FI79703B - TRIAZOLDERIVAT. - Google Patents
TRIAZOLDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79703B FI79703B FI873694A FI873694A FI79703B FI 79703 B FI79703 B FI 79703B FI 873694 A FI873694 A FI 873694A FI 873694 A FI873694 A FI 873694A FI 79703 B FI79703 B FI 79703B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- added
- ether
- ethyl acetate
- oil
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 797031 79703
Triatsolijohdannaisettriazole derivatives
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 840764 5 Keksintö kohdistuu uusiin triatsolijohdannaisiin, joilla on kaavaThe invention relates to novel triazole derivatives of the formula
F XF X
^ I II^ I II
N N-C— CN N-C— C
10 \ /li»10 \ / li »
10 V N R1 R10 V N R1 R
jossa Ron fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituentil- la, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br, 15 R on H, CHg tai F ja X on O tai sekä niiden suoloihin.wherein Ron is phenyl substituted with 1 to 3 substituents each of which is independently F, Cl or Br, R is H, CH 8 or F and X is O or salts thereof.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina mm. kantahakemuksessa kuvattujen bis-triatsolijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava IThese compounds can be used as intermediates e.g. in the preparation of the bis-triazole derivatives of formula I described in the parent application
• 20 1• 20 1
OH ROH R
N-CH0-C— C-N ^N (I)N-CH0-C - C-N ^ N (I)
Un l I n^/ 25 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.Un l I n ^ / 25 where R and R1 have the same meaning as above.
R on edullisesti fenyyli, joka on substituoitu 1-2 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br. Edullisia R:n edustamia yksittäisiä ryhmiä ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromife-30 nyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluo- rifenyyli, 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloori-fenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 4-bromi-2,5-difluorifenyyli. Edullisimpia R:n edustamia ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 35 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli, Edullisin R:n edustama ryhmä on 2,4-difluorifenyyli.R is preferably phenyl substituted with 1-2 substituents each of which is independently F, Cl or Br. Preferred individual groups represented by R are 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2 -fluoro-4-chloro-phenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl and 4-bromo-2,5-difluorophenyl. The most preferred groups represented by R are 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl and 4-chlorophenyl. The most preferred group represented by R is 2,4-difluorophenyl.
2 79703 R on edullisesti H tai F.2 79703 R is preferably H or F.
Edullisinunassa yhdisteessä R on 2,4-difluorifenyyli ja R1 on H.In a preferred embodiment, R is 2,4-difluorophenyl and R 1 is H.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 tavanomaisella tavalla seuraavan reaktiokaavion mukaises-ti: F _ 1,2,4-triatsoli, edullisesti ^ I /u\ emäksen, kuten läsnä- N ^ N-C——C-CH2 ollessa, tai 1,2,4-triatso- \ / I I Iin emäksinen suola 10 il k -> (II)The compounds of formula (I) may be prepared in a conventional manner according to the following reaction scheme: F 1, 2, 4-triazole, preferably in the presence of a base, such as in the presence of N, N-NC-C-CH 2, or , 2,4-triazole \ / II Iin basic salt 10 il k -> (II)
F OHF OH
15 “ C-C-if^N15 “C-C-if ^ N
w I: '.=/ : (i) 20 Tyypillisessä reaktiossa epoksidia (II) 1,2,4- triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä, esimerkiksi 40 ... 120°C:ssa, sopivassa : liuottimessa, esim. vedettömässä dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on lopussa. Tuote (I) voidaan sitten 25 eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.w I: '. = /: (i) In a typical reaction, the epoxide (II) 1,2,4-triazole and anhydrous potassium carbonate are heated together, for example at 40 to 120 ° C, in a suitable: solvent, e.g. anhydrous dimethylformamide until the reaction is complete. The product (I) can then be isolated and purified in a conventional manner.
Jos käytetään 1,2,4-triatsolin emäksistä suolaa, tämä on edullisesti alkalimetallisuola, ja erittäin edullisesti natrium- tai kaliumsuola.If a basic salt of 1,2,4-triazole is used, this is preferably an alkali metal salt, and very preferably a sodium or potassium salt.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa R^· = H 20 tai CH^, saadaan tavanomaisesti, esim.The starting materials of the formula (II) in which R 2 = H 2 O or CH 2 are conventionally obtained, e.g.
3 797033 79703
i) NaHi) NaH
FF
ii) C103F jii) C103F j
N-CH-C-R N ^ N-C- C-RN-CH-C-R N ^ N-C-C-R
= N R 0 l=N R 0 5 (HI) (IV) (R^ = H tai CH^) Dimetyylisulfokso- niummetylidi= N R 0 1 = N R 0 5 (HI) (IV) (R 2 = H or CH 2) Dimethylsulfoxonium methylide
VV
1010
F 0 KF 0 K
^ * / ^ N N-C — C- CH „ till 2 L=-N 11N * C-C-CH 2 to 2 L = -N 11
15 R R15 R R
(HA)(HA)
Ei ole tarpeellista eristää ja puhdistaa yhdistettä 20 (IIA), vaan se voidaan muuttaa in situ halutuksi tuotteeksi.It is not necessary to isolate and purify compound 20 (IIA), but can be converted in situ to the desired product.
Trimetyylisulfoksoniumjodidia ja natriumhydridiä di- metyylisulfoksidissa käytetään yleensä dimetyylioksosulfo- niummetylidin muodostamiseksi in situ.Trimethylsulfoxonium iodide and sodium hydride in dimethyl sulfoxide are generally used to form dimethyloxosulfonium methylide in situ.
Ketonit (III) ovat joko tunnettuja yhdisteitä (kat- 25 so esimerkiksi EP-patenttihakemus 0044605 tai GB-patentti- - hakemus 2 099 818A) tai niitä voidaan valmistaa analogises- ti tunnetuilla menetelmillä.Ketones (III) are either known compounds (see for example EP patent application 0044605 or GB patent application 2,099,818A) or can be prepared analogously by known methods.
Vaihtoehtoinen reitti ketonien (IV) (R^ = H) valmis- ; tamiseksi on seuraavanlainen:An alternative route for the preparation of ketones (IV) (R 2 = H); is as follows:
30 F30 F
r R.COCH2F + S02C12—► R.COCH.C1 1,2,4-triatsoli/K2CC>3 —> Yhdiste (IV) 4 79703r R.COCH2F + SO2Cl2 — ► R.COCH.C1 1,2,4-Triazole / K2CCO> 3 -> Compound (IV) 4 79703
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus.The compounds of formula (I) have at least one chiral center.
Kun Rl on H tai ΟΗβ, yhdisteet esiintyvät kahtena stereoisomeerisenä parina. Tyypillinen tällaisen kaavan 5 (I) mukaisen yhdisteen täydellinen erotus kahdeksi diaste- reoisomeeriseksi pariksi on kuvattu esimerkissä 2, ja osittainen erotus esimerkissä 1 (B).When R1 is H or ΟΗβ, the compounds exist as two stereoisomeric pairs. A typical complete separation of such a compound of formula 5 (I) into two diastereoisomeric pairs is described in Example 2, and a partial separation in Example 1 (B).
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa = F, voidaan valmistaa seuraavasti: 10Starting materials of formula (II) where = F can be prepared as follows:
FF
N^^-CH-C-R j_) NaH n'j^Nnn-cf0-c-r K - 2 sN 2 - (CH-C-R j) NaH n'j ^ Nnn-cfO-c-r K - 2 s
ii) C103Fii) C103F
15 (V) (IV) (R* = H) Dimetyylioksosulfo- niummetylidi(V) (IV) (R * = H) Dimethyloxosulfonium methylide
OO
20 f r<CH3)2S=CH2720 f r <CH3) 2S = CH27
VV
N-CF _-C-CH0 l / 2 i 2N-CF _-C-CH0 1/2 and 2
l=r N Rl = r N R
(HB) 30(HB) 30
Taaskaan ei ole välttämätöntä eristää välituotetta (IIB). Toinen tie valmistaa oksiraaneja (II), joissa RA on : H, CH3 tai F, on seuraava: 5 79703 ^ F F CH0 I k,CO-, I 2Again, it is not necessary to isolate the intermediate (IIB). Another route to prepare oxiranes (II) where RA is: H, CH3 or F is as follows: 5 79703 ^ F F CH0 I k, CO-, I 2
N N-C-COR 2 3_^ N ^ N-C— C— RN N-C-COR 2 3_ ^ N ^ N-C— C— R
^=-N r1 CH3Ah3Brö, V=-N {^1 5 (IV) refluksointi,^ = - N r1 CH3Ah3Brö, V = -N {^ 1 5 (IV) reflux,
dioksaani/I^Odioxane / I ^ O
m-klooriperbentsoe-happo, radikaali-inhibiittori, refluksointi, 1,2-di- ^ kloorietaanim-chloroperbenzoic acid, radical inhibitor, reflux, 1,2-dichloroethane
VV
F .0.F .0.
15 N'ä!?VsN-C- C-CH~ \ I 11 I 2 (II)15 N'ä!? VsN-C- C-CH ~ \ I 11 I 2 (II)
V-=.N R RV - = .N R R
Edullinen vapaa radikaali-inhibiittori on 3,3'-di-t-butyyli-4,4'-dihydroksi-5,5'-dimetyyli-difenyylisulfidi, 20 jolla on kaava: fcBu fcBuThe preferred free radical inhibitor is 3,3'-di-t-butyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyldiphenyl sulfide having the formula: fcBu fcBu
25 H° /^~~S—^ °H25 H ° / ^ ~~ S— ^ ° H
: CH3 CH3: CH3 CH3
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodos-30 tettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä hap-: poadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, ok- saali- ja metaanisulfonihapot.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) are those formed from strong acids which form non-toxic acid addition salts such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, oxalic and methanesulfonic acids.
Suoloja saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät vapaata emästä ja ha-35 luttua happoa, ja saatu suola otetaan talteen suodattamalla, jos se on liukenematon, tai haihduttamalla liuotin.The salts are obtained by conventional methods, e.g. by mixing solutions containing the free base and the volatile acid, and the resulting salt is recovered by filtration, if insoluble, or by evaporation of the solvent.
6 797036 79703
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita vastaan eläimillä, ihmiset mukaan lukien.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are antifungal agents useful in the fight against fungal infections in animals, including humans.
5 Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisellä, jotka infektiot on aiheuttanut muiden organismien ohella Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermophyton-lajit, tai hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans 10 (esim. sammas- ja vaginaalinen kandidiaasi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioi-des, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.5 For example, they are useful in the treatment of local fungal infections in humans caused by Candida, Trichophyton, Microsporum or Epidermophyton species, among other organisms, or by yeast infections caused by Candida albicans 10 (e.g., thrush and vaginal candidiasis). They can also be used in the treatment of systemic fungal infections caused by, for example, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidiosis, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces.
15 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloil la on myös vaikutusta lukuisia kasveille patogeenisiä sieniä vastaan, sisältäen esimerkiksi erilaiset ruoste-, härmä-ja homesienet, ja yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsi-teltäessä kasveja ja siemeniä tällaisten tautien hävittämi-20 seksi tai ehkäisemiseksi.The compounds of formula (I) and their salts also have activity against a variety of fungi pathogenic to plants, including, for example, various rust, mildew and mold fungi, and the compounds are thus useful in the treatment of plants and seeds to eradicate or prevent such diseases. .
Lähtöaineina käytetyt asetofenonit ja propiofeno-nit valmistettiin analogisesti GB-hakemusjulkaisussa 2 099 818A kuvatun menetelmän kanssa, jossa valmistetaan 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-asetofenonia.The acetophenones and propiophenones used as starting materials were prepared analogously to the method described in GB application 2,099,818A to prepare 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone.
25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.The following examples illustrate the invention. All temperatures are in degrees Celsius.
Esimerkki 1 (i) 2,2',4'trifluoriasetofenoniExample 1 (i) 2,2 ', 4'-trifluoroacetophenone
3 0 F F3 0 F F
(i) A1C13 C0CH2F(i) AlCl 3 COCH 2 F
[Ojl^ (ii) C1C0CH2F *[Ojl ^ (ii) C1COCH2F *
FF
7 79703 1,3-difluoribentseeniä (2,02 g; 17,7 mM) ja vedetöntä alumiinikloridia (2,60 g; 19,47 mM) sekoitettiin keskenään kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Fluo-riasetyylikloridin (1,71 g; 17,7 mM) liuosta vedettö-5 mässä metyleenikloridissa (2 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Sitten seos lämmitettiin noin 50°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin metyleenikloridia (40 ml) ja seos kaadettiin jäiden päälle. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu-10 tettiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine kromatografoitiin silikakolonnissa eluenttina hek-saanin ja metyleenikloridin seosta (tilavuudet 65:35). Tuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen. Otsikko-yhdiste kiteytyi haihdutettaessa näitä fraktioita, ja se 15 kuivattiin vakuumieksikaattorissa värittömäksi kiteiseksi aineeksi (1,12 g; 36 %), sp. 57 - 58°C.7 79703 1,3-Difluorobenzene (2.02 g; 17.7 mM) and anhydrous aluminum chloride (2.60 g; 19.47 mM) were mixed together in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. A solution of fluoroacetyl chloride (1.71 g; 17.7 mM) in anhydrous methylene chloride (2 mL) was added over 30 minutes. The mixture was then heated at about 50 ° C for 3 hours. On cooling, methylene chloride (40 ml) was added and the mixture was poured onto ice. The methylene chloride layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a white solid. This material was chromatographed on a silica column eluting with a mixture of hexane and methylene chloride (65:35 by volume). Fractions containing product were collected. The title compound crystallized on evaporation of these fractions and was dried in a vacuum desiccator to give a colorless crystalline solid (1.12 g; 36%), m.p. 57-58 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C 55,0; H 2,8 : Laskettu C8H5F30:lle: C 55,2; H 2,9 ^ (ii) 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofenoniFound: C 55.0; H 2.8: Calculated for C 8 H 5 F 3 O: C 55.2; H 2,9 ^ (ii) 2,21,41-trifluoro-2-chloroacetophenone
; F; F
L ^FL ^ F
X-Ny- COCH2F f COCHX-Ny- COCH2F f COCH
25 + S02d2 ^Cl 2,2',4'-trifluoriasetofenonin (1,60 g; 9,2 mM) liuosta sulfuryylikloridissa (4 ml) kuumennettiin 75°C:ssa 18 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jäävettä 30 (40 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä (80 ml), joka pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliu- , oksella, ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatiin haluttua tuotetta värittömänä, voimakkaasti kyynelehtivänä nesteenä (2,0 g; 100 %).A solution of 2,2 ', 4'-trifluoroacetophenone (1.60 g; 9.2 mM) in sulfuryl chloride (4 mL) was heated at 75 ° C for 18 h. The mixture was then cooled and ice water (40 ml) was added. The product was extracted with ether (80 ml), which was washed with water and aqueous sodium bicarbonate, and then dried over magnesium sulfate. Evaporation gave the desired product as a colorless, highly tearful liquid (2.0 g; 100%).
8 79703 Tämän nesteen NMR- ja IR-spektrit vahvistivat halutun rakenteen, ja neste käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.8 79703 The NMR and IR spectra of this liquid confirmed the desired structure, and the liquid was used directly in the next step.
NMR (CDC13) : 6 = 8,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,87 (d, 5 1H, J =51); IR (KBr) , -C- 1710 cm-1:ssä.NMR (CDCl 3): δ = 8.05 (m, 1H); 6.95 (m. 2H); 6.87 (d, δ 1H, J = 51); IR (KBr), -C- at 1710 cm-1.
OO
(iii) 2-(1H-1,2,4-triatsol-1-vvli)-2,2',41-tri-fluoriasetofenoni 10 p p(iii) 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2 ', 41-trifluoroacetophenone 10 pp
X. COCHX. COCH
M * Q ^ 15M * Q ^ 15
FF
N— N —CH-CO-^Q> FN— N —CH-CO- ^ Q> F
k 20 1,2,4-triatsolin (1,25 g; 18 mM) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g; 14,5 mM) seosta vedettömässä tetrahydrofuraariissa (20 ml) sekoitettiin palautusjään-dytyslämpötilassa. 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofe-nonin (1,5 g; 7,19 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa 25 (10 ml) lisättiin kymmenen minuutin aikana. Seosta kuu mennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja sitten sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (50 ml) lisättiin ja seos uutettiin metyleenikloridil-la (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kromatografioimalla silikakolonnissa eluenttina etyyliasetaatin, heksaanin ja dietyyliamiinin seos (tilavuussuhteessa 70:30:3) saatiin, sopivien fraktioiden haih-duttamisen jälkeen, haluttua tuotetta kumimaisena ainee-35 na, (130 mg; 7,5 %). NMR vahvisti halutun rakenteen.A mixture of 1,2,4-triazole (1.25 g; 18 mM) and anhydrous potassium carbonate (2.0 g; 14.5 mM) in anhydrous tetrahydrofurar (20 ml) was stirred at reflux. A solution of 2,21,41-trifluoro-2-chloroacetophenone (1.5 g; 7.19 mM) in tetrahydrofuran (10 mL) was added over ten minutes. The mixture was refluxed for 2 hours and then allowed to stand overnight at room temperature. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with methylene chloride (2 x 100 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to give a gum. Chromatography on a silica column eluting with a mixture of ethyl acetate, hexane and diethylamine (70: 30: 3 by volume) gave, after evaporation of the appropriate fractions, the desired product as a gum (130 mg; 7.5%). NMR confirmed the desired structure.
9 797039 79703
Yhdiste karakterisoitiin metaanisulfonihapposuo-lana, sp. 158 ... 160°C, joka valmistettiin sekoittamalla vapaata emästä liuoksena eetteri/asetonissa ja happoa eetteri/asetonissa ja ottamalla talteen saostunut suola.The compound was characterized as the methanesulfonic acid salt, m.p. 158-160 ° C, which was prepared by mixing the free base as a solution in ether / acetone and acid in ether / acetone and collecting the precipitated salt.
5 Analyysi %:5 Analysis%:
Saatu: C 39,1; H 3,0; N 12,4Found: C, 39.1; H 3.0; N 12.4
Laskettu cioH6F3N3°’CH4°3S:lle: C 39,2; II 3,0; N 12,5.Calculated for c 10 H 6 F 3 N 3 O · CH 4 O 3 S: C, 39.2; II 3.0; N 12.5.
Esimerkki 2 10 /—v f(i) NaH \ r-\Example 2 10 / —v f (i) NaH \ r- \
N—NCH2CO-^Q^— f + ^(ii) c1o3f -» N-~JI-CH-CO-toy“FN — NCH2CO- ^ Q ^ - f + ^ (ii) c1o3f - »N- ~ JI-CH-CO-toy“ F
FF
1515
Natriumhydridi (285 mg 50 % dispersiota öljyssä; 5,94 mM natriumhydridiä) pestiin eetterillä ja kuivattiin typpi-ilmakehässä. Ensin lisättiin vedetöntä tetrahydro-furaania (15 ml), sitten 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-tri-20 atsol-l-yyli)-asetofenonia (1,115 g; 5 mM) (katso GB-hakemusjulkaisu 2 099 818A) osissa 5 minuutin aikana.Sodium hydride (285 mg of a 50% dispersion in oil; 5.94 mM sodium hydride) was washed with ether and dried under nitrogen. Anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added first, followed by 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-tri-20-azol-1-yl) acetophenone (1.115 g; 5 mM) ( see GB Application Publication 2,099,818A) in parts over 5 minutes.
Saatua ruskeaa liuosta sekoitettiin perkloryylifluori-di-ilmakehässä, kunnes teoreettinen määrä oli absorboitunut. Vaaleankeltainen suspensio haihdutettiin ja ero-25 teltiin veden (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi (1,21 g). NMR:llä ja TLC:llä todettiin tuotteen olevan samaa kuin esimerkin 1 30 (iii) tuote, vapaan emäksen muodossa, puhtauden ollessa noin 80 %.The resulting brown solution was stirred under a mixture of perchloryl fluorine until the theoretical amount was absorbed. The pale yellow suspension was evaporated and partitioned between water (25 ml) and ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate phase was separated, washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to give an oil which crystallized (1.21 g). The product was found by NMR and TLC to be the same as the product of Example 1 (iii), in the form of the free base, with a purity of about 80%.
10 7970310 79703
Esimerkit 3-6Examples 3-6
Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä lähtien sopivasta asetofeno-nista tai propiofenonista, natriumhydridistä ja perkloryy-lifluoridista:The following ketones were prepared in the same manner as in the procedure of Example 2 starting from the appropriate acetophenone or propiophenone, sodium hydride and perchloroyl fluoride:
^ F^ F
N N-C-CO-RN N-C-CO-R
\ / K\ / K
'—N R1'—N R1
Esim. . Analyysi % n:o R R1 Sp. °C (tai NMR) (teoreettinen)Eg. Analysis% No. R R1 Sp. ° C (or NMR) (theoretical)
C H NC H N
3 \\\ H 98 “ 100 NMR (cdc13^ : 8= 7,2 (m) , 2H;3 H, 98-100 NMR (cdc13: δ = 7.2 (m), 2H;
] 7,3 (d), 1H, J] 7.3 (d), 1H, J
48Hz; 8,1 (m),48Hz; 8.1 (m),
3H; 8,5 (s), 1H3H; 8.5 (s), 1H
4 H 137 “ 138 50'3 3'° 17/5 (50,2 2,9 17,6)4 H 137 '138 50'3 3' ° 17/5 (50.2 2.9 17.6)
ClCl
Arcl ~ 5 I il H 64 - 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)Arcl ~ 5 I il H 64 - 66 43.9 2.2 15.4 (43.9 2.2 15.4)
Cl JL F NMR (CDC1,) : 6 ilf^ CH3 öljy δ= 2,25 (d) , 3H, J 19Hz; 6,9 T (m), 2H; 7,8 (m), F 1H? 8,0 (s), 1H;Cl JL F NMR (CDCl 3): δ IL-CH 3 oil δ = 2.25 (d), 3H, J 19Hz; 6.9 T (m), 2 H; 7.8 (m), F 1H? 8.0 (s), 1 H;
8,45 (s), 1H8.45 (s), 1 H
,, 79703,, 79703
Esimerkki 7 Menetelmä (A) 1,3-bis(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2, 4-di-fluorifenyvli)-1-fluoripropan-2-oli (kahden diastereomeeriparin seos)Example 7 Method (A) 1,3-Bis (1H, 1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-fluoropropan-2-ol (mixture of two pairs of diastereomers) )
FF
N-N-CHCO—{( )V-F YN-N-CHCO - {() V-F Y
Ky 10 N /Ky 10 N /
FF
F 04 i / \ Ά-N-CH-C-CH- (A) . ” v φτ; F \ 20F 04 i / N-CH-C-CH- (A). ”V φτ; F \ 20
F OHF OH
_ M __ M _
NN-CH-C-CH-NMNN-CH-C-CH-NM
Q $Q $
FF
. Natriumhydridin (21 mg 60-% dispersiota öljyssä, 0,54 nM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksoniumjodidin 30 (143 mg; 0,65 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (4 ml) lisättiin. Nel-jankymmenen minuutin kuluttua lisättiin liuokseen vede-: töntä tetrahydrofuraania (4 ml), ja seos jäähdytettiin -40¾:seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2*,4'-trifluo- 12 79703 riasetofenonin (130 mg; 0,54 mM) liuosta tetrahydrofuraa-nissa (3 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti nousta huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin 5 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) kumimaisena aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (112 mg; 1,62 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (223 mg; 1,62 mM) ja vedetöntä dimetyy-liformamidia (4 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennet-10 tiin 7Q°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, Vettä lisättiin (50 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet yhdessä ksyleenin kanssa saatiin kumia, joka sisälsi epäpuhdasta tuotetta kahden diastereomeeriparin 15 seoksena. Kumi kromatografoitiin silikakolonnissa eluent-tina seos, joka sisälsi 4 % (tilavuus-) metanolia metylee-j nikloridissa. Keräämällä tuotetta sisältävät fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (72 mg; 41 %), jonka sp. etyyliasetaatin ja 20 sykloheksaanin seoksesta kiteyttämisen jälkeen oli 142 ... 145°C. Yhdiste oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 4:1.. A mixture of sodium hydride (21 mg of a 60% dispersion in oil, 0.54 nM sodium hydride) and trimethylsulfoxonium iodide 30 (143 mg; 0.65 mM) was stirred under a nitrogen atmosphere and anhydrous dimethyl sulfoxide (4 ml) was added. After forty minutes, anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) was added to the solution, and the mixture was cooled to -40 ° C. A solution of 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2 *, 4'-trifluoro-12,7703 riacetophenone (130 mg; 0.54 mM) in tetrahydrofuran (3 mL) was added and the temperature was allowed to slowly rise to room temperature. Water (10 ml) and ether (50 ml) were then added. The ether layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to give the intermediate epoxide (A) as a gum. To this were added 1,2,4-triazole (112 mg; 1.62 mM), anhydrous potassium carbonate (223 mg; 1.62 mM) and anhydrous dimethylformamide (4 ml), and the mixture was stirred and heated to 70 ° C. At C for 2 hours. The mixture was cooled, water was added (50 ml) and the mixture was extracted with methylene chloride (2 x 50 ml). Evaporation of the combined methylene chloride extracts together with xylene gave a gum containing the crude product as a mixture of two pairs of diastereomers. The gum was chromatographed on a silica column eluting with a mixture of 4% (v / v) methanol in methylene chloride. The product-containing fractions were collected and evaporated to give the title compound as a colorless solid (72 mg; 41%), m.p. after crystallization from a mixture of ethyl acetate and cyclohexane, it was 142-145 ° C. The compound was a mixture of two pairs of diastereoisomers in a ratio of about 4: 1.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 48,3; H, 3,5; N, 25,6 25 Laskettu ci3Hi;LF3N60:lie: C, 48,2; H, 3,4; N, 25,9.Found: C, 48.3; H, 3.5; N, 25.6 Calculated for C 13 H 11 LF 3 N 6 O: C, 48.2; H, 3.4; N, 25.9.
Menetelmä (B) 1,3-bis(lH,l,2,4-triatsol-l-vvli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-l-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparln osittainen erotus : 30 Natriumhydridin (406 mg 60 % dispersiota öljyssä, 10,17 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksoniumjo-didin (2,68 mg, 12,20 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilma-kehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (40 ml) lisättiin. Liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluttua vedetön-35 tä tetrahydrofuraania (40 ml) ja seos jäähdytettiin 13 79703 -30°C: seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,4-trifluo-riasetofenonin (2,45 g; 10,17 mM) liuos tetrahydrofu-raanissa (30 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota 0°C:seen. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta 5 uutettiin kolmella erällä (60 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) (1,89 g) puolikiteisenä aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (3,51 g, 50,85 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,0 g; 50,85 mM) ja vedetöntä dimetyyliformamidia (40 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 60 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridiuutteet ksyleenin kanssa 15 MgS04:llä kuivattamisen jälkeen saatiin kumimaista ainetta. Tämä kumi kromatografoitiin silikakolonnissa eluoi-malla seoksella, joka sisälsi 3 % (tilavuus-) metanolia me-tyleenikloridissa, ja sitten seoksella, joka sisälsi 4 % metanolia metyleenikloridissa. Kaksi diastereoisomeeriparia 20 eluoitui erottumattomassa muodossa. Keräämällä ja haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin otsikkoyhdis-tettä värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g) (33 %). Kor-keapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin, että tuote oli kahden diastereomeerisen parin seos suhteessa 25 noin 4:1.Method (B) Partial separation of two pairs of diastereoisomers of 1,3-bis (1H, 1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-fluoropropan-2-ol : A mixture of sodium hydride (406 mg of 60% dispersion in oil, 10.17 mM sodium hydride) and trimethylsulfoxonium iodide (2.68 mg, 12.20 mM) was stirred under a nitrogen atmosphere and anhydrous dimethyl sulfoxide (40 ml) was added. After 30 minutes, anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) was added to the solution, and the mixture was cooled to 13,770,703 to -30 ° C. A solution of 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2,4-trifluoroacetophenone (2.45 g; 10.17 mM) in tetrahydrofuran (30 ml) was added and the temperature was allowed to rise. slowly rise to 0 ° C. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with three portions (60 ml) of ether. The combined ether layers were dried over MgSO 4 and evaporated to give the intermediate epoxide (A) (1.89 g) as a semicrystalline solid. To this was added 1,2,4-triazole (3.51 g, 50.85 mM), anhydrous potassium carbonate (7.0 g; 50.85 mM) and anhydrous dimethylformamide (40 mL), and the mixture was stirred and heated to 70 ° C: in 18 hours. The mixture was cooled, water (100 ml) was added and the mixture was extracted with methylene chloride (3 x 60 ml). Evaporation of the combined methylene chloride extracts with xylene after drying over 15 mg of MgSO 4 gave a gum. This gum was chromatographed on a silica column eluting with a mixture of 3% (v / v) methanol in methylene chloride and then with a mixture of 4% methanol in methylene chloride. Two pairs of diastereoisomers 20 eluted in an inseparable form. The product-containing fractions were collected and evaporated to give the title compound as a colorless solid (1.1 g) (33%). High performance liquid chromatography (HPLC) showed that the product was a mixture of two diastereomeric pairs in a ratio of about 4: 1.
: Kiteyttämällä tämä isomeerien seos etyyliasetaatin (20 ml) ja heksaanin (30 ml) seoksesta saatiin puhdasta diastereoisomeeriparia 1 värittömänä kiinteänä aineena (688 mg) sp. 149-150°C.: Crystallization of this mixture of isomers from a mixture of ethyl acetate (20 ml) and hexane (30 ml) gave a pure pair of diastereoisomers 1 as a colorless solid (688 mg), m.p. 149-150 ° C.
3° Analyysi S:3 ° Analysis S:
Laskettu ci3H].iP3Ng0:lles C, 48,2; H, 3,4; N, 25,9 Saatu: C, 48,0; H, 3,4; N, 25,9.Calcd for C 13 H 13 P 3 N 9 O C, 48.2; H, 3.4; N, 25.9 Found: C, 48.0; H, 3.4; N, 25.9.
14 7970314 79703
Konsentroimalla kiteytysliuokset saatiin toinen erä kiteitä (88 mg), sp. 117-123°C. HPLC osoitti, että tämä oli kahden diastereomeeriparin seos suhteessa noin 1:5.Concentration of the crystallization solutions gave a second crop of crystals (88 mg), m.p. 117-123 ° C. HPLC showed that this was a mixture of two pairs of diastereomers in a ratio of about 1: 5.
5 Analyysi %:5 Analysis%:
Laskettu C^H^F^gO: lie C 48,2; H 3,4; N 25,9 Saatu: C 48,0; H 3,5; N 26,0.Calcd for C 18 H 18 F 3 O 3 C 48.2; H 3.4; N 25.9 Found: C 48.0; H 3.5; N 26.0.
Haihduttamalla loput kiteyttämisliuokset saatiin kumia (170 mg), jonka HPLC osoitti olevan kahden di-1Q astereomeeriparin seos suhteessa noin 1:1.Evaporation of the remaining crystallization solutions gave a gum (170 mg) which was shown by HPLC to be a mixture of two pairs of di-1O astereomers in a ratio of about 1: 1.
Esimerkki 8 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparin täydellinen erotus 15 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori- fenyyli)-1-fluoripropan-2-olia [llO mg, diastereoisomeeri-parien seos suhteessa noin 1:1 esimerkistä 1 menetelmästä (B)J liuotettiin metyleenikloridiin (1 ml) ja sitten se absorboitiin kolonniin (2 x 30 cm), joka sisälsi Merck'n • 20 (tavaramerkki) silikaa (230-400 mesh) valmistettuna hek- : saanin, isopropanolin ja etikkahapon seokseen (60/40/2).Example 8 Complete separation of two pairs of diastereoisomers of 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-fluoropropan-2-ol 15 L 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-fluoropropan-2-ol [10 mg, mixture of diastereoisomeric pairs in a ratio of about 1 : 1 from Example 1 of Method (B) J was dissolved in methylene chloride (1 mL) and then absorbed onto a column (2 x 30 cm) containing Merck • 20 (trademark) silica (230-400 mesh) prepared in hexane, to a mixture of isopropanol and acetic acid (60/40/2).
Eluoimalla 500 ml:lla samaa liuotinta kohtalaisessa paineessa 3,45xl04 Pa (5 psi) saatiin täydellisesti erotettua dia-stereoisomeeriparit. Haihduttamalla liuottimet saatiin iso-25 meerit värittöminä kiinteinä aineina (etyyliasetaattia käytettiin tuloksekkaasti eluenttina toistettaessa tämä menetelmä) .Elution with 500 ml of the same solvent under moderate pressure of 3.45x10 4 Pa (5 psi) gave complete separation of the diastereoisomeric pairs. Evaporation of the solvents gave the isomers as colorless solids (ethyl acetate was successfully used as eluent in repeating this procedure).
: Diastereoisomeeripari 1 (eluoitui ensin): 80 mg kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin ; 30 kiteinen aine, sp. 148-150°C.: Diastereoisomer pair 1 (eluted first): 80 mg was crystallized from ethyl acetate / hexane to give; 30 crystalline substance, m.p. 148-150 ° C.
Analyysi %: : Laskettu C-^H^F^gO: lie: C 48,2: H 3,4; N 25,9Analysis%: Calculated for C 18 H 19 F 3 O 3: C 48.2: H 3.4; N 25.9
Saatu: C 48,0; H 3,4; N 25,9.Found: C, 48.0; H 3.4; N 25.9.
Diastereoisomeeripari 2: 70 mg kiteytettiin etyyli-35 asetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä ainetta, sp. 137-139°C.The diastereoisomer pair 2: 70 mg was crystallized from ethyl acetate / hexane to give a crystalline material, m.p. 137-139 ° C.
15 7970315 79703
Analyysi %:Analysis%:
Laskettu C^H^F^gO: lie: C 48,2; H 3,4; N 25,9Calcd for C 18 H 18 F 3 O 3 O: C, 48.2; H 3.4; N 25.9
Saatu: C 48,4; H 3,5; N 25,7.Found: C, 48.4; H 3.5; N 25.7.
Esimerkit 9-12 5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetel mällä kuin esimerkin 7 menetelmän (A) sopivista lähtöaineista käyttämällä kromatografoinnissa metyleeniklo-ridia, joka sisältää 2 tilavuus-% isopropyylialkoholia ja 0,2 % ammoniakkia (S.G. 0,880), ja kiteyttämällä tuot-1Q teet etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kiehumispiste 60 ... 80°C) seoksesta: ie 79703Examples 9-12 The following compounds were prepared by the same procedure as from the appropriate starting materials of the method (A) of Example 7 using methylene chloride containing 2% by volume of isopropyl alcohol and 0.2% ammonia (SG 0.880) for chromatography and crystallizing the product. of a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling point 60 to 80 ° C): ie 79703
F OHF OH
I I /*5.I I / * 5.
N N-C-C —CH „—N NN N-C-C —CH „—N N
l=-N J,1 I K=Jl = -N J, 1 I K = J
Analyysi, %Analysis,%
Esim. Ώ „1 c o_ (teoreettinen)Eg Ώ „1 c o_ (theoretical)
R R Sp. CR R Sp. C
n: o C H Nn: o C H N
9 f^jl H 134 - 136 48,3 3,7 25,8 ^ (48,4 3,7 26,0)9 H 3 H 136 - 136 48.3 3.7 25.8 ^ (48.4 3.7 26.0)
ClCl
Γ XΓ X
10 I |J H 74 - 76 50,6 4,1 26,7 T (50,9 3,9 27,4)10 I | J H 74 - 76 50.6 4.1 26.7 T (50.9 3.9 27.4)
FF
Cl (a) 11 200 - 202 43,7 3,1 22,9 H (43,7 3,1 23,5) iCl (a) 11,200 - 202 43.7 3.1 22.9 H (43.7 3.1 23.5) i
Cl-- (b) 180 - 184 44,1 3,2 23,4 : (43,7 3,1 23,5) 12 Π j CH3 138 - 145 49,2 3,8 24,6 (49,6 3,9 24,8)Cl-- (b) 180 - 184 44.1 3.2 23.4: (43.7 3.1 23.5) 12 Π j CH3 138 - 145 49.2 3.8 24.6 (49.6 3.9 24.8)
FF
----- i7 79703----- i7 79703
Esimerkeissä 9, 10 ja 12 ei saavutettu diastereo-meerien erottumista. Esimerkissä 11 kromatografointi johti osittaiseen erottumiseen. Yksi puhdas diastereomeeri ("a") eluoitui ensin, ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60...80°C) seoksesta, sp. 200...In Examples 9, 10 and 12, no separation of diastereomers was achieved. In Example 11, chromatography resulted in partial separation. One pure diastereomer ("a") was eluted first and crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), m.p. 200 ...
5 202°C. Tämän jälkeen eluoitui diastereomeerien seos noin suhteessa 1:1 ("b”), ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60...80°C) seoksesta, sp. 180... 184°C.5,202 ° C. The mixture of diastereomers was then eluted in a ratio of about 1: 1 ("b") and crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C), mp 180-184 ° C.
Esimerkki 13 10 (i) 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',41-tetra- fluoriasetofenoni N^V-CHF-CO-'/^}- F (l) NaH 4-CF~-C(>^""UfExample 13 (i) 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2,2 ', 41-tetrafluoroacetophenone N, N-CHF-CO (l) NaH 4 -FC -C (> ^ "" Uf
UN' (ϋ) C103F WUN '(ϋ) C103F W
" 15 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2‘,4'-trifluori-asetofenonia (160 mg) käsiteltiin eetterillä pestyllä natriumhydridillä (25 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa 20 (5 ml), jolloin saatiin oranssi liuos. Tämä liuos lai tettiin perkloryylifluoridi-ilmakehään, jolloin tämän kemikaalin nopea imeytyminen aiheutti vaalean keltaisen suspension muodostumisen. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, jäännös eroteltiin veden (10 ml) 25 ja etyyliasetaatin (10 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä öljynä, 127 mg."2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2 ', 4'-trifluoroacetophenone (160 mg) was treated with ether washed sodium hydride (25 mg) in dry tetrahydrofuran 20 (5 ml). This solution was placed in an atmosphere of perchloryl fluoride, whereupon rapid absorption of this chemical caused the formation of a pale yellow suspension.Tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, the residue partitioned between water (10 ml) and ethyl acetate (10 ml), the organic layer dried ( MgSO 4) and evaporated to give the title compound as an oil, 127 mg.
NMR (CDCI3) S= 6,95 (m), 2H; 8,0 (s), 1H; 8,2 (m), 1H; 8,69 (s), 1H.NMR (CDCl 3) δ = 6.95 (m), 2H; 8.0 (s), 1 H; 8.2 (m), 1 H; 8.69 (s), 1 H.
18 79703 (ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-1,l-difluoripropan-2-oli p 9 5 ^.c^co^y, ,ch3,^ch2 ,18 79703 (ii) 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoropropan-2-ol p 9 5 ^ .c ^ co ^ y,, ch3, ^ ch2,
io ^ /°\ ?Hio ^ / ° \? H
N N~CF ~ C — "CH0 * /VN N ~ CF ~ C - "CH0 * / V
V / 2 ] 2 N N —CF-C”CH0-N ^ NV / 2] 2 N N —FF-C ”CH0-N2N
W ^\/Γκ2αθ3 \_ / 2 I 2 l _/W ^ \ / Γκ2αθ3 \ _ / 2 I 2 l _ /
L jj n^-n rrFL jj n ^ -n rrF
! \=-n u y! \ = - n u y
t 15 Ft 15 F
FF
(B)(B)
Menetelmä (a) 20 Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri- metyylisulfoksoniumjodidista (0,44 g) ja natriumhydri-distä (0,12 g, 50-% suspensiota öljyssä) kuivassa di-metyylisulfoksidissa (10 ml) 50°C:ssa. Kuivaa tetra-hydrofuraania (10 ml) lisättiin, ja seos jäähdytettiin 25 -40°C:seen. Epäpuhdasta 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 2,2,2',41-tetrafluoriasetofenonia (0,52 g) lisättiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä lämpötilaan -10°C 15 minuutin aikana, jonka jälkeen 3q se kaadettiin jäihin (100 g), ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiraa- i9 79703 nia (B) öljynä 240 mg. Tätä öljyä kuumennettiin dime-tyyliformamidissa (5 ml) 50°C:ssa kolme tuntia yhdessä kaliumkarbonaatin (200 mg) ja 1,2,4-triatsolin (200 mg) kanssa. Reaktioseoksen annettiin sitten jäähtyä, jonka 5 jälkeen se kaadettiin veteen (30 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2x5 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin öljyksi 235 mg.Method (a) Dimethyloxosulfonium methylide was prepared from trimethylsulfoxonium iodide (0.44 g) and sodium hydride (0.12 g, 50% suspension in oil) in dry dimethyl sulfoxide (10 mL) at 50 ° C. Dry tetrahydrofuran (10 ml) was added and the mixture was cooled to 25-40 ° C. Crude 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2,2 ', 41-tetrafluoroacetophenone (0.52 g) was added in dry tetrahydrofuran (5 ml). The mixture was stirred at -40 ° C for 10 minutes, then allowed to warm to -10 ° C over 15 minutes, then poured onto ice (100 g) for 3q and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with brine (2 x 10 ml), dried (MgSO 4) and evaporated to give oxirane 79703 (B) as an oil 240 mg. This oil was heated in dimethylformamide (5 mL) at 50 ° C for three hours along with potassium carbonate (200 mg) and 1,2,4-triazole (200 mg). The reaction mixture was then allowed to cool, after which it was poured into water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 15 ml). The combined organic extracts were washed with brine (2 x 5 ml), dried (MgSO 4) and evaporated to an oil (235 mg).
Flash-kromatografoimalla tämä öljy silikalla 1Q eluenttina metyleenikloridi, joka sisälsi isopropanolia (10 tilavuus-%) ja 0,880 (S.G.) ammoniumhydroksidia (1 tila-vuus-%), saatiin 53 mg ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,3 (samassa liuotinsysteemissä) , joka kiinteytettiin trituroimalla eetterin kanssa. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine syklohek-15 saani/etyyliasetaatista saatiin värittöminä kiteinä otsik-koyhdistettä, sp. 132 - 133°C.Flash chromatography of this oil on silica as eluent of methylene chloride containing isopropanol (10% v / v) and 0.880 (SG) ammonium hydroxide (1% v / v) gave 53 mg of a material with an Rf value of 0.3 (in the same solvent system). ), which was solidified by trituration with ether. Crystallization of this solid from cyclohexane / ethyl acetate gave the title compound as colorless crystals, m.p. 132-133 ° C.
Analyysi %: I Laskettu c13H1QF4N60:lie C 45,7; H 2,9; N 24,6Analysis%: Calculated for C 13 H 10 F 4 N 6 O C 45.7; H 2.9; N 24.6
Saatu: C 45,6; H 3,0; N 24,3 ; 2Q NMR (CDC13) $= 4,77(d), 1H, J = 14 Hz; 5,39(d), 1H, J = 14Hz; 6,1 (6s), 1H; 6,75 (m), 2H; 7,44 (dd), 1H, 14Hz, 7Hz; 7,73(s), 1H; 7,82(s), 1H; 7,10(s), 1H; 8,32(s), 1H. m/e 343 (M + 1).Found: C, 45.6; H 3.0; N 24.3; 2 H NMR (CDCl 3) δ = 4.77 (d), 1H, J = 14 Hz; 5.39 (d), 1H, J = 14 Hz; 6.1 (6s), 1 H; 6.75 (m), 2 H; 7.44 (dd), 1H, 14Hz, 7Hz; 7.73 (s), 1 H; 7.82 (s), 1 H; 7.10 (s), 1 H; 8.32 (s), 1 H. m / e 343 (M + 1).
Menetelmä (b) 25 Tämä on vaihtoehtoinen reitille (a). Tässä reitis sä oksiraania (B) ei eristetä.Method (b) 25 This is an alternative to route (a). Oxirane (B) is not isolated in this route.
Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-metyylisulfoksoniumjodidista (1,2 g) ja natriumhydridis-tä (0,3 g 50 % dispersiota öljyssä) dimetyylisulfoksi- - 30 dissa (20 ml). Sitten lisättiin kuivaa tetrahydrofuraa- nia (30 ml) ja seos jäähdytettiin -35°C: seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,21,4'-tetrafluoriasetofenonia (1,3 g) lisättiin tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin -30°C:ssa 15 minuuttia, lämpötilan annettiin nousta 35 -10°C:seen 15 minuutin aikana, seosta sekoitettiin -10°C:ssa 20 7 9 703 30 minuuttia, ja sitten lämpötilan annettiin nousta 10°C:seen 15 minuutin aikana. Tässä vaiheessa lisättiin 1,2,4-triatsolia (1,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 g), ja seosta lämmitettiin 70°C:ssa 3 tun-5 tia, ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin öljyksi (1,6 g), ja flash-kromatografoitiin silikalla, eluenttina metyleenikloridi/-10 isopropanoli/ammoniakki (0,880)(90:10:1 tilavuus), jolloin saatiin sopivat fraktiot haihduttamalla kiteinen aine, 447 mg. Uudelleenkiteyttämällä tämä aine sykloheksaani/-etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä sp. 132 ... 133°C, identtistä menetelmän (a) tuotteen kanssa.Dimethyloxosulfonium methylide was prepared from trimethylsulfoxonium iodide (1.2 g) and sodium hydride (0.3 g of a 50% dispersion in oil) in dimethylsulfoxy (20 ml). Dry tetrahydrofuran (30 ml) was then added and the mixture was cooled to -35 ° C. 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2,21,4'-tetrafluoroacetophenone (1.3 g) was added in tetrahydrofuran (5 ml) and the mixture was stirred at -30 ° C. minutes, the temperature was allowed to rise to 35-10 ° C over 15 minutes, the mixture was stirred at -10 ° C for 20 minutes, and then the temperature was allowed to rise to 10 ° C over 15 minutes. At this point, 1,2,4-triazole (1.0 g) and anhydrous potassium carbonate (1.0 g) were added, and the mixture was heated at 70 ° C for 3 hours and 5, and then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). the combined organic extracts were dried (MgSO 4), evaporated to an oil (1.6 g) and flash chromatographed on silica, eluting with methylene chloride / -10 isopropanol / ammonia (0.880) (90: 10: 1 v / v) to give the appropriate fractions by evaporation of the crystalline solid. substance, 447 mg. Recrystallization of this material from cyclohexane / ethyl acetate gave colorless crystals, m.p. 132-133 ° C, identical to the product of method (a).
:* 15 Esimerkki 14 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli. sp. 155 ... 6°C, valmistettiin esimerkin 13(b) menetelmän mukaisesti sopivista lähtöaineista.: * 15 Example 14 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1,1-difluoropropan-2-ol. mp. 155-6 ° C, was prepared according to the procedure of Example 13 (b) from the appropriate starting materials.
20 Analyysi %:20% analysis:
Saatu: C 41,8; II 2,7; N 22,5Found: C, 41.8; II 2.7; N 22.5
Laskettu ^3^10^2^^6^1 : ^ ^ 2,7; N 22,4.Calculated ^ 3 ^ 10 ^ 2 ^^ 6 ^ 1: ^ ^ 2.7; N 22.4.
Lähtöaineena käytetty ketoni, 2’,41-dikloori-2,2-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni, valmis-25 tettiin esimerkin 13osan (i) mukaisesti. Se oli öljy. NMRThe starting ketone, 2 ', 41-dichloro-2,2-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone, was prepared according to Example 13 (i). It was oil. NMR
*: (CDC13) : S = 7,3 (m) , 3H; 7,55(s), 1H; 7,8(s), 1H.*: (CDCl 3): δ = 7.3 (m), 3H; 7.55 (s), 1 H; 7.8 (s), 1 H.
Esimerkki 15 *’ (i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H-1,2,4- triatsol-l-yyli) -prop-l-eeni 30 F CH2 i1 1 · Vv.Example 15 * '(i) 2- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -prop-1-ene 30 F CH2 1 1 · vv.
I mf\„ K,CO, N N-CH-C-r >FI mf \ „K, CO, N N-CH-C-r> F
N N-CH-CO-f' VF 2 .3-x l >=/ 35 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2’,4'-trifluoriasetofenonia 2i 79703 (10 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,3 g) ja metyyli-trifenyylifosfoniumbromidia (15,5 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia 1,4-dioksaanissa (250 ml), johon seokseen oli lisätty vettä (1,0 g). Edelleen li-5 sättiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,74 g), ja lämmitystä jatkettiin vielä 1 tunti, jolloin TLC (silika, eluenttina eetteri) osoitti, ettei lähtöainetta ollut enää jäljellä. Sitten dioksaani poistettiin alennetussa paineessa ja tummanruskeaa jäännöstä trituroitiin eet- 10 terillä (150 ml), jolloin epäorgaanisen aineksen ja tri-fenyylifosfiinioksidin saostuma muodostui. Eeetteriliuos dekantoitiin saostuman päältä, saostuma pestiin eetterillä (100 ml) ja eetteriliuokset lisättiin dekantoituun eet-teriliuokseen. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin 15 tummanruskeaksi öljyksi, 20,0 g. Tämä öljy kromatogra-fioitiin silikalla (150 g), eluenttina eetteri. Tuotetta sisältävät fraktiot (todettu TLCsllä) yhdistettiin ja haih-: dutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä meripihkan värisenä öljynä, 9,6 g.N N-CH-CO-f 'VF 2,3-xl> = / 35 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,2', 4'-trifluoroacetophenone 2i 79703 (10 g), anhydrous potassium carbonate (7.3 g) and methyl triphenylphosphonium bromide (15.5 g) were heated under reflux for 16 hours in 1,4-dioxane (250 ml) to which water (1.0 g) had been added. Methyl triphenylphosphonium bromide (0.74 g) was further adjusted and heating was continued for a further 1 hour at which time TLC (silica, ether as eluent) indicated that no starting material remained. The dioxane was then removed under reduced pressure and the dark brown residue was triturated with ether (150 ml) to give a precipitate of inorganic material and triphenylphosphine oxide. The ether solution was decanted from the precipitate, the precipitate was washed with ether (100 ml) and the ether solutions were added to the decanted ether solution. The combined ether solutions were evaporated to a dark brown oil, 20.0 g. This oil was chromatographed on silica (150 g), ether as eluent. Fractions containing product (detected by TLC) were combined and evaporated to give the title compound as an amber oil, 9.6 g.
20 NMR (CDC13): S= 5,78 (dd), 1H, J4Hz, 2H2; 6,03(d), 1H, J2Hz; 7,0, (m), 4H; 7,9 (s) 1H; 8,25(s) 1H.NMR (CDCl 3): δ = 5.78 (dd), 1H, J 4 Hz, 2H 2; 6.03 (d), 1H, J 2 Hz; 7.0, (m), 4 H; 7.9 (s) 1H; 8.25 (s) 1H.
(ii) 1,3-bis(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-l-fluoripropan-2-oli F CH2 F 0^ 25 N-CH —C—fi \-F MCPBA ^ N^^N—CH —(/—-CH2 V=_N radikaali- V=.i p F inhibiit- tori(ii) 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-fluoropropan-2-ol F CH 2 F 0 25 N -CH —C — fi \ -F MCPBA ^ N ^^ N — CH - (/ —- CH2 V = _N radical-V = .ip F inhibitor
30 F30 F
1/2,4- triatso- li, k2co3, ψ 70°1 / 2,4-triazole, k2co3, ψ 70 °
F OHF OH
^ I 1^ I 1
N ^ N-CH -C-CHr-N NN 2 N -CH -C-CH 2 -N N
\_/ I ' / '-N I τρ N'=='\ _ / I '/' -N I τρ N '=='
FF
22 79703 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)prop-1-eeniä (5,0 g) , m-klooriperbentsoe-happoa (10,8 g) (MCPBA) ja radikaali-inhibiittoria, 3,3'-di-t-butyyli-4,41-dihydroksi-5,5'-dimetyylidifenyylisulfi-5 dia (0,11 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,2-di-kloorietaanissa (75 ml) 3 tuntia. Näytteeksi otettu NMR-spektri osoitti, että lähtöainetta oli jonkin verran jäljellä, niin että lisää m-klooriperbentsoehappoa (3,5 g) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti.22 79703 2- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) prop-1-ene (5.0 g), m-chloroperbenzoic acid acid (10.8 g) (MCPBA) and a radical inhibitor, 3,3'-di-t-butyl-4,41-dihydroxy-5,5'-dimethyldiphenylsulf-5 dia (0.11 g) were heated to reflux cooling in 1,2-dichloroethane (75 ml) for 3 hours. The sampled NMR spectrum showed some starting material remaining, so additional m-chloroperbenzoic acid (3.5 g) was added and the reaction mixture was heated for an additional 1 hour.
1Q Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin m-klooriper- bentsoehapon poistamiseksi, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridilla (150 ml), pestiin 10 % natriumbisulfaat-tiliuoksella (2 x 100 ml). Sitten orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, 7,7 g. öljyn NMR-spektri osoitti, että se sisälsi epok-sidia kahden diastereomeeriparin seoksena suhteessa 3:2, yhdessä muiden orgaanisten jäännösten kanssa. Epoksidin kokonaissaannoksi arvioitiin noin 50 %. Tämän epäpuh-20 taan reaktiotuotteen annettiin reagoida 1,2,4-triatsolin (7,5 g) ja kaliumkarbonaatin (7,5 g) kanssa dimetyyliform-amidissa (100 ml) 70°C:ssa yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 300 ml:ksi vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pes-25 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), :·. kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tummanruskeaksi öl jyksi 4,8 g. Tämä öljy kromatografoitiin silikalla (200 g), .. eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, 1,5 litraa, ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisälsi isopropanolia, jonka mää-30 rä nousi asteittain 5 %:sta 20 %:iin (tilavuudesta). Myöhempien fraktioiden todettiin TLC :llä sisältävän haluttua tuotetta, ja nämä fraktiot haihdutettiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, 1,4 g, jota trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 1,15 g, sp. 138 ... 35 140°C. Tämän materiaalin varmistettiin spektroskooppisesta olevan identtistä esimerkissä 8 eristetyn jälkimmäisen di-astereoisomeeriparin kanssa.The reaction mixture was cooled and filtered to remove m-chloroperbenzoic acid, then diluted with methylene chloride (150 mL), washed with 10% sodium bisulfate solution (2 x 100 mL). The organic layer was then washed with brine (2 x 50 ml), dried (MgSO 4) and evaporated to a yellow oil, 7.7 g. the NMR spectrum of the oil showed that it contained epoxide as a 3: 2 mixture of two pairs of diastereomers, together with other organic residues. The total epoxide yield was estimated to be about 50%. This crude reaction product was reacted with 1,2,4-triazole (7.5 g) and potassium carbonate (7.5 g) in dimethylformamide (100 ml) at 70 ° C overnight. The reaction mixture was then cooled, diluted to 300 mL with water, and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The organic extract was washed with saturated sodium chloride solution (2 x 50 mL):. dried (MgSO 4) and evaporated to a dark brown oil (4.8 g). This oil was chromatographed on silica (200 g), eluting first with ethyl acetate, 1.5 liters, and then with ethyl acetate containing isopropanol, which gradually increased from 5% to 20% (v / v). Subsequent fractions were found by TLC to contain the desired product and these fractions were evaporated to a white solid, 1.4 g which was triturated with ether to give a white solid, 1.15 g, m.p. 138-35 140 ° C. This material was confirmed to be spectroscopically identical to the latter pair of di-astereoisomers isolated in Example 8.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838305377A GB8305377D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Antifungal agents |
GB8305377 | 1983-02-25 | ||
FI840764 | 1984-02-24 | ||
FI840764A FI80683C (en) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BIS-TRIAZOLDERIVAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI873694A FI873694A (en) | 1987-08-26 |
FI873694A0 FI873694A0 (en) | 1987-08-26 |
FI79703B true FI79703B (en) | 1989-10-31 |
FI79703C FI79703C (en) | 1990-02-12 |
Family
ID=26157568
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI873694A FI79703C (en) | 1983-02-25 | 1987-08-26 | TRIAZOLDERIVAT. |
FI893051A FI82244C (en) | 1983-02-25 | 1989-06-21 | 1H-1,2,4-triazolyloxiraner |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI893051A FI82244C (en) | 1983-02-25 | 1989-06-21 | 1H-1,2,4-triazolyloxiraner |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI79703C (en) |
-
1987
- 1987-08-26 FI FI873694A patent/FI79703C/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-21 FI FI893051A patent/FI82244C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI893051A (en) | 1989-06-21 |
FI82244C (en) | 1991-02-11 |
FI79703C (en) | 1990-02-12 |
FI873694A (en) | 1987-08-26 |
FI893051A0 (en) | 1989-06-21 |
FI82244B (en) | 1990-10-31 |
FI873694A0 (en) | 1987-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU225416B1 (en) | Azolylamine derivatives and pharmaceutical compositions of antifungal effect | |
HU189702B (en) | Process for preparing new triazolyl-methyl-oxirane derivatives | |
HU177329B (en) | Fungicide,bactericide or plant-growth regulating compositions containing triasole derivatives,and process for producing the active agents | |
KR900003302B1 (en) | Process for preparing hydroxyalkyl-azolyl derivatives | |
FI80683C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BIS-TRIAZOLDERIVAT. | |
FI85694C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 2-aryl-3- (carbamoyl or thiocarbamoyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propane-2-parent derivatives | |
HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
EP0095828B1 (en) | Antifungal triazolyl propanol derivatives | |
CA1287059C (en) | Bis-triazole derivatives having antifungal activity | |
FI78693C (en) | Process for the preparation of antifungic bis-triazole derivatives | |
FI79703B (en) | TRIAZOLDERIVAT. | |
US4585778A (en) | Triazole antifungal agents | |
HU201745B (en) | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
HU186997B (en) | Process for producing alkyl-cycloalkyl-triazolyl-methyl-ketone derivatives | |
EP0097882A2 (en) | Keto-aldehyde derivatives and process for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |