FI77862C - Process for the preparation of antibacterial agents useful as 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. - Google Patents
Process for the preparation of antibacterial agents useful as 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77862C FI77862C FI842987A FI842987A FI77862C FI 77862 C FI77862 C FI 77862C FI 842987 A FI842987 A FI 842987A FI 842987 A FI842987 A FI 842987A FI 77862 C FI77862 C FI 77862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- naphthyridine
- cyclopropyl
- fluoro
- oxo
- pyrrolidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
1 778621 77862
Menetelmä antibakteerisina aineina käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-7-(substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,8-nafty-ridiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on erittäin arvokkaita bakteerienvastaisia vaikutuksia.The present invention relates to a process for the preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents. for the preparation of new 1,8-naphthyridine compounds having very valuable antibacterial effects.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet 1-syk-10 lopropyyli-6-fluori-7-(substituoitu-l-pyrrolidinyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon johdannaisia, joilla on kaava (I')Compounds of the Invention 1-Cyclo-10-lopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives of formula ( I ')
OO
15 r\X I T15 r \ X I T
r2— - ir' jossa Rj^, R2 ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kukin on 20 vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja Y' on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia? ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.r 2 - and ir 'wherein R 1, R 2 and R 2 are the same or different and each is hydrogen or lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms, and Y' is hydrogen or lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms? and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Kaavan 1' mukaisen yhdisteen suola voi olla mikä . : tahansa suola, joka on muodostettu kaavan 1' mukaisista 25 yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa. Ne ovat suoloja, jotka ovat orgaanisten happojen kuten etikkahapon, maitohapon, metaanisulfoniha-pon, maleiinihapon, malonihapon, tai glukonihapon johdannaisia, aminohappojen kuten asparagiinihapon tai glutamii-30 nihapon suoloja? epäorgaanisten happojen kuten kloorivety-hapon tai fosforihapon johdannaisia? metalli- (esim. natrium-, kalium-, sinkki-, hopea-, ym.) suoloja? tai orgaanisen emäksen suoloja.The salt of the compound of formula 1 'may be any. : any salt formed from compounds of formula 1 'with pharmaceutically acceptable acids or bases. Are they salts which are derivatives of organic acids such as acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid, or gluconic acid, salts of amino acids such as aspartic acid or glutamic acid? derivatives of inorganic acids such as hydrochloric acid or phosphoric acid? metal (e.g. sodium, potassium, zinc, silver, etc.) salts? or salts of an organic base.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on 35 ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi pyrrolidiinirenkaas-saan ja sen vuoksi ne esiintyvät optisesti aktiivisissa 2 77862 muodoissa. D-isomeeri, L-isomeeri samoin kuin niiden seokset, raseeminen seos mukaan lukien, sisällytetään kaikki tämän keksinnön piiriin.The compounds of the invention have at least one asymmetric carbon atom in their pyrrolidine ring and therefore exist in optically active 2,77662 forms. The D-isomer, the L-isomer as well as mixtures thereof, including the racemic mixture, are all included within the scope of this invention.
Näiden yhdisteiden joukkoon sisältyvät myös yhdis-5 teet, joissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia pyrrolidii-nirenkaassa ja sen vuoksi ne voivat esiintyä konfiguraa-tioltaan erilaisina stereoisomeereina. Myöskin nämä stereo-isomeerit sisältyvät tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukkoon.These compounds also include compounds having two asymmetric carbon atoms in the pyrrolidine ring and therefore may exist as stereoisomers of different configurations. These stereoisomers are also included in the compounds of this invention.
10 US-patentissa 4 341 784, julkaisut heinäkuun 27.10 U.S. Patent 4,341,784, issued July 27.
päivänä 1982, kuvataan seuraavat yhdisteet, joilla on bakteerien vastainen vaikutuson 1982, describes the following compounds having antibacterial activity
OO
F\ / \/COOHF \ / \ / COOH
R-NH\R-NH \
15 | \ JL J15 | \ JL J
C2H5 jossa R on metyyli, etyyli tai propyyli.C2H5 wherein R is methyl, ethyl or propyl.
20 Tämän keksinnön yhdisteet ovat kuitenkin yllättäen bakteerien vastaisen vaikutuksensa puolesta ylivoimaisia edellä mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna, kuten alempana osoitetaan.However, the compounds of this invention are surprisingly superior in their antibacterial activity over the above-mentioned known compounds, as will be shown below.
Toisaalta US-patentissa 4 382 937 julkaistu touko- 25 kuun 10. päivänä 1983, esitetään, että yhdisteillä, joissa edellä esitetyn kaavan mukaisen 1,8-naftyriidin 1-aseman etyyliryhmä on muutettu vinyyliryhmäksi, on bakteerien vastainen vaikutus.On the other hand, U.S. Patent 4,382,937, issued May 10, 1983, discloses that compounds in which the ethyl group at the 1-position of the 1,8-naphthyride of the above formula has been converted to a vinyl group have antibacterial activity.
EP-patenttijulkaisussa 49 355 esitetään seuraava 30 yleiskaava 0 JL ^cooh 35 Ä 3 77862 R1 Tässä kaavassa esitetyn ryhmä 0J^:N-osalta julkai- sussa ei kuitenkaan mainita, voiko tämä ryhmä olla amino-substituoitu pyrrolidinyyliryhmä tai amino- ja alkyylisubs-5 tituoitu pyrrolidinyyliryhmä.EP 49 355 discloses the following general formula: However, the group represented by the formula represented by the formula in this formula does not mention whether this group may be an amino-substituted pyrrolidinyl group or an amino- and alkyl-substituent. a titrated pyrrolidinyl group.
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusia 1,8-naftyri-diiniyhdisteitä (I1), joilla on voimakas bakteerienvastai-nen vaikutus sekä gram-positiivisa bakteereita että gram-negatiivisia bakteereita vastaan, samoin kuin niiden far-maseuttisösti hyväksyttäviä suoloja.According to the invention, there are provided novel 1,8-naphthyridine compounds (I1) having a strong antibacterial effect against both gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää bakteeri-infektiosairauksien hoitamiseen, jolloin lämminverisille eläimille annetaan bakteerienvastai-sesti tehoava määrä tämän keksinnön mukaisesti valmistet-15 tua yhdistettä tai sitä sisältävää farmaseuttista koostumusta.The compounds of the invention can be used to treat bacterial infectious diseases by administering to warm-blooded animals an antibacterially effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kemoterapeuttiset aktiivisuudet on esitetty seuraavis-sa esimerkeissä I ja II tunnettuihin bakteerienvastaisiin 20 aineisiin verrattuna. Näissä esimerkeissä tutkittiin seu-raavien yhdisteiden bakteerien vastainen teho:The chemotherapeutic activities of the compounds prepared according to the present invention are shown in the following Examples I and II in comparison with the known antibacterial agents. In these examples, the antibacterial activity of the following compounds was investigated:
Yhdiste 1a: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi; 25 Yhdiste 2a: 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino- 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi;Compound 1a: 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride; Compound 2a: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride;
Yhdiste 3a: 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-30 3-karboksyylihappo-hydrokloridi, jota saatiin esimerkissä 4-(3)?Compound 3a: 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, which was obtained in Example 4- (3)?
Yhdiste 4a: 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo-hydrokloridi;Compound 4a: 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride;
Yhdiste A: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6- 4 77862 fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi, joka on tunnettu US-patentin 4 341 784 esimerkistä 1\ jaCompound A: 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6-777862 fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride which is known from Example 1 of U.S. Patent 4,341,784 and
Yhdiste B: 1-etyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrro-5 lidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi, joka on tunnettu US-patentin 4 341 784 esimerkistä 6.Compound B: 1-Ethyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrro-5-lidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, known from Example 6 of U.S. Patent 4,341,784.
Esimerkki IExample I
Bakteerien vastainen aktiivisuus in vitro on esitetty 10 taulukossa 1. Taulukon numerot esittävät pienimpiä ehkäiseviä konsentraatioita (MIC) fyug/ml), vapaaksi emäkseksi laskien. Pienimmät inhibioivat konsentraatiot määritettiin aagari-laimennusmenetelmällä, jota on suositellut Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy. 29/ 1, 76 (1981)).The in vitro antibacterial activity is shown in Table 1. The numbers in the table show the minimum inhibitory concentrations (MICs (fyug / ml), calculated as the free base. The lowest inhibitory concentrations were determined by the agar dilution method recommended by the Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy. 29/1, 76 (1981)).
5 77862 οο οο σν νο Γ'Γ'ΐηΐίΙΝίΝΠΝΗΗίΝίΝΐΛ5 77862 οο οο σν νο Γ'Γ'ΐηΐίΙΝίΝΠΝΗΗίΝίΝΐΛ
CQ kkkskvsvsss·. SCQ kkkskvsvsss ·. S
OOCNCSOOOOOOOO>-HOOCNCSOOOOOOOO> -H
iH rHiH rH
' ' “ d d O vo vo in mmm tr> .y p <Mtsminf-tOfHOoot-i>Hro ^ P «C (rt'' “D d O vo vo in mmm tr> .y p <Mtsminf-tOfHOoot-i> Hro ^ P« C (rt
•H O O rHiHOOOOOOOOO• H O O rHiHOOOOOOOOO
> ______ C - — - - ' •h m m m m m m nrsmcsvooioim> ______ C - - - - '• h m m m m m m nrsmcsvooioim
03 (0 tnin rHi—(Oli—(OiHiHCSOV03 (0 tnin rHi— (Oli— (OiHiHCSOV
d s· oocsrsoooooooom 3 •sVS»«*'N‘.NK»sS*'*' 0] ooooooooooooo •H___.d s · oocsrsoooooooom 3 • sVS »« * 'N’.NK »sS *' * '0] ooooooooooooo • H ___.
>----- H ro n ro tn m ro m -H VOVOVOCMVOVOCSm P m mm ooof-ioo^tsov> ----- H ro n ro tn m ro m -H VOVOVOCMVOVOCSm P m mm ooof-ioo ^ tsov
X ro OOMCMOOOOOOOOrOX ro OOMCMOOOOOOOOrO
(0 KKKSSSKKKSSSV(0 KKKSSSKKKSSSV
OOOOOOOOOOOOO C______ 0) C m m m m m m -h 04 es m rs <N m rsOOOOOOOOOOOOO C______ 0) C m m m m m m -h 04 es m rs <N m rs
(0 «J OVOViH>-ICNr-4rH»-4r-imOO(0 «J OVOViH> -ICNr-4rH» -4r-imOO
•P 04 rsi-irorooooooooor- <Q ooooooooooooo >__ G mi—troror-ti—imin 0) vorovovommiocs •h «j mm oooooooih P iH 0004010000000004• P 04 rsi-irorooooooooor- <Q ooooooooooooo> __ G mi — troror-ti — imin 0) vorovovommiocs • h «j mm oooooooih P iH 0004010000000004
0) S.KSNVSSSNKKNK0) S.KSNVSSSNKKNK
O ooooooooooooo P__ X .O ooooooooooooo P__ X.
ro / m /ro / m /
-P / VO I-P / VO I
• <13 / O 0% T~ v f o 00 s· -P / IH CO TP 00 O w / i «o co m ^•H/ÖE oi m-i-i m o• <13 / O 0% T ~ v f o 00 s · -P / IH CO TP 00 O w / i «o co m ^ • H / ÖE oi m-i-i m o
X ’U j fi <wi x | iH P IHOX ’U j fi <wi x | iH P IHO
3 .G / -mm o U o 0) m O l <P3 .G / -mm o U o 0) m O l <P
»H >·/ Oi «J VO O *“3 i—< r-t iH m Cu X ·-<»H> · / Oi« J VO O * “3 i— <r-t iH m Cu X · - <
3 / <TV P < U O »H M O3 / <TV P <U O »H M O
«3 / o <D t^iH«H-i-4e>S W«3 / o <D t ^ iH« H-i-4e> S W
fn / oi£h to w se m o x: 3 ω ·ρ w—i / 0) 0) M | Ov Oi E ·Ρ ·Η i-4 / rawcczo* >, jo -h c u -h I 330)03 ·-< AJ 4-3 03 <0 <0 J3 / 0» 03 CP σ> -···-· -C <0 O C CP CP <0 /-p upoomi-iciii-ijs cuihu / <0 33>ι>,ΟΟ>ι<0υθΟ3·Η / c ιβιοο4(χυο·Ρ(Χω(3)Ε>Εfn / oi £ h to w se m o x: 3 ω · ρ w — i / 0) 0) M | Ov Oi E · Ρ · Η i-4 / rawcczo *>, jo -hcu -h I 330) 03 · - <AJ 4-3 03 <0 <0 J3 / 0 »03 CP σ> - ··· - · -C <0 OC CP CP <0 / -p upoomi-iciii-ijs cuihu / <0 33> ι>, ΟΟ> ι <0υθΟ3 · Η / c ιβιοο4 (χυο · Ρ (Χω (3) Ε> Ε
/ G/ G
/ ro ············· I x COCOWWWCdWWWWCLiftiOt 6 77862 cooomaiBMMn/ ro ············· I x COCOWWWCdWWWWCLiftOt 6 77862 cooomaiBMMn
r'p'fnmr-iHrHiHr'p'fnmr-iHrHiH
COC/O
ooooomeom in σι σι σιooooomeom in σι σι σι
cNocNcNCNenmm < KKKVv^VcNocNcNCNenmm <KKKVv ^ V
oooooooo m vo «e in o m m σι *τ oooocncocncn oooooooooooooooo m vo «e in o m m σι * τ oooocncocncn oooooooo
•H•B
in m m min m m m
m CN O CN <Nm CN O CN <N
^ ΓΟ OOOOi—((NOJIN^ ΓΟ OOOOi - ((NOJIN
(0 ^ »V *—.(0 ^ »V * -.
O oooooooo λ; -P--- (d mO oooooooo λ; -P --- (d m
'ΓΊ VO'ΓΊ VO
' «j o m m σι oi'«J o m m σι oi
(N -HooocNcnmcN(N -HooocNcnmcN
*- oooooooo o--- A! c-ι in m X m n cn cn 3 (vj cn o i—( <—i in* - oooooooo o --- A! c-ι in m X m n cn cn 3 (vj cn o i— (<—i in
<H OOOOOiHfHfH<H OOOOOiHfHfH
Jd oooooooo H__ / o P / n· vo in tj· V I (NO en n· o ω / o o m r~- n· <—( P / m vo f—i en m w / co CjJd oooooooo H__ / o P / n · vo in tj · V I (NO en n · o ω / o o m r ~ - n · <- (P / m vo f — i en m w / co Cj
^ / m m u OOH^ / m m u OOH
ru / U U Cu Cu O cnru / U U Cu Cu O cn
£ l O O, tr< MMZrN£ 10 O, tr <MMZrN
Cu «C roCu «C ro
/ MO) VO 10 (VJ (VJ «J/ MO) VO 10 (VJ (VJ «J
/ (VJ w σι e w w ω / -i-ι m-ι φ φ o o o/ (VJ w σι e w w ω / -i-ι m-ι φ φ o o o
/ UCCOJOCCC/ UCCOJOCCC
/ 11 o Hl O U Ή -r( -H/ 11 o Hl O U Ή -r (-H
/ VP E OiO <D O' CP O' / -P30(VJ0D03/ VP E OiO <D O 'CP O' / -P30 (VJ0D03
/ -p 4J(UUOUMl-lU/ -p 4J (UUOUMl-lU
/ <d (ucVi-jivtajojoj / C uOi(due(vj(VJ(d/ <d (ucVi-jivtajojoj / C uOi (due (vj (VJ (d
/ C/ C
/ ^ dibiuutaiiibai 7 77862/ ^ dibiuutaiiibai 7 77862
Edellä mainitun, keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen la antibakteerinen aktiivisuus in vitro verrattuna muihin ennestään tunnettuihin yhdisteisiin on esitetty seuraavassa taulukossa 3. Esitetyt tulokset on saatu 5 kokeissa, joissa tunnettuina yhdisteinä käytettiin seuraa-via: OThe in vitro antibacterial activity of the above-mentioned compound Ia according to the invention in comparison with other previously known compounds is shown in the following Table 3. The results shown have been obtained in 5 experiments in which the following were used as known compounds:
Yhdiste A Fv^^^^^COOHCompound A Fv ^^^^^ COOH
tunnettu FI-patenttijulkai- -- Γ |j |1 susta 70 216 10 ___/ d h NH^ L2H5known FI patent publication - Γ | j | 1 susta 70 216 10 ___ / d h NH ^ L2H5
Yhdiste C 0Compound C 0
15 tunnettu US-patenttijulkai- F15 known from U.S. Pat
susta 4 382 937 -\ [ il |]susta 4 382 937 - \ [il |]
_/ I_ / I
NH^ CH=CH2 20NH 2 CH = CH 2 20
Yhdiste D OCompound D O
tunnettu FI-patentti julkai- susta 68 823 / —\ . || |j^ HN νΛν/^Ν/known FI patent from publication 68 823 / - \. || | j ^ HN νΛν / ^ Ν /
w Aw A
Yhdiste E OCompound E O
tunnettu EP-patenttijulkai- f .✓'s^COOHknown EP patent publication f .✓'s ^ COOH
30 susta 49 355 ,-^ |f Jj30 susta 49 355, - ^ | f Jj
^ A^ A
8 778628 77862
CC
:<0 >: <0>
:(0 -Ρ -Μ :(0 ι—I: (0 -Ρ -Μ: (0 ι — I
'- >, Ο c ^ n LD ro m ο) 6 νχ> (ν νο m cm 0)'->, Ο c ^ n LD ro m ο) 6 νχ> (ν νο m cm 0)
> lOOtHOCNrHinOO +J> 100tHOCNrHinOO + J
σ' Wooooooor- tnσ 'Wooooooor- tn
**»**··.*.*·* *H** »** ··. *. * · * * H
ΟΟΟΟΟΟΟΟ Τ3Τ Τ3
_ - -- - rC_ - - - rC
Ο >1 •ΗΟ> 1 • Η
4-> G4-> G
nj ο σ> σν σ> ο 0 (Q m ro m m m m +j >_i Q *-»*** ·> o) · .μ «-HoooocNinm ·Ρ(0nj ο σ> σν σ> ο 0 (Q m ro m m m m + j> _i Q * - »*** ·> o) · .μ« -HoooocNinm · Ρ (0
£ i—( CM (N tfl G£ i— (CM (N tfl G
5-- -M 3 m e +> £ . rH 4-> O (0 (0 _v mmm > m O cMfMfMinm <Ti u +J U>-IOOOOOOJm -HO) m 4->> ma) oooooooo to5-- -M 3 m e +> £. rH 4-> O (0 (0 _v mmm> m O cMfMfMinm <Ti u + J U> -IOOOOOOJm -HO) m 4 - >> ma) oooooooo to
•h__Q) G• h__Q) G
ο e to ή -Η Ή ·Η Λ! C (0 toο e to ή -Η Ή · Η Λ! C (0 to
0 -H tn (Tv VO M -H0 -H tn (Tv VO M -H
,-1 g <CNO^HiH(N(Nnm 30), -1 g <CNO 2 HiH (N (Nnm 30)
0 —· g 4J0 - · g 4J
(0 OOOOOOOi-H to £-( O__ c ·Η(0 OOOOOOOi-H to £ - (O__ c · Η
M »OM »O
+) ex; •h 1—( en en n β >1 ►> m m m to m m -h (ÖCNIOOOCNOin to e : £ - i o o o o o o o r-v m -h •h »»N^^kv^ojx;+) ex; • h 1— (en en n β> 1 ►> m m m to m m -h (ÖCNIOOOCNOin to e: £ - i o o o o o o o r-v m -h • h »» N ^^ kv ^ ojx;
OOOOOOOO M -HOOOOOOOO M -H
(0 ___,_____ 3(0 ___, _____ 3
0 ’ -H -P0 '-H -P
3 / g -P3 / g -P
to / -H<1)to / -H <1)
---1/ -H C--- 1 / -H C
> / C> / C
•H / 00 O >,3 •H 0) / σν ο^τιη :nj 4-> +> -P / -H rHOOOOr-l ,-H Λί ^ -H / tN 2 m m o σ\ o to nj to / M oo i o 3 3 Ό / h OOment" 4-i 3 e x3 / O <—i (ö ti &4 i i toto• H / 00 O>, 3 • H 0) / σν ο ^ τιη: nj 4-> +> -P / -H rHOOOOr-1, -H Λί ^ -H / tN 2 mmo σ \ o to nj to / M oo io 3 3 Ό / h OOment "4-i 3 e x3 / O <—i (ö ti & 4 ii toto
(U >4/ (¾ O . (N H H (¾ — (0 CU O -H(U> 4 / (¾ O. (N H H (¾ - (0 CU O -H
e / ή (ö mc ,¾ >e / ή (ö mc, ¾>
•H / to in -H -H -H -H -M o 0) to 3 -H• H / to in -H -H -H -H -M o 0) to 3 -H
£ / *M -—- I ,G M -—- -H M -H -P O -H i—I -M£ / * M -—- I, G M -—- -H M -H -P O -H i-I -M
0) / -HtOCUOtUtöG-^O)-— fl ϋ to Λ H 3 4-1 0) / -M 3 -rl C H (010 O1 tQ C(0 0)-H Hj (ΟΛί 4J / ΡΜ-ΗΜΧΗσ3-Ρ33Χΐυ·Ρυ E-t id / ΛΗ-ΗφφφΜΦ-ΡΦΟίΟΜΦΟ)0) / -HtOCUOtUtöG- ^ O) -— fl ϋ to Λ H 3 4-1 0) / -M 3 -rl CH (010 O1 tQ C (0 0) -H Hj (ΟΛί 4J / ΡΜ-ΗΜΧΗσ3-Ρ33Χΐυ · Etυ Et id / ΛΗ-ΗφφφΜΦ-ΡΦΟίΟΜΦΟ)
(0 / 3 -H O Λ H C 0 4) 0)4-* MM (OM (tj -H(0/3 -H O Λ H C 0 4) 0) 4- * MM (OM (tj -H
n /(0 lOOOO'P-rHgOMO'H-PgMtt-l Mn / (0 100OO'P-rHgOMO'H-PgMtt-1 M
-H / -P (t) to X3 M M -H 0) 3 4J /G ·Ρ0·Μ·Ο3·Λ·Λ·υ·(Λ· 3 £ / (tJ CQ — W —· W >— CU—' CU —' O —' O) —' < to < 1/ *____ 9 77862-H / -P (t) to X3 MM -H 0) 3 4J / G · Ρ0 · Μ · Ο3 · Λ · Λ · υ · (Λ · 3 £ / (tJ CQ - W - · W> - CU— 'CU -' O - 'O) -' <to <1 / * ____ 9 77862
Esimerkki XIExample XI
In vivo-tehokkuus systeemisiä infektioita vastaan hiirillä on esitetty taulukossa 2.In vivo efficacy against systemic infections in mice is shown in Table 2.
Kukin yhdisteistä liuotettiin deionoituun veteen.Each of the compounds was dissolved in deionized water.
5 Kutakin liuoksista annettiin suun kautta (po) tai laskimonsisäisesti (iv) hiirille, jotka oli infektoitu alla esitetyissä olosuhteissa kullakin koeorganismeistä, ja keskimääräinen tehoava annos (ED,^) laskettiin todennäköisyysanalyysin avulla. Taulukossa olevat luvut esittävät ED^-arvoa (mg/kg) , va- 10 paaksi emäkseksi laskettuna.5 Each of the solutions was administered orally (po) or intravenously (iv) to mice infected under the conditions below for each of the test organisms, and the mean effective dose (ED, ^) was calculated by probabilistic analysis. The figures in the table represent the ED 2 value (mg / kg), calculated as the free base.
Koeolosuhteet:Test conditions:
Hiiret: Uroshiiriä (ddY-S), joiden paino oli noin 20 g.Mice: Male mice (ddY-S) weighing approximately 20 g.
Tartutus:The challenge:
Streptococcus pneumoniae 1 7 15 Vatsaontelonsisäinen tartus 3x10 solulla hiirtä kohden, suspendoituna aivo-sydän-ruiskeliemeen.Streptococcus pneumoniae 1 7 15 Intraperitoneal infection with 3x10 cells per mouse, suspended in brain-heart syrup.
Streptococcus pyogenes A65 7Streptococcus pyogenes A65 7
Vatsaontelonsisäinen tartutus 3x10 solulla hiirtä kohden, suspendoituna aivo-sydän-ruiskeliemeen.Intraperitoneal infection with 3x10 cells per mouse, suspended in brain-heart syrup.
20 Escherichia coli P-5101 — - —20 Escherichia coli P-5101 - - -
Vatsaontelonsisäinen tartutus noin 9 x 10 solulla hiirtä kohden suspendoituna trypto-soijaliemeen 4 %:n kanssa musiinia.Intraperitoneal infection with approximately 9 x 10 cells per mouse suspended in trypto-soy broth with 4% mucin.
Pseudomonas aeruginosa 12 3 25 Vatsaontelonsisäinen tartutus noin 5 x 10 solulla hiirtä kohden suspendoituna trypto-soijaliemeen 4 %:n kanssa musiinia.Pseudomonas aeruginosa 12 3 25 Intraperitoneal infection of approximately 5 x 10 cells per mouse suspended in tryptose-soy broth with 4% mucin.
LääkitysMedication
Neljä kertaa, heti, 6:n, 24 ja 30 tunnin kuluttua tar- 30 tutuksesta kun kyseessä oli Streptococcus pneumoniae 1.Four times, immediately, 6, 24 and 30 hours after infection in the case of Streptococcus pneumoniae 1.
Kahdesti, heti ja 6:n tunnin kuluttua tartutuksesta kun kyseessä olivat muut organismit.Twice, immediately and 6 hours after infection in the case of other organisms.
Havainnot 14 päivän osalta kun kyseessä oli Streptococcus pneumo- 35 niae 1.Findings for 14 days for Streptococcus pneumoniae 1.
7 päivän osalta kun kyseessä olivat muut organismit.For 7 days in the case of other organisms.
10 7786210 77862
r-Hr-H
rHrH
•H•B
UU
•H ......- I - "j 11 1 I·· —" 1 · ‘2 04 VO CN 00• H ......- I - "j 11 1 I ·· -" 1 · ‘2 04 VO CN 00
·*- rH rH O U"> VO VO rH· * - rH rH O U "> VO VO rH
ω >1 in σν ο σι in vo a (0 fl —I I v. »v 2 CM O O rH o i—I ·«*· 5 o o .Κω I C------- P Ό tj> . in cn f-π ο σι in ^ a a ol oo o o r- »*· cn 0 u Oi*^ v, s vω> 1 in σν ο σι in vo a (0 fl —II v. »v 2 CM OO rH oi — I ·« * · 5 oo .Κω I C ------- P Ό tj>. in cn f-π ο σι in ^ aa ol oo oo r- »* · cn 0 u Oi * ^ v, sv
01 <U rH CN CN rH ·»* VO01 <U rH CN CN rH · »* VO
-H Or <0 0 ----- -................... rr=~------ =--------H Or <0 0 ----- -................... rr = ~ ------ = -------
τ! m 00 VO rHτ! m 00 VO rH
Jjnl , in vo oo o *a· vn -h r—i >1 m cr> σι oo cn o * ί O -h| o o o o **· vo τί u ή « h in oooooo U Dj______ •M Φ •"j JZ ·η m cn vo 7j u ή ol «H oo m m "too Oj -n· Ί· m «* r> in a WO r- ·» *-- r~ ·>, *«.Jjnl, in vo oo o * a · vn -h r — i> 1 m cr> σι oo cn o * ί O -h | oooo ** · vo τί u ή «h in oooooo U Dj______ • M Φ •" j JZ · η m cn vo 7j u ή ol «H oo mm" too Oj -n · Ί · m «* r> in a WO r- · »* - r ~ ·>, *«.
g O O O O rH .-1 <D-----i---g O O O O rH.-1 <D ----- i ---
"ίη W . -* ·“< I"ίη W. - * ·“ <I
a rH >1 VO OO VO VO I CO vo rv ο ·<"Ί ·» ^ ^ I v UJ ο Φ oo m σν m a vo m O <0 iH I H m ΰ υ ·ή____S___a rH> 1 VO OO VO VO I CO vo rv ο · <"Ί ·» ^ ^ I v UJ ο Φ oo m σν m a vo m O <0 iH I H m ΰ υ · ή ____ S___
H o c JH o c J
H 4-i O ««r BH 4-i O «« r B
*5 CU B , (N in vo tN H m •ϊ <u a oi k ·> I ·>» b h <u Ojin >h σν I σι r~ •b 4J c »H cn I o vo* 5 CU B, (N in vo tN H m • ϊ <u a oi k ·> I ·> »b h <u Ojin> h σν I σι r ~ • b 4J c» H cn I o vo
$ w a I rH$ w a I rH
9 01 rH VO Γ*· VO I9 01 rH VO Γ * · VO I
\ 3 m , m cn tj· | m Γ o vo > ^ *. ^ Il k\ 3 m, m cn tj · | m Γ o vo> ^ *. ^ Il k
^υ<·Η|<Ν^··ΗίΝΠ<Νΐη - O .11* I rH CN^ υ <· Η | <Ν ^ ·· ΗίΝΠ <Νΐη - O .11 * I rH CN
£ O 01 I /N /V£ O 01 Y / N / V
M o φ____I___ . -vj c gM o φ ____ I___. -vj c g
-m 0« <u - oo rH cn I-m 0 «<u - oo rH cn I
<u σ> OI O CN 00 N I N 00 “ 4-* >1 r- rH vo r-~ N in oo 2 CO Cli rH H CN N· a-----1---<u σ> OI O CN 00 N I N 00 “4- *> 1 r- rH vo r- ~ N in oo 2 CO Cli rH H CN N · a ----- 1 ---
rH +JrH + J
a o (Ö o ^ t! <o «j m <o % «H cn m *r < (0 x 11 77862a o (Ö o ^ t! <o «j m <o%« H cn m * r <(0 x 11 77862
Kaavan 1' esittämien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukkoon sisältyvät ensisijaisina yhdisteinä seuraavat yhdisteet.Among the compounds of formula 1 'prepared according to the invention, the following compounds are preferred as preferred compounds.
7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-5 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (jos ta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 1),7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (hereinafter referred to as compound 1),
OO
F /V- COOHF / V- COOH
10 r A10 r A
H2N ^ 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 15 (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 2), 0H 2 N, N-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 15 (hereinafter referred to as compound 2), 0
nXXTnXXT
N N NN N N
20 r A20 r A
CH3NHCH3NH
1-syklopropyyli-7-(3-etyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 25 o1-Cyclopropyl-7- (3-ethylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 25 ° C
C00HC00H
P.WP.W
C2H5NH ^ 30 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo, 0C2H5NH4- 7- (3-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, O
I N N NI N N N
35 H n Λ h2n ch3 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy- li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1, e-naftyridiini^-karboksyy- lihappo (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 3), 12 77862 07- (3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,1'-naphthyridine-4-carboxylate - acid (hereinafter referred to as compound 3), 12 77862 0
5 F5 F
'ν,ΐν H2N ^ 10 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 4),7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxyl -acid (hereinafter referred to as compound 4),
OO
FF
1515
chjT" AchjT "A
NH2 ^ 7-(3-amino-4-etyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i- 20 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- happoNH2- 7- (3-Amino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
I n^n iTI n ^ n iT
25 h2n Δ 7-(4-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo, 0 30 ^yyVcooh25 h2n Δ 7- (4-Amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, O 30 ^ yyVcooh
NOF
i ./ λ 35 i i3 77862 7-(3-amino-4,4-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 0 CH3 h2n ^ 10 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-4-metyyli-amino- 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo,i ./ λ 35 i i 77862 7- (3-amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- Naphthyridine-3-carboxylic acid .0 CH3 h2n ^ 10 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methyl-4-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-karboksyy1ihappo,
CH, F-YiVVC°0HCH, F-YiVCC ° 0H
15 'ΠνΧΛ ^15 'ΧΛνΧΛ ^
15 N N15 N N
/ A/ A
CH3NHCH3NH
Sopivia ovat myös edellä mainittujen yhdisteiden alem-20 pialkyyli-esterit, joissa on 1-5 hiiliatomia ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kuten hydroklorit ja metaanisulfonaatit. Näistä yhdisteitä erityisen ensisijaisina pidettäviä ovat seuraavat yhdisteet: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdis te 1) , 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 2), 30 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo (yhdiste 3), ! 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-35 happo ( yhdiste 4), ja edellä mainittujen yhdisteiden hydro-kloridit ja Cj^-alkyyliesterit.Also suitable are Alem-20 dialkyl esters of the above-mentioned compounds having 1 to 5 carbon atoms and pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds, such as hydrochlorides and methanesulfonates. Of these compounds, the following compounds are particularly preferred: 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ( Compound 1), 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Compound 2) 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Compound 3), ! 7- (3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Compound 4) , and the hydrochlorides and C 1-4 alkyl esters of the above compounds.
14 7 786214 7 7862
Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavassa esitetyillä menetelmillä (i), (ii), (iii) ja (iv). Näitä menetelmiä esitetään reaktio-kaavojensa avulla.The compounds of formula 1 'are prepared according to the invention by the following methods (i), (ii), (iii) and (iv). These methods are represented by their reaction formulas.
5 i) Korvausreaktio pyrrolidiinijohdannaisilla (reak tio A) 0 r3 10 A X J *2--7 A RiNH m >5 i) Substitution reaction with pyrrolidine derivatives (reaction A) 0 r3 10 A X J * 2--7 A RiNH m>
IIII
15 0 f JL cooy'15 0 f JL cooy '
|3 YYY| 3 YYY
20 ΓΓ\ X, JJL20 ΓΓ \ X, JJL
R2--f | R1~NH' Δ : 25 jossa X on aryylisulfonyyli, C-^-alkyylisulfonyyli, halogeeni, C^^-alkoksi, C1_5~alkyylitio, C1_5-alkyyli-sulfinyyli, aryylisulfonyylioksi, C3_g-alkyylisulfonyy-30 lioksi, ja Y' on edellä määritelty.R2 - f | R 1 -NH 'Δ: wherein X is arylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-5 alkylthio, C 1-5 alkylsulfinyl, arylsulfonyloxy, C 3-8 alkylsulfonyloxy, and Y' is as defined above. defined.
15 77862 ii) Menetelmä Dieckmann-reaktion kautta (reaktio B) 015 77862 ii) Method via Dieckmann reaction (reaction B) 0
D R XOOY D F^\^v-C00YD R XOOY D F ^ \ ^ v-C00Y
j3 T |i j R2-j—N^Sl^ nch2ch2cooy " r2—j3 T | i j R2-j — N ^ Sl ^ nch2ch2cooy "r2—
Rj^-NH A Rj-NH ARj ^ -NH A Rj-NH A
IV VIV V
jcttY"·”jcttY "·"
R~—(— N N NR ~ - (- N N N
I—1 KI — 1 K
R^-NH ^ I ” jossa , R2 ja R^ ovat edellä määritellyt ja Υ ja Y" ovat toisistaan riippumatta C^^-alkyylejä, iii) ^-aminoakrylaattien syklisointi (reaktio C) r2-|— n^it^z y r2- —ja n nR 1 -NH 2 I 'wherein, R 2 and R 2 are as defined above and Υ and Y "are independently C 1-4 alkyl, iii) cyclization of N-aminoacrylates (reaction C) r 2 - | - —and the so-called
Rj-NH ™ Rj-Nl ARj-NH ™ Rj-Nl A
VI I" jossa Z on halogeeni ja R^, R2, R^ ja Y ovat edellä määritellyt.VI I "wherein Z is halogen and R 1, R 2, R 2 and Y are as defined above.
iv) Hydrolyysi (reaktio D) 0 0 R F^nY^.COOY coohiv) Hydrolysis (reaction D) 0 0 R F ^ nY ^ .COOY cooh
iaXXX —*· XDiaXXX - * · XD
R2 N N N R2 N N NR2 N N N R2 N N N
Rj-NH A R^-NH AR 1 -NH A R 1 -NH A
I" II "I
jossa R1# R2, R3 ja Y ovat edellä määritellyt, ie 77862 Näitä reaktioita A, B, C ja D selostetaan tämän jälkeen yksityiskohtaisemmin.wherein R 1 # R 2, R 3 and Y are as defined above, i.e. 77862 These reactions A, B, C and D are hereinafter described in more detail.
Menetelmä i): Korvaaminen pyrrolidiinijohdannaisilla (Reaktio A) 5 Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa antamal la karboksyylihapon, jonka kaava onMethod i): Replacement with Pyrrolidine Derivatives (Reaction A) The compounds of this invention can be prepared by administering a carboxylic acid of formula
OO
/COOY'/ -COOY '
if Mif M
10 ^I;C) Δ jossa X on aryylisulfonyyli, alkyylisulfonyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, halogeeni, alkoksi, jossa on 1-5 hiili-15 atomia, alkyylitio, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkyylisul-finyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, aryylisulfonyylioksi, alkyylisulfonyylioksi, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja Y' on vety tai C^_^-alkyyli reagoida pyrrolidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 20C) Δ wherein X is arylsulfonyl, alkylsulfonyl having 1-5 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1-5 carbon atoms, alkylthio having 1-5 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1-5 carbon atoms 1-5 carbon atoms, arylsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy having 1-5 carbon atoms, and Y 'is hydrogen or C 1-6 alkyl reacted with a pyrrolidine derivative of formula 20
[K[K
R2 j--(III) : R.,-Nir -,i 25 1R2 j - (III): R, - Nir -, i 25 1
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä liuottimes-sa, joka voi ainakin osittain liuottaa näitä yhdisteitä, 20-180°C:ssa, ensisijaisesti 30-150°C:ssa, 5-120 minuutin, 30 tavallisesti 20-60 minuutin kuluessa sekoittaen.The reaction of a compound of formula II with a compound of formula III is carried out in an inert solvent which can at least partially dissolve these compounds, at 20-180 ° C, preferably at 30-150 ° C, for 5-120 minutes, usually at 20- Stirring for 60 minutes.
17 77862 Tässä reaktiossa käytettävä liuotin on valittava käytettävien lähtöaineiden ominaisuuksien mukaisesti. Esimerkkejä inerteistä liuottimesta ovat alifaattiset alkoholit kuten etanoli tai propanoli, aromaattiset hiilive-5 dyt kuten bentseeni tai tolueeni, halogeenialkaanit kuten dikloorietaani ja kloroformi, eetterit kuten tetrahydro-furaani, dioksaani tai difenyylieetteri, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi. Niitä voidaan käyttää joko yksinään tai toistensa yhteydessä.17 77862 The solvent used in this reaction must be selected according to the properties of the starting materials used. Examples of the inert solvent are aliphatic alcohols such as ethanol or propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, haloalkanes such as dichloroethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or diphenyl ether, acetonitrile, dimethylsulfide, dimethylsulfide. They can be used either alone or in conjunction with each other.
10 Edellä mainittuja liuottimia voidaan käyttää myös myöhemmin selostettavissa menetelmissä ii), iii) ja iv), mikäli tarvitaan.The above solvents can also be used in methods (ii), (iii) and (iv) to be described later, if necessary.
Kaavan III mukaista yhdistettä ekvivalenttimäärin tai hieman ylimäärin kaavan II mukaiseen yhdisteeseen näh-15 den. Kaavan II mukaisessa yhdisteessä olevan funktionaalisen ryhmän X tyypistä riippuen reaktion tuloksena muodostuu sivutuotteena happoa kuten kloorivetyhappoa. Sellaisessa tapauksessa reaktio suoritetaan tavallisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, joskin kaavan III mukais-20 ta yhdistettä voidaan käyttää ylimäärin, jolloin se itse toimii hapon sitojana. Esimerkkejä happoa sitovasta aineesta ovat emäkset kuten natriumvetykarbonaatti, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridii-ni tai pikoliini.Compound of formula III in an equivalent amount or slightly excess to the compound of formula II. Depending on the type of functional group X in the compound of formula II, the reaction results in the formation of an acid such as hydrochloric acid as a by-product. In such a case, the reaction is usually carried out in the presence of an acid scavenger, although an excess of the compound of formula III may be used, in which case it itself acts as an acid scavenger. Examples of the acid scavenger are bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine or picoline.
25 Tässä reaktiossa voidaan käyttää kaavan III mukais ta yhdistettä, jossa amiini-substituentti on suojaryhmän suojaama, jota tavallisesti käytetään β-laktaamiantibi-oottien, peptidien tai nukleiinihappojen kemian yhteydessä, ja reaktiotuotteen suojaryhmä poistetaan myöhem-30 min tavalliseen tapaan. Suojaryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa suojaryhmää sikäli kun se on poistettavissa vaurioittamatta reaktion A aikana muodostettujen tämän keksinnön yhdisteiden rakennetta.A compound of formula III may be used in this reaction, wherein the amine substituent is protected by a protecting group commonly used in the chemistry of β-lactam antibiotics, peptides or nucleic acids, and the reaction product is subsequently deprotected in the usual manner. Any protecting group can be used as long as it can be removed without damaging the structure of the compounds of this invention formed during reaction A.
ie 7786277862 BC
Spesifisiä esimerkkejä suojaryhmästä ovat asyyliryhmät kuten formyyli, asetyyli tai trifluoriasetyyli; substituoidut tai substituoimattomat alkoksikarbonyyliryhmät kuten etoksi-karbonyyli, /^-jodietoksikarbonyyli, /9, p, p -trikloorietoksi-5 karbonyyli, t-butoksikarbonyyli/ p-(p-tolueenisulfonyyli)- etoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli; vinyylioksikarbonyyli; metyyliryhmät, joissa on substituenttina fenyyli tai bentsyylioksi kuten bentsyyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli; alkyylisilyyliryhmät kuten 10 trimetyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli; aryylisulfo-nyyli-ryhmät kuten p-tolueenisulfonyyli; o-nitrofenyylisulfe-nyyli; tetrahydropyranyyli; difenyylifosfinyyli.Specific examples of the protecting group include acyl groups such as formyl, acetyl or trifluoroacetyl; substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, N-iodoethoxycarbonyl, β, p, p-trichloroethoxy-5-carbonyl, t-butoxycarbonyl / p- (p-toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or p-methyloxycarbonyl or p-methoxy; vinyloxy; methyl groups substituted with phenyl or benzyloxy such as benzyl, trityl or benzyloxymethyl; alkylsilyl groups such as trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl; arylsulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl; o nitrofenyylisulfe-phenyl; tetrahydropyranyl; diphenylphosphinyl.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmällä, joita on selostettu jäljempänä esitetyissä viite-esi-15 merkeissä 1, 10 ja 11. Kaavan III mukaisia lähtöaineita, jotka ovat uusia, valmistetaan menetelmällä, joita on selostettu viite-esimerkeissä 2-9.The starting materials of formula II are prepared by the method described in Reference Examples 15, 1 and 10 below. The novel starting materials of formula III are prepared by the method described in Reference Examples 2-9.
Menetelmä ii); Menetelmä Dieckmann-reaktion kautta (Reaktio B) 20 Kaavan 1' mukaisia estereitä valmistetaan myös syk- lisoimalla pyriidijohdannainen, jonka kaava onMethod ii); Process via the Dieckmann reaction (Reaction B) Esters of formula 1 'are also prepared by cyclizing a pyride derivative of formula
R3 Fv^^v^COOYR3 Fv ^^ v ^ COOY
r _ V^N N-CH0CH~COOY" T„r _ V ^ N N-CH0CH ~ COOY "T„
25 R2—__J I 2 2 IV25 R2 —__ J I 2 2 IV
jossa Y ja Y" ovat toisistaan riippumatta C-^^-alkyyle jä 30 ja R^, R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, emäksen läsnäollessa, jota yleisesti käytetään Dieckmann-reaktiossa, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on i9 77862 owherein Y and Y "are independently C 1-4 alkyl and R 1, R 3 and R 2 are as defined above, in the presence of a base commonly used in the Dieckmann reaction, to prepare a compound of formula i9 77862 o
n COOYn COOY
Kj jy r2—p- jrVii Rj-nh Δ 5 jossa , R2, R3 ja Y ovat edellä määriteltyjä ja sen jälkeen dehydrataan kaavan V mukainen yhdiste.Kj jy r2-p-jrVii Rj-nh Δ 5 wherein, R2, R3 and Y are as defined above and then the compound of formula V is dehydrated.
Valmistettaessa kaavan V mukaista yhdistettä suoritetaan lähtöaineen molekyylinsisäinen syklisointi liuottimes-10 sa emäksen kuten natriummetallin, natriumhydridin, natrium-etylaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Reaktio edistyy tehokkaammin lisättäessä pieni määrä alkoholia kuten metanolia, etanolia, tert.-butyylialkoholia, tai näiden kaltaista alko-15 holia. Ensisijaisia tämän reaktion liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tai tolueeni; eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimötyylieetteri; ja alkoholit kuten tert.-butyylialkoholi. Vaikkakaan reaktiolämpötilan suhteen ei esi-20 tetä mitään erityistä rajoitusta, tavallisesti ensisijainen lämpötila on rajoissa 10-180°C.In preparing a compound of formula V, intramolecular cyclization of the starting material is performed in a solvent in the presence of a base such as sodium metal, sodium hydride, sodium ethylate or potassium tert-butylate to give a compound of formula V. The reaction proceeds more efficiently with the addition of a small amount of alcohol such as methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, or the like. Preferred solvents for this reaction are aromatic hydrocarbons such as benzene, or toluene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; and alcohols such as tert-butyl alcohol. Although there is no particular limitation on the reaction temperature, the preferred temperature is usually in the range of 10 to 180 ° C.
Kaavan V mukaisen yhdisteen dehydraamiseksi sen annetaan reagoida lyhyen ajan yleisesti käytetyn vetyä poistavan reagenssin kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaano-l,4-bentsokino-25 nin (DDQ), tetrakloori-1,4-bentsokinonin (kloraniilin), tet-rasyaanoetyleenin, palladium-hiilen, bromin, N-bromisukkii-ni-imidin (NBS), mangaanidioksidin, tai seleenidioksidin kanssa inertissä liuottimessa (esim. aromaattisissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, 30 etyyliasetaatissa, eettereissä kuten dioksaanissa, alifaat-tisissa alkoholeissa kuten etanolissa tai tert.-butyylialko-holissa, dimetyyliformamidissa, jne.) noin 20-200°C:ssa. Vaihtoehtoisesti kaavan V mukaisesti yhdisteestä voidaan poistaa vetyä myös lämmittämällä sitä suoraan sulamispisteen-35 sä yläpuolella tai vain lämmittämällä sitä 50-250°C:ssa inertissä liuottimessa kuten aromaattisissa hiilivedyissä - : kuten bentseenissä tai tolueenissa, alifaattisissa alkoho- 20 7 7 8 6 2 leissa kuten etanolissa, alifaattisissa hiilivedyissä kuten n-heksaanissa, halogeenialkaaneissa kuten hiilitetra-kloridissa, dimetyyliformamidissa, eettereissä kuten diok-saanissa tai difenyylieetterissä, tai näiden kaltaisissa 5 liuottimissa.To dehydrate a compound of formula V, it is reacted for a short time with a commonly used dehydrating reagent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone-25 (DDQ), tetrachloro-1,4-benzoquinone (chloranil). , tetracyanoethylene, palladium on carbon, bromine, N-bromosuccinimide (NBS), manganese dioxide, or selenium dioxide in an inert solvent (e.g. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethyl acetate, diethane such as ethanes, ethers alcohols such as ethanol or tert-butyl alcohol, dimethylformamide, etc.) at about 20-200 ° C. Alternatively, according to formula V, the compound can also be dehydrogenated by heating directly above its melting point or only by heating at 50-250 ° C in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons - such as benzene or toluene, aliphatic alcohols 20 7 7 8 6 2 such as ethanol, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, haloalkanes such as carbon tetrachloride, dimethylformamide, ethers such as dioxane or diphenyl ether, or the like.
Tässä reaktiossa on edullista, että reaktion ensimmäisessä vaiheessa käytettävässä kaavan IV mukaisessa yhdisteessä sen pyrrolidiiniryhmän amiini-substituentti on suojattu edellä mainitussa menetelmässä i) mainitulla suojaryhmäl-10 lä, ja reaktion tapahduttua loppuun tuotteen suojaryhmä poistetaan sitten tavalliseen tapaan.In this reaction, it is preferable that in the compound of formula IV used in the first step of the reaction, the amine substituent of its pyrrolidine group is protected by the above-mentioned protecting group in the above-mentioned method i), and the product is then deprotected in the usual manner.
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmän mukaisesti, jota on selostettu viite-esimerkissä 12. Menetelmä iii): yö-aminoakrylaattien syklisointi (Reaktio C) 15 Kaavan 1' mukaisia estereitä valmistetaan myös sykli- soimalla yö-aminoakrylaatti, jonka kaava onThe starting materials of formula IV are prepared according to the method described in Reference Example 12. Method iii): cyclization of nocturnal aminoacrylates (Reaction C) Esters of formula 1 'are also prepared by cyclization of nocturnal aminoacrylate of formula
OO
r-K L I II VIr-K L I II VI
/ / NH// NH
R.-NH , 1 Δ jossa Z on halogeeni ja R^ , R2, R^ ja Y ovat edellä määri-25 teltyjä, emäksen läsnäollessa.R.-NH, 1 Δ wherein Z is halogen and R1, R2, R1 and Y are as defined above, in the presence of a base.
Tämä reaktio suoritetaan syklisoimalla molekyylinsi-säisesti kaavan VI mukainen yhdiste inertissä liuottimessa kuten alifaattisissa alkoholeissa kuten etanolissa, isopro-pyylialkoholeissa tai tert.-butyylialkoholeissa, eettereis-30 sä kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, N-metyylipyrrolidonissa, jne. emäksen läsnäollessa (esim. metallihydroksidien kuten natrium- tai kalium-hydroksidin, metallikarbonaattien kuten natrium- tai kalium-karbonaatin, metallivetykarbonaattien kuten natrium- tai 35 kaliumvetykarbonaatin, natriumhydridin, natriumetylaatin, kalium-tert.-butylaatin, butyylilitiumin, trietyyliamiinin, 2i 7 7862 1,8-diatsabisyklo£5,4,Q7undekeeni-7:n (DBU), tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa). Reaktiolämpötila on tavallisesti rajoissa -20 - +150°C, ensisijaisesti välillä -10 - +100°C.This reaction is carried out by intramolecular cyclization of a compound of formula VI in an inert solvent such as aliphatic alcohols such as ethanol, isopropyl alcohols or tert-butyl alcohols, ethers such as dioxane, dimethylformamide, ethanol, dimethyl sulphoxide, N-methoxide, N-methoxide. e.g. metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, metal hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, sodium hydride, sodium ethylate, potassium tert-butylate, butyllithium, 1,7,7-triamine, diazabicyclo £ 5.4, in the presence of Q7undecene-7 (DBU), or a similar base). The reaction temperature is usually in the range of -20 to + 150 ° C, preferably in the range of -10 to + 100 ° C.
5 On edullista, että tässä reaktiossa C käytettävää kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään muodossa, jossa pyrrolidiini-renkaan amiinisubstituentti on suojattuna edellä mainitussa reaktiossa B selostetulla tavalla, ja reaktion tapahduttua loppuun tuotteen suojaryhmä poistetaan sitten 10 tavalliseen tapaan.It is preferable that the compound of formula IV used in this reaction C is used in a form in which the amine substituent of the pyrrolidine ring is protected as described in the above reaction B, and when the reaction is completed, the product is then deprotected in the usual manner.
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmän mukaisesti, jota on selostettu viite-esimerkissä 13.The starting materials of formula VI are prepared according to the procedure described in Reference Example 13.
Edellä mainituin menetelmin i), ii) ja iii) valmistetut kaavan 1' mukaiset esterit voidaan muuttaa kaavan I 15 mukaisiksi vapaiksi karboksyylihapoiksi hydrolysoimalla alla selostetun reaktion D mukaisesti. Tarvittaessa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esteröidä tavallisella menetelmällä. iv); Hydrolyysi (Reaktio D)The esters of formula 1 'prepared by the above-mentioned methods i), ii) and iii) can be converted to the free carboxylic acids of formula I by hydrolysis according to reaction D described below. If necessary, the compounds of the formula I can be esterified by a conventional method. iv); Hydrolysis (Reaction D)
Muodostettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä hydroly-20 soimalla niiden estereitä hydrolysointi voidaan suorittaa saattamalla esterit kosketuksiin veden kanssa. Se suoritetaan yleensä hapon tai emäksen läsnäollessa reaktion nopeuttamiseksi ja loppuun saattamiseksi. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, 25 bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, oksaalihappo ja to-:· lueenisulfonihappo. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat metallihydroksidit kuten natrium- tai bariumhydroksidi, me-tallikarbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, ja 30 natriumasetaatti. Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti vedessä, mutta se voidaan suorittaa myös vesipitoisessa liuotti-messa (esim. etanolissa, dioksaanissa, etyleeniglykolidime-tyylieetterissä, bentseenissä, pyridiinissä, etikkahapossa, ’·* jne.). Reaktiolämpötila on ensisijaisesti rajoissa 20-150°C.In the formation of compounds of formula I by hydrolysis of their esters, hydrolysis can be carried out by contacting the esters with water. It is usually carried out in the presence of an acid or a base to accelerate and complete the reaction. Examples of suitable acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid and toluenesulfonic acid. Examples of suitable bases are metal hydroxides such as sodium or barium hydroxide, metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, and sodium acetate. The hydrolysis is usually carried out in water, but it can also be carried out in an aqueous solvent (e.g. ethanol, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, pyridine, acetic acid, etc.). The reaction temperature is preferably in the range of 20-150 ° C.
35 Kaavan I mukaisen yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai sen esteriä valmistetaan käsittelemällä yhdistettä (I) tai sen esteriä hapon kanssa, tai yhdistettä (I) 22 7 7 8 6 2 emäksen tai metallisuolan kanssa. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, malonihappo, glukonihappo, aspargiinihappo ja glutamiinihap-5 po. Esimerkkejä sopivista emäksistä tai metallisuoloista ovat metallihydroksidit kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, me-tallikarbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, sink-kikloridi, sinkkisulfaatti, sinkkinitraatti ja hopeanitraatti.Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) or an ester thereof are prepared by treating the compound (I) or an ester thereof with an acid, or the compound (I) with a base or a metal salt. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid, gluconic acid, aspartic acid and glutamic acid-5 po. Examples of suitable bases or metal salts are metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, zinc chloride, zinc sulphate, zinc nitrate and silver nitrate.
Näin valmistetut kaavan 1' mukaiset yhdisteet eriste-10 tään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan. Eristys- ja/tai puhdistusolosuhteista riippuen yhdisteitä saadaan suolan, vapaan karboksyylihapon tai vapaan amiinin muodossa. Nämä yhdisteet voidaan kuitenkin muuttaa muodosta toiseen riippuen tarkoituksesta, johon niitä on ajateltu käyttää. Täten 15 näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti muodossa, joka vastaa niiden aiottua käyttöä. Kuten edellä on mainittu, eräät näistä yhdisteistä esiintyvät konfiguraa-tioltaan erilaisina stereoisomeereina. Nämä stereoisomeerit (cis- ja trans-muodot) voidaan erottaa tavallisella tavalla 20 kuten fratiokiteyttämällä tai kromatografoimalla. Käyttämällä lähtöaineena kaavan III mukaisten yhdisteiden cis- tai trans-muotoja ja antamalla niiden reagoida tämän keksinnön menetelmän i) mukaisesti, voidaan saada kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joilla on vastaavat konfiguraatiot. Näiden ste-: 25 reoisomeerien bakteerienvastaisilla vaikutuksilla ei ole ; käytännöllisesti katsoen mitään eroa.The compounds of formula 1 'thus prepared are isolated and purified in the usual manner. Depending on the isolation and / or purification conditions, the compounds are obtained in the form of a salt, a free carboxylic acid or a free amine. However, these compounds may be converted from one form to another depending on the purpose for which they are intended to be used. Thus, according to the invention, these compounds are prepared in a form corresponding to their intended use. As mentioned above, some of these compounds exist as stereoisomers of different configurations. These stereoisomers (cis and trans forms) can be separated in a conventional manner such as by fractional crystallization or chromatography. By using the cis or trans forms of the compounds of formula III as starting materials and reacting them according to method i) of the present invention, compounds of formula 1 'having the corresponding configurations can be obtained. These ste-: 25 rheoisomers have no antibacterial effects; virtually no difference.
] Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä myös optisesti aktiivisissa muodoissa, jotka voidaan saada erillisinä alalla tunnetun optisen erotusmenetel-30 män avulla. Näin saadut kaavan 1' mukaiset vapaat hapot, niiden esterit ja niiden suolat ovat kaikki uusia tuotteita. Erityisesti kaavan 1' mukaisilla vapailla hapoilla on erin-: omainen bakteerien vastainen vaikutus ja sen vuoksi ne ovat ! arvokkaita bakteerien vastaisina aineina. Näitä yhdisteitä 35 ja niiden suoloja voidaan käyttää, ei ainoastaan ihmisten ja eläinten lääkkeinä, vaan myös kalalääkkeinä, maanvilje- 23 7 7 8 6 2 lysrohdoksina ja ravintoaineiden suoja-aineina. Toisaalta kaavan 1' mukaiset esterit ovat käyttökelpoisia lähtöaineina valmistettaessa kaavan I1 mukaisia vapaita happoja.The compounds of the invention may also exist in optically active forms, which may be obtained separately by an optical resolution method known in the art. The free acids of formula 1 'thus obtained, their esters and their salts are all new products. In particular, the free acids of formula 1 'have excellent antibacterial activity and are therefore! valuable as antibacterial agents. These compounds 35 and their salts can be used, not only as human and veterinary medicines, but also as fish medicines, agricultural herbs and nutrient preservatives. On the other hand, esters of formula 1 'are useful as starting materials for the preparation of free acids of formula I1.
Ne ovat hyödyllisiä myös bakteerien vastaisina aineina, 5 koska niillä itselläänkin on voimakas bakteerien vastainen vaikutus ja, siinä tapauksessa, että esteri muuttuu elävässä olennossa helposti vapaaksi hapoksi, sillä on sama bakteerien vastainen vaikutus kuin vastaavalla vapaalla hapolla.They are also useful as antibacterial agents because they themselves have a strong antibacterial effect and, in the event that the ester is readily converted to a free acid in a living organism, it has the same antibacterial effect as the corresponding free acid.
Ihmiselle annettaessa keksinnön mukaisten yhdistei-10 den annostus on säädettävä ottaen huomioon hänen ikänsä, kehon painonsa, oireistot, antotie, antojen lukumäärä jne. Suositeltavaa on, että yhdistettä annetaan annoksena 5 mg - 5 g päivää kohden kerralla tai usean kerran päivän kuluessa. Yhdistettä voidaan antaa suun kautta tai parente-15 raalisesti ja sitä voidaan antaa jauheen muodossa, jollaisena sitä saadaan, mutta tavallisesti sitä annetaan farmaseuttisen valmisteen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa. Spesifisiä esimerkkejä ovat tabletit, kapselit, rakeet, hienojakoiset rakeet, jau-20 heet, siirapit, ruiskeet jne. Näitä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tavalliseen tapaan. Apuaineina suun kautta tapahtuvaa antoa varten ovat aineet, joita yleisesti käytetään farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä ja jotka :·. eivät reagoi keksinnön yhdisteiden kanssa, kuten tärkkelys, 25 manniitti, kiteinen selluloosa, CMC-Na, jne. Ruiskeisiin soveltuvia apuaineita ovat aineet, joita tavallisesti käytetään ruiskevalmisteissa kuten vesi, isotooninen natrium-kloridiliuos, glukoosiliuos, transfuusioliuos, jne. Kun tämän keksinnön yhdistettä on käytettävä ruiskeena, sitä voi-30 daan käyttää kaikkiin ruisketarkoituksiin kuten laskimonsi-säisinä, lihaksensisäisinä ja ihonalaisina ruiskeina.When administered to a human, the dosage of the compounds of the invention should be adjusted according to his age, body weight, symptoms, route of administration, number of administrations, etc. It is recommended that the compound be administered at a dose of 5 mg to 5 g per day or once daily. The compound may be administered orally or parenterally and may be administered in the form of a powder as obtained, but will usually be administered in the form of a pharmaceutical preparation together with pharmaceutically acceptable excipients. Specific examples are tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, etc. These pharmaceutical preparations are prepared in a conventional manner. Excipients for oral administration are substances commonly used in connection with pharmaceutical preparations and which:. do not react with the compounds of the invention such as starch, mannitol, crystalline cellulose, CMC-Na, etc. Suitable excipients for injection are those commonly used in injectable preparations such as water, isotonic sodium chloride solution, glucose solution, transfusion solution, etc. When the compound of this invention is used as an injection, it can be used for all injection purposes such as intravenous, intramuscular and subcutaneous injection.
Seuraavien esimerkkien 1-16 ja viite-esimerkkien 1-13 tarkoituksena on valaista keksintöä yksityiskohtai-‘ : semmin.The following Examples 1-16 and Reference Examples 1-13 are intended to illustrate the invention in more detail.
24 7 7 8 6 224 7 7 8 6 2
Viite-esimerkki 1Reference Example 1
Reaktiossa A käytettävän kaavan (II) mukaisen lähtö-yhdisteen valmistusPreparation of the starting compound of formula (II) used in Reaction A.
Etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-5 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti A ch3-0-sXXp 10 y FY^COOC2H5 CH3~^ J~S XN"nF CH3-/VsAn^N-CH2CH2COOC2H5 Δ 15 ^'ΓϊΥ“ΛEthyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-5,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate A ch3-0-sXXp 10 y FY ^ COOC2H5 CH3 ~ ^ J ~ S XN "nF CH3- / VsAn ^ N-CH2CH2COOC2H5 Δ 15 ^ 'ΓϊΥ“ Λ
CH3 S N N CH3^-S NNCH3 S N N CH3 ^ -S NN
20 ^ 0 COOC 0 H c20 ^ 0 COOC 0 H c
Ply /— T ]T Y 2 5 CH3H* %-SO^N n'' 25 (II) ^Ply / - T] T Y 2 5 CH 3 H *% -SO 2 N '' 25 (II) 2
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat ’ edellä olevan reaktiokaavan numeroita.The numbers of the reaction steps described below correspond to the numbers of the above reaction scheme.
(1) 2,6-dikloori-5-fluorinikotiinonitriiliä (32,5 g), joka 30 oli etanolissa (400 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa p- tiokresolin kaliumsuolan kanssa, jota oli valmistettu p-tiokre-solista (23,2 g), ja kaiiumhydroksidistä (12,2 g), jolloin saatiin 2-kloori-6-(p-tolyylitio)-5-fluori-nikotiinonitriiliä (42,2 g), sp. 124-125°C.(1) 2,6-Dichloro-5-fluoronicotinonitrile (32.5 g) in ethanol (400 ml) was treated at room temperature with the potassium salt of p-thiocresol prepared from p-thiocresol (23.2 g). ), and potassium hydroxide (12.2 g) to give 2-chloro-6- (p-tolylthio) -5-fluoronicotinonitrile (42.2 g), m.p. 124-125 ° C.
: 35 (2) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (36 g) 25 778 62 kuivassa dimetyylisulfoksidissa (180 ml), lisättiin kuivaa kaliumfluoridia (22,2 g), ja seosta lämmitettiin 130-135°C:ssa tunnin ajan sekoittaen. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Muodostuneet raa'at kiteet ki-5 teytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,5-difluori- 6-(p-tolyylitio)nikotiininotriiliä (30 g), sp. 120-121°C.: 35 (2) To a solution of the above compound (36 g) in 25,778,62 dry dimethyl sulfoxide (180 ml) was added dry potassium fluoride (22.2 g), and the mixture was heated at 130-135 ° C for 1 hour with stirring. The solvent was evaporated off in vacuo and water was added to the residue. The crude crystals formed were recrystallized from ethanol to give 2,5-difluoro-6- (p-tolylthio) nicotinonitrile (30 g), m.p. 120-121 ° C.
(3) Edellä mainittua yhdistettä (4 g),joka oli absoluuttisessa etanolissa, käsiteltiin kuivan kloorivedyn kanssa, jolloin saatiin etyyli-2,5-difluori-6-(p-tolyylitio)nikotinaat- 10 tia (3 g).(3) The above compound (4 g) in absolute ethanol was treated with dry hydrogen chloride to give ethyl 2,5-difluoro-6- (p-tolylthio) nicotinate (3 g).
(4) Edellä esitetyllä tavalla valmistettua etyyli-2,5-difluori-6-(p-tolyylitio)nikotinaattia (25 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (400 ml). Tähän liuokseen lisättiin etyyli-N-syklopropyyliaminopropionaattia (25,4 g) ja natrium- 15 vetykarbonaattia (14 g), ja seosta lämmitettiin 100-110°C:ssa 10 tuntia sekoittaen. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin laimealla suolahapolla ja sitten vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun 20 tolueeni oli haihdutettu pois vakuumissa, saatiin etyyli-6-(p-tolyylitio)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)aminq7~5-fluorinikotinaattia (32 g) viskoosisena öljynä.(4) Ethyl 2,5-difluoro-6- (p-tolylthio) nicotinate (25 g) prepared as described above was dissolved in dimethylformamide (400 ml). To this solution were added ethyl N-cyclopropylaminopropionate (25.4 g) and sodium hydrogencarbonate (14 g), and the mixture was heated at 100-110 ° C for 10 hours with stirring. The solvent was evaporated off in vacuo, water was added to the residue, and the mixture was extracted with toluene. The extracts were washed with dilute hydrochloric acid and then water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the toluene in vacuo, ethyl 6- (p-tolylthio) -2- [N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) amino] -5-fluoronicotinate (32 g) was obtained as a viscous oil.
(5) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (3,2 g) kuivassa tolueenissa (50 ml), lisättiin 65-prosenttista natrium- 25 hydridiä (0,32 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seokseen lisättiin katalyyttinen määrä absoluuttista etanolia ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen seosta lämmitettiin tunninajan 50-60°C:ssa. Veden lisäämisen jälkeen seos neutraloitiin 30 10-prosenttisella etikkahapon vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja tolueeni haihdutettiin pois vakuumissa. Muodostuneet raa'at kiteet kiteytettiin uudelleen n-heksaani-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyyli-tio)-1-syklopropyyli-6-35 fluori-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksy- 26 7 7 8 6 2 laattia (2,5 g), sp. 124-125°C.(5) To a solution of the above compound (3.2 g) in dry toluene (50 ml) was added 65% sodium hydride (0.32 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. A catalytic amount of absolute ethanol was added to the mixture, and stirring was continued at room temperature for 2 hours, after which the mixture was heated at 50-60 ° C for 1 hour. After addition of water, the mixture was neutralized with 10% aqueous acetic acid. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the toluene was evaporated off in vacuo. The crude crystals formed were recrystallized from n-hexane-isopropyl ether to give ethyl 7- (p-tolylthio) -1-cyclopropyl-6-35 fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylate (7 g, 2.5 g), m.p. 124-125 ° C.
(6) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (2,0 g) tolueenissa (50 ml), lisättiin 2,3-dikloori-5,6-disyaano-p-bentsokinonia (1,25 g), ja seosta sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten tunnin ajan 5Q-60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin 1-norm. natrium-hydroksidilla ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja muodostuneet 10 raa'at kiteet kiteytettiin uudelleen etanoli-isopropyylieette-ristä, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyyli-tio)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,7 g), sp. 186-187°C.(6) To a solution of the above compound (2.0 g) in toluene (50 ml) was added 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (1.25 g), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. at 2 ° C and then for one hour at 50-60 ° C. The crystals formed after cooling were filtered off and dissolved in chloroform. The solution was washed with 1-norm. with sodium hydroxide and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was evaporated and the crude crystals formed were recrystallized from ethanol-isopropyl ether to give ethyl 7- (p-tolylthio) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-ethyl acetate. 1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.7 g), m.p. 186-187 ° C.
(7) Edellä mainittua yhdistettä (1,59 g) ja m-klooripetbent- 15 soehappoa (80 %) (1,90 g) liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja liuosta kiehutettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestiin 2-norm. natriumkarbonaatilla ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja muodostuneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen 20 etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyylisulfo- nyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri-diini-3-karboksylaattia (1,55 g), sp. 216-218°C.(7) The above compound (1.59 g) and m-chlorobutbenzoic acid (80%) (1.90 g) were dissolved in chloroform (50 ml), and the solution was boiled for 30 minutes. After cooling, the solution was washed with 2-norm. sodium carbonate and then water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was evaporated and the crude crystals formed were recrystallized from ethyl acetate to give ethyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine. -3-carboxylate (1.55 g), m.p. 216-218 ° C.
Myös lähtöaineita (IX), joissa on naftyridiinirenkaas-saan 3-asemassa jokin muu (-COOY') -substituenteista kuin 25 -COOC2H^, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on ; selostettu.Also, starting materials (IX) having one of the (-COOY ') substituents other than -COOC2H2 in their 3-position in the naphthyridine ring can be prepared in the same manner as above; described.
$ 27 7 7 8 6 2$ 27 7 7 8 6 2
Esimerkki 1 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) ’ c ^ nirA. hl j*. 'xrr01·’Example 1 Preparation of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (according to Substitution Reaction A) Nira. hl j *. 'Xrr01 ·'
CH3-f VSOj N N L/ In N NCH3-f VSOj N N L / In N N
Δ CHjCONH CH3CONH Δ 10 / &) s' (4) o tr oΔ CHjCONH CH3CONH Δ 10 / &) s' (4) o tr o
EL^v^k^COOHEL ^ v ^ k ^ COOH
J)WJ) W
HC1*H2N Δ H2N ΔHC1 * H2N Δ H2N Δ
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat 20 edellä olevan reaktiokaavan numeroita.The numbers of the reaction steps described below correspond to the numbers of the 20 reaction schemes above.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (800 mg), 3-asetyyliaminopyrrolidiinia (300 mg), trietyyliamiinia (236 mg), ja etanolia (25 ml), kiehutet- : 25 tiin 2 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihdutta misen jälkeen jäljelle jääneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanoli/isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia 30 (600 mg), sp. 246-248°C.(1) A mixture of ethyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (800 mg), 3 -acetylaminopyrrolidine (300 mg), triethylamine (236 mg), and ethanol (25 mL) were boiled for 2 hours. After evaporation of the solvent in vacuo, the remaining crude crystals were recrystallized from ethanol / isopropyl ether to give ethyl 7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo. -1,8-naphthyridine-3-carboxylate 30 (600 mg), m.p. 246-248 ° C.
(2) Seosta, jossa oli kohdassa (1) valmistettua yhdistettä (600 mg) ja 20-prosenttista suolahappoa (10 ml), kiehutettiin 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin etanolia. Saadut kiteet suodatettiin erilleen, 35 jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 28 7 7 8 6 2 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (460 mg), sp. 275-280°C (hajoten), vesi-etanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä.(2) A mixture of the compound prepared in (1) (600 mg) and 20% hydrochloric acid (10 ml) was boiled for 10 hours. The solvent was evaporated in vacuo and ethanol was added to the residue. The resulting crystals were filtered off to give 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-28,777,86126-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine. 3-carboxylic acid hydrochloride (460 mg), m.p. 275-280 ° C (dec.), Recrystallized from water-ethanol.
(3) Edellä mainittu hydrokloridi (370 mg) liuotettiin 5 veteen (10 ml). Seokseen lisättiin kuivaa natriumasetaattia (870 mg), ja muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sitten etanolilla, minkä jälkeen ne kuivattiin noin 110°C:ssa, jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyy-li)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri-10 diini-3-karboksyylihappoa (320 mg), sp. 266-267°C (hajoten).(3) The above hydrochloride (370 mg) was dissolved in water (10 ml). Dry sodium acetate (870 mg) was added to the mixture, and the formed crystals were filtered off, washed with water and then ethanol, and then dried at about 110 ° C to give 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-10-3-carboxylic acid (320 mg), m.p. 266-267 ° C (dec.).
(4) Seosta, jossa oli kohdassa (1) saatua esteriä (402 mg) ja 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta (10 ml), lämmitettiin sekoittaen 2 tuntia 90-110°C:ssa. Etikkahapon vesi-liuoksella neutraloinnin jälkeen muodostuneet kiteet suodatet- 15 tiin erilleen. Kiteet liuotettiin 1-norm. suolahappoon (10 ml), liuosta käsiteltiin aktiivihiilen kanssa ja pH säädettiin välille 7-8 1-norm. natriumhydroksidiliuoksella. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sitten etanolilla, minkä jälkeen ne kuivattiin noin 110°C:ssa. jolloin 20 saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (272 g), sp- 266-267°C (hajoten).(4) A mixture of the ester obtained in (1) (402 mg) and 10% sodium hydroxide solution (10 ml) was heated under stirring for 2 hours at 90 to 110 ° C. The crystals formed after neutralization with an aqueous acetic acid solution were filtered off. The crystals were dissolved in 1-norm. hydrochloric acid (10 ml), the solution was treated with activated carbon and the pH was adjusted to 7-8 1-norm. sodium hydroxide solution. The formed crystals were filtered off, washed with water and then ethanol, and then dried at about 110 ° C. to give 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (272 g), m.p. 266 -267 ° C (dec.).
Viite-esimerkki 2Reference Example 2
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N-25 metyyliamino)pyrrolidiinin valmistus __f NH- ,-rNHCHO —fNHCHj Q —> Φ y CH2Ph CH2Ph CHjPh 30 n<C0CH3 _ gj «3 _ ςτ ch,Preparation of 3- (N-acetyl-N-25 methylamino) pyrrolidine of the starting compound of formula (III) __f NH-, -rNHCHO-fNHCHj Q -> Φ y CH2Ph CH2Ph CHjPh 30 n <C0CH3 _ gj
' H'H
CH2Ph 29 77862 3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin £j. Med. Chem., 11, 1034 (1968),7 annettiin reagoida muurahaishapon ja formamidin kanssa, jolloin saatiin 1-bentsyyli-3-formyyliaminopyrrolidiinia. Tämä yhdiste pelkistettiin natrium-bis(2-metoksietoksi)-alu-5 miniumhydridillä, jolloin saatiin 1-bentsyyli-3-metyyliamino-pyrrolidiinia, kp. 134-136°C/5-6 mmHg. Tätä yhdistettä käsiteltiin etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-(N-ase-tyyli-N-metyyliamino)-1-bentsyylipyrrolidiinia, kp. 144-147°C/ 0,5 mmHg. Tätä yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti 5-prosent-10 tisen palladiumhiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)pyrrolidiinia öljynä.CH2Ph 29 77862 3-Amino-1-benzylpyrrolidine E. Med. Chem., 11, 1034 (1968), 7 was reacted with formic acid and formamide to give 1-benzyl-3-formylaminopyrrolidine. This compound was reduced with sodium bis (2-methoxyethoxy) -alum-5-minium hydride to give 1-benzyl-3-methylamino-pyrrolidine, b.p. 134-136 ° C / 5-6 mmHg. This compound was treated with acetic anhydride to give 3- (N-acetyl-N-methylamino) -1-benzylpyrrolidine, b.p. 144-147 ° C / 0.5 mmHg. This compound was catalytically hydrogenated in the presence of 5% 10% palladium on carbon to give 3- (N-acetyl-N-methylamino) pyrrolidine as an oil.
Esimerkki 2 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon 15 vamistus (korvausreaktion A mukaisesti)Example 2 Preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (according to Substitution Reaction A)
O OO O
mCOOC2H5 F^^/PXOOC.,Hi; , w . CH + J> 20 W A 3^N ch3 Γ ΛmCOOC2H5 F2 ^ / PXOOC., Hi; , w. CH + J> 20 W A 3 ^ N ch3 Γ Λ
CH2C0^ 3 NCH 2 CO 3 N
Cti^CO^ / (2) (4) - fixr- ;χχγ-Cti ^ CO ^ / (2) (4) - fixr-;
HC1 CH3NH A CHjNH AHCl CH3NH A CHjNH A
30 Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaa vat edellä olevan kaavan numeroita.30 The numbers of the reaction steps described below correspond to the numbers of the above formula.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,72 g), N-asetyyli-N-metyyliaminopyrroli-• : 35 diinia (740 mg), trietyyliamiinia (522 mg), ja asetonitriiliä 30 77862 (40 ml), kiehutettiin 1,5 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin etanolia ja, jäähdyttämisen jälkeen, muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, jolloin saatiin etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-5 7-^13-(N-asetyyli-metyyliamino)-1-pyrrolidinyyli7-1 ,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,44 g), sp. 203-204°C, etanolista uudelleen kiteytettynä.(1) A mixture of ethyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.72 g) , N-acetyl-N-methylaminopyrrole • 355 din (740 mg), triethylamine (522 mg), and acetonitrile 30 77862 (40 ml) were boiled for 1.5 hours. After evaporation of the solvent in vacuo, ethanol was added to the residue, and, after cooling, the formed crystals were filtered off to give ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-5 7- [13- (N-acetylmethylamino) -1-pyrrolidinyl] -1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.44 g), m.p. 203-204 ° C, recrystallized from ethanol.
(2) Edellä mainittua esteriä (1,34 g) käsiteltiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 10 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridia (900 mg), sp. 284-289°C (hajoten), vesi/etanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä.(2) The above ester (1.34 g) was treated in the same manner as described in Example 1- (2) to give 10 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (900 mg), m.p. 284-289 ° C (dec.), Recrystallized from water / ethanol.
(3) Edellä mainittua hydrokloridia (900 mg) käsiteltiin 15 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(3), jolloin saatiin 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (800 mg), sp. 233-235°C (hajoten).(3) The above hydrochloride (900 mg) was treated in the same manner as described in Example 1- (3) to give 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (800 mg), m.p. 233-235 ° C (dec.).
(4) Kohdassa (1) saatua esteriä (833 mg) käsiteltiin samal-20 la tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 — (4), jolloin saatiin 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (593 mg), sp. 233-235°C (hajoten).(4) The ester obtained in (1) (833 mg) was treated in the same manner as described in Example 1 to (4) to give 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidine). methyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (593 mg), m.p. 233-235 ° C (dec.).
: Viite-esimerkki 3 25 Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N- n-propyyliamino)-pyrrolidiinin valmistus I-τνη2 I-|'Nhcoch2ch3 |-^nhch2ch2ch3: Reference Example 3 Preparation of 3- (N-acetyl-N-n-propylamino) -pyrrolidine of the starting compound of formula (III) I-τνη2 I- | 'Nhcoch2ch3 | - ^ nhch2ch2ch3
M —> ^ —1 VM -> ^ —1 V
30 CH2Ph CH2Ph CH2Ph COCH, COCH, i—rN< i—rNx -> φ CH2CH2CH3 -> CHjCHjCHj i30 CH2Ph CH2Ph CH2Ph COCH, COCH, i — rN <i — rNx -> φ CH2CH2CH3 -> CHjCHjCHj i
HB
35 - CH2Ph " 3i 7786235 - CH2Ph 3i 77862
Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 2, käyttämällä kuitenkin muurahaishapon ja formamidin asemesta n-propionihappoanhydridiä, voidaan valmistaa 3-(N-asetyyli-N-n-propyyliamino)pyrrolidiinia.In the same manner as described in Reference Example 2, but using n-propionic anhydride instead of formic acid and formamide, 3- (N-acetyl-N-n-propylamino) pyrrolidine can be prepared.
5 Esimerkki 3 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-n-propyyliamino-1-pyrro-lidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon valmistus 0 0 10 F-v^ ^VCOOC2H ooc2h5Example 3 Preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-n-propylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 0 10 Fv ^ ^ VCOOC2H ooc2h5
c.,«. * J> -pWc., «. * J> -pW
A 3 > ch3co a J ά ch3ch2ch£ 15 O ^0A 3> ch3co and J ά ch3ch2ch £ 15 O ^ 0
nBTT —> n ÄTnBTT -> n ÄT
20 y-t . 1_f x hci*ch3ch2ch2nh Δ CH3CH2CH2NH Δ20 y-t. 1_f x hci * ch3ch2ch2nh Δ CH3CH2CH2NH Δ
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2-(1), 25 käyttämällä kuitenkin N-asetyyli-N-metyyliaminopyrrolidiinin asemesta N-asetyyli-N-n-propyyliaminopyrrolidiinia, voidaan valmistaa 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-n-propyyliamino-1-pyr-rolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happoa.In the same manner as described in Example 2- (1), using N-acetyl-Nn-propylaminopyrrolidine instead of N-acetyl-N-methylaminopyrrolidine, 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-n-propylamino) can be prepared. pyr-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid.
30 Viite-esimerkki 430 Reference Example 4
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 4-metyylipyrrolidiinin valmistus CH3^j-fNH2 CH^_^NHC0CH3 CH3«^_^NHCOCHj 35 yPreparation of 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine of the starting compound of formula (III) CH3 ^ j-fNH2 CH ^ _ ^ NHCOCH3 CH3 «^ _ ^ NHCOCHj 35 y
CH2Ph CH2Ph HCH2Ph CH2Ph H
32 7 7 8 6 2 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin (japanilainen julkistettu patenttikuulutus nro 22699/1980) annettiin reagoida etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinia; IR 3300, 16 50 cm **. Tätä 5 yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti 5-prosenttisen palladium-hiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-4-metyyli-pyrrolidiinia öljynä.32 7 7 8 6 2 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine (Japanese Laid-Open Patent Application No. 22699/1980) was reacted with acetic anhydride to give 3-acetylamino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine; IR 3300, 16 50 cm **. These compounds were catalytically hydrogenated in the presence of 5% palladium on carbon to give 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine as an oil.
Esimerkki 4 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1Ι-ΙΟ 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-po-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) 15 ch3V^\so, n «· U® μΑΛ/ '—s A chjConh / ' kExample 4 7- (3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-ΙΟ 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride preparation (according to substitution reaction A) 15 ch3V ^ \ so, n «· U® μΑΛ / '—s A chjConh /' k
CH3CONH3 CONH
Fractiot a, b, cFractions a, b, c
20 O20 O
CH F'V^V^VCOOC2H5 Ρ^Ν,^νΟΟΟΗCH F'V ^ V ^ VCOOC2H5 Ρ ^ Ν, ^ νΟΟΟΗ
3tpA.V Ftaeti» * CH3t\W3tpA.V Ftaeti »* CH3t \ W
p Δ Fractio · b > / Λ 25 CH3CONH HC1-H2N ^p Δ Fraction · b> / Λ 25 CH3CONH HCl-H2N ^
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat edellä olevan kaavan numeroita.The numbers of the reaction steps described below correspond to the numbers of the above formula.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-30 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,3 g), 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiiniä (cis- ja trans-muotojen seosta) (1,85 g), natriumvetykarbo-naattia (1,26 g) ja asetonitriiliä (60 ml), kiehutettiin tun-- nin ajan. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen 35 jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin kloro- 33 778 6 2 formilla. Uutteet pestiin laimealla suolahapolla ja sitten vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä, jolloin saatiin kolme seuraavaa fraktiota.(1) A mixture of ethyl 7- (p-tolylsulfonyl) -1-30 cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (4.3 g ), 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine (mixture of cis and trans forms) (1.85 g), sodium hydrogen carbonate (1.26 g) and acetonitrile (60 ml) were boiled for 1 hour. After evaporation of the solvent in vacuo, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extracts were washed with dilute hydrochloric acid and then water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel to give the next three fractions.
5 Fraktio (a): stereoisomeeri A, 1,1 gFraction (a): stereoisomer A, 1.1 g
Fraktio (b): seos, jossa oli stereoisomeereja B ja pieni määrä stereoisomeeria A, 2,9 g.Fraction (b): a mixture of stereoisomers B and a small amount of stereoisomer A, 2.9 g.
Fraktio (c): stereoisomeeri B, 0,1 g.Fraction (c): stereoisomer B, 0.1 g.
Fraktiot (a) ja (c) kiteytettiin kumpikin uudelleen 10 etanoli-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin vastaavasti etyyli-7-(3-asetyyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)- 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin stereoisomeeria A, sp. 280-282,5°C ja stereoisomeeria B, sp. 209-210°C.Fractions (a) and (c) were each recrystallized from ethanol-isopropyl ether to give ethyl 7- (3-acetylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 stereoisomer A of dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. 280-282.5 ° C and stereoisomer B, m.p. 209-210 ° C.
15 (2) Seosta, jossa oli esteriä, stereoisomeeria A (0,97 g), ja 20-prosenttista suolahappoa (10 ml), kiehutettiin 3 tuntia. Vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin etanolia,ja muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen vesi/etanoli-seoksesta, jolloin 20 saatiin karboksyylihappo-hydrokloridia, se on stereoisomeeria A vastaavaa 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (0,57 g), sp. 234-238°C (hajoten) . NMR (D20): δ 1,32 (3H, d,J = 7 Hz, CH3) , 7,42 (1H, d, J= 0 25 13 Hz, C5-H), 8,40 (1H, s, C2-H).(2) A mixture of ester, stereoisomer A (0.97 g) and 20% hydrochloric acid (10 ml) was boiled for 3 hours. After evaporation in vacuo, ethanol was added to the residue, and the formed crystals were filtered off and recrystallized from water / ethanol to give the carboxylic acid hydrochloride, which is 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) corresponding to stereoisomer A. 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (0.57 g), m.p. 234-238 ° C (dec.). NMR (D 2 O): δ 1.32 (3H, d, J = 7 Hz, CH 3), 7.42 (1H, d, J = 0 13 13 Hz, C 5 -H), 8.40 (1H, s, C2-H).
(3) Kohdassa (1) saatua fraktiota (b) (2,9 g) käsiteltiin(3) Fraction (b) (2.9 g) obtained in (1) was treated
samalla tavalla kuin on selostettu kohdassa (2), jolloin saatiin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-30 happo-hydrokloridia (2,02 g), sp. 270-278°C (hajoten). NMRin the same manner as described in (2) to give 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (2.02 g), m.p. 270-278 ° C (dec.). NMR
(D20) : δ 1,32 (3H, d,J=7 Hz, CH3> , 7,38 (1H, d, J=13 Hz, Cg-H), 8,41 (1H, s, C2-H).(D 2 O): δ 1.32 (3H, d, J = 7 Hz, CH 3>, 7.38 (1H, d, J = 13 Hz, C 8 H), 8.41 (1H, s, C 2 -H) ).
Tämän yhdisteen todettiin HPLC-analyysin tuloksen perusteella olevan seosta, jossa on 6 % ja 94 % stereoiso-35 meereja A ja, vastaavasti, B:tä vastaavia karboksyy1ihappo- 77862 hydroklorideja.Based on the results of HPLC analysis, this compound was found to be a mixture of 6% and 94% of the stereoisomers A and carboxylic acid 77862 hydrochlorides corresponding to B, respectively.
Viite-esimerkki 5Reference Example 5
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 2-metyylipyrrolidiinin valmistus 5 NH- NHCOCH^ NHCOCH,Preparation of 3-acetylamino-2-methylpyrrolidine of the starting compound of formula (III) NH-NHCOCH ^ NHCOCH,
Γ~Ι . I—f . r~TΓ ~ Ι. I — f. r ~ T
t ^ f J u Jt ^ f J u J
CH2Ph CHjPh “ 10 3-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinin (japanilainen julkistettu patenttikuulutus nro 22699/1980) annettiin reagoida etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino- 1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinia, sp. 51-54°C. Tätä yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti siten, että läsnä oli 5-pro-15 senttistä palladiumhiiltä, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiiniä öljynä.CH2Ph CH2Ph® 10-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (Japanese Laid-Open Patent Application No. 22699/1980) was reacted with acetic anhydride to give 3-acetylamino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine, m.p. 51-54 ° C. This compound was catalytically hydrogenated in the presence of 5% to 15% palladium on carbon to give 3-acetylamino-2-methylpyrrolidine as an oil.
Esimerkki 5 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-20 happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti)Example 5 7- (3-Amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride preparation (according to substitution reaction A)
0 O0 O
Fy^v-VCOOC2H5 p ο,ο»,® * Π- — nÄ/ A CH3C0NH ch3 H a 25 ^CH^CONH CH, /Fy ^ v-VCOOC2H5 p ο, ο », ® * Π- - nÄ / A CH3CO0HH ch3 H a 25 ^ CH ^ CONH CH, /
OO
HC1* H2N CH3 ^ 35 778 6 2HCl * H2N CH3 ^ 35 778 6 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4--(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 2-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-5 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia. Stereoisomeeri A (3/2-hydraatti), sp.In the same manner as described in Example 4 - (1), but using 3-acetylamino-2-methylpyrrolidine instead of 2-acetylamino-4-methylpyrrolidine, 7- (3-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1- cyclopropyl-5-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride. Stereoisomer A (3/2 hydrate), m.p.
215-217°C, NMR (Na0D-D20)i $1,03(3Η, d,J=6Hz, CH3) , 7,63 (1H, d,J=13Hz, Cg-H), 8,32(1H, s,C2“H) ja stereoisomeerien A ja B seos (3/2-hydraatti), sp. 276-280°C (hajoten) (A:B= 10 1:4 HPLC-analyysin perusteella). Stereoisomeerin B NMR (NaOD- D20)si1,17 (3H, d, J=6Hz, CH3), 7,75 (1H, d,J=13Hz, Cg-H), 8,33 (1H, s, C2-H).215-217 ° C, NMR (NaO-D 2 O) δ 1.03 (3Η, d, J = 6Hz, CH 3), 7.63 (1H, d, J = 13Hz, C 6 H 6), 8.32 (1H , s, C2 (H) and a mixture of stereoisomers A and B (3/2-hydrate), m.p. 276-280 ° C (dec.) (A: B = 10 1: 4 by HPLC analysis). Stereoisomer B NMR (NaOD-D 2 O) si1.17 (3H, d, J = 6Hz, CH 3), 7.75 (1H, d, J = 13Hz, C 6 H 8), 8.33 (1H, s, C 2 - B).
Viite-esimerkki 6Reference Example 6
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 4-asetyyliamino-15 2-metyylipyrrolidiinin valmistus NH- NHCOCH, NHCOCH, r~T . r"f 3 . rfPreparation of 4-acetylamino-2-methylpyrrolidine of the starting compound of formula (III) NH-NHCOCH, NHCOCH, r-T. r "f 3. rf
CH, ΙΓ * CH, K > CH, VTCH, ΙΓ * CH, K> CH, VT
9 I -3 , J il 20 CH2Ph CH2Ph9 I -3, J il 20 CH2Ph CH2Ph
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 4 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinia, valmistet-25 tiin 4-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia.In the same manner as described in Reference Example 4, but using 4-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine instead of 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine, 4-acetylamino-2-methylpyrrolidine was prepared.
36 7 7 8 6 236 7 7 8 6 2
Esimerkki 6 7-(4-amino-2-metyy1i-1-pyrro1idinyy1i) -1-syk1opropyy1i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) 5Example 6 Preparation of 7- (4-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (according to substitution reaction A) 5
FyVYC0°C2fl5 .CH3 'γΫν'0*!'! ch3^so2W * 0« - A CH^CONH | Δ “‘”"7FyVYC0 ° C2fl5 .CH3 'γΫν'0 *!'! ch3 ^ so2W * 0 «- A CH ^ CONH | Δ “'” "7
OO
FWvC00HFWvC00H
HC1· H2NHCl · H2N
20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 —(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 4-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(4-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo-hydrokloridia. Stereoisomeeri A (5/4-hydraatti). sp.In the same manner as described in Example 4 to (1), but using 4-acetylamino-2-methylpyrrolidine instead of 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine, 7- (4-amino-2-methyl-1-pyrrolidinyl) -1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride. Stereoisomer A (5/4 hydrate). mp.
263-267°C (hajoten) NMR (Na0D-D20): 31,29 (3H, d, j=6Hz, CH3), 7,74 (1H, d,j=13 ha, C^-H), 8,39 (1H, s, C2”H) ja stereoiso-meerien A ja B seos (2-hydraatti), sp. 205-208°C ja 241-244°C (hajoten). A:B = 3:2 HPLC-analyysin perusteella). Stereoiso-30 meerin B NMR (Na0D-D20): $1,28 (3H, d,J=6Hz, CH3) , 7,70 (1H, d, J=13Hz, C5-H), 8,39 (1H, s, C2~H).263-267 ° C (dec.) NMR (NaOH-D 2 O): 31.29 (3H, d, j = 6Hz, CH 3), 7.74 (1H, d, j = 13 ha, C 1 H -H), δ , 39 (1H, s, C2 'H) and a mixture of stereoisomers A and B (2-hydrate), m.p. 205-208 ° C and 241-244 ° C (with decomposition). A: B = 3: 2 by HPLC analysis). Stereoiso-30 mer B NMR (NaO-D 2 O): $ 1.28 (3H, d, J = 6Hz, CH 3), 7.70 (1H, d, J = 13Hz, C 5 -H), 8.39 (1H, s, C2-H).
37 778 6237 778 62
Viite-esimerkki 7Reference Example 7
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 3-metyylipyrrolidiinin valmistus O CH, CH, CH, 5 _f I -jn» I :NHCQCH, .-L-JnhCOCH, y —>y -h>y -» vPreparation of 3-acetylamino-3-methylpyrrolidine of the starting compound of formula (III) O CH, CH, CH, 5-f--Nn: I: NHCQCH,.-L-JnhCOCH, y -> y -h> y - »v
CH2Ph CH2Ph CH2Ph HCH2Ph CH2Ph CH2Ph H
10 1-bentsyyli-3-pyrrolidonin /J. Org. Chem., 30, 740 (1965).7 annettiin reagoida metyylimagnesiumjodidin kanssa, jolloin saatiin 1-betnsyyli-3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiinia öljynä, kp. 106°C/0,5 mmHg. Tätä yhdistettä käsiteltiin ase-tonitriilin ja väkevän rikkihapon seoksen kanssa jäillä jääh- 15 dyttäen, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-1-betnsyyli-3-metyy-lipyrrolidiinia, sp. 105-106°C. Tätä yhdistettä hydrattiin ka-talyyttisesti 5-prosenttisen palladiumhiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-3-metyylipyrrolidiinia öljynä.10 1-benzyl-3-pyrrolidone / J. Org. Chem., 30, 740 (1965) .7 was reacted with methylmagnesium iodide to give 1-benzyl-3-hydroxy-3-methylpyrrolidine as an oil, b.p. 106 ° C / 0.5 mmHg. This compound was treated with a mixture of acetonitrile and concentrated sulfuric acid under ice-cooling to give 3-acetylamino-1-benzyl-3-methylpyrrolidine, m.p. 105-106 ° C. This compound was catalytically hydrogenated in the presence of 5% palladium on carbon to give 3-acetylamino-3-methylpyrrolidine as an oil.
Esimerkki 7 20 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) vvv000* —\ p^yvooc2H5 25 cH3-O-S0i^^ + CH -NH ^ Λ=Λ λ 3Τ ca3-r a CHjCONB c 0[1'H “ /Example 7 7- (3-Amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride preparation (according to substitution reaction A) vvv000 * - \ p ^ yvooc2H5 25 cH3-O-SO2 ^^ + CH -NH ^ Λ = Λ λ 3Τ ca3-r a CHjCONB c 0 [1'H “/
30 O30 O
F^^s^_COOHF ^^ p ^ _COOH
nÄ*as*
Ca3| ΔCa 3 | Δ
35 «Cl*H2N35 «Cl * H2N
38 7 7 8 6 238 7 7 8 6 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-3-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-5 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (5/4-hydraattia), sp. 285-287°C (hajoten). NMR (D20):^1,74 (3H, s, CH3), 7,45 (1H, d, J=13Hz, Cg-H), 8,42 (1H, s, C2-H).In the same manner as described in Example 4- (1), but using 3-acetylamino-3-methylpyrrolidine instead of 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine, 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl was prepared. -5-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (5/4 hydrate), m.p. 285-287 ° C (dec.). NMR (D 2 O): δ 1.74 (3H, s, CH 3), 7.45 (1H, d, J = 13 Hz, C 6 H 8), 8.42 (1H, s, C 2 H).
Viite-esimerkki 8 10 Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N- metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinin valmistus CH3~|_Λ CH3'1_,-NHCH0 ca3l_fNHCHj 15 ^ -» *V -* Φ CH2Ph CH2Ph CHjPh COCH, COCH- CHn-TN< CH3~]-ΓΝ< 3 —» «3 —+ 3T^J «3 20 · ilReference Example 8 Preparation of 3- (N-acetyl-N-methylamino) -4-methylpyrrolidine of the starting compound of the formula (III) CH3 ~ | _Λ CH3'1 _, - NHCH0 ca3l_fNHCHj COCH, COCH- CHn-TN <CH3 ~] -ΓΝ <3 - »« 3 - + 3T ^ J «3 20 · il
CH2Ph HCH2Ph H
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 2 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyllipyrrolidiinin asemesta 25 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinia /katso japanilaista julkistettua patenttikuulutusta nro 22699/1980J, valmistettiin 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinia.In the same manner as described in Reference Example 2, but using 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine instead of 3-amino-1-benzylpyrrolidine / see Japanese Laid-Open Patent Publication No. 22699 / 1980J, 3- (N-acetyl- n-methylamino) -4-methylpyrrolidine.
Esimerkki 8 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-3-metyyliamino- 30 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3- karboksyylihappo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) i 39 77862Example 8 Preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-methyl-3-methylamino-1'-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride ( according to substitution reaction A) i 39 77862
FrrY”c*c"\ ch3 i,-Y^1'^vcooc2H5 «I P- ~* t-PP? Δ cVr> »-r, aFrrY ”c * c" \ ch3 i, -Y ^ 1 '^ vcooc2H5 «I P- ~ * t-PP? Δ cVr>» -r, a
VV
•vW“• vW "
H AH A
HC1 CH3NHHCl CH3NH
15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 1-syklopropyyli-6-f luori-7- (4-metyyli-3-metyyli-amino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiinl-3-20 karboksyylihappo-hydrokloridia (5/4-hydraatti), sp. 258-277°C (hajoten). NMR (Na0D-D20): δ 1,07 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,34 (3H, s,N-CH3), 7,52 (1H, d, J=13Hz, C5~H), 8,27 (1H, s, C2-H).In the same manner as described in Example 4- (1), but using 3- (N-acetyl-N-methylamino) -4-methylpyrrolidine instead of 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine, 1-cyclopropyl-6-fluoro-7 - (4-methyl-3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-20 carboxylic acid hydrochloride (5/4 hydrate), m.p. 258-277 ° C (dec.). NMR (NaO-D 2 O): δ 1.07 (3H, d, J = 6Hz, CH 3), 2.34 (3H, s, N-CH 3), 7.52 (1H, d, J = 13Hz, C 5 - H), 8.27 (1H, s, C 2 -H).
Viite-esimerkki 9Reference Example 9
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino-4-25 etyylipyrrolidiinin valmistus C,H, NH, C2H5n_NHCOCHj C2H5>_^NHCOCHj V V ~ ^Preparation of 3-acetylamino-4-25 ethylpyrrolidine of the starting compound of formula (II) C, H, NH, C2H5n_NHCOCH2 C2H5> _ ^ NHCOCHj V V ~ ^
CH-Ph CH2Ph HCH-Ph CH2Ph H
3030
Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 4, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-amino-1-bentsyyli-4-etyylipyrrolidiinia, valmistettiin 3-asetyyliamino-4-etyylipyrrolidiinia.In the same manner as described in Reference Example 4, but using 3-amino-1-benzyl-4-ethylpyrrolidine instead of 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine, 3-acetylamino-4-ethylpyrrolidine was prepared.
35 • * 40 7 7 8 6 235 • * 40 7 7 8 6 2
Esimerkki 9 7-(3-amino-4-etyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti)Example 9 Preparation of 7- (3-amino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (according to substitution reaction A)
0 C H O0 C H O
ΥΤΤ00'2"5 2 5>n °2 νΡΥ^Υ00°2Η5 λ ‘ D· A CH3C0NH r Λ CH,C0NH / ^ / VW’ΥΤΤ00'2 "5 2 5> n ° 2 νΡΥ ^ Υ00 ° 2Η5 λ‘ D · A CH3C0NH r Λ CH, C0NH / ^ / VW ’
hci-h2n Ahci-h2n A
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, 20 käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-4-etyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-4-etyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia, sp. 232-237°C (hajoten). NMR (Na0D-D20): 25 δ 0,95 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,66 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) , 7,55 (1H, d, J=13Hz, C5~H), 8,33 (1H, s, C2-H).In the same manner as described in Example 4- (1), but using 3-acetylamino-4-ethylpyrrolidine instead of 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine, 7- (3-amino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl) -1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, m.p. 232-237 ° C (dec.). NMR (NaOH-D 2 O): δ 0.95 (3H, t, J = 7Hz, -CH 2 CH 3), 1.66 (2H, q, J = 7Hz, -CH 2 CH 3), 7.55 (1H, d, J = 13Hz, C5-H), 8.33 (1H, s, C2-H).
Viite-esimerkki 10Reference Example 10
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-30 karboksylaatin valmistus 41 77862 f^cn p^cooh F^^cociPreparation of ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-30 carboxylate of the starting compound of formula (II) 41 77862 f ^ cn p ^ cooh F ^^ COCI
A AA A
F^^^jCOCH,COOC,Hc F ^ CO-C-COOC-H,.F ^ ^^ jCOCH, COOC, Hc F ^ CO-C-COOC-H,.
XX. XX ?« 5 cr'jr ^:i ci^n^ci · „ °^2"5 0 f^co-c-cooc,h,. cooc-h,.XX. XX? «5 cr'jr ^: i ci ^ n ^ ci ·„ ° ^ 2 "5 0 f ^ co-c-cooc, h,. Cooc-h ,.
-12^ Xj 2 5-i^ XXJ 2 5 cr"Si "ci cr'Si'Sr 10 Λ Δ ^ (II)-12 ^ Xj 2 5-i ^ XXJ 2 5 cr "Si" ci cr'Si'Sr 10 Λ Δ ^ (II)
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat edellä esitetyn kaavan numeroita.The numbers of the reaction steps described below correspond to the numbers of the above formula.
15 (1) Tunnettua yhdistettä 2,6-dikloori-5-fluorinikotiino- nitriiliä (60 g) lämmitettiin väkevässä rikkihapossa 65-75° C:ssa tunninajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä, jota seosta lämmitettiin sitten 100-120°C:ssa 2 tuntia, jolloin saatiin 2,6-dikloori-5-fluorinikotiinihappoa (59,8 g), sp. 155-156°C.15 (1) The known compound 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile (60 g) was heated in concentrated sulfuric acid at 65-75 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then heated at 100-120 ° C for 2 hours to give 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid (59.8 g), m.p. 155-156 ° C.
20 (2) Edellä mainittua yhdistettä käsiteltiin tionyyliklori- din kanssa, jolloin saatiin 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli-kloridia (47,5 g) öljynä.(2) The above compound was treated with thionyl chloride to give 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride (47.5 g) as an oil.
(3) Edellä mainitun yhdisteen annettiin reagoida kuivassa eetterissä dietyylietoksimagnesiummalonaatin kanssa, jolloin 25 saatiin dietyyli-2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyylimalonaattia öljynä. Tähän lisättiin vettä ja katalyyttinen määrä p-tolueeni-sulfonihappoa, ja sitten seosta lämmitettiin 140°C:ssa 2 tuntia, jolloin saatiin etyyli-3-(2,6-dikloori-5-fluoripyridin-3-yyli)-3-oksopropionaattia (46 g), sp. 69-70°C.(3) The above compound was reacted in dry ether with diethyl ethoxymagnesium malonate to give diethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl malonate as an oil. To this was added water and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, and then the mixture was heated at 140 ° C for 2 hours to give ethyl 3- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -3-oxopropionate ( 46 g), m.p. 69-70 ° C.
30 (4) Edellä mainittua yhdistettä (40 g) käsiteltiin etyyli- ortoformiaatin ja etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-etoksi-akrylaattia (42 g) öljynä.(4) The above compound (40 g) was treated with ethyl orthoformate and acetic anhydride to give ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl) -3-ethoxyacrylate (42 g) as an oil.
(5) Edellä mainitun yhdisteen annettiin reagoida etanolissa : : 35 syklopropyyliamiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6- 42 77 8 6 2 dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaat-tia (42,2 g), sp. 129-130°C.(5) The above compound was reacted in ethanol with: 35 cyclopropylamine to give ethyl 2- (2,6-427,86 2 dichloro-5-fluoronicotinoyl) -3-cyclopropylaminoacrylate (42.2 g), mp. 129-130 ° C.
(6) Edellä mainitun yhdisteen (21 g) annettiin reagoida kuivassa dioksaanissa kalium-tert.-butylaatin kanssa, jolloin 5 saatiin etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (17,5 g), sp. 176-178°C.(6) The above compound (21 g) was reacted with potassium tert-butylate in dry dioxane to give ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1 , 8-naphthyridine-3-carboxylate (17.5 g), m.p. 176-178 ° C.
Myös lähtöaineita (II) , joissa naftyridiini-renkaansa 3-asemassa on muita substituentteja (-COOY') kuin -C00CoHc, 10 voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on selostettu.Starting materials (II) in which the 3-position of their naphthyridine ring has substituents (-COOY ') other than -C00CoHc can also be prepared in the same manner as described above.
Viite-esimerkki 11Reference Example 11
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus 15Preparation of ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate of the starting compound of formula (II) 15
L jf —> JU- !l_ CHL jf -> JU-! L_ CH
cr^N ci cr^N 'cicr ^ N ci cr ^ N 'ci
1 A1 A
20 -L 0 F>^TS^N/C00C2H, cXy Δ (II) 2520 -L 0 F> ^ TS ^ N / C00C2H, cXy Δ (II) 25
Viite-esimerkissä 10-(2) valmistetun 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyylikloridin annettiin reagoida kuivassa dioksaanissa etyyli-/9-syklopropyyliaminoakrylaatin kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6-30 dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaat-tia, sp. 129-130°C.The 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride prepared in Reference Example 10- (2) was reacted in dry dioxane with ethyl β-cyclopropylaminoacrylate in the presence of triethylamine to give ethyl 2- (2,6-30 dichloro-5- fluoronicotinoyl) -3-cyclopropylaminoacrylate, m.p. 129-130 ° C.
Tätä yhdistettä käsiteltiin kuivassa dioksaanissa kalium-tert.-butylaatin kanssa, jolloin saatiin etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-nafty-35 ridiini-3-karboksylaattia, sp. 176-178°C. Myös lähtöaineita 43 7 7 8 6 2 (II), joissa naftyridiinirenkaansa 3-asemassa on muita substi-tuentteja (-COOY1) kuin -COOCgH^, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on selostettu.This compound was treated with dry potassium tert-butylate in dry dioxane to give ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphth-35-ridine-3- carboxylate, m.p. 176-178 ° C. Starting materials 43 7 7 8 6 2 (II) having substituents (-COOY1) other than -COOCgH4 in the 3-position of their naphthyridine ring can also be prepared in the same manner as described above.
Esimerkki 10 5 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) " c» -Example 10 Preparation of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (Substitution Reaction A in accordance with) "c» -
i —/ Ai - / A
Δ ch3conh CH3C0NH ^ 15 ^ ρ'χϊΤ””Δ ch3conh CH3C0NH ^ 15 ^ ρ'χϊΤ ””
/ A/ A
20 HC1*H2N20 HCl * H2N
Seosta/ jossa oli etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,24 g), 3-asetyyliaminopyrrolidiinia (563 mg), natriumvety-25 karbonaattia (437 mg) ja asetonitriiliä (40 ml), kiehutettiin 30 minuuttia. Vakuumissa tapahtuneen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanoli/isopro-pyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyli-30 amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,50 g), sp. 246-248°C.A mixture of ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.24 g), 3-acetylaminopyrrolidine (563 mg ), sodium hydrogen carbonate (437 mg) and acetonitrile (40 ml) were boiled for 30 minutes. After evaporation to dryness in vacuo, water was added to the residue. The formed crystals were filtered off and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to give ethyl 7- (3-acetyl-30-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (1.50 g), m.p. 246-248 ° C.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-35 pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 44 7 7 8 6 2 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (1,15 mg), sp. 275-280°C (hajoten).This compound was hydrolyzed in the same manner as described in Example 1- (2) to give 7- (3-amino-1-35 pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7 8 6 2 1,8-Naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (1.15 mg), m.p. 275-280 ° C (dec.).
Viite-esimerkki 12Reference Example 12
Kaavan (IV) mukaisen lähtöyhdisteen valmistaminen 5 käytettäväksi reaktiossa BPreparation of a starting compound of formula (IV) for use in reaction B.
Etyyli-6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)amino7-5-fluoriniko-tinaatti io 2 5 ch3-^Vs ^n-ch2ch2cooc2h5Ethyl 6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- [N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amino] -5-fluoroinquininate] 2 5 ch3-7Vs ^ n-ch2ch2cooc2h5
AA
15 ΡΎΓγεοοε2Η5 * εΗ3-<Α)"302^Ν ""CH2CH2COOC2H515 ΡΎΓγεοοε2Η5 * εΗ3- <Α) "302 ^ Ν" "CH2CH2COOC2H5
AA
20 PYYCOOC2H5 rV^N^-CHjCHjCOOCjHj CH3CONH Δ (IV) 2520 PYYCOOC2H5 rV ^ N ^ -CHjCHjCOOCjHj CH3CONH Δ (IV) 25
Viite-esimerkissä 1-(4) valmistettua etyyli-6-(p-tolyylitio)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)-aminq7~5-fluorinikotinaattia (16,0 g) hapetettiin m-kloori-perbentsoehapolla, jolloin saatiin etyyli-6-(p-tolyylisulfo- 30 nyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)amino7“ 5-fluorinikotinaattia (17,0 g). Tätä yhdistettä (9,56 g) lämmitettiin 120°C:ssa 2 tuntia dimetyyliformamidissa 3-asetyyli-aminopyrrolidiinin (3,84 g) kanssa natriumvetykarbonaatin (2,52 g) läsnäollessa, jolloin saatiin etyyli-6-(3-asetyyliami- 35 no-1-pyrrolidinyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli- 45 7 78 6 2 etyyli)-amino/-5-fluorinikotinaattia (8,0 g) öljynä.Ethyl 6- (p-tolylthio) -2- [N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amino] -5-fluoronicotinate (16.0 g) prepared in Reference Example 1- (4) was oxidized with m-chloro. perbenzoic acid to give ethyl 6- (p-tolylsulfonyl) -2- [N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amino] -5-fluoronicotinate (17.0 g). This compound (9.56 g) was heated at 120 ° C for 2 hours in dimethylformamide with 3-acetylaminopyrrolidine (3.84 g) in the presence of sodium hydrogen carbonate (2.52 g) to give ethyl 6- (3-acetylamine). No-1-pyrrolidinyl) -2- (N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonyl-45,778 6 2 ethyl) amino) -5-fluoronicotinate (8.0 g) as an oil.
Esimerkki 11 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-5 kloridin valmistus (Dieckmannreaktion B mukaisesti)Example 11 Preparation of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (Dieckmann reaction B in accordance with)
F γγ00002*5 FF γγ00002 * 5 F
pN^N^W-CH2CH2COOC2H5 1Q CHjCONH Δ CH3CONH Δ „ - ^ - &&“ CH3CONil Δ HC1*H2N λpN ^ N ^ W-CH2CH2COOC2H5 1Q CHjCONH Δ CH3CONH Δ „- ^ - &&“ CH3CONil Δ HC1 * H2N λ
Etyyli-6- (3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-^N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)aminq7-5-fluori-20 nikotinaattiä (5,0 g) liuotettiin kuivaan tert.-butyylialkoho-liin (60 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaiium-tert.-butylaat-tia (3,1 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännöksen neutraloimiseksi lisättiin etikkahapon vesi-25 liuosta, minkä jälkeen seurasi sen uuttaminen kloroformilla (70 ml). Uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Todettiin, että tässä liuoksessa oleva reaktiotuote oli NMR-spektrinsä perusteella etyyli-7-(3-asetyyli-amino-1-pyrrolidinyyli) -1-syklopropyyli-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-30 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia.Ethyl 6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2- [N-cyclopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amino] -5-fluoro-20-nicotinate (5.0 g) was dissolved in dry tert-butyl alcohol. (60 ml). To this solution was added potassium tert-butylate (3.1 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After evaporation of the solvent in vacuo, an aqueous solution of acetic acid was added to neutralize the residue, followed by extraction with chloroform (70 ml). The extract was then dried over anhydrous sodium sulfate. The reaction product in this solution was found to be ethyl-7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo- 30 1,8-naphthyridine-3-carboxylate.
Tähän kloroformiliuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla bromia (1,8 g). Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin natriumsulfaatin vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja 35 vedellä, minkä jälkeen seurasi kuivaus vedettömällä natrium- 46 7 7 8 6 2 sulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, ja muodostuneet kiteet jäähdytettiin ja suodatettiin erilleen, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyli-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-5 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (3,2 g), sp. 246-248°C.To this chloroform solution was added bromine (1.8 g) dropwise at room temperature with stirring. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was washed successively with aqueous sodium sulfate solution, aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and water, followed by drying over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was evaporated, ethyl acetate was added to the residue, and the formed crystals were cooled and filtered off to give ethyl 7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-5 4 -oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (3.2 g), m.p. 246-248 ° C.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrroiidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-10 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (2,4 g), sp. 275-280°C (hajoten).This compound was hydrolyzed in the same manner as described in Example 1- (2) to give 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-10 L, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (2.4 g), m.p. 275-280 ° C (dec.).
Viite-esimerkki 13Reference Example 13
Kaavan (VI) mukaisen lähtöyhdisteen valmistus käytettäväksi reaktiossa CPreparation of a starting compound of formula (VI) for use in reaction C
15 Etyyli-2-/6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori- 5-fluori-nikotinoyyli^-3-syklopropyyliaminoakrylaatti F ^^COCH2COOC2H5 F ^COCH2COOC2Hs 20 aÄ ♦ n- ->r>ÄEthyl 2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2-chloro-5-fluoronicotinoyl] -3-cyclopropylaminoacrylate F ^ COCH2COOC2H5 F ^ COCH2COOC2H5
CH3CONH CH3CONHCH3CONH CH3CONH
F ^^CO-C-COOCjHs F ^^CO-C-COOC^F ^^ CO-C-COOCjHs F ^^ CO-C-COOC ^
I—\ jl CH -> |—V JL· Jl CHI— \ jl CH -> | —V JL · Jl CH
25 -> fji^Cl^ iH25 -> fji ^ Cl ^ iH
CH3CONH CH3CONH (VI) ^CH3CONH CH3CONH (VI) ^
Viite-esimerkissä 10-(3) valmistetun etyyli-3-(2,6-dikloori-5-fluoripyridin-3-yyli)-3-okso-propionaatin (1,4 g) 30 annettiin reagoida 3-asetyyliaminopyrrolidiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-3-/6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori- 5-fluoripyridin-3-yyli7-3-oksopropionaattia (0,78 g) öljynä.Ethyl 3- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -3-oxopropionate (1.4 g) prepared in Reference Example 10- (3) was reacted with 3-acetylaminopyrrolidine to give Ethyl 3- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2-chloro-5-fluoropyridin-3-yl] -3-oxopropionate (0.78 g) as an oil.
Tätä yhdistettä (0,74 g) käsiteltiin etyyliortoformiaatin ja etikkahappoanhydridin kanssa, ja saadun öljyn, etyyli-2-/6-35 (3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori-5-fluorinikotino- 47 7 7 8 6 2 yyli7-3-etoksiakrylaatin, annettiin reagoida syklopropyyli-amiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-/"6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidini>yli) -2-kloori-5-trifluorinikotinoyyli7-3-syklo-propyyliaminoakrylaattia (0,43 g) amorfisena jauheena, sp.This compound (0.74 g) was treated with ethyl orthoformate and acetic anhydride, and the resulting oil, ethyl 2- [6-35 (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2-chloro-5-fluoronicotino-47 7 7 8 6 2 yl-3-ethoxyacrylate, was reacted with cyclopropylamine to give ethyl 2- [6- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2-chloro-5-trifluoronicotinoyl] -3-cyclopropylaminoacrylate (O , 43 g) as an amorphous powder, m.p.
5 71-75°C.Mp 71-75 ° C.
Esimerkki 12 7-(3-amino-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i-6-fluor i- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridin valmistus (syklosointireaktion C mukaisesti) 10 o P co-c-co°c2H5 p _^A/ooc2h5 pÄ; — pXy CH3C0NH ^ CHjCONH Δ / 2° Ly , hci*h2n ΔExample 12 Preparation of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (cyclization reaction C according to) 10 o P co-c-co ° c2H5 p _ ^ A / ooc2h5 pÄ; - pXy CH3C0NH ^ CHjCONH Δ / 2 ° Ly, hci * h2n Δ
Etyyli-2-/^-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori-6-f luorinikotinoyyläi7-3-syklopropyyliaminoakrylaattia 25 (0,4 g) käsiteltiin dioksaanissa 60-prosenttisen natriumhyd- ridin kanssa, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksylaattia (0,25 g), sp. 246-248°c.Ethyl 2- [N- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -2-chloro-6-fluoronicotinoyl] -3-cyclopropylaminoacrylate (0.4 g) was treated in dioxane with 60% sodium hydride to give ethyl 7- (3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (0.25 g), m.p. 246-248 ° C.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on 30 selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (0,19 g), sp. 275-280°C (hajoten).This compound was hydrolyzed in the same manner as described in Example 1- (2) to give 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8- naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (0.19 g), m.p. 275-280 ° C (dec.).
48 7 7 8 6 248 7 7 8 6 2
Esimerkki 13Example 13
Etyyli-7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus 5 0 0 r„ F___AC00H r„ Fs^sAviOOCoHe 3Υλ ΐΓϊίΓ C 3 Va ^ 2 5 HC1 h2/"^ Δ Δ 10 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (6,6 g) suspendoitiin absoluuttiseen etanoliin. Suspensioon lisättiin rikkihappoa (7 g) ja seosta 15 kiehutettiin tunnin ajan sekoittaen. Etanolin haihduttamisen jälkeen (noin 20 ml) lisättiin absoluuttista etanolia (20 ml) ja seosta kiehutettiin uudelleen. Tämä menettely toistettiin kolme kertaa ja sitten seosta kiehutettiin 15 tuntia sekoittaen. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin klorofor-20 mia ja 20-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seoksen pH säädettiin arvoon pH>9. Orgaaninen kerros erotettiin, kloroformi haihdutettiin pois vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli-7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-pysklopropyyli-6-fluori-25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,3 g), sp. 148-150,5°C.Preparation of ethyl 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate „F___AC00H r„ Fs ^ sAviOOCoHe 3Υλ ΐΓϊίΓ C 3 Va ^ 2 5 HCl h2 / "^ Δ Δ 10 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (6.6 g) was suspended in absolute ethanol, sulfuric acid (7 g) was added to the suspension and the mixture was boiled with stirring for 15 hours. 20 ml) of absolute ethanol (20 ml) were added and the mixture was boiled again, this procedure was repeated three times and then the mixture was boiled for 15 hours with stirring.After evaporation of the ethanol, chloroform-20% and 20% aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue, and the pH The organic layer was separated, the chloroform was evaporated off in vacuo, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give ethyl acetate. 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-bicyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (4.3 g), m.p. 148 to 150.5 ° C.
Esimerkki 14Example 14
Etyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbosylaatin 30 valmistusPreparation of ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbosylate
O OO O
W°°H Ρ^ζζ^ε00<:2Η5W °° H Ρ ^ ζζ ^ ε00 <: 2Η5
HC1 «2n Δ H,N AHC1 «2n Δ H, N A
35 * · 2 49 7786235 * · 2 49 77862
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 13, käyttämällä kuitenkin 7“(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridin asemesta 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-5 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, valmistet tiin etyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 144-146°C.In the same manner as described in Example 13, except using 7 “(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine- Instead of 3-carboxylic acid hydrochloride, 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-5,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, preparations Ethyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate was obtained, m.p. 144-146 ° C.
Esimerkki 15 10 n-Propyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopro- pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-sylaatin valmistus F v/\A/C00H F Ν^νΛγΡΟΟΟΗ2€Η2εΗ3Example 15 10-n-Propyl 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate manufacture F v / \ A / C00H F Ν ^ νΛγΡΟΟΟΗ2 € Η2εΗ3
pXO — PÄTpXO - PÄT
Ls · Y-' · hci-h2n δ H 2Ä Δ 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3- karboksyylihappo-hydrokloridin ja absoluuttisen etanolin asemesta 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydro- kloridia ja n-propyylialkoholia, valmistettiin n-propyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 125-126°C.Ls · Y- '· hci-h2n δ H 2Ä Δ 20 In the same manner as described in Example 13, but using 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, Instead of 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride and absolute ethanol, 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-Oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride and n-propyl alcohol, was prepared from n-propyl-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro - 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. 125-126 ° C.
so 778 62so 778 62
Esimerkki 16Example 16
Etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus pÄO —> pAy HC1*CH3NH Δ CHjNH Δ 10Preparation of ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate pÄO -> pAy HCl * CH3NH Δ CHjNH Δ 10
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 13, käyttämällä kuitenkin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridin asemesta 1-syklopropyyli-6-15 fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, valmistettiin etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia, sp. 164-165,5°C.In the same manner as described in Example 13, except that 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine Instead of 3-carboxylic acid hydrochloride, 1-cyclopropyl-6-15 fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride was prepared Ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. 164 to 165.5 ° C.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13800083 | 1983-07-27 | ||
| JP58138000A JPS6028978A (en) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | 1,8-naphthyridine derivative |
| JP11726684 | 1984-06-06 | ||
| JP59117266A JPS60260577A (en) | 1984-06-06 | 1984-06-06 | 1,8-naphthyridine derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842987A0 FI842987A0 (en) | 1984-07-26 |
| FI842987A FI842987A (en) | 1985-01-28 |
| FI77862B FI77862B (en) | 1989-01-31 |
| FI77862C true FI77862C (en) | 1989-05-10 |
Family
ID=26455408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842987A FI77862C (en) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Process for the preparation of antibacterial agents useful as 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649144A (en) |
| EP (1) | EP0132845B1 (en) |
| KR (1) | KR900006750B1 (en) |
| AT (1) | ATE33494T1 (en) |
| AU (1) | AU565898B2 (en) |
| CA (1) | CA1327580C (en) |
| CS (1) | CS274601B2 (en) |
| DD (1) | DD228256A5 (en) |
| DE (1) | DE3470420D1 (en) |
| DK (1) | DK160276C (en) |
| ES (2) | ES534624A0 (en) |
| FI (1) | FI77862C (en) |
| HU (1) | HU194561B (en) |
| PH (1) | PH21696A (en) |
| SU (2) | SU1482527A3 (en) |
| YU (3) | YU43371B (en) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| DE3508816A1 (en) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-DISUBSTITUTED 1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTYRIDINE-3-CARBONIC ACIDS |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| JPH0635457B2 (en) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | Pyridonecarboxylic acid derivative and method for producing the same |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| JPH089597B2 (en) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 8-Alkoxyquinolonecarboxylic acid excellent in selective toxicity and its salt, and method for producing the same |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
| US5037826A (en) * | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| US4916131A (en) * | 1986-10-15 | 1990-04-10 | Schering Corporation | Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions |
| US4775686A (en) * | 1986-10-15 | 1988-10-04 | Schering Corporation | Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions |
| FR2607504B1 (en) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | NOVEL ISOINDOLINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| FR2607506B1 (en) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | NOVEL ISOINDOLINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| EP0333020A3 (en) * | 1988-03-18 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of substituted pyridines |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
| US5057520A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds |
| US5057523A (en) * | 1988-09-22 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Dipeptide quinolone derivatives |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| AU623473B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation |
| FR2641783B1 (en) * | 1989-01-16 | 1991-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | NOVEL BENZONAPHTYRIDINE-1,8 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| AU623475B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| DE3918544A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | METHOD FOR PRODUCING 7- (3-AMINO AND 3-AMINO-METHYL-1-PYRROLIDINYL) -3-CHINOLONIC CARBONIC ACIDS AND -NAPHTHYRIDONE CARBONIC ACIDS |
| CA2106840A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-26 | Marco Baroni | Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW487701B (en) * | 1995-02-02 | 2002-05-21 | N1-(halogenocyclopropyl)-substituted pyridone-carboxylic acid derivative an | |
| CN1235605A (en) * | 1996-10-30 | 1999-11-17 | 拜尔公司 | Preparation of naphthyridine compounds and intermediate products |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| US6777420B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-08-17 | Microbiotix, Inc. | Heterocyclic antibacterial compounds |
| FR2928150A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | NOVEL 7-SUBSTITUTED 3-CARBOXY-OXADIAZINO-QUINOLONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION AS ANTI-BACTERIANS |
| EP2145891A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
| MX344529B (en) | 2011-11-08 | 2016-12-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives. |
| US9765027B2 (en) | 2014-08-22 | 2017-09-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Substituted 1-arylethyl-4-acylaminopiperidine derivatives as opioid/alpha-adrenoreceptor modulators and method of their preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2017148B (en) * | 1978-03-22 | 1983-01-12 | Pompey Acieries | Nickel chromium iron alloys possessing very high resistantance to carburization at very high temperature |
| AR223983A1 (en) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | A PROCEDURE FOR PREPARING 6-HALOGEN-4-OXO-7- (1-PIPERAZINYL) -1,8-NAFTIRIDIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
| JPS5522699A (en) | 1979-08-10 | 1980-02-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3033157A1 (en) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-4-OXO-1,4-DIHYDRO-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
-
1984
- 1984-07-19 CS CS557584A patent/CS274601B2/en unknown
- 1984-07-20 AU AU30910/84A patent/AU565898B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 US US06/632,853 patent/US4649144A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-24 CA CA000459527A patent/CA1327580C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-25 EP EP84108822A patent/EP0132845B1/en not_active Expired
- 1984-07-25 AT AT84108822T patent/ATE33494T1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 DE DE8484108822T patent/DE3470420D1/en not_active Expired
- 1984-07-26 DD DD84265685A patent/DD228256A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 ES ES534624A patent/ES534624A0/en active Granted
- 1984-07-26 SU SU843773894A patent/SU1482527A3/en active
- 1984-07-26 FI FI842987A patent/FI77862C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 HU HU842875A patent/HU194561B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 DK DK365184A patent/DK160276C/en active
- 1984-07-26 KR KR1019840004455A patent/KR900006750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 YU YU1325/84A patent/YU43371B/en unknown
- 1984-07-27 PH PH31045A patent/PH21696A/en unknown
-
1985
- 1985-04-29 SU SU853885803A patent/SU1445558A3/en active
- 1985-07-16 ES ES545250A patent/ES8607287A1/en not_active Expired
-
1986
- 1986-07-16 YU YU1267/86A patent/YU43703B/en unknown
- 1986-07-16 YU YU1266/86A patent/YU43702B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77862C (en) | Process for the preparation of antibacterial agents useful as 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (substituted-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. | |
| JP3001848B2 (en) | Substituted monocyclic or bicyclic pyrrolidine derivatives | |
| FI110943B (en) | Enantiomerically pure 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane derivatives | |
| RU2049777C1 (en) | Azabicyclo-quinolone caroboxylic acids or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and intermediate products for their synthesis | |
| CA1336090C (en) | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives | |
| FI80453C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA 1,4-DIHYDRO-4-OXONAFTYRIDINDERIVAT. | |
| JP3046035B2 (en) | 5-alkylquinolone carboxylic acids | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| US5286723A (en) | Spiro compound | |
| JPH06239857A (en) | Bicyclic cyclic amine derivative | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| HU219581B (en) | Novel pyridone carboxylic acid derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| JPH01226883A (en) | Quinolone- and naphthylidone- carboxylic acids | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| HUT61304A (en) | Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH03188080A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
| JPH07188230A (en) | 1-(2-fluorocyclopropyl)quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)naphthylidonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07300472A (en) | New quinolone carboxylic acid derivative and its preparation | |
| RU2088581C1 (en) | Azethidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and composition based on thereof showing antimicrobial effect | |
| KR100332527B1 (en) | Pyridon carbonate derivative, salt thereof and method for manufacturing the same | |
| JP2888987B2 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives, esters and salts thereof, and synthetic intermediates thereof | |
| KR100359151B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted with bicyclic amino groups, esters and salts thereof, and bicyclic amines which are intermediates thereof | |
| CA2443307C (en) | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives | |
| WO2010012138A1 (en) | 7-[4-(aminomethyl)-4-fluoro-3-(alkoxyimino)pyrrolidin-1-yl] quinoline carboxylic acid derivatives and methods for preparation | |
| JPH04253973A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |