FI77854C - PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1-SUBSTITUERAD-6-FLUORO-7- (1-PIPERAZINYL ELLER 4-SUBSTITUERAD-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLIN-3-CARBOXYL SYROR. - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1-SUBSTITUERAD-6-FLUORO-7- (1-PIPERAZINYL ELLER 4-SUBSTITUERAD-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLIN-3-CARBOXYL SYROR. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77854C FI77854C FI812538A FI812538A FI77854C FI 77854 C FI77854 C FI 77854C FI 812538 A FI812538 A FI 812538A FI 812538 A FI812538 A FI 812538A FI 77854 C FI77854 C FI 77854C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- piperazinyl
- fluoro
- carboxylic acid
- dihydroquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
t 77854t 77854
Menetelmä 1-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substituoitu-1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää käyttökelpoisten mikrobinvastaisten aineiden 1-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substituoitu-1-piperatsinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, ioiden kemiallinen rakenne (IV) on 10 0The present invention relates to a process for the preparation of useful antimicrobial agents. 1 This invention relates to a process for the preparation of useful antimicrobial agents. -substituted-6-fluoro-7- (1-piperazinyl or 4-substituted-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids with a chemical structure (IV) of 10 °
Fy^^^COOHFy ^^^ COOH
15 C ^ ]15 C ^]
Ri /—\ jossa on etyyli- tai vinyyliryhmä ja R4 on R^ -N_N- (R^ on vetyatomi tai alempi-alkyyliryhmä) ja erityisesti 20 se koskee menetelmää valmistaa teollisesti kaavan (IV) mu-kaisia mikrobinvastaisia aineita erittäin puhtaina. Välituotteet l-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substiuoitu-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoesterit (III) valmistetaan anta-25 maila vastaavien 7-halogeeni-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoesterien (I) 0 F COOR2 30 | il li (I) R1 jossa R1 merkitsee kuten yllä ja R2 on alempi-alkyyliryh-’ 35 mä, reagoida kaavan (II) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa, 2 77854R 1 is an ethyl or vinyl group and R 4 is R 1 -N_N- (R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group) and in particular relates to a process for the industrial preparation of antimicrobials of formula (IV) in high purity. Intermediates 1-Substituted-6-fluoro-7- (1-piperazinyl or 4-substituted-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid esters (III) are prepared according to the corresponding 7 -halogen-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid esters (I) 0 F COOR2 30 | (I) R 1 wherein R 1 is as defined above and R 2 is a lower alkyl group, to react with a piperazine derivative of formula (II), 2 77854
Hl/ N-R3 [II] jossa R3 merkitsee kuten yllä. Tämän jälkeen halutut mik-robinvastaiset aineet (IV) valmistetaan hydrolysoimalla 5 kaavan (III) mukaiset välituoteyhdisteet, F H^V>C00Rt UII) 10 A.H1 / N-R3 [II] wherein R3 is as above. The desired antimicrobial agents (IV) are then prepared by hydrolysis of intermediate compounds of formula (III), FH ^ V> C00Rt UII) 10 A.
jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät kuten yllä.wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above.
Käsiteltävänä olevan keksinnön tekijät ovat aikai-15 semmin osoittaneet, että l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsi-nyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapolla on suurempi mikrobinvastainen teho kuin tunnetuilla mik-robinvastaisilla aineilla ja samassa yhteydessä he ovat esittäneet menetelmän yllä mainitun yhdisteen valmistami-20 seksi (japanilainen julkistettu patenttihakemus : : Sho 53-141286). Käsiteltävänä olevan keksinnön tekijät ·': ovat myös esittäneet l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l- piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihapon ja läheisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä i 25 (japanilaiset julkistetut patenttihakemukset Sho 54-138582, Sho 55-40656 ja Sho 55-47658).The present inventors have previously shown that 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid has a higher antimicrobial activity than known microbes. with antimicrobial agents and in the same context, they have disclosed a method for producing the above-mentioned compound (Japanese Published Patent Application: Sho 53-141286). The present inventors have also disclosed methods for preparing 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and related compounds. 25 (Japanese Published Patent Applications Sho 54-138582, Sho 55-40656 and Sho 55-47658).
Lisäksi ranskalainen Pesson on myös esittänyt useita substituoituja kinoliinikarboksyylihappoja ja niiden valmistusmenetelmiä japanilaisessa julkistetussa 30 patenttihakemuksessa Sho 54-66686.In addition, the French Pesson has also disclosed several substituted quinolinecarboxylic acids and methods for their preparation in Japanese Published Patent Application Sho 54-66686.
Yllä mainittujen julkaisujen perusteella on tunnet-tua valmistaa kaavan (IV) mukaisia mikrobinvastaisia ai-' J neita antamalla vastaavan karboksyylihapon (V) 77854 3 0 ΟΓϊBased on the above publications, it is known to prepare antimicrobial agents of formula (IV) by administering the corresponding carboxylic acid (V) 77854 3 0 ΟΓϊ
Ri 5 jossa merkitsee kuten yllä, reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa.R 1 wherein means as above, reacts with a compound of formula (II).
Tässä menetelmässä lähtöaineen (V) alhainen puhtaus ja reaktio-olosuhteet vaikuttavat huonontavasti puhtaan tuotteen (IV) saantoa. Lähtöainetta (V) ei ole helppo puhdis-10 taa, koska se on niukkaliukoinen erilaisiin liuottimiin ja siten on hankalaa saada puhdasta ainesta (V) teollisessa mittakaavassa.In this process, the low purity of the starting material (V) and the reaction conditions adversely affect the yield of pure product (IV). The starting material (V) is not easy to purify because it is sparingly soluble in various solvents and thus it is difficult to obtain pure material (V) on an industrial scale.
Lisähaittana on, että käytettäessä puhdistettuakin lähtöainetta (V) reaktiossa yhdisteen (II) kanssa muo-15 dostuu sivutuotteena seuraava kaavan (VI) mukainen yhdiste 0A further disadvantage is that even when the purified starting material (V) is used in the reaction with the compound (II), the following compound of the formula (VI) is formed as a by-product.
20 RV*"vLrCOOH20 RV * "vLrCOOH
LII IVI)LII IVI)
Ri 25 jossa R^ ja R4 merkitsevät kuten yllä. Sivutuotteen muodostuminen vähentää puhdistetun tuotteen (IV) saantoa.R 25 is wherein R 1 and R 4 are as defined above. By-product formation reduces the yield of purified product (IV).
Tutkimukset hyvin puhtaan mikrobinvastaisen aineen : teolliseksi valmistamiseksi johtivat käsiteltävänä ole- 30 vaan keksintöön. 6-fluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 4 77854 3-karboksyylihappoesterien käyttö lähtöaineena on olennaista käsiteltävänä olevalle keksinnölle.Studies for the industrial preparation of a very pure antimicrobial agent: led to the present invention. The use of 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-477785 3-carboxylic acid esters as starting material is essential to the present invention.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhteydessä havaitsimme yllättäen, että yllä mainittua sivutuotetta ei muo-5 dostunut, mikä voitiin osoittaa suurinopeuksisen neste- kromatografiän avulla. Tästä syystä tuotetta (IV) saadaan suurin saannoin ja se on helposti puhdistettavissa. Lisäksi välituote (III) liukenee moniin liuottimiin ja on helposti puhdistettavissa. Täten käsiteltävänä oleva keksintö 10 tarjoaa tekniikan tasoon verrattuna selviä parannuksia.In the context of the present invention, we have surprisingly found that the above-mentioned by-product was not formed, which could be detected by high performance liquid chromatography. For this reason, the product (IV) is obtained in the highest yields and is easy to purify. In addition, intermediate (III) is soluble in many solvents and is easy to purify. Thus, the present invention 10 provides clear improvements over the prior art.
Käsiteltävänä olevassa keksinnössä seosta, jossa on 1 mooli lähtöainetta (I), orgaanista emästä ja 2-4 moolia piperatsiinijohdannaista (II) kuumennetaan 90-150°C lämpötilassa, edullisesti 110-120°C ei-polaarisen liuotti-15 men läsnäollessa tai ilman sitä. Kuumennusaika riippuu reaktiolämpötilasta, ja jos reaktio suoritetaan esim. 110°C:ssa, se menee loppuun viidessä tunnissa. Reaktiossa voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä, pi-koliinia, trietyyliamiinia ja vastaavia. Nämä orgaaniset 20 emäkset voivat toimia liuottimena ja korvata osan ei-po-laarista liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavaa.In the present invention, a mixture of 1 mole of the starting material (I), an organic base and 2 to 4 moles of the piperazine derivative (II) is heated at a temperature of 90 to 150 ° C, preferably 110 to 120 ° C in the presence or absence of a non-polar solvent. . The heating time depends on the reaction temperature, and if the reaction is carried out at e.g. 110 ° C, it is completed in five hours. Organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine and the like can be used in the reaction. These organic bases can act as a solvent and replace some of the non-polar solvent such as benzene, toluene and the like.
Hydrolysoitaessa hapolla on suositeltavaa kuumentaa välituotetta (III) ja mineraalihapon kuten kloorive-25 tyhapon ja orgaanisen hapon kuten etikkahapon seosta pa lauttaen. Emäksellä hydrolysoitaessa välituotetta (III) kuumennetaan laimeassa natriumhydroksidiliuoksessa 50-100°C, mieluiten 90-95°C lämpötilassa. Happohydrolyysi-reaktio kestää useita tunteja, mutta emäsreaktio päättyy 30 muutamassa minuutissa.When hydrolyzing with an acid, it is advisable to heat the intermediate (III) and a mixture of a mineral acid such as hydrochloric acid and an organic acid such as acetic acid to reflux. Upon hydrolysis with base, intermediate (III) is heated in dilute sodium hydroxide solution at 50-100 ° C, preferably 90-95 ° C. The acid hydrolysis reaction takes several hours, but the base reaction is completed in 30 minutes.
