FI82251C - NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. - Google Patents
NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82251C FI82251C FI883098A FI883098A FI82251C FI 82251 C FI82251 C FI 82251C FI 883098 A FI883098 A FI 883098A FI 883098 A FI883098 A FI 883098A FI 82251 C FI82251 C FI 82251C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estriol
- formula
- temperature
- dihemisuccinat
- dihemisuccinate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
8225182251
Uusi menetelmä estrioli-16a,173-dihemisukkinaatin valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av estriol-16 a,17 β-dihemisuccinat Tämän keksinnön kohteena on selektiivinen hydrolyysimene-telmä estrioli-16a,17B-dihemisukkinaatin, jonka kaava on «3The present invention relates to a selective hydrolysis process for the production of estriol-16a, 17B-dihemisuccinate of the formula «3
OCOCHjCHjCOOHOCOCHjCHjCOOH
I I OCOCH.CH.COOHI I OCOCH.CH.COOH
HOHO
ja sen 16,17-disuolojen valmistamiseksi. Yhdiste on lääke-hoidollisesti arvokas estrogeenisten puutostilojen, kli-makteeristen ja postmenopausaalisten oireiden hoidossa.and 16,17-disalts thereof. The compound is of pharmacological value in the treatment of estrogenic deficiency conditions, climacteric and postmenopausal symptoms.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta on aikaisemmin kuvattu GB-patenttijulkaisussa 879 014, jonka mukaan estrio-li, eli l,3,5-estratrieeni-3B,16a,17B-trioli, esteröidään sukkinanhydridin avulla pyridiiniliuoksessa. Reaktiotuotteena on tällöin hemiesteriseos, joka halutun estrioli-16 a, 17 B-dihemisukkinaatin ohella sisältää myös mono-hemi-sukkinaattia. Tämän patenttijulkaisun mukaisesti saatu di-hemisukkinaattiseos puhdistetaan kiteyttämällä useita kertoja metanolin ja veden seoksesta.The preparation of a compound of formula I has been previously described in GB 879 014, according to which estriol, i.e. 1,3,5-estratriene-3B, 16a, 17B triol, is esterified with succinic anhydride in pyridine solution. The reaction product is then a hemiester mixture which, in addition to the desired estriol-16α, 17β-dihemisuccinate, also contains a mono-hemi-succinate. The di-hemisuccinate mixture obtained according to this patent is purified by crystallization several times from a mixture of methanol and water.
FI-patenttijulkaisun 62541 mukaisesti valmistetaan edellä mainittu kaavan I mukainen yhdiste selektiivisesti siten 2 82251 että estriolin 3-suola, jonka kaava onAccording to FI patent publication 62541, the above-mentioned compound of the formula I is selectively prepared as 2 82251 so that the 3-salt of estriol of the formula
ch3 OHch3 OH
^ jf^ jf
MOMO
jossa M tarkoittaa alkali- tai ammoniumionia, esteröidään käsittelemällä sukkinanhydridillä pyridiinityyppisessä liuottimessa tai seosliuottimessa, joka sisältää pyridii-nityyppistä liuotinta. Reaktion jälkeen yhdiste voidaan muuttaa 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.wherein M represents an alkali or ammonium ion, is esterified by treatment with succinic anhydride in a pyridine-type solvent or a mixed solvent containing a pyridine-type solvent. After the reaction, the compound can be converted to the 16,17-disalt salt with a base.
Tällä menetelmällä on kuitenkin se epäkohta, että se sisältää ylimääräisen työvaiheen, nimittäin 3-suolan valmistamisen.However, this method has the disadvantage that it involves an additional step, namely the preparation of the 3-salt.
Nyt on keksinnön mukaisesti todettu että kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa hyvällä saannolla ja puhtaana siten, että estrioli, jonka kaava onAccording to the invention, it has now been found that a compound of formula I can be prepared in good yield and purity so that an estriol of formula
CH OHCH OH
rpVRPV
(II) esteröidään enintään 70°C:n lämpötilassa sukkinanhydridin kanssa pyridiinityyppisessä liuottimessa, edullisesti py-ridiinissä, trihemisukkinaatiksi, jonka kaava on 3 82251 ch3 ^ ^ ococh2ch2cooh(II) esterified at a temperature of up to 70 ° C with succinic anhydride in a pyridine-type solvent, preferably pyridine, to give the trihemisuccinate of the formula 3 82251 ch3 ^ ^ ococh2ch2cooh
I OCOCH,CH,COOHI OCOCH, CH, COOH
XUXU
HOOCH2CH2COCO ' XU xUHOOCH2CH2COCO 'XU XU
joka trihemisukkinaatti hydrolysoidaan selektiivisesti vedellä enintään n. 60eC:n lämpötilassa kaavan I mukaiseksi 16 ,17 -dihemisukkinaatiksi, joka haluttaessa muutetaan 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.which trihemisuccinate is selectively hydrolyzed with water at a temperature of up to about 60 ° C to give the 16,17-dihemisuccinate of formula I, which is optionally converted to the 16,17-disaltate with a base.
Reaktio sukkinanhydridin kanssa suoritetaan noin 4-5 tunnin ajan. Keksinnön mukaisesti on havaittu että 70°C korkeampien lämpötilojen käyttö johtaa ei-haluttujen sivutuotteiden muodostumiseen vastakohtana alussa mainittuun GB-julkaisuun 879,014, jossa esteröinti suoritetaan noin 90°C:ssa. Reaktiossa sukkinanhydridin kanssa muodostuu trihemisukkinaatin ohella pienempi määrä dihemisukkinaat-tia, jolloin tyypillisessä reaktiossa trihemisukkinaatin suhde dihemisukkinaattiin voi olla noin 4:1.The reaction with succinic anhydride is performed for about 4-5 hours. According to the invention, it has been found that the use of temperatures higher than 70 ° C leads to the formation of undesired by-products, in contrast to GB publication 879,014 mentioned at the beginning, where the esterification is carried out at about 90 ° C. In the reaction with succinic anhydride, a smaller amount of dihemisuccinate is formed in addition to the trihemisuccinate, whereby in a typical reaction the ratio of trihemisuccinate to dihemisuccinate may be about 4: 1.
Ensimmäisestä reaktiovaiheesta saadun tuotteen hydrolyysi veden kanssa suoritetaan kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, enintään tai lähellä noin 60eC, jolloin tarvittava reaktioaika on noin 1-1,5 tuntia. GB-patentin 879,014 mukaisesti ei hydrolyysilämpötilaa ole pidetty kriittisenä. Matalammassa lämpötilassa hydrolyysi kylläkin etenee, mutta hitaammin. Hydrolyysi tapahtuu selektiivisesti 3-ase-massa, 16- ja 17-aseman esteriryhmien jäädessä reagoimatta.The hydrolysis of the product from the first reaction step with water is performed at a reasonably elevated temperature, at or near about 60 ° C, with a reaction time of about 1-1.5 hours. According to GB patent 879,014, the hydrolysis temperature has not been considered critical. At a lower temperature, the hydrolysis proceeds, but more slowly. The hydrolysis takes place selectively at the 3-position, with the 16- and 17-position ester groups unreacted.
Saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa • · 16,17-disuolaksi tavanomaiseen tapaan käsittelemällä saa tua kaavan I mukaista yhdistettä vesiliuoksella, joka si- sältää lasketun määrän emästä, esimerkiksi kaksi ekviva lenttia natriumbikarbonaattia tai ekvivalenttimäärän nat riumkarbonaattia .The compound of formula I obtained is, if desired, converted into the 16,17-disalt salt in a conventional manner by treating the compound of formula I obtained with an aqueous solution containing a calculated amount of base, for example two equivalents of sodium bicarbonate or an equivalent amount of sodium carbonate.
4 822514 82251
Keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan huomattavia etuja edellä mainituista patenttijulkaisuista tunnettuihin menetelmiin nähden.The method according to the invention achieves considerable advantages over the methods known from the above-mentioned patent publications.
Menetelmä on hyvin yksinkertainen ja se tuottaa hyvällä saannolla puhdasta estriolidihemisukkinaattia kahdessa re-aktiovaiheessa, jolloin ensimmäisen reaktiovaiheen tuotetta ei tarvitse eristää, eluoida tai kiteyttää. Menetelmässä käytetään vaarattomia lähtöaineita, eikä fenoliryhmää tarvitse suojata erillisessä vaiheessa.The process is very simple and yields in good yield pure estriol dihemisuccinate in two reaction steps, without the need to isolate, elute or crystallize the product of the first reaction step. The process uses non-hazardous starting materials and does not require protection of the phenol group in a separate step.
Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.The following example illustrates the invention.
EsimerkkiExample
Reaktoriin pannaan 30 1 pyridiiniä ja 5,77 kg estriolia. Lämpötila nostetaan 50°C:seen ja lisätään 16,0 kg sukkin-anhydridiä. Lämpötila nostetaan 68-72°C:seen, jossa lämpötilassa sekoitetaan 4-5 tuntia. Reaktion päätyttyä lisätään 30 1 lämmintä vettä (60°C) ja sekoitetaan yksi tunti tässä lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:seen ja lisätään 60 1 butyyliasetaattia ja sekoitetaan puoli tuntia. Butyyliasetaattikerros pestään kaksi kertaa 20 1:11a 2M H2SO4 (lämpötila alle 20°C) ja kolme kertaa 60 1:11a vettä. Butyyliasetaattifaasi käsitellään 20,0 g:11a aktiivihiiltä ja painesuodatetaan. Suodos punnitaan jä määritetään estriolidihemisukkinaattipitoisuus. Saanto 7,0-7,5 kg (72-77% teor.). Butyyliasetaattifaasiin lisätään vesiliuos, jossa on 2 ekvivalenttia NaHC(>3 (laskettuna estrioli-dihemisukkinaatista). Sekoitetaan puoli tuntia, lopuksi tyhjössä. Kerrokset erotetaan. Vesi£aasi juoksutetaan 210 l:aan asetonia ja sekoitetaan 1-2 tuntia.30 l of pyridine and 5.77 kg of estriol are introduced into the reactor. The temperature is raised to 50 ° C and 16.0 kg of succinic anhydride are added. The temperature is raised to 68-72 ° C, where the temperature is stirred for 4-5 hours. After completion of the reaction, 30 L of warm water (60 ° C) is added and stirred for one hour at this temperature. The reaction mixture is cooled to about 20 ° C and 60 l of butyl acetate are added and stirred for half an hour. The butyl acetate layer is washed twice with 20 L of 2M H2SO4 (temperature below 20 ° C) and three times with 60 L of water. The butyl acetate phase is treated with 20.0 g of activated carbon and pressure filtered. The filtrate is weighed and the estriol dihemisuccinate content is determined. Yield 7.0-7.5 kg (72-77% of theory). An aqueous solution of 2 equivalents of NaHC (> 3 (based on estriol dihemisuccinate) is added to the butyl acetate phase. Stir for half an hour, finally in vacuo. The layers are separated. The aqueous phase is taken up in 210 l of acetone and stirred for 1-2 hours.
Suodatetaan ja sakka pestään asetonilla. Kuivataan huoneen länmössä. Saanto 8,5-9/5 kg. (70-77% teor.) estriolidihe- misukkinaatin dinatriumsuolaa.Filter and wash the precipitate with acetone. Dry at room temperature. Yield 8.5-9 / 5 kg. (70-77% of theory) of the disodium salt of estriol dense succinate.
5 822515 82251
Tuote sintrautuu noin 240eC:ssa. Tuotteen IR-spektri on identtinen vertailuaineen vastaavan spektrin kanssa.The product sintered at about 240eC. The IR spectrum of the product is identical to that of the reference substance.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI883098A FI82251C (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI883098 | 1988-06-29 | ||
FI883098A FI82251C (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI883098A0 FI883098A0 (en) | 1988-06-29 |
FI883098A FI883098A (en) | 1989-12-30 |
FI82251B FI82251B (en) | 1990-10-31 |
FI82251C true FI82251C (en) | 1991-02-11 |
Family
ID=8526732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI883098A FI82251C (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI82251C (en) |
-
1988
- 1988-06-29 FI FI883098A patent/FI82251C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI883098A0 (en) | 1988-06-29 |
FI82251B (en) | 1990-10-31 |
FI883098A (en) | 1989-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US2301811A (en) | 2-keto-levo-gulonic acid and process for the manufacture of same | |
US3755422A (en) | Preparation of carotenoid compounds | |
US2447325A (en) | Production of 3,11-oxygenated steroids | |
NO162665B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY OF ORDEXOXYCHOLIC ACID. | |
FI82251C (en) | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ESTRIOL-16, 17 -DIHEMISUCCINAT. | |
US2305727A (en) | Compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series and process of making same | |
US2760966A (en) | Compounds for synthesizing steroids | |
US3812156A (en) | Process for preparing lower alkyl flavone-7-oxyacetates | |
US2098984A (en) | Dehydro-sterol compounds and manufacture thereof | |
US2263785A (en) | Hydroxy-ketones of pregnane series | |
US3803202A (en) | Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters | |
EP0390496B1 (en) | Intermediates useful for the synthesis of delphinidin chloride | |
US2357224A (en) | Process for the manufacture of esters of the suprarenal cortical hormone series | |
US3282962A (en) | (optionally 17-alkylated)-17-oxygenated-3-oxa-5alpha-androstan-2-ones and intermediates thereto | |
US3176032A (en) | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione | |
US3089874A (en) | Steroid lactones | |
DE2436332A1 (en) | SUBSTITUTED TETRAHYDROFURANS AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
US2129317A (en) | Process for the manufacture of laevoascorbic acid | |
US2518672A (en) | Tetrahydroxy etiocholanic acid and esters thereof | |
US2817677A (en) | Phenanthrene diols and preparation thereof | |
US3082221A (en) | 4-chloro-6alpha-methyl derivatives of testosterone | |
US3169958A (en) | 3-oxygenated-5alpha-halogen-6beta:19-oxido-pregnanes | |
US3510478A (en) | 15alpha - halogeno - 14beta - hydroxy-card-20(22) - enolides and process for their manufacture | |
US3502702A (en) | Plicatenol product and process | |
US2598559A (en) | Intermediate compounds in the synthesis of dehydrocorticosterone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: LEIRAS OY |
|
FG | Patent granted |
Owner name: LEIRAS OY |
|
MA | Patent expired |