FI80040B - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer. - Google Patents

Description

80040 MENETELMÄ OPTISESTI AKTIIVISEN (5R)-2-KARBAMOYYLIOKSIMETYY-LI-6(S) - [l(R)-HYDROKSIETYYLl]-2-PENEEMI-3-KARBOKSYYLIHAPON VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN OPTISKT AKTIV (5R)-2-KARBAM0YL0XIMETYL-6(S)-[l(R)-HYDROXIETYL] -2-PE-NEM-3-KARBOXYLSYRA - JAKAMALLA EROTETTU HAKEMUKSESTA 824192 -AVDELAD FRÄN ANSÖKAN 824192 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää yleisen kaavan (I) mukaisen, antibakteerisen vaikutuksen omaavan (5R)-2-karbamo-yylioksimetyyli-6(S)-[l(R) -hydro k s i e tyy 1 i^] -2-peneemi-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi

OH

f 8 ^ ^ (I)

g ^^COOH

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistus tapahtuu keksinnön mukaan seuraavien reaktioiden mukaisesti. Kaavoissa Ph tarkoittaa fenyy1iryhmää, ja ryhmien PG, R ja R^ merkitykset on esitelty jäljempänä.

- COOR

2% nm

COOR

UV) (IVa) * / I ‘

(V) COOR

2 80040

If ope -» 4 (f fHCl -*

COOR

CXI) Ά ffc n r—v·*, r~Nv^ 3 (m) COOR (xiii)C00R coor

OR. I OR- I OH I

4-t^· ''^ΖΓΧ" Jj=DT"· i-»-^COOR / </” “* 6 (xv) (m) (I)

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on täten tunnusomaista se, että yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen .....

COOR

jossa R on p-nitrobentsyy1ioksikarbonyy1i, dimetyy1i-1ert. -butyylisilyyli, di fenyy1i-tert.butyy1isilyy1i, 2,2,2,-triklo-roetoksikarbonyyli, trimetyylisilyyli, bentsyyli, p-bromife-nasyyli, trifenyy1 imetyy1i tai pyranyyli ja R on alempi al-kyyli, 2,2,2-trikloroetyyli, asetonyyli, allyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, fenyyli, o-nitrofenyy-li, bentshydryyli tai 1-fenoksietyyli, hydroksiryhmä suojataan suojaryhmäl1ä PG, joka on esim. p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli, dimetyy1i-tert.butyy1isilyy1i, difenyy1i-tert.butyy-

II

3 80040 lisilyyli, 2,2,2-trikloroetoksikarbonyy1i, trimetyy1isilyy1i, bentsyyli, p-bromifenasyy1i, trifenyy1imetyy1i tai pyranyyli, että saatu kaavan III mukainen yhdiste

Jj Ϊ

Tcr- -

COOR

jossa, R, R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään fosforitribromidi 1la, että saatu kaavan IV mukainen yhdiste OR, >r· .....

jossa R, R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, otsonoly-soidaan liuottimessa lämpötilassa -80 - -50 °C, että saatu kaavan IVa mukainen yhdiste OR1

Qf

COOR

jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, metanoly-soidaan silikageelin läsnäollessa, että saatu kaavan V mukainen yhdiste ORx -χτ* ' 4 80040 jossa R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan lämpötilassa 70-100 °C kaavan CH0C00R mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, että saatu kaavan X mukainen yhdiste

flH

ö ( X ) /~y

COOR

jossa R, R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, kloorataan tionyylikloridi1la, että saatu kaavan Xl mukainen yhdiste ^P~[>,S~V^XopS , (X. )

COOR

jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyy1ifosfiinin kanssa lämpötilassa 30-60 °C, ja että saatu kaavan XII mukainen yhdiste

JN

, (XII ) ^-λνγ».ΡΡΙι3

° COOR

jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suorittamalla seuraavat reak-tiovaiheet (a)-(c) esitetyssä järjestyksessä tai siten, että vaihe (a) suoritetaan vaiheen (b) jälkeen mutta ennen vaihetta (c), tai siten, että vaihe (a) suoritetaan vaiheiden (b) ja (c) jälkeen, tai ryhmän ollessa vety vaihe (b) jätetään pois ja vaihe(a) suoritetaan ennen vaihetta (c) tai sen jälkeen: (a) suoritetaan renkaanmuodostus kuumentamalla typpiatmosfää-rissä inertissä liuottimessa lämpötila-alueella 80-150 °C, 5 80040 (b) poistetaan suojaryhmä seuraavan kaavan mukaisesta substi-uentista o trif1uorietikkahapolla etyyliasetaatissa tai tetrabutyyliam-moniumfluoridi 1la tetrahydrofuraanissa, mahdollisesti etikka-hapon läsnäollessa, (c) liitetään karbamoyyli ryhmä saatuun seuraavaan kaavan mukaiseen substituenttiin reaktiolla trik 1 oroasetyy1isosyanaatin kanssa asetonissa ja silikageelikäsittelyllä metanolissa, ja lopuksi poistamalla suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa muutetaan suolakseen.

Julkaisussa EP-A1 0 013 067 on esitetty menetelmä 6-substi-tuoimattomien peneemien valmistamiseksi, joissa hydroksietyy-1i ryhmän paikalla 6-asemassa on vety.

Keksinnön mukainen menetelmä poikkeaa kaavan

ψ H

______f l'5 VS^'CH20PG

o ° mukaisen välituotteen saamiseen saakka täydellisesti mainitusta tunnetusta menetelmästä.

Itse asiassa kuvaa mainittu julkaisu reaktion, joka tapahtuu kaavan HS - C - CH^ - OSi^BDP mukaisen yhdisteen ja kaavan 0 _^-OAc

J-NH

0 6 80040 mukaisen atsetidinonin välillä (vrt. julkaisun esimerkki 4).

Kaavan - S -C - CH„ - OSi^BDP mukaisen ryhmän liittäminen Il 2

O

tällä tavoin atsetidinonirenkaan 4-asemaan johtaa 4 R, S-kon-figuraation omaavan raseemisen yhdisteen syntyyn.

Ylläolevasta poiketen mahdollistaa keksinnön mukainen menetelmä, jonka lähtökohtana on kaavan mukainen optisesti aktiivinen yhdiste, optisesti aktiivisen 4R-atsetidinonin valmistuksen, mikä on täysin odottamaton ja samalla edullinen lopputulos .

Keksintö tarjoaa menetelmän yhdisteen (X) valmistamiseksi ja kolme eri tapaa valmistaa yhdisteestä (XII) yhdiste (I). Kaikissa näissä on yhteinen reaktiovaihe, jossa yhdiste (X) muunnetaan yhdisteeksi (XII).

Valmistettaessa yhdiste (X) suojataan yhdisteen (II) (valmistettu brittiläisen patentin no. 2 043 639 mukaan) vapaa hyd-roksiryhmä suojaryhmä11ä, saadun yhdisteen (III) sulfoksidi-funktio pelkistetään fosforitribromidi1la, saadun yhdisteen (IV) molemmat hii1i-hii1ikaksoissidokset otsonolysoidaan liu-ottimessa 1ämpöti1a-a1uee1la-80- -50 °C, saadun yhdisteen (IVa) N-substituentti metanolysoidaan ja saatu yhdiste (V) kondensoidaan yleisen kaavan CH0C00R mukaisella glyoksyyli-happoesteri1la, jossa R on edellä määritelty.

Pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä fosforitribromi dia lämpötila-alueella -40 - -20 °C liuottimessa, kuten vedet tömässä dimetyyliformamidissa. Otsonolyysi voidaan suorittaa lämpötila-alueella - 80 - -50 °C liuottimessa, kuten di- etyylieetterissä, metanolissa tai erityisesti dikloorimetaa-nissa. Metanolyysi on edullista suorittaa silikageelin läsnäollessa tai käyttämällä katalyyttinen määrä vahvaa emästä, kuten natriummetoksidia. Yhdisteen (V) kondensointi glyoksyy-1ihappoesterin kanssa on tarkoituksenmukaista suorittaa korotetussa lämpötilassa, kuten 70 - 100 °C:ssa, orgaanisessa

Liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.

11 7 80040

Yhteinen reaktiovaihe yhdisteen (X) muuntamiseksi yhdisteeksi (XII) sisältää yhdisteen (X) kloorauksen ja näin saadun yhdisteen (XI) reaktion trifenyylifosfiinin kanssa. Klooraus on edullista suorittaa tionyy1ikloridi 11 a lämpötila-alueella -20 - 0°C inertissä 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa. Reaktio trifenyylifosfiinin kanssa voidaan suorittaa 30 - 60 °C:ssa, mielellään 40 °C, orgaanisessa 1iuottimessa, kuten tetrahysrofuraanissa, emäksen, kuten pyridiinin tai lu-tidiinin, läsnäollessa. Toisaalta se voidaan suorittaa si-likageelin läsnäollessa ympäristön lämpötilassa lyhyemmässä ajassa.

Kaikki kolme tapaa valmistaa yhdisteestä (XII) yhdiste (I) sisältävät kolme toimenpidettä: renkaanmuodostuksen, suoja- ryhmän PG poistamisen ja halutun ryhmän C0NH2 liittämisen. Ryhmän CONH^ liittäminen luonnollisesti tapahtuu vasta suoja-ryhmän poistamisen jälkeen ja valmistustavat eroavat toisistaan vain siinä suhteessa, että suoritetaanko renkaanmuodos-tus ensimmäisenä, toisena vai kolmantena näistä kolmesta vaiheesta. Renkaanmuodostus suoritetaan kuumentamalla typpiat-mosfäärissä lämpötila-alueella 80 - 150 °C:ssa inertissä liu-ottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä. Suojaryhmän PG poistamiso 1osuhteet riippuvat suojaryhmän PG luonteesta. Ryhmä C0NH2 voidaan liittää reaktiolla isosyanaatin, kuten tri klooriasetyy1i-isosyanaatin tai kloorisulfo-nyy1i-isosyanaatin kanssa.

Tämän keksinnön kaksi tunnusmerkkiä vaativat vielä lisähuomautuksen. Ensinnäkin asemassa 5 oleva hiiliatomi, jonka R-konfiguraatio "on ainut oleellinen stereokemial1inen vaatimus antibioottiselle aktiivisuudelle" (H.R. Pfaendler, J. Costeli and R.B. Woodward, J . Am.Chem.Soc. 1.01, 1979, 6306), säilyttää konfiguraationsa yhdisteestä (II) yhdisteeseen (I) asti. Hii1i-rikkisidos ei tuhoudu missään vaiheessa. Toiseksi tapahtuu ryhmän C0NH2 liitäminen hyvin myöhäisessä synteesi-vaiheessa .

e 80040

Keksinnön mukaisella yhdisteellä on antibakteerinen vaikutus ja β-laktamaasia inhiboiva vaikutus, jonka suhteen se on tehokkaampi kuin GB-patenttijulkaisusta 2 043 639 tunnetut yhdisteet. Tämä ilmenee seuraavasta taulukosta, joka vertaa kahta mainitun julkaisun esittämää yhdistettä keksinnön mukaiseen yhdisteeseen.

MIC pg/ml PCE

PCE 22101

Bakteerikanta 20077/B40/341 Yhdiste A

Staphilococcus aureus - 209 P 0.39 0.39 <0.018 - Smith 0.19 0.39 0.018

Escherichia coli B 1.S6 0.78 0.39 B cef R >100 > 50 0.78

Bnterobacter

Cloacoe P 99 >50 >50 0.78

Klebsiella aerogenes 1082 E ^50 ^ 50 0.78 pneumoniae ATCC 10031 - 3.12 0.39

Taulukossa FCE 20077/B40/341 on GB-julkaisun 2 043 639 mukainen (5R)-asetoksimetyy1i-2-asetoksimetyy1i-2-peneemi-3-karboksisy1 aa11i, yhdiste A on GB-julkaisun mukainen (5R)-a-setoksimetyyli-2-(1-metyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-2 -peneemi-3-karboksy1aatti, ja FCE 22101 on keksinnön mukainen natrium-(5R,6R)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(lR)-hydroksie-tyylij-2-peneemi-3-karboksylaatti.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhennys PNB tarkoittaa p-nitrobentsyyliä, TBDPS tert.-butyylidi-fenyy1isilyy1iä ja TBDMS tert .-butyy1idimetyy1isilyy1iä.

II

9 80040

Esimerkki i: 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-{λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli7-1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-hydroksimetyyli ) -atsetidin-2-oni

Qf02PKB OCOjPNB

-^^Xj^^^OTBDPS -|^S^s|^^Vt)TBDPS

o)-° J-ΝΎ°Η

COOPITB

Liuosta, jossa oli 3,11 g (5 mmol) 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio-3(S)-(λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-atsetidin-2-onia ja 3,20 g (12,5 mmol) p-nitrobentsyyliglyoksy-laattia 100 mlsssa bentseeniä, palautusjäähdytettiin niin, että vesi poistui aseotrooppitislauksella (5 ml) lähes kuiviin.Kun oli palautusjäähdytetty 2 h, reaktio-seos kromatografoitiin silikageelillä (etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos) ja saatiin karbinoliamidien epi-meeriseos.

10 80040

Esimerkki 2: 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-[λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyy-li)-atsetidin-2-oni oco2?nb oco2pnb

-|^S'V/^SÖTBDPS -f '^^^OTEDPS

J· γΗ4 -- Y—"γοϊ

COCPNB

COOPNB

Sekoitettu liuos, jossa oli 3,5 g (4,2 mmol) 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitiö-3-(S)-/T- (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-onia kuivassa tetrahydrofuraanissa 0 - -5 °C:ssa, käsiteltiin 0,48 ml:lla (6 mmol) pyridiiniä ja 0,43 ml:lla (6 mmol) tionyylikloridia. Puolen tunnin kuluttua reaktio-seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin klooriesteri keltaisena kumina.

Esimerkki 3: 4-(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-/T (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7“1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni

OCO-PNB

f 2„ oco2pnb

Kr~~— γτ- COOPHB ° J 3

COOPNB

Edellisen esimerkin mukainen liuos, jossa oli 4(R)— 11 11 80040 tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio-3(S)-H (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-onia tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 2,2 g:lla (8,5 mmol) Ph^P ja 20 g:lla silikageeliä. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatu jauhe jätettiin 2 tunniksi huoneenlämpötilaan. Sitten jauhe laitettiin pylvään yläosaan ja fosforaani eluoitiin sykloheksaa-ni-etyyliasetaattiseoksilla ja saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona.

Esimerkki 4; 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/?(R)-p- nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7_l-(1-p-nitro- bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenime-tyyli)-atsetidin-2-oni

OCO.PNB

i 2 oco2pnb <r γ^ 3 ^ *\^pph^

COOPNB COOPNB

4 ml trifluorietikkahappoa lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,07 g (1 mmol) 4(R)-tert.-butyyli-difenyylisilyylioksiasetyylitio-3-(S)-/?(R)-p-nitrobent-syylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 50 ml:ssa etyyliasetaattia. 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin, lisättiin 50 ml tolueenia ja liuotin haihdutettiin pois uudestaan, jolloin saatiin 1,3 g fosfoniumsuolaa, joka liuotettiin 50 ml:aan tetra-hydrofuraania ja käsiteltiin 4 ekvivalentilla tetrabutyyli-ammoniumfuoridia (TBAF).

1 tunnin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pes- i2 8 0 0 40 tiin ensin kolme kertaa 25 ml:11a kyllästettyä natrium- vetykarbonaattiliuosta ja sitten 25 ml :11a vettä.

Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Kun öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä (sykloheksaani/etyyliasetaatti), saatiin 0,75 g otsikon yhdistettä vaahtona.

Esimerkki 5: p-nitrobentsyyli-5(R)-2-hydroksimetyyli- 6(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti

OCO^PNB 0C02PNB

ϋ γ 3 COOPNB

COOPKB

Liuosta, jossa oli 0,6 g 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?” 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosfo-ranylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 200 ml:ssa toluee-nia, palautusjäähdytettiin 2 tuntia katalyyttisen määrän kanssa hydrokinonia. Sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttämällä eluenttina tolueeni-etyyliasetaattiseoksia ja saatiin 0,42 g otsikon yhdistettä .

UV: > (ÄtOH 95%) 260 nm (¢:.9100), 319 nm (<£8400)

Π* 3 X

IR:v> (CHC1..J 3500-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm"1 PMR (CDC13): 1,51 (3H, d, J= Hz), 3,99 (H, dd, J=2, 7, 5Hz), 4,69 (2H, leveä s), 5,15 (1H, m), 5,23 ja 5,46 (2H, ABq:n keskukset, J = 14Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 2Hz), 7,51 (2H, d, J = 8Hz), 7,61 (2H, d, J = 8Hz), 8,20 (4H, d, J = 8 Hz).

i3 80040

Esimerkki 6: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidi- fenyylisilyylioksimetyyli-6(S)-/T-(R)-p-nitrobentsyylioksi- karbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti

OCO^PNB 0C0?PNB

^ ^Y^^OTBDPS H- -fSNVx^>vbrBDPS

j NYpph * /-M \

0 j 3 o COOPNB

COOPNB

Liuosta, jossa oli 0,3 g 4(R)-tert.-butyylidife-nyylisilyylioksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia kuivassa tolueenissa, palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Liuotin poistettiin ja seos kromatografoitiin silikagee-lillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaat-tiseoksia ja saatiin 0,12 g otsikon yhdistettä.

Esimerkki 7: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli- 6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti qco2pnb oco2pnb

0 COOPNB COOPNB

Liuos, jossa oli 0,1 g p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-6(S)-/T(R)- 14 B0040 p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?-2-penem-3-karboksylaattia tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 3 ekvivalentilla TBAF -15 °C:ssa sekoittaen. Sitten reak-tioseos kaadettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin kolme kertaa 30 ml:11a vettä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin silika-geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-syklo-haksaaniseoksia ja saatiin 20 mg otsikon yhdistettä.

Tämä aine osoittautui identtiseksi esimerkissä 5 saadun kanssa.

Esimerkki 8: natrium-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)- lT(R)-hydroksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti oco2pnb ^

-^SVvj OH

0^“N ^COOPNB 0^ N ^OONa

Liuokseen, jossa oli 54 mg p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyy-lioksietyyli7“2-penem-3-karboksylaattia etyyliasetaatin ja veden seoksessa, jossa oli 6 mg natriumvetykarbonaat-tia, lisättiin 40 mg 5% Pd/C. Seosta hydrattiin 1 h ulkoilman paineessa. Lisättiin vielä 20 mg 5% Pd/C ja jätettiin seisomaan 0,5 tunniksi. Seos suodatettiin ja vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla.

Kun vesifaasi oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös palautusfaasipylväässä (Umkehrphasensäule) käyttämällä vettä eluenttina. Näin saatiin 12 mg otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

UV: λ (EtOH 95 %) 263 nm, 304 nm.

max is 80040

Esimerkki 9 : 4(R)-(1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- metyylivinyylitio)-3(S)-β(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli7~1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidi

0C0 PNB o QC 0 PNB O

X? f3 -3 M T 0,1_„ i ΓΤί“3 0>—0J—<i ch3 3

COOCH

3 COOCH

1,9 g 4 (R)-(1-hydroksimetyylivinyylitio)-3(S)- β (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7_1~ (1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania.

0,7 ml trietyyliamiinia, 640 mg tert.-butyylidimetyylidi-lyylikloridia ja 20 mg dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, pestiin vedellä ja ammoniumkloridi-liuoksella ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1), jolloin saa-tiin0,83 g otsikon yhdistettä.

i6 80040 PMR (CDC] 3 ) : & (ppm) 0,07 (s, 6H, SifCHg'ig), 0,88 (s, 9H,

SiC(CH )„), 1,41 (d, J=6,5Hz, 3H, CH CH), 2,14 (s, 3H, =^--3), ^ ^ CH

2,30 (s, 3H, ^--3), 3,75 (s, 3H, COOCH3) , 3,7-3,8 (m, 1H, H-6), 4,48 (leveä s, 2H, CH OSi), 5,25 (s, 2H, CH?Ph), 5,1-5,2 (m, ?H, H-5, CH3CH), 5,85 (leveä s, 1H, -), 5,98 (leveä s, 1H, =^-), 7,4-8,4 (m, 4H, PhN02), IR (CH-C1, ) : v ( cm-1): 1730 C = 0 tyydyttymätön esteri, 1755 C-0 C. £.

OCOO, 1780 C = 0/3-laktaami.

Massaspektri (FC): m/e 624.

Esimerkki 10: 4(R)-(1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- metyylivinyylitio)-3(S)-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli/-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1 -propenyyli)-atsetidin-2-oni

OCO^PNB 0 OC0 PNB

1 “h l[ TBDMS f H _ J->< ” <,*">=<

COOCH„ COOCH

3 3 TBDMS tarkoittaa tert.-butyylidimetyylisilyyliä

Liuos, jossa oli 0,8 g 4<R)-(1-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksimetyylivinyylitio)-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-1-{1-metoksikarbo-nyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -20 °C:een ja siihen lisättiin 0,25 mlfosforitribromidia.

15 minuutin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä.

PMR (CDC1, ) δ (ppm): 0,05 (s, 6H, Si(CH,)p), 0,90 (s, 9H, 3 o e.

SiC(2!l2)3)’ 1,48 (d’ J=6’5Hz· £H3CH). 2·01 (s· 3H· 3>- 2,24 (s, 3H, =^--3), 3,35 (dd, J=2,5, 7,=Hz, 1H, H-6), 3,73 (s, 3H, C00CH3), 4,08 {t„ J=2,0Hz, 2H, CH20Si), 5,26 (s, 2H, CH_Ph) , 5,2-5,35 (m, 3H CH_CH, H-5, =<-), 5,56 (d, J = 2,0, 1H, —6 =^-), 7,4-8,4 (m, 4 H, PhNo ) .

Esimerkki li: 4{R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi- etyyli7-1-metoksioksaloyyli-atsetidin-2-oni i7 80 0 40 oco2pnb oco2pnb

SVxj|^^S'0TBDMS OTBDMS

cdoCH^ . COOCH^ 0,7 g 4(R)-{1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksime-tyylivinyylitio)-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli7-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onia liuotettiin seokseen, jossa oli 30 ml dikloorimetaania ja 10 ml metanolia. Liuos jäähdytettiin -78 °C:een, liuoksen läpi puhallettiin otsonia hapessa siihen asti, kunnes ilmeni sininen väri. Kun oli ravisteltu n vesiliuoksen kanssa ja kui vattu natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettu, saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.

Esimerkki 12: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-/7(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyy-li7-atsetidin-2-oni

OCO-PNB

Λ“H fip0,”®

-E-^ OTEDHS

^ I · -* JlOi COOCH^ 0 ίο 80040 0,6 g 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase-tyylitio-3(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7-1-metoksioksaloyyli-atsetidin-2-onia liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin muutama gramma silika-geeliä. Kun seosta oli sekoitettu 1 h, se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois suodoksesta. Kun jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2), saatiin 0,28 g otsikon yhdistettä.

PMR (CDC13) S (ppm): 0,15 (s, 6H, Si(CH ) ), 0,95 (s, 9H,

SiCfCHg) ), 1,45 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,42 (dd, J=3,0 6,0Hz, 1H, H-6, 4,25 (s, 2H, CH OSi ), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 5,1-5,3 (m, 2H, CHCH3, H-5), 6,70 (leveä s, 1H, NH, 7,4-8,4 (m, 4H, Ph, NO ).

1R(CH2C12): u (cm-1): 169S C = 0, 1750 -0C00-, 1785 β-laktaani

Esimerkki 13: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-oni

OCO^PNB OCC^PNB

0TBDMS

C02PNB

Seosta, jossa oli 0,34 g 4(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksiasetyylitio-3(S)-j\(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7~atsetidin-2-onia ja 0,34 g p-nitro-bentsyyliglyoksylaattia 10 ml:ssa bentseeniä, pidettiin i9 80040 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös puhdistettu silikageelipylväskro-matografisesti käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2), saatiin 0,27 g otsikon yhdistettä.

PMR (CDClg;: 6 (ppm): 0,13 (s, 6H, Si(CH ) ), (s, 9H,

SiC(CH )_), 1,47 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH„CH), 3,52 (m, 1H, H-6), —2 3 —3 - 4,27 (s, 2H, CH2Cr-i), 4,0-4,6 (m, 2H, CHOH, CHOH), 5,25 (6, 4H, kaksi CH2Ph), 5,1-5,6 (m, 2H, CHCH^, H-5), 7,3-8,3 (m, 8H, kaksi Ph-N02).

Esimerkki 14; 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli7-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-oni oco2pnb oco2pnb

Liuos, jossa oli 0,27 g 4(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksiasetyylitio-3(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7~1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-onia 3 ml:ssa vedetöntä tetrahydgfuraania, jäähdytettiin 0 °C:een. Lisättiin 0,045 ml pyridiiniä ja 0,03 ml tionyylikloridia. 10 minuutin kuluttua seos suodatettiin.

Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

2o 80040

Esimerkki 15: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1”(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trife-nyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni

OCO^NB OCOjPNB

j (t>—Cl° J %=PPh-

CO PNB 0 CO PNB J

z « 0,3 g 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiasetyyli-tio-3(S)-£}(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?” 1-(1-p-nitrobetnsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-onia ja 0,45 g trifenyylifosfiinia liuotettiin 5 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin 2 - 3 g silikageeliä. Kun liuotin oli haihdutettu, lisätty silikageeli kuivattiin, jätettiin yön ajaksi huoneenlämpötilaan ja pestiin sykloheksaanilla ylimääräisen trifenyylifosfiinin poistamiseksi. Piimäähän adsorboitunut tuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2) . Näin saatiin 0,26 g otsikon yhdistettä.

PMR ,CDC13) 6 (ppm): 0,0c», 0,15 (kaksi S, 6H, SiiCH^, 0,8S 0,93 (kaksi s, 9H, SICiCH^), 1,35 (d, J=6,5 Hz, 3H, CHgCH), 4,1-4,2 (m, 2H, CH20Si), 4,6-5,0 (m, 1H, CHCHg), 5,20 (leveä s, 4H, kaksi CH2-Ph-N02), 7,56 (leveä s, ]5H, P(Ph)3)3> 7,6-8,4 (m, 8H, leveä Ph-NO^).

Esimerkki 16: 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-^T(R)-p- nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7"1~(1-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-i-trifenyylifosforanylideeni-

II

2i B0040

metyyli)-atsetidin-2-oni ^°2ΡΝΒ 0C02PNB

COPNB

2

Liuos, jossa oli 0,26 4(R)-tert.-butyylidimetyyli-silyylioksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbo nyylioksietyyli7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli- 1- trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia ja 0,07 ml etikkahappoa 2 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 0,18 g tetrabutyyliammoniumfluoridia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 1 h, se laimennetun etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä.

Kun seos oli kuivattu ja liuotin haihdutettu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliase-taattisesota (1:3) ja saatiin 0,13 g otsikon yhdistettä.

PMR (CDC1 ) S (ppm): 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH), 4,2 (n, 2H, CH20H), 4,9 (m, 1H, CH3CH), 5,25 (m, 5H, kaksi CH2Ph, H-5, 7,55 (s, 15H, P(Ph)3), 7,6-8,4 (m, 8H, kaksi PhNQ2).

Esimerkki 17 ; p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)-{Λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?- 2- penem-3-karboksylaatti 22 80040 oco2pnb 0C02pnb ->s'Y^ch2oh 0 /=^3 <r* δο,ΡΝΒ CO PNB 2 2

Liuosta, jossa oli 0,13 g 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~ 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosfo-ranylideenimetyyli) -atsetidin-2-onia 10 ml:ssa ksyleeniä, palautusjäähdytettiin 1 h typpiatmosfäärissä. Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin prepara-tiivisella ohutkerroskromatografiällä (silikageeli), saatiin 50 mg otsikon yhdistettä.

CÄ320 + 66° (c=l,3 CHC13) PMR ;CDC13) S (ppm): 1,51 (d, J=6,5, 3H, CH3CH), 3,55 (leveä s, 1H, OH), 3,97 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,68 (s, 2H, CH20H), 5,19 (dq, J=6,5, 8,0Hz, 1H, CHCH3), 5,25-5,45 (m, 4H, kaksi CH^Ph), 5,65 (d, J=2 Hz, 1H, H-5), 7,4-8,5 (tn, 8H, kaksi PhN02).

Massaspektri (F.P.) m/e 559 UV: λ (CH Cl ): 269 nm (£ 17000), 323 fc6800) max d 2 ΙΪ! (CH2C12) (cm-1): 1795, 1755, 1710.

Esimerkki 18: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidime- tyylisilyylioksimetyyli-6(S)(R)-p-nitrobehtsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti 23 80040 CCO FNB „ OMT3

f 2 0C02PNB

^ -[ |T OTBDHS ^ ^ OTBDMS

J N\_ * -N-L

0 / Pi% w CO PNB

o 2

CO PNB

M

Liuosta, jossa oli 0,15 g 4(R)-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksiasetyylitio-3(S) (R)-p-nitrobentsyyli- oksikarbonyylioksietyyli7_1-(1-p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 15 ml:ssa ksyleeniä, sekoitettiin 1 tunti typpi-atmosfäärissä palautusjäähdytyslämpötilassa.Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä silikageelillä, saatiin 70 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 19 : p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli- 6 (S) -(λ (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti

OCOjPNB 0CO2PNB

(Γ " ko2PNB ko2PKB

70 mg p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksimetyyli-6(S)-(Λ (R) -p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaattia liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin. Lisättiin 0,025 ml etikkahappoa ja liuos, jossa oli 68 mg tetrabutyyliam- 2“ 80040 moniumfluoridia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä. Kun liuotin oli haihdutettu, puhdistettiin jäännös preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä silikageelin avulla käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:7). Näin saatiin 30 mg otsikon yhdistettä. Aine oli identtinen esimerkissä 17 saadun kanssa (IR- ja NMR-spektrit).

Esimerkki 20: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-(N-triklooriase- tyylikarbamoyylioksimetyyli)-6(S)-^T(R) -p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti

OCOoPNB

Λ·1——- P-l

2 O C02PNB

Liuokseen, jossa oli 50 mg p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S) -/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaattia 1 ml:ssa puhdistettua asetonia 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,06 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia 1 ml:ssa puhdistettua asetonia. Kun 20 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin, saatiin 100 mg otsikon yhdistettä.

OYR (CDC13) 6 (ppm): 1,50 (d, J=6,0Hz, 3H, CH^CH), 4,00 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H, H-6), 5,1-5,9 (m, 8H, H-5, CHO), kaksi CH2Ph, CH^OCO), 7,5-8,4 (m, 8H, kaksi PhNO^), 8,90 (leveä s, 1H, NH), li 25 80040

Esimerkki 21: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksi- metyyli-6(S)-{λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7-2-penem-3-karboksylaatti oco2pnb oco2pnb

^KONHCOCClj l-/ s \/\OCOHH

J N \ J'-H-

0 CO PNB O CO PNB

2 l 100 mg epäpuhdasta p-nitrobentsyyli-(5R)-2-(N-triklooriasetyylikarbamoyylioksimetyyli)-6(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“2-penem- 3-karboksylaattia liuotettiin 4 ml:aan metanolia. Lisättiin silikageeliä (40-63 ym) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja suodatettiin. Pestiin asetonilla. Kun liuotin oli haihdutettu suodoksesta, jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä silikageelin avulla käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:7) ja saatiin 33 mg otsikon yhdistettä.

= +50° (c=2,4, asetoni) PMR (CDCJ3) 6 (ppm): 1,48 (d, J=6,5Hz, 3H, CH^CH), 3,95 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,85 (leveä s, 2H, NH^)» 5,1-5,5 (m, 7H, CHCHg, kaksi CHgPh, CH20C0), 5,64 (d, J=2,OHz, 1H, H-5) .

7,4-8,5 (m, RH, kaksi PhNO^) IR (KBr) \J (cm-1): 1795, 1750, 1710.

Esimerkki 22: 4(R)-(N-triklooriasetyylikarbamoyylioksi- asetyylitio)-3(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1“(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni 26 80040

0ρ°2ρΝβ OCOoPKB

irf5 Τ^Η /^P^Sv|X^tcoKHcccci3 /~~r?h3 <y %=pph,

CO PNB CO PNB J

1 2 120 mg 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7"1-n-p~nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenime-tyyli)-atsetidin-2-onia liuotettiin 2 ml:aan puhdistettua asetonia ja jäähdytettiin 0 °C:een. Tipoittain lisättiin liuos, jossa oli 0,1 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia 2 ml:ssa puhdistettua asetonia, ja saatua seosta sekoitettiin 1/2 tuntia.

Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 180 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä.

Esimerkki 23: 4(R)-karbamoyylioksiasetyylitio-3(S)-/T(R)- p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-l-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanyli-deenimetyyli)-atsetidin-2-oni ffV® cco2pkb ^XONHCOCCX3 -yS'Y^OCONH2 cf /=PPh. 0 / *> 0^ >=.pph CO PNB / 3

2 CO^PNB

M

Seosta, jossa oli 180 mg epäpuhdasta 4(R)-(N-tri-klooriasetyylikarbamoyylioksiasetyylitio)-3(S)-/?(R)--p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanyli-deenimetyyli)-atsetidin-2-onia 8 ml:ssa metanoiia ja si-

II

2? 80 0 40 likageeliä (40 - 63 μπι) , sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, pestiin asetonilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kun jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttämällä sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (1:4) elu-enttina, saatiin 70 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 24; p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksi-metyyli-6(S)-/7 (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~2-penem-3-karboksylaatti oco2pkb oco2phb

-f S'Y^0C0HH2 f^V^OCCNH

J—l e ———► I_[_Il

^>=PPh3 ζ CO^NB

CO PKB 2

Liuosta, jossa oli 70 mg 4(R)-karbamoyylioksiase-tyylitio-3(S) (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi- etyyli/-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 8 ml:ssa ksylee-niä, sekoitettiin 1 tunti typpiatmosfäärissä palautusjääh-dytyslämpötilassa. Kun liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatogra-fialla silikageelin avulla, saatiin 30 mg otsikon yhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä 21 saadun tuotteen < kanssa (IR- ja NMR-spektri).

Esimerkki 25: natrium-(5R)-2-karbamoyyliokslmetyyli-6(S)- [Ϊ (R)-hydroksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti 28 80 0 40 0C02PNB oh --|^S>Nj|^V^0C0NH2 I^^^^OCOHH, Q rCO PHB Ö CC^Na® 30 mg p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksime-tyyli-6(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~ 2-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 3 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin 2 ml vettä, 4,2 mg natriumvetykar-bonaattia ja 45 mg 5% Pd/C ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 2 h. Suodatettiin piimään läpi ja vesifaasi pestiin pienellä määrällä kylmää etyyliasetaattia, suodatettiin "Waters Sep-Pak C.j g "-hylsyjen läpi ja kylmä-kuivattiin. Jäännös puhdistettiin palautusfaasikromato-grafisesti "Waters Sep-Pak g"-hylsyillä käyttämällä vettä eluenttina. Saatiin 8 mg otsikon yhdistettä.

UV: λ (H_=): 259 nm (£ 3500), 308 (5400) max ^ PMR (DO) 6 (ppm): 1,31 (d, J»6,5Hz, 3H, CH^CH), 3,91 (dd, J=l,5, 6,0Hz, 1H, H-6), 4,25 (m, 1H, CH0H), 5,02, 5,36 (kaksi d, 2H, CHgOCO), 5,66 (d, J=1,5Hz, 1H, H-5).

{*3*° = +143° (c=, 97, H20).

II

Claims (2)

1. 29 80 0 40 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä kaavan OH ÄLvx I | Il X)CONH2 (1} <J ^COOH mukaisen antibakteerisen vaikutuksen omaavan yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen fr 1 COOK jossa R on p-nitrobentsyy1ioksikarbonyy1i, dimetyy1i-tert.-butyy1isilyy1i, difenyy1i-tert.butyy1isilyy1i, 2,2,2-triklo-roetoksikarbonyy1i, trimetyy1isilyy1i, bentsyyli, p-bromife-nasyyli, trifenyy1imetyy1i tai pyranyyli ja R on alempi al-kyyli, 2,2,2-1rik 1oroetyy1i, asetonyyli, allyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyy1i, p-metoksibentsyyli, fenyyli, o-nitrofenyy-li, bentshydryyli tai 1-fenoksietyyli , hydroksiryhmä suojataan suojaryhmällä PG, joka on esim. p-nitrobentsyy1ioksikar-bonyyli, dimetyy1i-1ert.butyy1isilyy1i, di fenyy1i-tert.butyy-lisilyyli, 2,2,2,-trikloroetoksikarbonyy1i, tr imetyy1isilyy-li, bentsyyli, p-bromifenasyy1i, trifenyy1imetyy1i tai pyranyyli, että saatu kaavan III mukainen yhdiste 30 80040 ...... COCR jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään fosfori tribromidi11 a, että saatu kaavan IV mukainen yhdiste QR ..... jossa R, R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, otsonoly-soidaan liuottimessa lämpötilassa -80 - -50°C, että saatu kaavan IVa mukainen yhdiste 0R1 τςτ- ...... COOR jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, metanoly-soidaan silikageelin läsnöollessa, että saatu kaavan V mukainen yhdiste OR^ jossa R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan lämpötilassa 70-100°C kaavan CHOCOOR mukaisen yhdisteen kans- II 3i 80040 sa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, että saatu kaavan X mukainen yhdiste flH O (X) /-γ COOR jossa R, ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, kloorataan tionyy1iklori di 1la, että saatu kaavan XI mukainen yhdiste · <χι> /γ COOR jossa R, R ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyy1ifosfiinin kanssa lämpötilassa 30-60°C, ja että saatu kaavan XII mukainen yhdiste Yo- ...... ° COOR jossa R, R^ ja PG tarkoittavat samaa kuin edellä, muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suorittamalla seuraavat reak-tiovaiheet (a)-(c) esitetyssä järjestyksessä tai siten, että vaihe (a) suoritetaan vaiheen (b) jälkeen mutta ennen vaihetta (c), tai siten, että vaihe (a) suoritetaan vaiheiden (b) ja (c) jälkeen, tai ryhmän PG ollessa vety vaihe (b) jätetään pois ja vaihe (a) suoritetaan ennen vaihetta (c) tai sen jälkeen : (a) suoritetaan renkaanmuodostus kuumentamalla typpiatmosfää-rissä inertissä liuottimessa lämpötila-alueella 80-150°C, (b) poistetaan suojaryhmä seuraavan kaavan mukaisesta substi-tuentista 32 80 0 40 o tri fluorietikkahapolla etyyliasetaatissa tai tetrabutyy1iam-moniumfluoridi11a tetrahydrofuraanissa , mahdollisesti etikka-hapon läsnäollessa. (c) liitetään karbamoyyli ryhmä saatuun seuraavan kaavan mukaiseen substituenttiin ΥΥ reaktiolla trikloroasetyyliisosyanaatin kanssa asetonissa ja silikageelikäsittelyllä metanolissa, ja lopuksi poistamalla suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa muutetaan suolakseen. Il 33 80 040 Analogiförfarande för fraraställning av en antibakteriskt verkande förening enligt formeln (I) eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, OH ΛΙ I j || ^oconh2 (I) g ^COOH kännetecknat därav, att det i en förening enligt den allmänna formeln II ja i 'KT'* "" COOR där Rl är p-nitrobenzyloxikarbonyl, dimetyl-tert.-butyl-silyl, difenyl-tert.-butylsilyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbo-nyl, trimetylsily1, benzyl, p-bromfenasyl, trifenylmetyl eller pyranyl, ooh R är en lägre alkyl, 2,2,2-trikloroetyl, acetonyl, ailyl, benzyl, p-nitrobenzy1, p-metoxbenzyl, fenyl, o-nitrofenyl, benzhydryl eller 1-fenoxetyl, skyddas hydroxgruppen med en skyddsgrupp PG, som är t.ex. p-nitro-benzyloxikarbonyl, dimetyl-tert.-butylsilyl, difenyl-tert.-butylsilyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, trimetylsilyl, benzyl, p-bromfenasyl, trifenylmety1 eller pyranyl, att den erhällna föreningen enligt formeln III 34 80040 Jj ! T^r- - COCR där R, Ri och PG avser detsamma som ovan, reduceras med fos-fortribromid, att den erhällna föreningen enligt formeln IV -N—rys>Y''sN*6 /V COOR där R, Ri och PG avser detsamma som ovan, ozonolyseras i en lösning i en temperatur av -80 - -50°C, att den erhällna föreningen enligt formeln IVa ORj 7=ζΓ~ ~ COOR där R, R^ och PG avser detsamma som ovan, metanolyseras under närvaro av silikagel, att den erhällna föreningen enligt formeln V ORj 35 8 0 0 4 0 där R, Rj och PG avser detsamma som ovan, kondenseras i en temperatur ora 70-100°C raed en förening enligt forraeln CHOCOOR, där R avser detsarama som ovan, att den erhällna föreningen enligt forraeln X «rih '^tY*sV^pg (X, COOR där R, Ri och PG avser detsamna sora ovan, kloreras raed tionylklorid, att den erhällna föreningen enligt forraeln XI - . 0 T COOR där R, Ri och PG avser detsamna som ovan, bringas att reage-ra med trifenylfosfin i en teraperatur on 30-60°C, och att den erhällna föreningen enligt forraeln XII i^>Y^n's°pg I o (xii) /-K.™*
2. 0 COOR där R, Ri och PG avser detsamna sora ovan, förändras tili en förening enligt formeln I genora att utföra följande reak-tionsskeden (a)-(c) i den ordning sora de presenteras eller sä, att skedet (a) utförs efter skede (b) men före skedet (c), eller sä, att skedet (a) utförs efter skedena (b) och 36 8 0040 (c), eller dä gruppen PG är väte, skedet (b) lämnas bort och skedet <a) utförs före eller efter skedet (c): (a) en cyklisering utförs genom upphettning i kväveatmosfär i en inert lösning i temperaturomrädet 80-150eC, (b) skyddsgruppen avlägsnas frän substituenten enligt följande forme1 0 med tri fluorättiksyra i etylacetat eller med tetrabutyl-ammoniumfluorid i tetrahydrofuran, eventuellt under närvaro av ättiksyra, (c) en karbamoylgrupp anslutes till en substituent enligt följande formel medelst en reaktion med trikloroacetylsocyanat i aceton och med en si 1ikagelbehandling i metanol, och slutligen genom att avlägsna skyddsgrupperna, varvid en förening enligt formeln I erhälles, son dä sä önskas föränd-ras till sitt salt.