Koe 1Test 1
Eakteerinvastainen teho Tämän keksinnön yhdisteiden bakteerinvastainen teho gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin 35 nähden määritettiin agarilla tapahtuvan laimennuslevitysvakio- 5 77854 menetelmän avulla /Chemotherapy, 22, 1126 (1974)y. Keksinnön yhdisteillä ja tunnetulla lääkeaineella, nalidik-siinihapolla saadut tulokset ilmenevät taulukosta 1. Käsiteltävänä olevan keksinnön esimerkkien 1, 6, 8 ja 9 5 yhdisteet tehosivat gram-positiivisiin ja gram-negatii- visiin bakteereihin paremmin kuin nalidiksiinihappo.Antibacterial Efficacy The antibacterial potency of the compounds of this invention against gram-positive and gram-negative bacteria was determined by the standard agar dilution application method (Chemotherapy, 22, 1126 (1974) y). The results obtained with the compounds of the invention and the known drug, nalidixic acid, are shown in Table 1. The compounds of Examples 1, 6, 8 and 95 of the present invention were more effective against gram-positive and gram-negative bacteria than nalidixic acid.
Taulukko ITable I
Bakteerinvastainen teho (Minimi-inhibiitiokonsent- 10 raatio)^11'?/111!)Antibacterial potency (Minimum inhibitory concentration) ^ 11 '? / 111!)
YhdisteCompound
Organismi Gran Esim. Esim. Esgjn. Esim.Organ Gran Eg Eg Esgjn. E.g.
Bacillus subtilis PCI219 + 0·. 39 0.10 0.39 0.39 6.23 15 Staphylococcus aureus 209P + 0.78 0.39 3.13 1.56 50 S. aureus ATCC14775 + 3.13 0.39 6.25 3.13 >100Bacillus subtilis PCI219 + 0 ·. 39 0.10 0.39 0.39 6.23 15 Staphylococcus aureus 209P + 0.78 0.39 3.13 1.56 50 S. aureus ATCC14775 + 3.13 0.39 6.25 3.13> 100
Streptococcus pyogenes IID692 + 1.56 6.25 12.5 12.5 >100Streptococcus pyogenes IID692 + 1.56 6.25 12.5 12.5> 100
Diplococcus pneumoniae IID552 + 3.13 3.13 - - >100 20 Escherichia coli NIHJ JC-2 _ 0.10 0.10 0.10 <0.10 3.13Diplococcus pneumoniae IID552 + 3.13 3.13 - -> 100 20 Escherichia coli NIHJ JC-2 _ 0.10 0.10 0.10 <0.10 3.13
Proteus vulgaris IF03167 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 3.13Proteus vulgaris IF03167 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 3.13
Klebsiella pneumoniae IF03512 _ 0.05 0.05 0.10 <0.10 1.56Klebsiella pneumoniae IF03512 _ 0.05 0.05 0.10 <0.10 1.56
Pseudomonas aeruginosa VI _ 0.39 1.56 0.39 3.13 100 25 Pseudo, aeruginosa 1F012689 _ 1.56 3.13 1.56 3.13 >100Pseudomonas aeruginosa VI _ 0.39 1.56 0.39 3.13 100 25 Pseudo, aeruginosa 1F012689 _ 1.56 3.13 1.56 3.13> 100
Salmonella enteritidis IID604 _ 0.20 0.78 0.39 0.78 12.5Salmonella enteritidis IID604 _ 0.20 0.78 0.39 0.78 12.5
Shigella sonnei IID969 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 1.56 30 NA: nalidiksiinihappo 6 77854Shigella sonnei IID969 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 1.56 30 NA: nalidixic acid 6 77854
Seuraavat esimerkit valaisevat ja selittävät käsiteltävänä olevaa keksintöä.The following examples illustrate and illustrate the present invention.
Esimerkki 1Example 1
Lisättiin 19,5 g vedetöntä piperatsiinia ja 16,8 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-5 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 34 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Kloroformi-kerrosta pestiin kolmesti vedellä. Kloroformikerros kui-10 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, kloroformi haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kuumentaen bentseeniin. Suodattamisen jälkeen bentseeniker-ros jäähdytettiin. Saaetueneet kiteet kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml metyleenikloridia ja 15 100 ml bentseeniä ja saatiin 17,3 g (saanto 88 %) 1-etyyli- 6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 178,5-180°C.19.5 g of anhydrous piperazine and 16.8 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-5-carboxylic acid ethyl ester were added to 34 ml of pyridine, and the mixture was heated under reflux and stirred for five hours. hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, and the residue was dissolved in 100 ml of chloroform. The chloroform layer was washed three times with water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the chloroform was evaporated in vacuo, and the residue was dissolved in benzene with heating. After filtration, the benzene layer was cooled. The precipitated crystals were recrystallized from a mixture of 50 ml of methylene chloride and 100 ml of benzene to give 17.3 g (88% yield) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 178.5 to 180 ° C.
Analyysi cjL8H22FN3°3 Laskettu: C 62,31 H 6,22 N 12,03 20 Saatu: C 62,23 H 6,38 N 12,10 MS (m/e) : M+ 347 (laskettu 347) IR (KBr): 3320 cm ^ (heikko, piperatsiiniytimen N-H), 1729 cm ^ (voimakas, esterin C=0). 1623 cm 1 (voimakas, C=0 renkaassa) 25 N MR (k): 1,30-1,62 ppm (m, CH3.CH2-), 2,95-3,28 ppm (m, -CH2£02-)' 4»00“4/48 PPm (m» CH3.CH2-), 6,60-6,74, 7,83-8,03 ja 8,29 ppm (m ja s, =C-H) 5 g yllä mainittua esteriä lisättiin 40 ml:aan kuumaa (90°) 6 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta. Kun reaktio-30 seosta oli pidetty viisi minuuttia tässä lämpötilassa, se jäähdytettiin vedessä. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla kloorivetyhapolla ja muodostui kiteitä. Kiteitä sekoitettiin hetken 20 ml:ssa metanolia, eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin 35 uudelleen seoksesta, jossa oli 25 ml metyleenikloridia 7 77854 ja 15 ml etanolia ja saatiin 4,1 g (saanto 89 %) 1-etyy-li-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoa, sp. 221-222°C.Analysis for C 18 H 22 FN 3 O 3 Calculated: C 62.31 H 6.22 N 12.03 Found: C 62.23 H 6.38 N 12.10 MS (m / e): M + 347 (calculated 347) IR (KBr) : 3320 cm -1 (weak, piperazine nucleus NH), 1729 cm -1 (strong, ester C = O). 1623 cm 1 (strong, C = O in the ring) 25 N MR (k): 1.30-1.62 ppm (m, CH 3 .CH 2 -), 2.95-3.28 ppm (m, -CH 2 E 2 O 2) -) + 4 0048 4/48 PPm (m »CH 3 .CH 2 -), 6.60-6.74, 7.83-8.03 and 8.29 ppm (m and s, = CH) 5 g the above ester was added to 40 ml of hot (90 °) 6% aqueous sodium hydroxide solution. After the reaction mixture was kept at this temperature for five minutes, it was cooled in water. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7.5 with dilute hydrochloric acid, and crystals formed. The crystals were stirred briefly in 20 ml of methanol, isolated by filtration, dried and recrystallized from a mixture of 25 ml of methylene chloride 7 77854 and 15 ml of ethanol to give 4.1 g (yield 89%) of 1-ethyl-6-fluoro. -7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, m.p. 221-222 ° C.
Esimerkki 2 5 Seosta, jossa oli 18 ml pikoliinia, 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 8,9 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännöstä kä-10 siteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 8,2 g (saanto 79 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli) -4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoe-tyyliesteriä, sp. 178-180°C.Example 2 A mixture of 18 ml of picoline, 10.3 g of anhydrous piperazine and 8.9 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, heated under reflux for five hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was treated in the same manner as in Example 1 to give 8.2 g (yield 79%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline. -3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 178-180 ° C.
Seokseen, jossa oli 170 ml jääetikkaa ja 170 ml 15 väkevää kloorivetyhappoa, lisättiin 4,3 g l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla natriumhydroksi-20 diliuoksella. Saostuneita kiteitä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja saatiin 3,3 g (saanto 84 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoa, sp. 220,5 - 222°C.To a mixture of 170 ml of glacial acetic acid and 170 ml of concentrated hydrochloric acid was added 4.3 g of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. and the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 10 ml of water and the pH was adjusted to 7.5 with dilute sodium hydroxide-20 dilute solution. The precipitated crystals were treated as in Example 1 to give 3.3 g (yield 84%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, m.p. . 220.5-222 ° C.
25 Esimerkki 325 Example 3
Seosta, jossa oli 18 ml trietyyliamiinia, 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 8,9 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoi-30 tettiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 30 ml kloroformia ja jäähdytettiin 0°C:ssa, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 2 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyylies-35 teriä. Yllä suodatettua liuosta uutettiin laimealla e 77854 kloorivetyhapolla, kloorivetyhappokerros neutraloitiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja neutraloitua liuota uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrosta pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsul-5 faatin päällä ja kloroformi haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja saatiin 7,4 g (saanto 71 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsi-nyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, sp. 178-180°C.A mixture of 18 ml of triethylamine, 10.3 g of anhydrous piperazine and 8.9 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was heated under reflux and stirred for 20 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, 30 ml of chloroform was added to the residue, and cooled to 0 ° C, whereupon crystals formed. The crystals were isolated by filtration to give 2 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl acetate. The above filtered solution was extracted with dilute e 77854 hydrochloric acid, the hydrochloric acid layer was neutralized with dilute sodium hydroxide solution, and the neutralized solution was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the chloroform was evaporated in vacuo. The residue was treated as in Example 1 to give 7.4 g (71% yield) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, mp. 178-180 ° C.
10 Vastaava happo saatiin hydrolysoimalla yllä saatu tuote esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla .The corresponding acid was obtained by hydrolyzing the product obtained above as described in Examples 1 and 2.
Esimerkki 4Example 4
Lisättiin 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 1-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-15 karboksyylihappoetyyliesteri seokseen, jossa oli 9 ml pyridiiniä ja 18 ml tolueenia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Esimerkissä 1 kuvattua menetelmää seuraten saatiin 8,4 g (saanto 81 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-20 dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 178,5 - 180°C.10.3 g of anhydrous piperazine and 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-15 carboxylic acid ethyl ester were added to a mixture of 9 ml of pyridine and 18 ml of toluene, and the mixture was heated under reflux. stirred for five hours. Following the procedure described in Example 1, 8.4 g (81% yield) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-20 dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester were obtained, m.p. 178.5-180 ° C.
Vastaava happo saatiin hydrolysoimalla yllä saatu etyyliesteri esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla.The corresponding acid was obtained by hydrolyzing the ethyl ester obtained above as described in Examples 1 and 2.
25 Esimerkki 525 Example 5
Seosta, jossa oli 1,7 g vedetöntä piperatsiinia ja 1,4 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä 3 ml:ssa pyridiiniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin 30 viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja saatiin kiteistä raakatuotetta. Raakatuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja metanolin seoksesta ja saatiin 1,55 g (saanto 77,5 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli) -4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-35 metyyliesteriä, sp. 179-181°C.A mixture of 1.7 g of anhydrous piperazine and 1.4 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester in 3 ml of pyridine was heated under reflux. and stirred for 30 to five hours. The reaction mixture was cooled to give a crystalline crude product. The crude product was recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol to give 1.55 g (yield 77.5%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. 35 methyl esters, m.p. 179-181 ° C.
9 778549 77854
Analyysi ci7H20FN3°3Analysis for C 17 H 20 FN 3 O 3
Laskettu: C 60,87 H 6,19 N 12,22Calculated: C 60.87 H 6.19 N 12.22
Saatu: C 61,25 H 6,05 N 12,60 MS (m/e): M+ 333 (laskettu 333) 5 IR (KBr): 1712 cm'1 (esterin C=0), 1631 cm"1(C=0 renkaassa) NMR (&): 1,50 (t, -CH2£Ii3) , 2,08 (s, NH) , 2,90-3,35 (m, -CH2CH2-) , 3,89 (s, -0CH3) , 4,18 (q, -CH2CH3) , 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) 10 Yllä mainittu metyyliesteri hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 1,1 g (saanto 85,2 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoa, sp. 220,5 - 221,5°C.Found: C 61.25 H 6.05 N 12.60 MS (m / e): M + 333 (calc. 333) δ IR (KBr): 1712 cm -1 (ester C = O), 1631 cm -1 (C = O in the ring) NMR (δ): 1.50 (t, -CH 2 CH 3 -), 2.08 (s, NH), 2.90-3.35 (m, -CH 2 CH 2 -), 3.89 (s , -OCH 3), 4.18 (q, -CH 2 CH 3), 6.67 (d, 8-H), 7.94 (d, 5-H), 8.33 (s, 2-H). the methyl ester was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 to give 1.1 g (yield 85.2%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, m.p. 220.5-221.5 ° C.
Esimerkki 6 15 Lisättiin 3,6 g 1-metyylipiperatsiinia ja 3,6 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 8 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisät-20 tiin 10 ml vettä ja uutettiin 10 ml:11a kloroformia.Example 6 3.6 g of 1-methylpiperazine and 3.6 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester were added to 8 ml of pyridine and the mixture was heated under reflux. five hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, 10 ml of water was added to the residue, and extracted with 10 ml of chloroform.
Kloroformikerros kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenin ja etyylieette-rin seoksesta ja saatiin 3,1 g (saanto 72,1 %) 1-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-25 kinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 176-179°C.The chloroform layer was dried, evaporated in vacuo, and the residue was recrystallized from a mixture of benzene and ethyl ether to give 3.1 g (yield 72.1%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4- oxo-1,4-dihydro-25-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 176-179 ° C.
Analyysi cx9H24FN3^3 Laskettu C 63,28 H 6,73 N 11,40Analysis for C 9 H 24 FN 3 O 3 Calculated C 63.28 H 6.73 N 11.40
Saatu: C 63,14 H 6,69 N 11,63 MS (m/e): M+ 361 (laskettu 361) 30 IR (KBr): 1723 cm'1 (esterin C=0), 1620 cm-1 (C=0 renkaassa) NMR ( ): 1,37, 1,48 (t, -CH2Cfl3 x 2), 2,34 (s, N-CH3), /C,,oCIW , 2,48-2,70 (m, CEI —- '0*0, 1,12-1. )2 CII N -/Ό , 35 1 C"·/^ 10 77854 4,15, 4,32, (q, QBjCHj x 2), 6,63 (d, 8-4), 7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-H).Found: C 63.14 H 6.69 N 11.63 MS (m / e): M + 361 (calculated 361) IR (KBr): 1723 cm -1 (ester C = O), 1620 cm -1 (C = O in the ring) NMR (δ): 1.37, 1.48 (t, -CH 2 Cl 3 x 2), 2.34 (s, N-CH 3), δ CClClW, 2.48-2.70 (m , CEI —- (0 * 0, 1.12-1.) 2 CII N - / Ό, 35 1 C "· / ^ 10 77854 4.15, 4.32, (q, QBjCHj x 2), 6, 63 (d, 8-4), 7.87 (d, 5-H), 8.24 (s, 2-H).
Yllä mainittu etyyliesteri hydrolysoitiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 0,97 g (saanto 5 89,8 %) l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, sp.The above ethyl ester was hydrolyzed as described in Example 1 to give 0.97 g (yield 89.8%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid, m.p.
271,0 - 271,4°C.271.0-271.4 ° C.
Esimerkki 7Example 7
Seosta, jossa oli 8 mloO-pikoliinia, 4,8 g 1-me-10 tyylipiperatsiinia ja 3,6 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia.A mixture of 8 mol of picoline, 4.8 g of 1-methyl-10-piperazine and 3.6 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, was heated under reflux for five hours.
Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 6 ia saatiin 2,8 g (saanto 64,8 %) l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-15 piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihappoetyyliesteriä, sp. 176-177°C. Yllä mainittu etyyliesteri hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin vastaava happo.The reaction mixture was treated as in Example 6 to give 2.8 g (yield 64.8%) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-15 piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid ethyl ester, m.p. 176-177 ° C. The above ethyl ester was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 to give the corresponding acid.
Esimerkki 8 20 Lisättiin 6,32 g 1-(2-kloorietyyli)-6-fluori-7- kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja 2,89 g l,8-diatsabisyklo^5,4,o7-7-unde-keeniä 120 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia 84-89°C:ssa. Reaktio-25 seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformikerrosta pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi haihdutettiin, jäännös kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä ja saatiin 3,66 g (saanto 65,1 %) l-vinyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydro-30 kinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp.146-149°C. Analyysi Cj^H^CIENO-j Laskettu: C 56,72 H 3,66 N 4,85 Saatu: C 56,87 H 3,75 N 4,74 MS (m/e): M+ 295 (laskettu 295) 35 IR (KBr): 1723 cm”^ (esterin C=0), 1635 cm ^ (vinyylin (C=C) , 1612 cm~‘L (C=0 renkaassa) 11 77854 N MR ( ): 1,40 (t, -CH2CB3) , 4,36 (q, -Qii2CH3) , 5,61 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd, -QB=CH2), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H) , 8,48 (s, 2-H)Example 8 6.32 g of 1- (2-chloroethyl) -6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and 2.89 g of 8-diazabicyclo , 4, 7-7-undene in 120 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO) and the mixture was heated at 84-89 ° C for two hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried. The chloroform was evaporated, the residue was recrystallized from ethyl ether to give 3.66 g (yield 65.1%) of 1-vinyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. .146-149 ° C. Analysis calculated for C 56.72 H 3.66 N 4.85 Found: C 56.87 H 3.75 N 4.74 MS (m / e): M + 295 (calculated 295) 35 IR (KBr): 1723 cm -1 (ester C = O), 1635 cm -1 (vinyl (C = C), 1612 cm -1 (C = O in the ring) 11 77854 N MR (): 1.40 (t , -CH2CB3), 4.36 (q, -Qi2CH3), 5.61 5.74 (dd, -CH = CH), 7.12 (dd, -QB = CH2), 7.52 (d, 8- H), 8.05 (d, 5-H), 8.48 (s, 2-H)
Lisättiin 1,4 g vedetöntä piperatsiinia ja 1,2 g 5 yllä mainittua etyyliesteriä 3 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja bentseenin seoksesta ja saatiin 10 1,0 g (saanto 71,4 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(1-piperat- sinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, sp. 208-210°C.1.4 g of anhydrous piperazine and 1.2 g of the above ethyl ester were added to 3 ml of pyridine, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The crystals formed after cooling were isolated by filtration, washed with ethanol, recrystallized from a mixture of methylene chloride and benzene to give 1.0 g (yield 71.4%) of 1-vinyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 208-210 ° C.
Analyysi C^H^FN^Analysis for C ^ H ^ FN ^
Laskettu: C 62,25 H 5,78 N 12,02 15 Saatu: C 62,60 H 5,84 N 12,17 IR (JBr): 3195 cm”1 (NH), 1723 cm”1 (esterin C=0), 1639 cm 1 (vinyylin C=C) NMR ( ): 1,53 (t, -CH2CH3), 3,40-3,86 CH-CH- (m, HN Δ 3,86-4,30 zu ^ ch2ch2 ^ch2ch2 (m, HN "^N-) , 4,69 (q, -CH-CH.,, 5,98-6,24 ^ch2ch2^ 25 (m, -CH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37-7,60 (m, -CH=CH2, 8,28 (d, 5-H, 9,14 (s, 2-H)Calculated: C 62.25 H 5.78 N 12.02 15 Found: C 62.60 H 5.84 N 12.17 IR (JBr): 3195 cm -1 (NH), 1723 cm -1 (ester C = 0), 1639 cm -1 (vinyl C = C) NMR (): 1.53 (t, -CH 2 CH 3), 3.40-3.86 CH-CH- (m, HN Δ 3.86-4.30 zu ^ ch2ch2 ^ ch2ch2 (m, HN "^ N-), 4.69 (q, -CH-CH. ,, 5.98-6.24 ^ ch2ch2 ^ 25 (m, -CH = CH2), 7.37 (d, 8-H), 7.37-7.60 (m, -CH = CH 2, 8.28 (d, 5-H, 9.14 (s, 2-H))
Yllä mainittua etyyliesteriä käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 1,8 g (saanto 92,4 %) 1-vinyyli-6-fluori-7-(1-pipertasinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-30 kinoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 248,5-251°C.The above ethyl ester was treated as described in Example 1 to give 1.8 g (yield 92.4%) of 1-vinyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-30-quinoline. 3-carboxylic acid, m.p. 248.5 to 251 ° C.
Esimerkki 9Example 9
Lisättiin 1,6 g 1-metyylipiperatsiinia ja 1,2 g l-vinyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 3 ml:aan pyridiiniä ja 35 seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reak- 12 77854 tioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 4 etikkahapolla. Suodattamisen jälkeen suodos tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidiliuoksella. Raakatuote kiteytettiin 5 uudelleen kloroformin ja bentseenin seoksesta ja saatiin 1,0 g (saanto 68,5 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä, sp. 186,5 - 187,5°C.1.6 g of 1-methylpiperazine and 1.2 g of 1-vinyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester were added to 3 ml of pyridine, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. . The reaction mixture was evaporated in vacuo, water was added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to 4 with acetic acid. After filtration, the filtrate was basified with sodium hydroxide solution. The crude product was recrystallized from a mixture of chloroform and benzene to give 1.0 g (yield 68.5%) of 1-vinyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline. -3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 186.5-187.5 ° C.
Analyysi ci9H22FN3°3 10 Laskettu: C 63,27 H 6,25 N 11,59Analysis for C 19 H 22 FN 3 O 3 Calculated: C 63.27 H 6.25 N 11.59
Saatu: C 63,50 H 6,17 N 11,69 IR (KBr): 1726 cm ^ (esterin C=0), 1615 cm ^(C=0 renkaassa) NMR ( ) : 1,39 (t, -CHjCH-j), 2,38 (s,N-CH3), 2,52-2,72Found: C 63.50 H 6.17 N 11.69 IR (KBr): 1726 cm -1 (ester C = O), 1615 cm -1 (C = O in the ring) NMR (δ): 1.39 (t, -CH 2 CH -j), 2.38 (s, N-CH 3), 2.52-2.72
15 .O^CH CHCH15 .O ^ CH CHCH
(m,CH3IT N), 3,15-3,38 (m, CH-jN * N) , 4,36 (q, -CH2CH3)· 5,56 5,68 (dd* -CH=CH2), 6,64 20 (d, 8-H) , 7,11 (dd, -OI=CH2) , 7,48 (d, 5-H) , 8,38 (s, 2-H) 1,1 g:aa yllä mainittua etyyliesteriä käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 0,9 g (saanto 25 90 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 242-243°C.(m, CH 3 IT N), 3.15-3.38 (m, CH-N * N), 4.36 (q, -CH 2 CH 3) · 5.56 5.68 (dd * -CH = CH 2), 6 , 64 20 (d, 8-H), 7.11 (dd, -OI = CH 2), 7.48 (d, 5-H), 8.38 (s, 2-H) 1.1 g The above ethyl ester was treated as described in Example 1 to give 0.9 g (90% yield) of 1-vinyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline. 3-carboxylic acid, m.p. 242-243 ° C.
Esimerkki 10Example 10
Seosta, jossa oli 10 g l-etyyli-6-fluori-7-30 kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 11,6 g vedetöntä piperatsiinia ja 10 ml 3-metoksibutanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 22 ml 20 %:ista natriumhydroksidi-35 liuosta ja kuumennettiin 30 minuuttia 90°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 35 ml vettä,A mixture of 10 g of 1-ethyl-6-fluoro-7-30 chloro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 11.6 g of anhydrous piperazine and 10 ml of 3-methoxybutanol was heated under reflux. and stirred for five hours. After cooling, 22 ml of 20% sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 30 minutes. After cooling, 35 ml of water was added to the reaction mixture,
IIII
i3 77854 reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla etikka-happoliuoksella ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 42 ml etikkahappoa 52 mlrssa vettä, aktiivihiiellä käsittelyn 5 jälkeen liuos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 4,5 ml rikkihappoa. Muodostunut rikkihapposuola kiteytettiin uudelleen vedestä. Saadut kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 9 ml 20 %:ista natriumhydroksidiliuosta ja 110 ml vettä, ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin 10 arvoon 7,5 ja muodostuneita kiteitä pestiin vedellä. Nämä kiteet lisättiin 100 ml:an etanolia, seosta sekoitettiin tunnin ajan, se kuivattiin ja saatiin 9,2 g (saanto 85,8 % lähtöaineesta laskettuna) 1-etyyli-6-fluori-7-(1-piperat-sinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 sp. 221-22 2°C.The pH of the reaction mixture was adjusted to 7.5 with dilute acetic acid solution, and the formed crystals were isolated by filtration. The crystals were dissolved in a solution of 42 ml of acetic acid in 52 ml of water, after treatment with activated carbon, the solution was filtered, and 4.5 ml of sulfuric acid was added to the filtrate. The sulfuric acid salt formed was recrystallized from water. The obtained crystals were dissolved in a solution of 9 ml of 20% sodium hydroxide solution and 110 ml of water, and filtered. The pH of the filtrate was adjusted to 7.5, and the formed crystals were washed with water. These crystals were added to 100 ml of ethanol, the mixture was stirred for 1 hour, dried, and 9.2 g (yield 85.8% of the starting material) of 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -4 was obtained. -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 15 m.p. 221-22 2 ° C.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12302480 | 1980-09-05 | ||
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812538L FI812538L (en) | 1982-03-06 |
| FI77854B FI77854B (en) | 1989-01-31 |
| FI77854C true FI77854C (en) | 1989-05-10 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812538A FI77854C (en) | 1980-09-05 | 1981-08-17 | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1-SUBSTITUERAD-6-FLUORO-7- (1-PIPERAZINYL ELLER 4-SUBSTITUERAD-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLIN-3-CARBOXYL SYROR. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (en) |
| JP (1) | JPS5762259A (en) |
| KR (1) | KR870001944B1 (en) |
| AR (1) | AR226917A1 (en) |
| AT (1) | AT380009B (en) |
| AU (1) | AU540205B2 (en) |
| BE (1) | BE890223A (en) |
| CA (1) | CA1214466A (en) |
| CH (1) | CH646697A5 (en) |
| DE (1) | DE3135125A1 (en) |
| DK (1) | DK154763C (en) |
| ES (2) | ES505207A0 (en) |
| FI (1) | FI77854C (en) |
| FR (1) | FR2489821B1 (en) |
| GB (1) | GB2085875B (en) |
| GR (1) | GR74304B (en) |
| HU (1) | HU187356B (en) |
| IE (1) | IE51540B1 (en) |
| IN (1) | IN155106B (en) |
| IT (1) | IT1168168B (en) |
| LU (1) | LU83609A1 (en) |
| MX (1) | MX7101E (en) |
| NL (1) | NL193375C (en) |
| NO (1) | NO157699C (en) |
| NZ (1) | NZ198295A (en) |
| PH (1) | PH17837A (en) |
| PT (1) | PT73571B (en) |
| SE (1) | SE442402B (en) |
| ZA (1) | ZA815207B (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142854A1 (en) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-CYCLOPROPYL-6-FLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-7-PIPERAZINO-CHINOLINE-3-CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS |
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| JPS59122470A (en) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Preparation of quinoline-3-carboxylic acid derivative |
| DE3306771A1 (en) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | CHINOLONIC CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM |
| DE3318145A1 (en) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-6,8-DIFLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (en) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-7- (4- (2-OXO-1,3-DIOXOL-4-YL-METHYL) -1-PIPERAZINYL) -3-QUINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR YOURSELF PRODUCTION AND THIS ANTIBACTERIAL AGENT |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (en) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | ANTIBACTERIAL EFFECT OF CHINOLON CARBON ACID ESTERS |
| DE3525335A1 (en) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | EMBONATES OF CHINOLON CARBONIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES |
| DE3542002A1 (en) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-CYCLOPROPYL-6-FLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-7- (1-PIPERAZINYL) -3-QUINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| SI8712447A8 (en) * | 1987-12-31 | 1995-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| FI311974A (en) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS5732059B2 (en) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (en) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/en active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/en unknown
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/en unknown
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/en unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/en unknown
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/en active
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/en unknown
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/en active Granted
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES505207A0/en active Granted
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/en not_active Expired
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/en active
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/en unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES514699A0/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77854C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1-SUBSTITUERAD-6-FLUORO-7- (1-PIPERAZINYL ELLER 4-SUBSTITUERAD-1-PIPERAZINYL) -4-OXO-1,4-DIHYDROQUINOLIN-3-CARBOXYL SYROR. | |
| US4398029A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation | |
| US4448962A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4927926A (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| CA1340402C (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| NO163329B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE DERIVATIVES OF 7- (PYRROL-1-YL) -1-ETHYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-QUINOLIN-3-CARBOXYLIC ACID AND 7- (PYRROL-1-YL) Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo- (1,8-naphthyridine) -3-carboxylic acid. | |
| CA1336905C (en) | Pyrido [3,2,1,ij]-1,3,4-benzoxadiazine derivatives | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| FI70219B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF BETA-LACTAMANT BIOOTICS | |
| US5677456A (en) | Quinolone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5484921A (en) | Process for preparing benzo[b]naphthyridines | |
| FI105400B (en) | Novel 3-carboxylic acid-fluoroquinoline derivatives, their preparation and their use in the preparation of benzonaphthyridine derivatives | |
| FI89045C (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HUT70175A (en) | 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolon-and -naphtiridon-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SU1316561A3 (en) | Method for producing 6,8-difluor-1,4-dihydro-4 oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinylquinoline-3-carboxylic acid or hydrochloride thereof | |
| CA1251212A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| Krishnan et al. | Antibacterial activity of 6, 8-disubstituted-quinolone-3-carboxylic acids | |
| Matsuoka et al. | 7-SUBSTITUTED 6-FLUORO-I-METHYLENE-4-OXO-4H-[l, 31-THIAZETO [3, 2-alQUIN0LINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
| RU1792416C (en) | Method of n-(1 | |
| DK161316B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| Zhang et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of 1-(4-thiazolylmethyl)-and 7-(4-thiazolylmethyl) amino-substituted quinolones | |
| HU193597B (en) | Process for producing quinolin-carboxylic acid derivatives | |
| NZ211495A (en) | Preparation of quinoline carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: KYORIN SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |