6 h. The reaction mixture was diluted with water and acidified with excess hydrochloric acid. The precipitated 2-methoxy-6- (5-30 tetrazolyl) xanthone was filtered off, washed with water and recrystallized from dimethylformamide, decomposing above about 300 °.
Löydetty: C, 60,82 %; H, 3,45 %; N, 18,91 %.Found: C, 60.82%; H, 3.45%; N, 18.91%.
Laskettu ci5HioN4°3:lle: C, 61,22 %; H, 3,42 % N, 19,04%.Calculated for c 15 H 10 N 4 O 3: C, 61.22%; H, 3.42% N, 19.04%.
35 Samalla tavalla valmistettiin: 24 8283335 In a similar manner prepared: 24 82833
Esim. 15; 2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoniEg 15; 2-ethoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone
Hajosi 272-274°:ssa, dimetyyliformamidista.Decomposed at 272-274 °, from dimethylformamide.
Löydetty: C, 62,01 %; H, 3,94 %; N, 18,20 %.Found: C, 62.01%; H, 3.94%; N, 18.20%.
Laskettu C16H12N403 :lle: C, 62,33 %,♦ H, 3,92 %; N, 18,17 %.Calculated for C 16 H 12 N 4 O 3: C, 62.33%, ♦ H, 3.92%; N, 18.17%.
5 Esim. 16: 2-propoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoniExample 16: 2-Propoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone
Hajosi 272-273°:ssa, dimetyyliformamidista.Decomposed at 272-273 °, from dimethylformamide.
Löydetty: C, 63,93 %? H, 4,37 %; N, 17,15 %.Found: C, 63.93%? H, 4.37%; N, 17.15%.
Laskettu c17H14N403:lie: C, 63,35 %; H, 4,38 %; N, 17,38 %. Esim. 17: 2-butoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 10 Hajosi 249-250°:ssa, dimetyyliformamidista.Calculated for c17H14N4O3: C, 63.35%; H, 4.38%; N, 17.38%. Example 17: 2-Butoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone 10 Decomposed at 249-250 °, from dimethylformamide.
Löydetty: C, 64,37 %; H, 4,71 %; N, 16,54 %.Found: C, 64.37%; H, 4.71%; N, 16.54%.
Laskettu c18H16N403:lie: C, 64,28 %; H, 4,79 % ; N, 16,66 %. Esim. 18: 2-isopropoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni Hajosi 263-265°:ssa, 2-metoksietanolista.Calculated for c 18 H 16 N 4 O 3: C, 64.28%; H, 4.79%; N, 16.66%. Example 18: 2-Isopropoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone Decomposed at 263-265 °, from 2-methoxyethanol.
15 Löydetty: C, 63,27 %; H, 4,37 %; N, 17,25 %.Found: C, 63.27%; H, 4.37%; N, 17.25%.
Laskettu C37H34N403:lie: C, 63,35 %; H, 4,35 %; N, 17,39 %.Calcd for C37H34N4O3: C, 63.35%; H, 4.35%; N, 17.39%.
Esim. 19: 2-(metyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoniExample 19: 2- (methylthio) -6- (5-tetrazolyl) xanthone
Sp. 253-255°, vesipitoisesta 2-metoksietanolista. Löydetty: C, 58,34 %; H, 3,23 %; N, 17,97 %; S, 10,29 %.Sp. 253-255 °, from aqueous 2-methoxyethanol. Found: C, 58.34%; H, 3.23%; N, 17.97%; S, 10.29%.
20 Laskettu c15H10N402S:lie: C, 58,06 %; H, 3,22 %; N, 18,06 %j S, 10,32 %.Calcd for C 15 H 10 N 4 O 2 S: C, 58.06%; H, 3.22%; N, 18.06% and S, 10.32%.
Esimerkki 20 2-(3-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 2-(3-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantonia (3,25 g), 25 natriumatsidia (0,66 g), ammoniumkloridia (0,57 g) ja di- metyyliformamidia (50 ml) kuumennettiin yhdessä 125°C:ssa 5 h. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella. Liuosta uutettiin kahdesti kloroformilla muuttumattoman nitriilin poistamiseksi ja 30 tehtiin sitten happameksi kloorivetyhapolla saostamaan raakaa -2-(3-asetoksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksanto-nia, 2,85 g, sp. 240° (hajosi).Example 20 2- (3-Hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone 2- (3-acetoxypropoxy) -6-cyanoanthantone (3.25 g), sodium azide (0.66 g), ammonium chloride (0.57 g) g) and dimethylformamide (50 ml) were heated together at 125 ° C for 5 h. The reaction mixture was poured into water and basified with sodium hydroxide solution. The solution was extracted twice with chloroform to remove the unchanged nitrile and then acidified with hydrochloric acid to precipitate crude -2- (3-acetoxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone, 2.85 g, m.p. 240 ° (decomposed).
Asetoksi-yhdistettä (1,5 g) keitettiin palautus-jäähdyttäen natriumhydroksidin (3,0 g) kanssa vedessä 35 (30 ml) 1,5 h ja liuos tehtiin happameksi kloorivetyha polla. Saostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin 25 82833 uudelleen dimetyyliformamidista antamaan 2-(3-hydroksi-propoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni, sp. 270° (hajosi). Löydetty: C, 60,37 %; H, 4,27 %; N, 16,72 %.The acetoxy compound (1.5 g) was refluxed with sodium hydroxide (3.0 g) in water 35 (30 ml) for 1.5 h and the solution was acidified with hydrogen chloride. The precipitated precipitate was filtered and recrystallized from dimethylformamide to give 2- (3-hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone, m.p. 270 ° (decomposed). Found: C, 60.37%; H, 4.27%; N, 16.72%.
Laskettu 01?Η14Ν404 :lle: C, 60,35 %,♦ H, 4,17 %, N, 16,56 %. 5 Samalla tavalla valmistettiin:Calculated for 01? 1414404: C, 60.35%, ♦ H, 4.17%, N, 16.56%. 5 In the same way:
Esim. 21: 2-(2-hydroksipropoksi)-6-(5-tetrasolyyli)ksantoni Sp. 250° (hajosi).Example 21: 2- (2-hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone M.p. 250 ° (decomposed).
Löydetty: C, 60,08 %; H, 4,21 %; N, 16,62 %.Found: C, 60.08%; H, 4.21%; N, 16.62%.
Laskettu c17H14N404:lie: C, 60,35 %; H, 4,17 %; N, 16,56 %. 10 Esimerkki 22 7-metoksiksanteeni-3-karboksyylihappo 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (10,0 g) pelkistettiin Clemmensen-menetelmällä käyttäen sinkki-amalgaamaa, joka oli valmistettu sinkkijauheesta (100 g) 15 ja merkurikloridista (8,0 g), etikkahapossa ympäristön lämpötilassa. Tuote, 7-metoksiksanteeni-3-karboksyyli-happo, saatiin kromatografiällä piihappogeelillä eluoi-den 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla ja sen sulamispiste oli 259-261°.Calculated for c17H14N4O4: C, 60.35%; H, 4.17%; N, 16.56%. Example 22 7-Methoxyxanthene-3-carboxylic acid 7-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid (10.0 g) was reduced by the Clemmensen method using zinc amalgam prepared from zinc powder (100 g) and mercuric chloride (8.0 g). in acetic acid at ambient temperature. The product, 7-methoxyxanthene-3-carboxylic acid, was obtained by chromatography on silica gel eluting with 5% methanol in chloroform and had a melting point of 259-261 °.
20 Löydetty: C, 70,41 %; H, 4,78 %.Found: C, 70.41%; H, 4.78%.
Laskettu :lie: C, 70,30 %; H, 4,72 %.Calculated: lie: C, 70.30%; H, 4.72%.
Natriumsuolojen valmistus 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuo-la (esim, la) 25 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (32,9 g) kuumennettiin liuoksen kanssa, jossa oli natriumbikarbonaattia (10,08 g) vedessä (1 1), liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljellejäänyt sakka jauhettiin jauheeksi ja kuivattiin tyhjössä kalsiumkloridilla anta-30 maan natriumsuola, jossa anlyysin mukaan oli 0,25 moolia kidevettä.Preparation of sodium salts Sodium salt of 7-methoxyxanthone-3-carboxylic acid (e.g., 1a) 25-Methoxyxanthone-3-carboxylic acid (32.9 g) was heated with a solution of sodium bicarbonate (10.08 g) in water (1 L), the solution was filtered and evaporated to dryness. The remaining precipitate was ground to a powder and dried in vacuo with calcium chloride to give the sodium salt of 30 mg, which was analyzed to contain 0.25 moles of water of crystallization.
Löydetty: C, 60,61 %; H, 3,22 %.Found: C, 60.61%; H, 3.22%.
Laskettu C15HgNa05.0,25 H20:lle: C, 60,72 %; H, 3,23 %.Calculated for C 15 H 9 NaO 5.0.25 H 2 O: C, 60.72%; H, 3.23%.
Seuraavat natriumsuolat valmistettiin samalla ta-35 valla täysin luonnehdituista vapaista karboksyylihapoista tai tetratsoleista. Kideveden moolimäärä voi vaihdella 26 82833The following sodium salts were prepared in the same manner from fully characterized free carboxylic acids or tetrazoles. The molar amount of crystal water can vary from 26 to 82833
Sciman natriumsuolan eri valmistuksille kuivausolosuh-teiden ja altistamisen ilmakehän kosteudelle mukaani 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola (esim. 2a) 5 Pakastekuivattu, monohydraatti.For various preparations of Scima's sodium salt under drying conditions and exposure to atmospheric humidity, I included the sodium salt of 7-ethoxycanthone-3-carboxylic acid (e.g. 2a) 5 Freeze-dried monohydrate.
Löydetty: C, 59,43 %; H, 3,52 %.Found: C, 59.43%; H, 3.52%.
Laskettu ci6HnNa05· Heille: C, 59,26 %; H, 4,04 %.Calculated for C 16 H 11 NaO 5 · Found: C, 59.26%; H, 4.04%.
7-propoksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 3a) 10 Pakastekuivattu, monohydraatti.Sodium salt of 7-propoxyxanthone-3-carboxylic acid (Ex. 3a) 10 Freeze-dried monohydrate.
Löydetty: C, 60,49 %; H, 4,12 %.Found: C, 60.49%; H, 4.12%.
Laskettu C^H-^NaOj.. H20: lie: C, 60,35 %; H, 4,47 %.Calcd for C 12 H 12 N 2 O 2 • H 2 O: C, 60.35%; H, 4.47%.
7-isopropoksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 5a) 15 Pakastekuivattu, monohydraatti.Sodium salt of 7-isopropoxyxanthone-3-carboxylic acid (Ex. 5a) 15 Freeze-dried monohydrate.
Löydetty: C, 59,72 %; H, 4,00 %; kuibaushäviö 120°:ssa, 4,94 %.Found: C, 59.72%; H, 4.00%; drying loss at 120 °, 4.94%.
Laskettu C17H13Na05. t^O-.lle: C, 60,35 %; H, 4,47 %; H20, 5,33 %.Calculated for C17H13Na05. for T 0 O: C, 60.35%; H, 4.47%; H 2 O, 5.33%.
20 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksyylihapon natrium- suola (Esim. 4a)Sodium salt of 7- (methylthio) xanthone-3-carboxylic acid (Example 4a)
Pakastekuivattu, monohydraatti Löydetty: C, 55,63 %; H, 3,21 %; S, 9,70 %; kuivaus-häviö 120°:ssa, 4,78 %.Freeze-dried, monohydrate Found: C, 55.63%; H, 3.21%; S, 9.70%; drying loss at 120 °, 4.78%.
25 Laskettu C15HgNa04S. Heille: C, 55,20 %; H, 3,40 %; S, 9,82 %; H20, 5,52 %. 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 6a)25 Calculated for C15HgNaO4S. Found: C, 55.20%; H, 3.40%; S, 9.82%; H 2 O, 5.52%. Sodium salt of 7-hydroxycanthone-3-carboxylic acid (Ex. 6a)
Kuivattu huoneen lämpötilassa tyhjössä; dihydraatti. 30 Löydetty: C, 53,67 %; H, 2,79 %.Dried at room temperature under vacuum; dihydrate. Found: C, 53.67%; H, 2.79%.
Laskettu C^^H^NaO^.2 H20:lle: C, 53,50 %; H, 3,53 %.Calculated for C 12 H 12 N 2 O 2 • 2 H 2 O: C, 53.50%; H, 3.53%.
7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyy1ihapon natriumsuola (Esim. 11a)Sodium salt of 7- (2-hydroxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid (Ex. 11a)
Kuivattu huoneen lämpötilassa; seskvihydraatti.Dried at room temperature; sesquihydrate.
35 Löydetty: C, 54,93 %; H, 3,92 %.Found: C, 54.93%; H, 3.92%.
Laskettu c16HnNa06.1,5 Heille: C, 55,02 %; H, 4,04 %.Calculated for C 16 H 11 NaO 6 1.5 D: C, 55.02%; H, 4.04%.
27 82833 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola (Esim. 8a)27 82833 Sodium salt of 7- (3-hydroxypropoxy) xanthone-3-carboxylic acid (Ex. 8a)
Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, hemihydraatti.Dried at 80 ° under vacuum, hemihydrate.
Löydetty: C, 55,68 %; H, 3,64 %.Found: C, 55.68%; H, 3.64%.
5 Laskettu C17H13N4Na04.0,5 H20:lle: C, 55,29 %; H, 3,82 %.Calcd for C 17 H 13 N 4 NaO 4 .0.5 H 2 O: C, 55.29%; H, 3.82%.
2-metoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium-suola (Esim. 14a)2-Methoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 14a)
Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, altistettu ilmalle huoneen lämpötilassa. Tetrahydraatti.Dried at 80 ° in vacuo, exposed to air at room temperature. Tetrahydrate.
10 Löydetty: C, 46,44 %; H, 4,34 %; N, 14,58 %.Found: C, 46.44%; H, 4.34%; N, 14.58%.
Laskettu C15H9N4Na03.4 H20:lle: C, 46,40 %; H, 4,41 %; N, 14,43 %.Calculated for C 15 H 9 N 4 NaO 3 .4 H 2 O: C, 46.40%; H, 4.41%; N, 14.43%.
2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola (Esim. 15a) 15 Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, altistettu ilmalle huoneen lämpötilassa. Monohydraatti.2-Ethoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 15a) Dried at 80 ° in vacuo, exposed to air at room temperature. The monohydrate.
Löydetty: C, 55,34 %; H, 4,00 %; N, 16,11 %.Found: C, 55.34%; H, 4.00%; N, 16.11%.
Laskettu C16H11N4Na03.H20:lle: C, 55,17 %; H, 3,76 %, N, 16,08 %.Calculated for C 16 H 11 N 4 NaO 3 .H 2 O: C, 55.17%; H, 3.76%, N, 16.08%.
20 2-propoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium suola (Esim. 16a)2-Propoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 16a)
Kuivattu huoneen lämpötilassa, 2,25-hydraatti. Löydetty: C, 53,15 *; H, 4,36 %; N, 14,65 %.Dried at room temperature, 2,25-hydrate. Found: C, 53.15 *; H, 4.36%; N, 14.65%.
Laskettu ci7Hi4N4Na03. 2,25 H20:lle: C, 53,05 %; H, 4,58 %; 25 N, 14,56 %.Calculated for ci7Hi4N4NaO3. 2.25 for H 2 O: C, 53.05%; H, 4.58%; 25 N, 14.56%.
2-isopropoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola (Esim. 18a)2-Isopropoxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 18a)
Pakastekuivattu, 3,5-hydraatti.Freeze-dried, 3,5-hydrate.
Löydetty: C, 50,13 %; H, 4,58 %; N, 13,36 %; kuivaushä-30 viö 120°:ssa 14,77 %.Found: C, 50.13%; H, 4.58%; N, 13.36%; drying time at 120 ° 14.77%.
Laskettu ci7Hi3N4Na03.3,5 H20:lle: C, 50,12 %; H, 4,95 %; N, 13,75 %; H20, 15,48 %.Calculated for c17H13N4NaO3.3.5 H2O: C, 50.12%; H, 4.95%; N, 13.75%; H 2 O, 15.48%.
28 82833 2-(metyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium-suola (Esim. 19a)28 82833 2- (Methylthio) -6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 19a)
Pakastekuivattu, trihydraatti.Freeze-dried, trihydrate.
Löydetty: C, 46,69 %; H, 3,74 %; N, 14,31 %; S, 8,11 %; 5 kuivaushäviö 120°:ssa 13,81 %.Found: C, 46.69%; H, 3.74%; N, 14.31%; S, 8.11%; 5 Loss on drying at 120 ° 13.81%.
Laskettu c15HgN4Na02S.3 H20:lle: C, 46,63 %; H, 3,91 %; N, 14,50 %; S, 8,30 %; H20, 13,99 %.Calculated for c 15 H 9 N 4 NaO 2 S 3 H 2 O: C, 46.63%; H, 3.91%; N, 14.50%; S, 8.30%; H 2 O, 13.99%.
2-(2-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola (Esim. 21a) 10 Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, monohydraatti.2- (2-Hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt (Ex. 21a) 10 Dried at 80 ° under vacuum, monohydrate.
Löydetty: C, 53,96 %; H, 4,00 %; N, 14,58 %.Found: C, 53.96%; H, 4.00%; N, 14.58%.
Laskettu ci7Hi3N4Na04.H20:lie: C, 53,97 %; H, 4,07 %; N, 14,81 %.Calcd for C 17 H 13 N 4 NaO 4 .H 2 O: C, 53.97%; H, 4.07%; N, 14.81%.
2-(3-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksanto-15 ni-natriumsuola (Esim. 20a)2- (3-hydroxypropoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanto-15 sodium salt (Ex. 20a)
Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, kolmannes-hydraatti. Löydetty: C, 58,68 %; H, 3,64 %; N, 15,14 %.Dried at 80 ° under vacuum, one-third hydrate. Found: C, 58.68%; H, 3.64%; N, 15.14%.
Laskettu c37H33N4Na04.0,33 H20:lle: C, 55,74 %; H, 3,76 %; N, 15,29 %.Calculated for c37H33N4NaO4.0.33 H2O: C, 55.74%; H, 3.76%; N, 15.29%.
20 Esimerkki 23 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappoa (4,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etikkahapon an-hydridin (200 ml) kanssa 3 tuntia. Liuos haihdutettiin 25 kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahaposta antamaan 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 248-249°C.Example 23 7- (2-Acetoxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid 7- (2-Hydroxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid (4.0 g) was refluxed with acetic anhydride (200 ml) for 3 hours. The solution was evaporated to dryness and the residue recrystallized from acetic acid to give 7- (2-acetoxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid, m.p. 248-249 ° C.
Löydetty: C, 63,08 %; H, 4,18 %.Found: C, 63.08%; H, 4.18%.
Laskettu ci8H14°7:lle: C, 63,16 %; H, 4,12 %.Calculated for c 18 H 14 O 7: C, 63.16%; H, 4.12%.
30 Esimerkki 24 2-(2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni (A) 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksiamidi 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihap-poa (3,4 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyyliklo-35 ridia (50 ml) kanssa 2 h. Saatu liuos haihdutettiin kui- 29 82833 viin ja jäämähappokloridi lisättiin jääkylmään väkevään ammoniakkiliuokseen sekoittaen. 2 tunnin kuluttua amidi suodatettiin erilleen ja kuivattiin antamaan 3,3 g, sp. 230-232°C.Example 24 2- (2-Acetoxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone (A) 7- (2-acetoxyethoxy) xanthone-3-carboxamide 7- (2-acetoxyethoxy) xanthone-3-carboxylic acid 4.4 g) was refluxed with thionyl chloride (50 ml) for 2 h. The resulting solution was evaporated to dryness and the residual acid chloride was added to ice-cold concentrated ammonia solution with stirring. After 2 hours, the amide was filtered off and dried to give 3.3 g, m.p. 230-232 ° C.
5 (B) 2-(2-asetoksietoksi)-6-syaaniksantoni5 (B) 2- (2-acetoxyethoxy) -6-cyanoanthantone
Amidi vaiheesta (A) (3,3 g) lisättiin liuokseen, jossa oli tionyylikloridia (7 ml) dimetyyliformamidis-sa (50 ml) -10°C:ssa. Seosta sekoitettiin jäähaudeläm-pötilassa 3 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Saostunut 10 nitriili suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 2,9 g, sp. 194-196°C.The amide from step (A) (3.3 g) was added to a solution of thionyl chloride (7 ml) in dimethylformamide (50 ml) at -10 ° C. The mixture was stirred at ice bath temperature for 3 h and then poured into ice water. The precipitated nitrile was filtered, washed with water and dried to give 2.9 g, m.p. 194-196 ° C.
(C) 2-(2-asetoksletoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni(C) 2- (2-acetoxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone
Syaaniksantonia vaiheesta (B) (2,9 g), natrium- 15 atsidia (0,61 g), ammoniumkloridia (0,53 g) ja dimetyy- liformamidia (50 ml) kuumennettiin yhdessä 125°:ssa 8 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kloorivetyhapon (ylimäärin) jäihin pantuun liuokseen ja tuote suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen dimetyyliformamidista 20 antoi otsikkoyhdisteen, sp. 216-218°C.Cyanoanthantone from step (B) (2.9 g), sodium azide (0.61 g), ammonium chloride (0.53 g) and dimethylformamide (50 ml) were heated together at 125 ° for 8 hours. The reaction mixture was poured into an ice-cold solution of hydrochloric acid (excess) and the product was filtered off and dried. Recrystallization from dimethylformamide gave the title compound, m.p. 216-218 ° C.
Löydetty: C, 58,96 %; H, 3,84 %; N, 15,01 %.Found: C, 58.96%; H, 3.84%; N, 15.01%.
Laskettu c18H14N405:lie: C, 59,02 %; H, 3,85 %; N, 15,29 %.Calculated for c 18 H 14 N 4 O 5: C, 59.02%; H, 3.85%; N, 15.29%.
Esimerkki 25 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetrasolyyli)ksantoni 25 2- (2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantonia (1,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) vedessä (20 ml), 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja kaadettiin ylimäärään vesipitois-i ta kloorivetyhappoa ja saostunut tuote suodatettiin, pes- 30 tiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen dime tyyliformamidista antoi otsikkoyhdisteen, sp. 270°C (hajoaa).Example 25 2- (2-Hydroxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone 2- (2-Acetoxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone (1.0 g) was refluxed with a solution of sodium hydroxide ( 2.0 g) in water (20 ml), 2.5 h. The solution was cooled and poured into excess aqueous hydrochloric acid and the precipitated product was filtered, washed with water and dried. Recrystallization from dime-style formamide gave the title compound, m.p. 270 ° C (decomposes).
30 8283330 82833
Natriumsuola (Esim. 25a)Sodium salt (Ex. 25a)
Vapaa tetratsoli (13,45 g) liuotettiin lämmittäen liuokseen, jossa oli natriumbikarbonaattia (3,48 g) vedessä (150 ml). Jäähdytetty liuos suodatettiin, uutet-5 tiin kerran kloroformilla ja haihdutettiin kuiviin.The free tetrazole (13.45 g) was dissolved with heating in a solution of sodium bicarbonate (3.48 g) in water (150 ml). The cooled solution was filtered, extracted once with chloroform and evaporated to dryness.
Jäännös kuivattiin huoneen lämpötilassa tyhjössä fosfo-ripentoksidilla antamaan 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuoladihydraatti.The residue was dried at room temperature in vacuo over phosphorus pentoxide to give 2- (2-hydroxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone sodium salt dihydrate.
Löydetty: C, 50,46 %; H, 3,79 %; N, 14,52 %.Found: C, 50.46%; H, 3.79%; N, 14.52%.
10 Laskettu c16H15N4Na06:lle: C, 50,26 %; H, 3,95 %; N, 14,66%.Calculated for c 16 H 15 N 4 NaO 6: C, 50.26%; H, 3.95%; N, 14.66%.
Esimerkki 26 2-^2-(2-hydroksietoksi)etoksi7ksantoni-6-kar-boksyylihappo 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (75,0 g), 15 etyleenikarbonaattia (325 g) ja tetrabutyyliammoniumjodi- dia (1,75 g) kuumennettiin sekoittaen 175°C:ssa 5 h. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin metanolilla ja kiinteä jäännös suodatettiin ja sitä keitettiin natrium-hydroksidin (175 g) kanssa etanolissa (1,0 1) ja vedes-20 sä (1,0 1) 4 h. Seos suodatettiin ja suodos laimennet tiin vedellä (2,0 1) ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, sp. 188°C.Example 26 2- [2- (2-Hydroxyethoxy) ethoxy] xanthone-6-carboxylic acid 7-Hydroxycanthone-3-carboxylic acid (75.0 g), ethylene carbonate (325 g) and tetrabutylammonium iodide (1.75 g) were heated. with stirring at 175 ° C for 5 h. The cooled reaction mixture was diluted with methanol and the solid residue was filtered and boiled with sodium hydroxide (175 g) in ethanol (1.0 L) and water (1.0 L) for 4 h. filtered and the filtrate was diluted with water (2.0 L) and acidified with dilute hydrochloric acid. The solid product was filtered, washed with water and recrystallized from 2-methoxyethanol, m.p. 188 ° C.
25 Analyysi:25 Analysis:
Laskettu, %: C, 62,78; H, 4,68 Löydetty, %: C, 62,52; H, 4,73.Calculated,%: C, 62.78; H, 4.68 Found,%: C, 62.52; H, 4.73.
Esim. 26aEg 26a
Edellä saatua tuotehappoa (1 g) keitettiin nat-30 riumbikarbonaatin (0,244 g) kanssa vedessä (200 ml); jäähdytetty liuos suodatettiin ja pakastekuivattiin antamaan natriumsuola vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp, suurempi kuin 350°C.The product acid from above (1 g) was boiled with sodium bicarbonate (0.244 g) in water (200 ml); the cooled solution was filtered and lyophilized to give the sodium salt as a pale yellow solid, mp, greater than 350 ° C.
3i 828333i 82833
Esimerkki 27 2-(2-butvrvylioksietoksi)ksantonl-6-karboksyy-llhappo 2-(2-hydroksietoksi)ksantoni-6-karboksyylihap-5 poa (10 g) keitettiin palautusjäähdyttäen voihapon an- hydridin (250 ml) kanssa 2 h. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin eetterillä. Uudelleenkiteyttä-minen dimetyyliformamidi/vedestä antoi otsikkokarboksyy-lihapon, sp. 237-241°C.Example 27 2- (2-Butyloxyethoxy) xanthones-6-carboxylic acid 2- (2-hydroxyethoxy) xanthones-6-carboxylic acid 5-poa (10 g) was refluxed with butyric anhydride (250 ml) for 2 h. the solution was evaporated and the residue triturated with ether. Recrystallization from dimethylformamide / water gave the title carboxylic acid, m.p. 237-241 ° C.
10 Analyysi:10 Analysis:
Laskettu, %: C, 64,86; H, 4,89 Löydetty, %: C, 65,05; H, 4,87.Calculated,%: C, 64.86; H, 4.89 Found,%: C, 65.05; H, 4.87.
Esim. 27(a)Example 27 (a)
Vastaava natriumsuola saatiin vaaleankeltaisena 15 kiinteänä aineena, sp. yli 350°C.The corresponding sodium salt was obtained as a pale yellow solid, m.p. above 350 ° C.
Esimerkki 28 2-/2-(2-asetoksietoksi)etoksi7ksantoni-6-karbok-syylihappo 2-(2-(2-hydroksietoksi)etoksiyksantoni-6-karbok-20 syylihappoa (10 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etik- kahapon anhydridissä (150 ml) 2 h. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin eetterillä. Uudelleenkiteyt-täminen metanolista antoi tuotteen keltaisina kiteinä, sp. 199-200°C.Example 28 2- [2- (2-Acetoxyethoxy) ethoxy] xanthone-6-carboxylic acid 2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxyxanthone-6-carboxylic acid (10 g) was refluxed in acetic anhydride (150 ml). The resulting solution was evaporated and the residue triturated with ether Recrystallization from methanol gave the product as yellow crystals, mp 199-200 ° C.
25 Analyysi:25 Analysis:
Laskettu, %: C, 62,17; H, 4,69 Löydetty, %: C, 62,08; H, 4,63.Calculated,%: C, 62.17; H, 4.69 Found,%: C, 62.08; H, 4.63.
Esim. 28aEg 28a
Vastaava natriumsuola saatiin vaaleankeltaisena 30 kiinteänä aineena, sp. yli 350°C.The corresponding sodium salt was obtained as a pale yellow solid, m.p. above 350 ° C.
Esimerkki 29 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni (A) 2-(2-butyryylioksietoksi)ksantoni-6-karbok-35 siamidi 2-(2-butyryylioksietoksi)ksantoni-6-karboksyylihap- 32 82833 poa (8,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyyliklo-ridin (100 ml) kanssa 1 h. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljellejäänyt happokloridi lisättiin annoksittain jääkylmään 0,880 ammoniakkiliuokseen sekoittaen.Example 29 2- (2-Butyryloxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) xanthone (A) 2- (2-butyryloxyethoxy) xanthone-6-carbox-35-amide 2- (2-butyryloxyethoxy) xanthone-6-carboxylic acid 32,82833 poa (8.0 g) was refluxed with thionyl chloride (100 ml) for 1 h. The resulting solution was evaporated to dryness and the remaining acid chloride was added portionwise to ice-cold 0.880 ammonia solution with stirring.
5 2 tunnin kuluttua sakka suodatettiin ja pestiin vedellä.After 2 hours, the precipitate was filtered and washed with water.
Uudelleenkiteyttäminen 2-metoksietanolista antoi otsik-kotuotteen, sp. 205-207°C.Recrystallization from 2-methoxyethanol gave the title product, m.p. 205-207 ° C.
Analyysi:Analysis:
Laskettu, %: C, 65,03; H, 5,19; N, 3,79.Calculated,%: C, 65.03; H, 5.19; N, 3.79.
10 Löydetty, %; C, 65,35; H, 5,18; N, 3,67.10 Found,%; C, 65.35; H, 5.18; N, 3.67.
(B) 2-(2-butyryylloksietoksi)-6-syaaniksantoni Tionyylikloridia (10 ml) lisättiin tiputtaen se- koituksenalaiseen suspensioon, jossa oli karboksiamidia vaiheesta (A) (5,22 g) dimetyyliformamidissa (100 ml), 15 -10°C:ssa. Seos pidettiin jäähaudelämpötilassa 1 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Kiinteä sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen jääetikasta antamaan otsikko-syaaniksantoni, sp. 145-147°C.(B) 2- (2-Butyryloxyethoxy) -6-cyanoanthantone Thionyl chloride (10 ml) was added dropwise to a stirred suspension of carboxamide from step (A) (5.22 g) in dimethylformamide (100 ml) at 15-10 ° C. :in. The mixture was kept at ice bath temperature for 1 h and then poured into ice water. The solid precipitate was filtered off and recrystallized from glacial acetic acid to give the title cyanoanthantone, m.p. 145-147 ° C.
(C) 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)- 20 ksantoni(C) 2- (2-butyryloxyethoxy) -6- (5-tetrazolyl) -20 xanthone
Syaaniksantonia vaiheessa (B) (4,17 g), natrium- atsidia (0,82 g), ammoniumkloridia (0,70 g) ja dimetyy-liformamidia (100 ml) sekoitettiin yhdessä 120°C;ssa 8 h. Jäähdytetty seos kaadettiin jäissä olevaan 2M kloorive-25 tyhappoon, lämmitettiin 50°C:seen 10 minuutiksi, jäähdy tettiin ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/vedestä antamaan otsikko-ksantoni, sp. 207-209°C.Cyanoanthantone in step (B) (4.17 g), sodium azide (0.82 g), ammonium chloride (0.70 g) and dimethylformamide (100 ml) were stirred together at 120 ° C for 8 h. 2M hydrochloric acid in ice, heated to 50 ° C for 10 minutes, cooled and filtered. The resulting solid was recrystallized from dimethylformamide / water to give the title xanthone, m.p. 207-209 ° C.
Analyysi:Analysis:
30 C H N30 C H N
Laskettu, %; 60,90 4,61 14,22 Löydetty, %: 60,93 4,55 14,12.Calculated,%; 60.90 4.61 14.22 Found,%: 60.93 4.55 14.12.
Esim. 29aEg 29a
Vastaava natriumsuola saatiin vaalenakeltaisena 35 kiinteänä aineena, sp. 275-280°C (hajosi).The corresponding sodium salt was obtained as a pale yellow solid, m.p. 275-280 ° C (dec.).
i 33 82833i 33 82833
Esimerkki 30 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappo (A) dietyyli-2-(4-etyylitiofenoksi)tereftalaattiExample 30 2- (Ethylthio) xanthone-6-carboxylic acid (A) Diethyl 2- (4-ethylthiophenoxy) terephthalate
Natriummetallia (3,4 g) lisättiin 20 minuutin 5 aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2 — (4 — metyylitiofenoksi)tereftaalihappoa (10 g) heksametyyli-fosforiamidissa (100 ml), 100uC:ssa. kuivassa typpiatmos-fäärissä. 2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin etyylijodidilla (20 ml) jäähauteella jäähdyt-10 täen lämpötilan pitämiseksi alle 45°C:n. Vielä 30 minuu tin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäämäöljyn kromatografia piihappogeelillä eluoiden kloroformi/60-80 15 petrolilla (2:3, tilav./tilav.) ja C8 Zorbax-kääntöfaasi- HPLC eluoiden metanoli/vedellä (7:3, tilav./tilav.) antoi tuotteen öljynä.Sodium metal (3.4 g) was added over 20 minutes to a stirred solution of 2- (4-methylthiophenoxy) terephthalic acid (10 g) in hexamethylphosphoramide (100 ml) at 100 ° C. in a dry nitrogen atmosphere. After 2 hours, the mixture was cooled and treated with ethyl iodide (20 mL) in an ice bath to keep the temperature below 45 ° C. After a further 30 minutes, the mixture was poured into water and extracted with ether. The organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. Chromatography of the residual oil on silica gel eluting with chloroform / 60-80 petroleum (2: 3, v / v) and C8 Zorbax reverse phase HPLC eluting with methanol / water (7: 3, v / v) gave the product as an oil.
(B) 2-(4-etyylitiofenoksi)tereftaalihappo(B) 2- (4-ethylthiophenoxy) terephthalic acid
Diesteriä vaiheesta (A) (1,9 g) keitettiin palau- 20 tusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydrok- sidia (5,6 g) vedessä (70 ml) ja etanolissa (30 ml).The diester from step (A) (1.9 g) was refluxed with a solution of sodium hydroxide (5.6 g) in water (70 ml) and ethanol (30 ml).
Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (100 ml). Happameksi tekeminen väkevällä kloorivetyhapolla antoi tuotehapon, joka suodatettiin 25 ja kuivattiin, sp. 282-284°C.After 2 hours, the mixture was cooled and diluted with water (100 mL). Acidification with concentrated hydrochloric acid gave the product acid which was filtered off and dried, m.p. 282-284 ° C.
(C) 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappo(C) 2- (ethylthio) xanthone-6-carboxylic acid
Vaiheesta (B) saatua tereftaalihappoa (1,3 g) keitettiin palautusjäähdyttäen fosforioksikloridin (50 ml) kanssa 8 h. Jäähtynyt reaktioseos hajotettiin varovasti 30 lisäämällä vettä ja pitämällä lämpötila 80°C:n alapuo lella jäitä lisäämällä. Saostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliform-amidi/vedestä antamaan otsikko-karboksyylihappo, sp. 234 -236°C.The terephthalic acid from step (B) (1.3 g) was refluxed with phosphorus oxychloride (50 ml) for 8 h. The cooled reaction mixture was carefully decomposed by adding water and keeping the temperature below 80 ° C by the addition of ice. The precipitated precipitate was filtered, washed with water and recrystallized from dimethylformamide / water to give the title carboxylic acid, m.p. 234-236 ° C.
34 8283334 82833
Analyysi:Analysis:
C HC H
Laskettu, %: 63,99 4,03 Löydetty, %: 63,98 4,10.Calculated,%: 63.99 4.03 Found,%: 63.98 4.10.
5 Esim. 30 a5 Eg 30 years
Vastaava natriumsuola saatiin keltaisena jauheena, sp. yli 350°C.The corresponding sodium salt was obtained as a yellow powder, m.p. above 350 ° C.
Esimerkki 31 2-etyylitio-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 10 (A) 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksiamidi 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappoa (0,65 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (50 ml) kanssa 1 h. Syntynyt liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljellejäänyt happokloridi lisättiin annoksittain jääkyl-15 mään 0,880 ammoniakkiliuokseen sekoittaen. 2 tunnin ku luttua sakka suodatettiin ja pestiin vedellä antamaan tuote-karboksiamidi (0,62 g), sp. 248-250°C.Example 31 2-Ethylthio-6- (5-tetrazolyl) xanthone 10 (A) 2- (Ethylthio) xanthone-6-carboxamide 2- (Ethylthio) xanthone-6-carboxylic acid (0.65 g) was refluxed with thionyl chloride (50 ml). ) for 1 h. The resulting solution was evaporated to dryness and the remaining acid chloride was added portionwise to an ice-cold 0.880 ammonia solution with stirring. After 2 hours, the precipitate was filtered and washed with water to give the product carboxamide (0.62 g), m.p. 248-250 ° C.
(B) 2-etyylitio-6-syaaniksantoni ; Tionyylikloridia (1,5 ml) lisättiin tiputtaen 20 sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli vaiheen (A) karboksiamidia (0,55 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), 5°C:ssa. Seos pidettiin jäähaudelämpötilassa 1 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Kiinteä sakka suodatettiin, kuivattiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä 25 eluoiden metyleenikloridi/60-80 petrolilla (1:1, tilav./ tilav.) antamaan otsikko-syaaniksantoni (0,44 g), sp. 159-161°C.(B) 2-ethylthio-6-cyanoanthantone; Thionyl chloride (1.5 ml) was added dropwise to a stirred solution of the carboxamide of step (A) (0.55 g) in dimethylformamide (20 ml) at 5 ° C. The mixture was kept at ice bath temperature for 1 h and then poured into ice water. The solid precipitate was filtered, dried and chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride / 60-80 petroleum (1: 1, v / v) to give the title cyanoanthantone (0.44 g), m.p. 159-161 ° C.
(C) 2-etyylitio-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni(C) 2-ethylthio-6- (5-tetrazolyl) xanthone
Syaaniksantonia vaiheesta (B) (0,42 g), natrium- 30 atsidia (0,102 g), ammoniumkloridia (0,088 g) ja dime- tyyliformamidia (25 ml) sekoitettiin yhdessä 120°C:ssa 10 h. Jäähdytetty seos kaadettiin jäissä olevaan 2M kloorivetyhappoon, lämmitettiin 80°C:ssa 10 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Syntynyt sakka uutettiin 35 5-%:seen natriumbikarbonaattiliuokseen ja pestiin eette- I: 35 82833 rillä. Emäsuutteiden happameksi tekeminen antoi otsikko-yhdisteen, joka suodatettiin ja kuivattiin, sp. 261-262°C. Analyysi:Cyanoanthantone from step (B) (0.42 g), sodium azide (0.102 g), ammonium chloride (0.088 g) and dimethylformamide (25 ml) were stirred together at 120 ° C for 10 h. The cooled mixture was poured into ice-cold 2M hydrochloric acid, heated at 80 ° C for 10 minutes, cooled and filtered. The resulting precipitate was extracted into 35% sodium bicarbonate solution and washed with ether: 3582833. Acidification of the base extracts gave the title compound which was filtered and dried, m.p. 261-262 ° C. Analysis:
C H NC H N
5 Laskettu, %: 59,24 3,73 17,28 Löydetty, %: 59,25 3,76 17,32.5 Calculated,%: 59.24 3.73 17.28 Found,%: 59.25 3.76 17.32.
Esim. 31 aEg 31 a
Vastaava natriumsuola saatiin keltaisena jauheena, sp. 335-336°C.The corresponding sodium salt was obtained as a yellow powder, m.p. 335-336 ° C.
10 Esimerkki 32 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksyylihappo (A) 2-metyylitio-6-hydroksimetyyliksanteeni Boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (30 ml, 1 M liuos tetrahydrofuraanissa) lisättiin kuivassa typpiatmos-15 fäärissä jääkylmään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-(metyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappoa (3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Uhden tunnin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 12 h. Boraani-ylimäärä hajotettiin lisää-20 mällä jäitä ja syntynyt liuos uutettiin etyyliasetaatil la. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan ot-sikkoyhdiste (2,39 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 151-153°C.Example 32 2- (Methylthio) xanthene-6-carboxylic acid (A) 2-Methylthio-6-hydroxymethylxanthene Borane-tetrahydrofuran complex (30 ml, 1 M solution in tetrahydrofuran) was added under dry nitrogen to an ice-cold stirred solution of 2 - (methylthio) xanthone-6-carboxylic acid (3 g) in dry tetrahydrofuran (100 ml). After one hour, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 12 h. The excess borane was decomposed by further addition of ice and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated to give the title compound (2.39 g) as a white solid, m.p. 151-153 ° C.
25 (B) 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksialdehydi(B) 2- (methylthio) xanthene-6-carboxaldehyde
Dimetyylisulfoksidia (5 ml) lisättiin kuivassa typpiatmosfäärissä tiputtaen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (0,89 ml) metyleeni-kloridissa (5 ml), -60°C:ssa. 2 minuutin kuluttua lisät-30 tiin tiputtaen ksanteenin liuos vaiheesta (A) (2,3 g) dimetyylisulfoksidissa (35 ml) 5 minuutin aikana pitäen lämpötila jäähdyttämällä -50°:n alapuolella. 15 minuutin kuluttua lisättiin trietyyliamiinia (6,20 ml), seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sit-35 ten veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset 36 8 2 8 3 3 kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan otsikko-karboksialdehydi (1,97 g), sp. 122-123°C.Dimethyl sulfoxide (5 mL) was added dropwise under a dry nitrogen atmosphere to a stirred solution of oxalyl chloride (0.89 mL) in methylene chloride (5 mL) at -60 ° C. After 2 minutes, a solution of xanthene from step (A) (2.3 g) in dimethyl sulfoxide (35 mL) was added dropwise over 5 minutes keeping the temperature below -50 ° with cooling. After 15 minutes, triethylamine (6.20 ml) was added, the mixture was allowed to warm to room temperature and then poured into water. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give the title carboxaldehyde (1.97 g), m.p. 122-123 ° C.
(C) 2-metyylitio-6-syaaniksanteeni 5 Karboksialdehydin vaiheesta (B) (1,75 g), hydrok- syyliamiini-hydrokloridin (0,56 g), natriumformiaatin (1 g) ja muurahaishapon (15 ml) seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 1 h. Saatu liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä, uutteet pestiin suolaliuoksella, 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jälel- lejäänyt sakka kromatografoitiin piihappogeelillä eluoi-den kloroformi/metanolilla (98:2, tilv./tilav.) antamaan otsikko-syaaniksanteeni (1,58 g), sp. 142-144°C.(C) 2-Methylthio-6-cyanoanthene 5 A mixture of carboxylaldehyde from step (B) (1.75 g), hydroxylamine hydrochloride (0.56 g), sodium formate (1 g) and formic acid (15 ml) was refluxed. 1 h. The resulting solution was diluted with water and extracted with ether, the extracts washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residual precipitate was chromatographed on silica gel eluting with chloroform / methanol (98: 2, v / v) to give the title cyanoxanthene (1.58 g), m.p. 142-144 ° C.
(D) 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksyylihappo 15 Syaaniksanteenia vaiheesta (C) (0,3 g) keitettiin palautusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natrium-hydroksidia (3 g) vedessä (10 ml) ja etanolissa (10 ml), 6 h. Saatu liuos laimennettiin vedellä, uutettiin eetterillä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapol-20 la. Saostunut karboksyylihappo suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, sp. 266-267°C.(D) 2- (Methylthio) xanthene-6-carboxylic acid Cyanoxanthene from step (C) (0.3 g) was refluxed with a solution of sodium hydroxide (3 g) in water (10 ml) and ethanol (10 ml). .6 h. The resulting solution was diluted with water, extracted with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated carboxylic acid was filtered, washed with water and dried, m.p. 266-267 ° C.
Analyysi:Analysis:
C HC H
Laskettu, %: 66,20 4,45 25 Löydetty, %: 66,24 4,82.Calculated,%: 66.20 4.45 Found,%: 66.24 4.82.
Esim. 32 aEg 32 a
Vastaava natriumsuola saatiin valkoisena jauheena, sp. yli 300°C.The corresponding sodium salt was obtained as a white powder, m.p. above 300 ° C.
Esimerkki 33 30 2-hydroksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni (A) 3-(5-tetratsolyyli)ksantoni 3-(5-tetratsolyyli)tioksantoni-10,10-dioksidi-natriumsuolaa (U.K. patentti 1 447 031; 45,0 g) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2-normaalisen 35 natriumhydroksidi-liuoksen kanssa 6,5 tuntia. Liuos teh- 37 82833 tiin happameksi kaatamalla se ylimäärään kloorivetyhap-poliuosta ja saostunut tuote suodatettiin ja kiteytet-iin uudelleen dimetyyliformamidista antamaan otsikko-yhdiste (14,95 g), sulamispiste 296°C (hajosi).Example 33 2-Hydroxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone (A) 3- (5-Tetrazolyl) xanthone 3- (5-Tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide-sodium salt (UK Patent 1,447,031; 45 .0 g) was stirred and refluxed with 2N sodium hydroxide solution for 6.5 hours. The solution was acidified by pouring into excess hydrochloric acid poly solution and the precipitated product was filtered and recrystallised from dimethylformamide to give the title compound (14.95 g), mp 296 ° C (dec).
5 Laskettu: C, 63,64 %, H, 3,05 %, N, 21,20 % Löydetty: C, 63,77 %, H, 3,05 %, N, 21,15 %.Found: C, 63.64%, H, 3.05%, N, 21.20% Found: C, 63.77%, H, 3.05%, N, 21.15%.
(B) 2-nitro-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 3-(5-tetratsolyyli)ksantonia (1,0 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (10,0 ml) ja saatu liuos jäähdytet-10 tiin alle 15°C. Kaliumnitraattia (0,50 g) lisättiin pieninä annoksina 10 minuutin aikana jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi välillä 10°-15°C ja reaktioseosta sekoitettiin sitten 20°C:ssa 1 h. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä 15 ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Kitey tynyt tuote pestiin metanolilla ja kuivattiin 156°C/20 mm Hg :ssä antamaan 0,78 g, sp. noin 280°C, (hajosi).(B) 2-Nitro-6- (5-tetrazolyl) xanthone 3- (5-Tetrazolyl) xanthone (1.0 g) was dissolved in concentrated sulfuric acid (10.0 ml) and the resulting solution was cooled to below 15 ° C. Potassium nitrate (0.50 g) was added in small portions over 10 minutes under cooling to maintain the temperature between 10 ° C and 15 ° C and the reaction mixture was then stirred at 20 ° C for 1 h. The reaction mixture was poured onto ice and the precipitated product was filtered, washed with water and recrystallised . The crystallized product was washed with methanol and dried at 156 ° C / 20 mm Hg to give 0.78 g, m.p. about 280 ° C, (decomposed).
Löydetty: C, 54,11 %; H, 2,25 %; N, 22,60 %, 014Η?Ν504: lie: Laskettu: C, 54,38 %; H, 2,28 %; N, 22,65 %.Found: C, 54.11%; H, 2.25%; N, 22.60%, 014Η50504: Calculated: C, 54.38%; H, 2.28%; N, 22.65%.
20 (C) 2-amino-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni(C) 2-Amino-6- (5-tetrazolyl) xanthone
Vaiheesta (B) saatu nitroksantoni (1,55 g) liuotettiin natriumbikarbonaatin (0,42 g) liuokseen vedessä (150 ml) lämmittäen. Liuokseen lisättiin 10-%:sta palladium/hiili-katalyyttiä ja liuosta hydrattiin huoneen 25 lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 4 h, jona aikana vedyn vastaanotoksi mitattiin 440 ml. Liuos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 2N kloorivetyhappo-liuoksella. Amino-yhdiste suodatettiin lämmitetystä seoksesta, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin anta-30 maan 0,98 g, sp. 296-297°C (hajosi) Löydetty: C, 56,38 %; H, 3,71 %; N, 23,58 %; C14H9N5°2*H2°:lle:The nitroxanthone from step (B) (1.55 g) was dissolved in a solution of sodium bicarbonate (0.42 g) in water (150 ml) with heating. To the solution was added 10% palladium / carbon catalyst, and the solution was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 4 h, during which time 440 ml of hydrogen was measured. The solution was filtered and the filtrate was acidified with 2N hydrochloric acid solution. The amino compound was filtered from the heated mixture, washed well with water and dried to give 0.98 g, m.p. 296-297 ° C (decomposed) Found: C, 56.38%; H, 3.71%; N, 23.58%; C14H9N5 O 2 · H 2 O: Calcd:
Laskettu: C, 56,57 %; H, 3,73 %; N, 23,56 %.Calculated: C, 56.57%; H, 3.73%; N, 23.56%.
38 82833 (D) 2-hydroksi-6-(5-tetratsolyy11)ksantoni38 82833 (D) 2-Hydroxy-6- (5-tetrazolyl) xanthone
Vaiheesta (C) saatu aminoksantoni (14,4 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (250 ml) ja tähän sekoi-tuksenalaiseen liuokseen lisättiin 10-15°C:ssa annok-5 sittain natriumnitriittiä (3,6 g). Liuosta sekoitet tiin sitten 15°C:ssa 1 h, kaadettiin jäihin (2 kg) ja veteen (2,5 1). Seos saatettiin hitaasti kiehuvaksi ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Syntynyt keltainen tuote suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kui-10 vattiin.The amino oxanthone from step (C) (14.4 g) was dissolved in concentrated sulfuric acid (250 ml), and to this stirred solution was added sodium nitrite (3.6 g) portionwise at 10-15 ° C. The solution was then stirred at 15 ° C for 1 h, poured onto ice (2 kg) and water (2.5 L). The mixture was brought to a slow boil and refluxed for 1 hour. The resulting yellow product was filtered, washed well with water and dried.
Näyte puhdistettiin kromatografisesti piihappo-geelillä eluoiden kloroformi/metanolilla 3:1 tilav./tilav. sp.The sample was purified by chromatography on silica gel eluting with chloroform / methanol 3: 1 v / v. mp.
Löydetty: C, %; H, %; N, % c14HgN403:lie: 15 Laskettu: C, 60,00 %; H, 2,87 %; N, 20,00 %.Found: C,%; H,%; N,% for C 14 H 9 N 4 O 3: Calculated: C, 60.00%; H, 2.87%; N, 20.00%.
Esimerkki 34 2-(2-hydroksietyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 2-amino-6-(5-tetratsolyyli)ksantonia (4,60 g) liuotettiin sekoittaen väkevään rikkihappoon (80 ml) 20 15°C:ssa samalla kun 10 minuutin aikana lisättiin annok sittain natriumnitriittiä (1,15 g) jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 15°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15°C:ssa 1 tunti ja kaadettiin sitten jäihin. Kiinteä diatsonium-sulfaatti suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä 25 kylmää vettä.Example 34 2- (2-Hydroxyethylthio) -6- (5-tetrazolyl) xanthone 2-Amino-6- (5-tetrazolyl) xanthone (4.60 g) was dissolved with stirring in concentrated sulfuric acid (80 ml) at 15 ° C. while sodium nitrite (1.15 g) was added portionwise over 10 minutes with cooling to maintain the temperature at 15 ° C. The mixture was stirred at 15 ° C for 1 hour and then poured onto ice. The solid diazonium sulfate was filtered and washed with a small amount of cold water.
Kiinteä suola lisättiin kuumaan (50°C) 2-merkap-toetanolin (5 ml) liuokseen vedessä (50 ml) annoksittain. Tapahtui voimakasta kuohuntaa. Seosta pidettiin 50°C:ssa 30 minuuttia, kiinteä tuote suodatettiin 30 ja pestiin vedellä. Kuivatun raakatuotteen äkki-kromato- grafia piihappogeelillä, eluointi kloroformi/etikkaha-polla 4:1 tilav./tilav., mitä seurasi uudelleenkiteyt-täminen kerran vesipitoisesta dimetyyliformamidista ja kahdesti 2-metoksietanolista, antoi otsikkoyhdisteen, 35 sp. 249°C (hajosi), rakenne vahvistettu n.m.r.-spektrosko pialla.The solid salt was added to a hot (50 ° C) solution of 2-mercaptoethanol (5 ml) in water (50 ml) portionwise. There was a strong turmoil. The mixture was kept at 50 ° C for 30 minutes, the solid product was filtered off and washed with water. Flash chromatography of the dried crude product on silica gel, eluting with chloroform / acetic acid 4: 1 v / v, followed by recrystallization once from aqueous dimethylformamide and twice from 2-methoxyethanol gave the title compound, 35 m.p. 249 ° C (decomposed), structure confirmed by n.m.r. spectroscopy.
39 82833 Löydetty; C, 56,09 %; H, 3,69 %; N, 16,28 %, C16H12N4°5S:lle:39,82833 Found; C, 56.09%; H, 3.69%; N, 16.28%, for C 16 H 12 N 4 O 5 S:
Laskettu: C, 56,46 %; H, 3,55 %; N, 16,46 %.Calculated: C, 56.46%; H, 3.55%; N, 16.46%.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8212139 | 1982-04-27 | ||
GB8212139 | 1982-04-27 | ||
GB8230055 | 1982-10-21 | ||
GB8230055 | 1982-10-21 | ||
FI831420 | 1983-04-26 | ||
FI831420A FI82832C (en) | 1982-04-27 | 1983-04-26 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DISUBSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI864862A FI864862A (en) | 1986-11-28 |
FI864862A0 FI864862A0 (en) | 1986-11-28 |
FI82833B FI82833B (en) | 1991-01-15 |
FI82833C true FI82833C (en) | 1991-04-25 |
Family
ID=27241086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI864862A FI82833C (en) | 1982-04-27 | 1986-11-28 | XUBENSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT OCH ANVAENDNING AV DESSA FOER UPPRAETTHAOLLANDE AV SYRETILLFOERSELFOERMAOGAN HOS UPPLAGRADE HUMANERETROCYTER OCH FOERLAENGNING AV DEN ANVAENDBARA UPPLAGRINGSTIDEN F |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI82833C (en) |
-
1986
- 1986-11-28 FI FI864862A patent/FI82833C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI82833B (en) | 1991-01-15 |
FI864862A (en) | 1986-11-28 |
FI864862A0 (en) | 1986-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82832B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DISUBSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT. | |
Jones | Studies on imidazole compounds. I. A synthesis of imidazoles with functional groups in the 2-position | |
CN102464654B (en) | Antiviral compound | |
US4954498A (en) | Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use | |
WO1996035689A1 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands | |
EP0204349A2 (en) | Heteroaromatic amine derivatives, medicaments containing them and process for their preparation | |
MXPA02007461A (en) | Dehydroamino acids. | |
CA2256013C (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
RU2073675C1 (en) | Derivatives of benzo-[c]-phenanthridinium, method of their synthesis, pharmaceutical composition | |
NO873108L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1,4-BENZODIAZEPINES. | |
KR900005026B1 (en) | Substituted anha (1,9-cd) pyrazol -6 (2h)-ones and preparing process thereof | |
CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
FI82833C (en) | XUBENSTITUERADE XANTEN- OCH XANTONDERIVAT OCH ANVAENDNING AV DESSA FOER UPPRAETTHAOLLANDE AV SYRETILLFOERSELFOERMAOGAN HOS UPPLAGRADE HUMANERETROCYTER OCH FOERLAENGNING AV DEN ANVAENDBARA UPPLAGRINGSTIDEN F | |
JPS58194879A (en) | Tricyclic compound | |
US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
RU2243233C1 (en) | Derivatives of betulin as complement inhibitors | |
US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
GB2119382A (en) | Benzoxazinones | |
US4000304A (en) | Diuretic antiturombogenic and antiarrhythmic processes using N-substituted indole dimers and pyrrolobenzodia-zepine rearrangement products thereof | |
US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
IL28179A (en) | Antibiotic composition containing cephalosporin derivatives and new cephalosporin derivatives | |
US3910925A (en) | {8 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl{9 benzo(b)pyridyloxy ethers | |
JPS6016412B2 (en) | Cyclohexylphenyl derivative | |
US4077956A (en) | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters | |
CA1110249A (en) | Indolopyrones having antiallergic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |