FI75569B - ANALOGIFICATION OF FRUIT PROCESSING THERAPEUTIC NETWORK IMIDATION / 1,5-A / PYRIDINER. - Google Patents

ANALOGIFICATION OF FRUIT PROCESSING THERAPEUTIC NETWORK IMIDATION / 1,5-A / PYRIDINER. Download PDF

Info

Publication number
FI75569B
FI75569B FI822199A FI822199A FI75569B FI 75569 B FI75569 B FI 75569B FI 822199 A FI822199 A FI 822199A FI 822199 A FI822199 A FI 822199A FI 75569 B FI75569 B FI 75569B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
carboxy
hydroxymethyl
pyridine
Prior art date
Application number
FI822199A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI822199A0 (en
FI822199L (en
FI75569C (en
Inventor
Neville Ford
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI822199A0 publication Critical patent/FI822199A0/en
Publication of FI822199L publication Critical patent/FI822199L/en
Application granted granted Critical
Publication of FI75569B publication Critical patent/FI75569B/en
Publication of FI75569C publication Critical patent/FI75569C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40Acylated substituent nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/32Compounds having groups or groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55Acids; Esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57Nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84Nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

7556975569

Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien imidatso-[1,5-aJpyridiinien valmistamiseksi - Analogitörfarande för fram-ställning av terapeutiskt verkande imidazo[l,5-a]pyridinerAnalog method for the preparation of therapeutically active imidazo [1,5-a] pyridines - Analog-free method for the preparation of therapeutically active imidazo [1,5-a] pyridines

Kirjallisuudessa kuvatut imidatsotlf5-aJpyridiinit ovat pääasiassa ainoastaan bisyklisen rengassyteemin imidatso-osassa funktionaalisesti substituoituja. Niinpä on esim. 1-ja 3-aminoalkyyli-substituoituja imdiatso[lr5-a]pyridiinejä ja niiden tetrahydrojohdannaisia kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 16, 1272-1276 (1973).The imidazot1f-α-pyridines described in the literature are mainly only functionally substituted in the imidazo portion of the bicyclic ring system. Thus, for example, 1- and 3-aminoalkyl-substituted imdiazo [1,5-a] pyridines and their tetrahydro derivatives have been described in Journal of Medicinal Chemistry 16, 1272-1276 (1973).

Nyt on yllättäen havaittu, että imidtso[l,5-a]pyridiini-alkaanihapot ja niiden johdannaiset muodostavat erittäin tehokkaan ja korkeaspesifisen tromboksaani-syntetaasi-inhibiit-torien uuden luokan.It has now surprisingly been found that imidazo [1,5-a] pyridine alkanoic acids and their derivatives constitute a very potent and highly specific class of thromboxane synthetase inhibitors.

Edellä mainittujen etujen ja ominaisuuksien ansiosta tämän keksinnön mukaiset imidatso[l,5-a]pyridiinijohdannaiset ovat erittäin hyödyllisiä annettaessa niitä imettäväisille sellaisinaan tai kombinaationa, esim. sellaisten sairauksien hoitoon tai ehkäisyyn, joihin vaikuttaa tromboksaani-syntetaasin estyminen. Tällaisia sairauksia ovat myös kardio-vaskulaariset häiriöt, kuten tromboosi, ateroskleroosi, se-rebraaliset verettömyyskohtaukset, myokardiainfarkti, angina pectoris ja hypertensio; hengityshäiriöt, kuten astma; tulehdussairaudet ja syövät, kuten tuumorimetastaasit; ja migreeni .Due to the above advantages and properties, the imidazo [1,5-a] pyridine derivatives of this invention are very useful when administered to mammals as such or in combination, e.g., for the treatment or prevention of diseases affected by thromboxane synthetase inhibition. Such diseases also include cardiovascular disorders such as thrombosis, atherosclerosis, seebral anemia, myocardial infarction, angina pectoris, and hypertension; respiratory disorders such as asthma; inflammatory diseases and cancers such as tumor metastases; and migraines.

Tämä keksintö koskee näin ollen analogiamenetelmää imi-datso[1,5Jpyridiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on R2 /\-L.; • s · i 3The present invention therefore relates to an analogous process for the preparation of imidazo [1,5] pyridines of general formula (I) R 2 / L-L .; • s · i 3

CH2-A-BCH 2 A-B

2 75569 tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyä, jodia tai alempialkyy-liä, A tarkoittaa 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä tai 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä, B on karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai N-alempialkyylikarbamo-yyli, syaani tai hydroksimetyyli, jolloin "alempi"-tähteissä voi olla 1-4 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi .2 75569 or 5,6,7,8-tetrahydro derivatives thereof, wherein R 2 represents hydrogen, iodine or lower alkyl, A represents alkylene having 3 to 7 carbon atoms or alkenylene having 4 to 6 carbon atoms, B represents carboxy, Lower pialkoxycarbonyl , carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano or hydroxymethyl, the "lower" radicals having 1 to 4 carbon atoms, or salts thereof.

Yleisillä määritelmillä, joita tässä käytetään, on tämän keksinnön piirissä seuraavat merkitykset:The general definitions used herein have the following meanings within the scope of this invention:

Alkyleenitähde tarkoittaa 3-7 hiilitomia sisältävää alkyleeniä, joka voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin propyleeniä, butyleeniä, pentyleeniä tai heksyleeniä, jolloin mainitut tähteete ovat substituoi-mattomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alem-pialkyyliryhmällä, edellyttäen, että hiiliatomien lukumäärä ei ole enempää kuin 7.Alkylene residue means alkylene having 3 to 7 carbon atoms, which may be straight-chain or branched, and preferably represents propylene, butylene, pentylene or hexylene, said residue being unsubstituted or substituted by one or more lower carbon groups, provided that not more than 7.

Sanonta alkenyleeni tarkoittaa 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleenitähdettä, joka tähde voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin 1- tai 2-butenylee-niä, 1- tai 2-pentenyleeniä tai 1-, 2- tai 3-heksenyleeniä. Mainitut tähteet ovat substituoimatomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, edellyttäen, että hiiliatomien lukumäärä ei ole enemppä kuin 6.The expression alkenylene means an alkenylene residue having 4 to 6 carbon atoms, which residue may be straight-chain or branched and preferably denotes 1- or 2-butenylene, 1- or 2-pentenylene or 1-, 2- or 3-hexenylene. Said residues are unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl groups, provided that the number of carbon atoms does not exceed 6.

Alkynyleeni tarkoittaa 2-6 hiiliatomia sisältävää alky-nyleenitähdettä, joka on suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin propynyleeniä, 1- tai 2-butynyleeniä, 1- tai 2-pentynyleeniä tai 1-, 2- tai 3-heksynyleeniä. Nämä tähteet ovat substituoimattomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, jolloin hiiliatomien lukumäärä ei nouse yli kuuden.Alkynylene means an alkynylene residue having 2 to 6 carbon atoms which is straight-chain or branched and preferably means propynylene, 1- or 2-butynylene, 1- or 2-pentynylene or 1-, 2- or 3-hexynylene. These residues are unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl groups, the number of carbon atoms not exceeding six.

Maininta "alempi" määrittelee edellä esitetyt tai jälem-pänä seuraavat orgaaniset tähteet tai yhdisteet sellaisiksi, jotka sisältävä enintään 4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia.The term "lower" defines the organic residues or compounds mentioned above or below as containing up to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms.

3 755693 75569

Alempialkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esim. etyyliä, propyyliä tai butyyliä, erityisesti metyyliä .The lower alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms and means e.g. ethyl, propyl or butyl, especially methyl.

Alempialkoksikarbonyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa ja tarkoittaa esim. metoksikarbonyyliä, propok-sikarbonyyliä tai isopropoksikarbonyyliä, erityisesti etok-sikarbonyyliä. N-alempialkyyli-karbmaoyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa ja on esim. N-metyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai erityisesti N-etyylikarbamoyyli.The lower alkoxycarbonyl group contains 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety and means e.g. methoxycarbonyl, propoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl, especially ethoxycarbonyl. The N-lower alkylcarbmaoyl group contains 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety and is, for example, N-methylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl or especially N-ethylcarbamoyl.

Mainittujen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa B tarkoittaa karboksia, suoloja ja erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat esim. metalli- tai ammoniumsuo-lat, erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat? ensi sijassa helposti kiteytyvät ammoniumsuolat. Nämä johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esim. mono-, di-tai trialempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiiniesta tai (hydroksi-alem-pialkyyli tai aryyli-alempialkyyli)-alempialkyyliammonium-emäksistä, esim. metyyliamiinista, dietyyliamiinista, tri-etyyliamiinista, disykloheksyyliamiinista, trietanoliamii-nista, etyleenidiamiinista, tris-(hydroksimetyyli)-aminome-taanista tai bentsyyli-trimetyyliammoniumhydroksidista. Mainitut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja. Nämä valmistetaan mieluimmin sellaisten happojen kanssa, jotka muodos- 4 75569 tavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Happoja, joiden kanssa saadaan terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. vahvat mineraalihapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivety- tai bromivety-5 happo, rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo; tai orgaaniset hapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset kar-boni- tai sulfonihapot, esim. muurahais-, etikka-, propio-ni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, gluko-ni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, 10 palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosali-syyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfo-ni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, tolueeni-sulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniliini- tai syklohek-15 syylisulfamiinihappo; tai askorbiinihappo.Salts of said compounds of formula (I) in which B represents carboxy and in particular therapeutically useful salts are, for example, metal or ammonium salts, in particular alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. sodium, potassium, magnesium or calcium salts. ? primarily crystalline ammonium salts. These are derived from ammonia or organic amines, e.g. mono-, di- or trialempi- (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamine or (hydroxy-lower alkyl or aryl-lower alkyl) lower alkylammonium bases, e.g. methylamine. , triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris- (hydroxymethyl) aminomethane or benzyltrimethylammonium hydroxide. Said compounds of formula (I) form acid addition salts. These are preferably prepared with acids which form therapeutically useful acid addition salts. Acids with which therapeutically useful acid addition salts are obtained include, for example, strong mineral acids such as hydrohalic acids, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid; or organic acids, such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, gluconic, citric or , maleic, fumaric, hydroxymalein, fire grape, phenylacetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicylic acid, pamoic, nicotine, methanesulfone -, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfaniline or cyclohexylsulfamic acid; or ascorbic acid.

Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuksia, estäen selektiivisesti imettäväisillä tromboksaa-nimuodostumisen. Tämä esto on seuraus tromboksaani-synte-20 taasin selektiivisestä vähenemisestä. Yhdisteet ovat täten hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, joihin vaikuttaa imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset, tromboksaani-syntetaasin estyminen.The compounds of the invention have valuable pharmacological properties, e.g. cardiovascular effects, by selectively inhibiting thromboxane formation in mammals. This inhibition is the result of a selective reduction in thromboxane synthesis-20 again. The compounds are thus useful in the treatment of diseases affected by thromboxane synthetase inhibition in mammals, including humans.

Nämä vaikutukset voidaan todeta in vitro kokeilla tai 25 in vivo eläinkokeilla, mieluimmin imettäväisillä, esim.These effects can be demonstrated in in vitro experiments or in vivo animal experiments, preferably in mammals, e.g.

marsuilla, hiirillä, rotilla, kissoilla, koirilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan annostaa eläimille en-teraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, suonensisäisesti tai intraperito-30 neaalisesti, esim. liivatekapseleilla tai tärkkelyksiä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla suuruudeltaan noin 0,01 -100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,05 - 50 mg/kg/päivä, erityisesti noin 0,1 - 25 mg/kg/päivä.in guinea pigs, mice, rats, cats, dogs or monkeys. Said compounds may be administered to animals enterally or parenterally, preferably orally or subcutaneously, intravenously or intraperitoneally, e.g. in gelatin capsules or in the form of suspensions or aqueous solutions containing starches. The dose used may be in the range of about 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably about 0.05 to 50 mg / kg / day, especially about 0.1 to 25 mg / kg / day.

35 Seuraavat tietyissä lääketieteellisissä kokeissa saadut tulokset ovat osoituksena kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisista ominaisuuksista.The following results obtained in certain medical experiments demonstrate the advantageous properties of the compounds of formula (I).

5 755695 75569

Tromboksaani-syntetaasientsyymin estyminen in vitro voidaan todeta menetelmällä, jonka on esittänyt Sun, julkaisussa Biochem.Biophys.Res.Comm. 74, 1432 (1977). Testimenetelmä suoritetaan seuraavalla tavalla: l^C-arakidonihappoa inkuboidaan yhdessä entsyymiseospre-paraatin kanssa, joka muodostuu lampaan rakkularauhasen so-lubilisoidusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksygenaasista ja liuotettujen, ihmisen verihiutaleiden tromboksaani-syntetaasin raa'asta mikrosomivalmisteesta. Testattava yhdiste (liuotettu puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväliaineeseen. In-kubointijakson (30 minuuttia) loputtua prostaglandiini E2 (PFE2) pelkistetään prostaglandiini R2a:n ja F2S:n seokseksi [PGF2(a+B)l lisäämällä natriumboorihydridiä. Radioaktiiviset tuotteet ja ylimääräinen substraatti uutetaan etikka-happoetyyliesterillä ja uute haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan asetoniin, siirretään tipoittain ohutkerroskroma-tografialevyille ja kromatografoidaan liuotinsysteemillä tolueeni:asetoni:jääetikka [100:100:3 (tilavuus)]. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan. Tromboksaani B2:n (Txb2> ja PGF20t+f3:n vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja mitataan. Testattavan yhdisteen jokaiselle konsentraatiol-le lasketaan lukuarvojen TXB2/PGF20146 osamäärä ja ICsQ-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testattavan yhdisteen se konsentraatio, jossa osamäärä TxB2/PGF2a+3 pienenee 50%: iin kontrolliarvosta.In vitro inhibition of the thromboxane synthetase enzyme can be detected by the method of Sun, Biochem.Biophys.Res.Comm. 74, 1432 (1977). The test method is performed as follows: 1C-arachidonic acid is co-incubated with an enzyme mixture preparation consisting of solubilized and partially purified prostaglandin cyclooxygenase from ovine vesicles and dissolved human platelet thromboxane synthetase microtase synthetase. The test compound (dissolved in buffer or, if necessary, a small amount of ethanol) is added to the incubation medium. At the end of the incubation period (30 minutes), prostaglandin E2 (PFE2) is reduced to a mixture of prostaglandin R2a and F2S [PGF2 (a + B) 1 by the addition of sodium borohydride. The radioactive products and excess substrate are extracted with ethyl acetate and the extract is evaporated to dryness. The residue is dissolved in acetone, transferred dropwise to thin-layer chromatography plates and chromatographed on a solvent system toluene: acetone: glacial acetic acid [100: 100: 3 (v / v)]. Radioactive zones are located. The bands of thromboxane B2 (Txb2> and PGF20t + f3) are transferred to liquid scintillation counting tubes and measured. PGF2α + 3 decreases to 50% of control.

Keksinnön mukaisille yhdisteille saadaan seuraavan taulukon mukaiset arvot: 6The values according to the following table are obtained for the compounds according to the invention:

Taulukko 7 5 5 6 9Table 7 5 5 6 9

Yhdiste -CH2-A-B IC50 (nM) esim. soluvapaassa testi- n:o systeemissä_ ___tromboksaanisyntetaasi 8 -(CH2)4COOH 41 2 -(CH2>5COOH 3 3/b -(CH2)βΟΟΟΗ 5 3/c -(CH2)7COOH 21 16 -(CH2)3C(CH3)2CH2COOH 18 10 -(CH2)5CONH2 77 11 -(CH2)5CONHCH3 270 12 -(CH2)5CON(CH3)2 550 5 -(CH2)4“CN 1500 4 -(CH2)5”CN 630 13 -(CH2>5CH2OH 280 1 -(CH2)5COOC2H5 330 15/c 5,6,7,8-tetrahydro-(CH2)4COOH 290 15/b 5,6,7,8-tetrahydro-(CH2)5COOH 85 15/a 5/6/7,8-tetrahydro-(CH2>6cOOH 14 21 -(CH2)3~CH=CH-COOH 4,8 23 -(CH2)5-CH=CH-COOH 40Compound -CH2-AB IC50 (nM) e.g. in cell-free test no. System____thromboxane synthetase 8 - (CH2) 4COOH 41 2 - (CH2> 5COOH 3 3 / b - (CH2) βΟΟΟΗ 5 3 / c - (CH2) 7COOH 21 16 - (CH2) 3C (CH3) 2CH2COOH 18 10 - (CH2) 5CONH2 77 11 - (CH2) 5CONHCH3 270 12 - (CH2) 5CON (CH3) 2 550 5 - (CH2) 4 'CN 1500 4 - (CH2 ) 5 ”CN 630 13 - (CH2> 5CH2OH 280 1 - (CH2) 5COOC2H5 330 15 / c 5,6,7,8-tetrahydro- (CH2) 4COOH 290 15 / b 5,6,7,8-tetrahydro- (CH2) 5COOH 85 15 / a 5/6 / 7,8-tetrahydro- (CH2> 6cOOH 14 21 - (CH2) 3 ~ CH = CH-COOH 4.8 23 - (CH2) 5-CH = CH-COOH 40

In vitro vaikutus prostaglandiini-syklo-oksygenaasiin määritetään Takeguchi et al.:in esittämän menetelmän erään modifikaation mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Biochemistry 10, 2372 (1971). Testimenetelmä on seuraava:The in vitro effect on prostaglandin cyclooxygenase is determined according to a modification of the method of Takeguchi et al., Presented in Biochemistry 10, 2372 (1971). The test method is as follows:

Lampaan rakkularauhasen lyofilisoituja mikrosomeja käytetään entsyymipreparaattina prostaglandiini-synteesissä. l^c-arakidonihapon muuttuminen PGE2:ksi mitataan. Testattavat yhdisteet (liuotettu puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandii- 75569 nit uutetaan ja erotetaan ohutkerroskromatografisesti. Levyt tutkitaan, PGE2:ta vastaavat radioaktiiviset vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja niiden radioaktiivisuus lasketaan. Estymisen IC^Q-arvot määritetään graafi-5 sesti. Tämä arvo tarkoittaa sitä testattavan yhdisteen kon-sentraatiota, joka pienentää syntetisoidun PGE2:n määrää 50%:11a.Lyophilized microsomes of the sheep vesicle are used as an enzyme preparation in prostaglandin synthesis. The conversion of 1β-arachidonic acid to PGE2 is measured. Test compounds (dissolved in buffer or, if necessary, a small amount of ethanol) are added to the incubation mixture. Prostaglandins 75569 are extracted and separated by thin layer chromatography. The plates are examined, the radioactive zones corresponding to PGE2 are transferred to liquid scintillation counting tubes and their radioactivity is counted. The IC 50 values of the inhibition are determined graphically. This value refers to the concentration of test compound that reduces the amount of PGE2 synthesized by 50%.

In vitro vaikutus prostasykliini-(PG^)-syntetaasiin mitattiin menetelmällä, jonka on esittänyt Sun et ai., Pros- 10 taglandins JM, 1055 (1977). Testimenetelmä on seuraava: 14 C-arakidonihappoa inkuboidaan yhdessä entsyymiseoksen kanssa, joka muodostuu lampaan rakkularauhasen solubilisoi-dusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksy-genaasista ja raa'asta PG^-syntetaasista, joka on naudan 15 aortasta saadun mikrosomifraktion muodossa.The in vitro effect on prostacyclin (PG 2) synthetase was measured by the method of Sun et al., Prostaglandins JM, 1055 (1977). The test method is as follows: 14 C-arachidonic acid is co-incubated with a mixture of enzymes consisting of solubilized and partially purified prostaglandin cyclooxygenase from the sheep bladder gland and crude PG 2 synthetase in the form of a microsomal fraction of bovine aorta.

Testattava yhdiste (liuotettuna puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli-aineeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 mmolaarisessa tris-HCl:ssä (pH 7,5) 30 minuuttia 37°C:ssa, hapotetaan pH-20 arvoon 3 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin ja siirretään ohutkerroslevyille sekä kromatografoidaan käyttäen liuotinsysteemiä, jonka Sun et ai. ovat esittäneet. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan detektorilla. 6-keto-25 PGF^ a:aa (prostasykliini-biotransformaation pysyvä lopputuote) ja PGE2:ta vastaavat vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja lasketaan. 6-keto-PGF^ a/PGF2:n lukuarvojen osamäärä lasketaan käytetyn testattavan yhdisteen kullekin konsentraatiolle. Estymisen IC^Q-arvot laske-30 taan graafisesti. Tämä arvo on testattavan yhdisteen se konsentraatio, jossa osamäärä 6-keto-PGF1 a/PGF2 pienenee 50%:iin kontrolliarvosta.The test compound (dissolved in buffer or, if necessary, a small amount of ethanol) is added to the incubation medium. The reaction mixture is incubated in 100 mM Tris-HCl (pH 7.5) for 30 minutes at 37 ° C, acidified to pH 20 and extracted with ethyl acetate. The extract is evaporated to dryness, the residue is dissolved in acetone and transferred to thin-layer plates and chromatographed using a solvent system described by Sun et al. have submitted. Radioactive zones are located with a detector. The bands corresponding to 6-keto-25 PGF1α (a stable end product of prostacyclin biotransformation) and PGE2 are transferred to liquid scintillation counting tubes and counted. The quotient of the numerical values of 6-keto-PGF1α / PGF2 is calculated for each concentration of test compound used. The IC 50 values of the inhibition are calculated graphically. This value is the concentration of test compound at which the quotient of 6-keto-PGF1α / PGF2 decreases to 50% of the control value.

Tromboksaani-plasma-arvon väheneminen in vivo määritetään annostamalla marsuille testattavaa yhdistettä seu-35 raavalla tavalla: 8 75569The decrease in thromboxane plasma levels in vivo is determined by administering the test compound to guinea pigs as follows: 8 75569

Marsut käsitellään testattavalla aineella tai kantaja-aineella ja 2 tuntia myöhemmin injektoidaan niihin arakido-nihappoa (40 mg/kg) intraperitoneaalisesti. Tunnin kuluttua arakidonihappoannostuksesta otetaan eläimistä verikokeet.The guinea pigs are treated with the test substance or vehicle and injected 2 hours later with arachidonic acid (40 mg / kg) intraperitoneally. One hour after the arachidonic acid dose, the animals are bled.

5 Määrätystä yksikkömäärästä jokaista plasmanäytettä määritetään tromboksaani £*2 ja toisesta yksikkömäärästä 6-keto-PGF^a, tromboksaani A2:n stabiilit metaboliitit vast, pros-tasykliini (PGI2).5 From a defined number of units, each plasma sample is assayed for thromboxane ε * 2 and for a second unit amount of 6-keto-PGF 2α, the stable metabolites of thromboxane A2, prostacyclin (PGI2).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita 10 tromboksaanisyntetaasi—irthibiittoreita. Tehokkaissa annos-tasoissa ja niiden yläpuolella eivät edulliset prostasyklii-ni-syntetaasit eivätkä prostaglandiinisyklo-oksygenaasi-ent-syymisysteemit inkiboidu.The compounds of formula (I) are very potent thromboxane synthetase inhibitors. At and above effective dose levels, the preferred prostacyclin synthetases and prostaglandin cyclooxygenase enzyme systems are not incubated.

IC^Q-arvo keksinnön mukaisella yhdisteellä, esim.IC 50 value of a compound of the invention, e.g.

15 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiinillä on 3 x —9 10 moolia tromboksaani-syntetaasin estymiselle, kun taas prostasykliini-syntetaasin ja prostasykliini-syklo-oksyge- naasin estymiselle IC,-n“arvo on kulloinkin suurempi kuin -4 1 x 10 moolia.5- (5-Carboxypentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine has 3 x -9 10 moles for inhibition of thromboxane synthetase, while inhibition of prostacyclin synthetase and prostacyclin-cyclooxygenase has an IC is in each case greater than -4 1 x 10 moles.

20 Keksinnön mukainen yhdiste, esim. 5-(5-karboksipentyy li) -imidatso.(l , 5-a) pyridiini alentaa myös tromboksaani B2: n plasmatasoa yli 50%:11a marsuilla, niinkin alhaisella oraalisella annoksella kuin 0,25 mg:lla/kg. Tällä tai korkeammilla oraalisilla annoksilla ei havaita merkittävää 25 prostasykliinin vähenemistä.A compound of the invention, e.g. 5- (5-carboxypentyl) imidazo (1,5-a) pyridine, also reduces the plasma levels of thromboxane B2 by more than 50% in guinea pigs, at oral doses as low as 0.25 mg: O / kg. At this or higher oral doses, no significant reduction in prostacyclin was observed.

Edellä esitettyjen edullisten ominaisuuksien perusteella ovat keksinnön mukaiset yhdisteet erittäin arvokkaita imettäväiselle, mukaan lukien ihmiset, spesifisesti terapeuttisina aineina. Niinpä esim. tromboemboliassa tämä trom-30 boksaani-syntetaasi-entsyymin spesifinen estovaikutus vähentää arakidonihapon aiheuttamaa verihiutaleiden aggre-gaatiota, joka seikka on merkittävä verihyytyrnien muodostumisessa. Kokeellisesti pidetään hyytymisajan pidentämistä rotalla merkkinä edullisesta antitromboottisesta vaikutuk-35 sesta. Tämän keksinnön mukaiset imidatso(1,5-a)pyridiinit 9 75569 pidentävät hyytymisaikaa. Tämä vaikutus havaitaan esim. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[1,5-a]pyridiinillä, annostettaessa yhdistettä rotalle intraperitoneaalisesti annoksen ollessa noin 1 mg/kg, tai tätä pienempi.Based on the advantageous properties set forth above, the compounds of the invention are of great value to mammals, including humans, as specific therapeutic agents. Thus, for example, in thromboembolism, this specific inhibitory effect of the enzyme tromoxan 30 synthetase reduces the platelet aggregation caused by arachidonic acid, which is a significant factor in the formation of blood clots. Experimentally, prolongation of clotting time in the rat is considered a sign of a beneficial antithrombotic effect. The imidazo (1,5-a) pyridines of this invention prolong the clotting time. This effect is observed, e.g., with 5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine, when the compound is administered to rats intraperitoneally at a dose of about 1 mg / kg, or less.

Edullisiin vaikutuksiin hengityshäiriöiden yhteydessä viittaa se tosiasia, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet antavat suojan sellaista äkillistä kuolemaa vastaan, joka on seuraus arakidonihapon aiheuttamasta keuhko-obstruktiosta. Niinpä suojaa esim. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[l,5-a]~ pyridiini hiirtä äkilliseltä kuolemalta oraalisesti annostettavan annoksen ollessa 100 mg/kg.Advantageous effects in the treatment of respiratory disorders are indicated by the fact that the compounds of this invention provide protection against sudden death resulting from pulmonary obstruction caused by arachidonic acid. Thus, for example, 5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine protects the mouse from sudden death at an oral dose of 100 mg / kg.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, mieluimmin siten, ettäThe compounds of this invention are prepared according to methods known per se, preferably such that

1) yhdiste, jonka kaava on VI1) a compound of formula VI

VIVI

CH2MCH2M

jossa kaavassa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 on vety tai alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VIIwherein M represents an alkali metal, R 2 is hydrogen or lower alkyl, is reacted with a compound of formula VII

HO - A - B' VIIHO - A - B 'VII

mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' tarkoittaa karboksia, trialkoksimetyyliä, karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, syaania, eet-teröityä hydroksimetyyliä tai halogeenimetyyliä, ja saatu kaavan Ia mukainen yhdiste 75569 10 f* i ϊ* N A/ ia CH2-A-B· (a) jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, muutetaan osittaisella tai täydellisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyy-liä tai karboksia tai (b) jossa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa syaania tai (c) jossa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä.with a halide or methane or p-toluenesulphonic acid ester of the compound of formula I, wherein A is as defined above, B 'is carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, etherified hydroxymethyl or halomethyl, and the compound of formula I 75569 10 f * i ϊ * NA / ia CH2-AB · (a) in which B 'represents trialkoxymethyl, is converted by partial or complete hydrolysis to a compound of formula I in which B represents lower alkoxycarbonyl or carboxy or (b) in which B' represents halomethyl , by reaction with cyanide ions, is converted to a compound of formula I wherein B is cyano or (c) wherein B 'is etherified hydroxymethyl is hydrolysed to a compound of formula I wherein B is hydroxymethyl.

Reaktiokykyisiä, organometallisia, kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa M tarkoittaa alkalimetalliatomia, voidaan saada metalloimalla sopivasti metyyli-substituoituja imidat-so[l,5-l]pyridiinejä. Niinpä esim. julkaisun Journal of Organic Chemistry 40, 1210 (1975) mukaisesti valmistettu 5-me-tyyli-imidatso[l,5-a]pyridiini saatetaan reagoimaan reaktio-kykyisen metalloivan aineen kanssa, esim. butyylilitiumin tai litium-di-isopropyyliamidin kanssa inertissä liuottimes-sa, esim. tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on alle huoneen lämpötilan, mieluimmin noin -50°C:ssa.Reactive organometallic compounds of formula (VI) in which M represents an alkali metal atom can be obtained by metallation of suitably methyl-substituted imidazo [1,5-1] pyridines. Thus, for example, 5-methylimidazo [1,5-a] pyridine prepared according to Journal of Organic Chemistry 40, 1210 (1975) is reacted with a reactive metallizing agent, e.g. butyllithium or lithium diisopropylamide. in an inert solvent, e.g. tetrahydrofuran at a temperature below room temperature, preferably at about -50 ° C.

Kaavan (VI) mukaisen välituotteen kondensaatio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa tapahtuu mieluimmin lämpötilassa, joka on noin -75°C - +50°C. Kun B' tarkoittaa karboksia tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, silloin valmistetaan ensin sopiva metallisuola, esim. vastaavan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen litiumsuola ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen välituotteen 11 kanssa. 755 69The condensation of an intermediate of formula (VI) with a reactive functional derivative of a compound of formula (VII) preferably takes place at a temperature of about -75 ° C to + 50 ° C. When B 'represents carboxy or N-lower alkylcarbamoyl, a suitable metal salt, e.g. a lithium salt of a reactive functional derivative of a compound of formula (VII), is first prepared and reacted with intermediate 11 of formula (VI). 755 69

Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi perustuu siihen, ettäAnother process for the preparation of compounds of formula (I) is based on the fact that

2) yhdiste, jonka kaava on VIII2) a compound of formula VIII

» A A»A A

s VIIIs VIII

I f M SR' M _-yI f M SR 'M _-y

jossa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä ja R5 tarkoittaa alempialkyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan IXwherein M represents an alkali metal, R 2 represents hydrogen or lower alkyl and R 5 represents lower alkyl, is reacted with a compound of formula IX

HOCH2 - A - B' IXHOCH2 - A - B 'IX

mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' on karboksi, trialkoksimetyyli, karbamo-yyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, syaani, eetteröity hyd-roksimetyyli tai halogeenimetyyli, saadussa yhdisteessä, jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, halogeenimetyyliä tai eetteröityä hydroksimetyyliä, ryhmä B' muutetaan ryhmäksi B, kuten menetelmävaihtoehdossa 1) on esitetty, ja saatu yhdiste desulfuroidaan reaktiolla Raney-nikkelin kanssa.with a halide or methane or p-toluenesulfonic acid ester of the compound of formula wherein A 'is as defined above, B' is carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, etherified hydroxymethyl or halomethyl, in the resulting compound wherein B 'represents trialkoxymethyl, halomethyl or etherified hydroxymethyl, group B' is converted to group B as shown in process variant 1), and the resulting compound is desulfurized by reaction with Raney nickel.

Kaavan (VIII) mukaisen organometallisen välituotteen valmistaminen ja sitä seuraava kondensaatio suoritetaan kuten edellä on esitetty sekä julkaisussa Tetrahdron Letters 21, 2195-2196 (1980) esitetyllä tavalla. Rikin poistaminen tapahtuu mieluimmin rikkiäpoistavalla katalysaattorilla, kuten Raney-nikkelillä liuottimessa, esim. etanolissa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa.The preparation of the organometallic intermediate of formula (VIII) and the subsequent condensation are carried out as described above and as described in Tetrahdron Letters 21, 2195-2196 (1980). The desulfurization is preferably carried out with a desulfurizing catalyst such as Raney nickel in a solvent, e.g. ethanol, preferably at elevated temperature.

Edelleen voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa siten, ettäFurthermore, the compounds of formula (I) may be prepared by:

3) yhdiste, jonka kaava on XI3) a compound of formula XI

12 75569 /s__/'12 75569 / s __ / '

!V* \.^H! V * \. ^ H

| k ch2-a-b" jossa symbolit R2* ja R2" tarkoittavat vetyä tai alempial-kyyliä, A tarkoittaa samaa kuin edellä ja B" tarkoittaa kar-boksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai N-alempi-alkyylikarbamoyyliä, syaania, hydroksimetyyliä, alempialka-noyylioksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä tai halogee-nimetyyliä, rengassuljetaan kaavan Ib ✓\ Jti i yi S. A./ Ib CH2-A~B" mukaiseksi yhdisteeksi ja saatu yhdiste (a) jossa B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on syaani tai (b) jossa B" tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä tai alempialkanoyylioksia, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä.| k ch2-ab "wherein R 2 * and R 2" represent hydrogen or lower alkyl, A is as defined above and B "is carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, hydroxymethyl, lower alkoxyloxymethyl, etherified hydroxymethyl or halomethyl, ring-capped to give a compound of formula Ib ✓ \ Jti i yi SA / Ib CH2-A-B "and the resulting compound (a) wherein B" represents halomethyl by reaction with cyanide ions is converted to a compound of formula I , wherein B is cyano or (b) wherein B "represents etherified hydroxymethyl or lower alkanoyloxy, is hydrolyzed to a compound of formula I wherein B represents hydroxymethyl.

Kaavan (XI) mukaisen amidin rengassulkeminen suoritetaan mieluimmin Lewis-hapolla, esim. polyfosforihapolla, fosfori-oksikloridillä tai polyfosfaattiesterillä, mahdollisesti iner-tissä liuottimessa, esim. tolueenissa lämpötilassa, joka on välillä 25-150°C, mieluimmin 50-120°C.The ring closure of the amide of formula (XI) is preferably carried out with a Lewis acid, e.g. polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride or polyphosphate ester, optionally in an inert solvent, e.g. toluene at a temperature between 25-150 ° C, preferably 50-120 ° C.

Kaavan (XI) mukaiset amidit valmistetaan asyloimalla yhdiste, jonka kaava (XII) on 13 R· 75569 I2 y \ /\ I JJ NH2 (XII) m CH0-a-B" jossa jokainen symboleista R2', A ja B" tarkoittavat samaa kuin edellä, karboksyylihapolla, jonka kaava (XIII) on R2n - COOH (XIII) jossa R2" tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän reaktioky-kyisellä, funktionaalisella johdannaisella.Amides of formula (XI) are prepared by acylation of a compound of formula (XII) 13 R · 75569 I2 y \ / J I NH2 (XII) m CH0-aB "wherein each of the symbols R2 ', A and B" has the same meaning as above. , a carboxylic acid of formula (XIII) is R 2n - COOH (XIII) wherein R 2 "is as defined above, or a reactive functional derivative thereof.

Kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiä, funktionaalisia johdannaisia ovat mieluimmin happohalogeni-dit, yksinkertaiset tai seka-anhydridit, esim. happokloridi, happoanhydridi (R"2CO)20 tai seka-anhydridi. Tämä voidaan valmistaa alempialkiksikarbonyyli-halogenidista, esim. kloo-rimuurahaishappoetyyliesteristä tai estyneestä alempialkano-yylihalogenidista, esim. pivaloyylikloridista, sinänsä tunnetulla tavalla.Reactive functional derivatives of the compounds of formula (XIII) are preferably acid halides, simple or mixed anhydrides, e.g. acid chloride, acid anhydride (R "2CO) 2 O or mixed anhydride. or a hindered lower alkanoyl halide, e.g. pivaloyl chloride, in a manner known per se.

Kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisten yhdisteiden konden-saatio (kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden asylointi) tapahtuu joko spontaanisti, esim. kuumentamalla muurahaishapon kanssa, tai kondensaatioaineiden, kuten disubstituoitujen karbodi-imidien, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa .The condensation of compounds of formulas (XII) and (XIII) (acylation of compounds of formula (XII)) takes place either spontaneously, e.g. by heating with formic acid, or in the presence of condensing agents, such as disubstituted carbodiimides, e.g. dicyclohexylcarbodiimide.

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ayslointi kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella, esim. asetyylikloridilla tai etikka-happoanhydridillä, suoritetaan mieluimmin orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa.Aysylation of compounds of formula (XII) with a reactive, functional derivative of compounds of formula (XIII), e.g. acetyl chloride or acetic anhydride, is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base, e.g. potassium carbonate or triethylamine.

Kaavan (XII) mukaiset amiinit voidaan saada esim. vastaavasti substituiduista 2-(syaani tai hydroksi-imino-alem- 75569 14 pialkyyli)-pyridiineistä pelkistämällä, esim. hydraamalla katalysaattorin, kuten palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa, tai käsittelemällä kemaillisella pelkistysaineel-la, esim. boraanilla tai natriumsyaaniboorihydridillä. Pel-kistysaine valitaan aina muiden, molekyylissä esiintyvien funktionaalisten ryhmien mukaan. Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan saada myös aminoimalla vastaavasti substituoi-dut ja reaktiokykyiset, esteröidyt 2-(hydroksimetyyli)-pyri-diinit.The amines of formula (XII) can be obtained, for example, from the correspondingly substituted 2- (cyano or hydroxyimino-lower alkyl) pyridines by reduction, e.g. hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium-carbon catalyst, or by treatment with a chemical reducing agent. , e.g. with borane or sodium cyanoborohydride. The reducing agent is always selected according to the other functional groups present in the molecule. Compounds of formula (XII) may also be obtained by amination of correspondingly substituted and reactive esterified 2- (hydroxymethyl) pyridines.

Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyleeniketjua, perustuu siihen, ettäAnother process for the preparation of compounds of formula (I) in which A represents a straight-chain or branched alkylene chain is based on the fact that

4) yhdiste jonka kaava on XIV4) a compound of formula XIV

• IBCSt w• IBCSt w

CH=CH-A'-BCH = CH-A'-B

jossa A' tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää alky leeni-, alkenyleeni- tai alkynyleenitähdettä, ja R2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan.wherein A 'represents an alkylene, alkenylene or alkynylene residue having up to 6 carbon atoms, and R 2 and B have the same meaning as above, are hydrogenated.

Reaktio suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. mieluimmin vedyllä katalysaattorin, esim. palladiumin läsnäollessa.The reaction is carried out according to methods known per se, e.g. preferably with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. palladium.

Kaavan (XIV) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdiste, jonka kaava (XV) on /\ J* KJÖThe starting materials of formula (XIV) can be prepared, e.g., by condensing a compound of formula (XV) with / \ J * KJÖ

CHOCHO

(ssatu esim. saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan dimetyyliformamidin kanssa ja suorittamalla sen jäi- 15 755 6 9 keen desulfonointi Raney-nikkelillä) Wittig-reaktiolla, esim. tri-alempialkyyli-4-fosfonokrotonaatilla vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa.(e.g., by reacting a compound of formula (VIII) with dimethylformamide and desulfonizing its residue with Raney nickel) by a Wittig reaction, e.g., tri-lower alkyl 4-phosphonocrotonate in the presence of a strong base, e.g. sodium hydride.

Eräs toinen menetelmä kaavan (li mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, mieluimmin sellaisten yhdisteiden, joissa A tarkoittaa alkyleenitähdettä, perustuu siihen, ettäAnother process for the preparation of compounds of formula (II), preferably compounds in which A represents an alkylene residue, is based on the fact that

5) yhdisteessä, jonka kaava on XVI5) in a compound of formula XVI

✓\_£. t A>✓ \ _ £. t A>

H./ \/ XVIH. / \ / XVI

CH2-A-CCH 2 -A-C

jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja C tarkoittaa formyyliä, alempialkanoyyliä, halogeenimetyyliä, dikarboksi-metyyliä, karboksikarbonyyliä, vinyyliä tai di(alempialkok-si)metyyliä, muunnetaan C karboksiryhmäksi mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa, ja haluttaessa (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydro-johdannaisten valmistamiseksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7-, ja 8-asemassa, hyd-rataan,wherein R 2 and A are as defined above and C is formyl, lower alkanoyl, halomethyl, dicarboxymethyl, carboxycarbonyl, vinyl or di (lower alkoxy) methyl, C is converted to a carboxy group, optionally by extending chain A as defined, and if desired (a) To prepare 5,6,7,8-tetrahydro derivatives of the compounds of formula I, the obtained compound of formula I which is not hydrogenated at the 5-, 6-, 7-, and 8-positions is hydrogenated,

(b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B(b) for the preparation of compounds of formula I wherein B is carboxy, a compound of formula I wherein B is

on alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on syaani, hydrolysoidaan osittain, (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, pelkistetään, 16 755 69is lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or cyano, hydrolysed, (c) to prepare compounds of formula I wherein B is carbamoyl, a compound of formula I wherein B is cyano is partially hydrolysed, (d) to prepare compounds of formula I wherein B is hydroxymethyl , a compound of formula I wherein B is carboxy or lower alkoxycarbonyl is reduced, 16 755 69

(e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B(e) for the preparation of compounds of formula I wherein B is carboxy, a compound of formula I wherein B is

on hydroksimetyyli, hapetetaan, (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2~ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi, muutetaan happohalogenidiksi ja saatetaan reagoimaan diatso-metaanin kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan nikkelikarbonyylin kanssa, (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on N-alempialkyylikarbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli tai karboksi, saatetaan reagoimaan alempialkyyliamiinin kanssa, (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on jodi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jodataan, (j) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on alkyleeni, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on alkenyleeni, hydrataan ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeeri- tai rasemaattiseos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipo-deiksi.is hydroxymethyl, oxidized, (f) to prepare compounds of formula I wherein B is carboxy and A is extended by a terminal CH 2 group, the resulting compound of formula I wherein B is carboxy is converted to an acid halide and reacted with diazomethane, (g) reacting a compound of formula I wherein B is hydroxymethyl with nickel carbonyl to give compounds of formula I wherein B is carboxy and A is extended by a terminal CH 2 group; (h) preparing compounds of formula I wherein B is N-lower alkylcarbamoyl, a compound of formula I wherein B is lower alkoxycarbonyl or carboxy is reacted with a lower alkylamine, (i) to give compounds of formula I wherein R 2 is iodine, a compound of formula I wherein R 2 is hydrogen is iodinated , (j) for the preparation of compounds of formula I wherein A is alkylene, a compound of formula I wherein A is alkenyl is obtained ene, hydrogenating and / or optionally converting the resulting free compound to a salt or the resulting salt to the free compound or another salt and / or optionally separating the resulting mixture of isomers or racemates into individual isomers or racemates and / or cleaving the resulting racemates into optical antipodes.

Karboksiryhmäksi muutettavissa olevia tähteitä ovat esim. esteröidyt karboksiryhmät, anhydroidut karboksiryh-mät, mukaan lukien vastaavat asymmetristen ja sisäisten an-hydridien ryhmät, amidoidut karboksiryhmät, syaani, ami- 75569 17 dinoryhmät, mukaan lukien sykliset amidinoryhmät, kuten 5-tetratsolyyli, iminoeetteriryhmät, mukaan lukien sykliset iminoeetteriryhmät, kuten esim. alempialkyylillä substituoi-dut 2-oksatsolinyyli- tai dihydro-2-oksatsolinyyliryhmät, 5 myös hydroksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, alempi- alkanoyylioksimetyyli, trialkoksimetyyli, asetyyli, trihalo-geeniasetyyli, halogeenimetyyli, karboksikarbonyyli (COCOOH), metyyli, formyyli (CHO), di-alempialkoksimetyyli, alkyleeni-dioksimetyyli, vinyyli tai diatsoasetyyli. Karboksiryhmän 10 muuttamisen kanssa samanaikaisesti voidaan ketjua A pidentää sen määritelmän puitteissa.Residues that can be converted to a carboxy group include, for example, esterified carboxy groups, anhydrated carboxy groups, including the corresponding groups of asymmetric and internal anhydrides, amidated carboxy groups, cyano, amidino groups, including cyclic amidino groups, such as 5-tetrazole groups. including cyclic iminoether groups such as, for example, lower alkyl-substituted 2-oxazolinyl or dihydro-2-oxazolinyl groups, also hydroxymethyl, etherified hydroxymethyl, lower alkanoyloxymethyl, trialkoxymethyl, acetyl, trihalocarboxyethyl, halogenomethyl, halogenated formyl (CHO), di-lower alkoxymethyl, alkylene dioxymethyl, vinyl or diazoacetyl. Simultaneously with the modification of the carboxy group 10, the chain A can be extended within its definition.

Karboksiryhmäksi muuttaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten tässä tai esimerkeissä esitetään, esim. solvolyyttisesti, kuten hydrolyyttisesti tai asido-15 lyyttisesti tai pelkistäen (esteröidyt karboksiryhmät).The conversion to the carboxy group takes place by methods known per se, as shown here or in the examples, e.g. solvolytically, such as hydrolytically or acidolytically, or by reduction (esterified carboxy groups).

Niinpä esim. trikloorietyyli tai 2-jodietyyliesteri muutetaan karboksyylihapoksi pelkistäen esim. sinkillä ja karboksyyli-hapolla veden läsnäollessa. Bentsyyliesteri tai nitro-bent-syyliesteri voidaan muuttaa karboksiryhmäksi hydraamalla 20 katalyyttisesti, viimeksi mainittu myös kemiallisilla pel-kistysaineilla, esim. natriumditioniitilla tai sinkillä ja karboksyylihapolla. Edelleen voidaan esim. tert.-butyylies-teri lohkaista pois myös esim. trifluorietikkahapolla.Thus, for example, trichloroethyl or 2-iodoethyl ester is converted to a carboxylic acid by reduction with, for example, zinc and a carboxylic acid in the presence of water. The benzyl ester or nitro-benzyl ester can be converted to a carboxy group by catalytic hydrogenation, the latter also with chemical reducing agents, e.g. sodium dithionite or zinc and a carboxylic acid. Furthermore, e.g. tert-butyl ester can also be cleaved off with e.g. trifluoroacetic acid.

Ryhmän C pelkistyksessä voi alkenyleeni- tai alkiny-25 leeniketju A muuttua vastaavaksi alkyleeniketjuksi.In the reduction of group C, the alkenylene or alkynylene chain A can be converted to the corresponding alkylene chain.

Edelleen voidaan kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa asetyyliä, hapettavasti lohkaista vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia. Lähtöaine muutetaan ensin kaavan (XVI) mukaiseksi 30 yhdisteeksi, jossa C tarkoittaa trihalogeeniasetyyliä, esim. tribromi- tai trijodiasetyyliä, esim. käsittelemällä nat-riumhypobromiitiliä ja tämän jälkeen suoritetaan poisloh-kaisu esim. vesipitoisella emäksellä, esim. natriumhydrok-sidilla.Furthermore, compounds of formula (XVI) wherein C represents acetyl can be oxidatively cleaved to the corresponding compounds of formula (I) wherein B represents carboxy. The starting material is first converted to a compound of formula (XVI) wherein C represents trihaloacetyl, e.g. tribromo or triiodoacetyl, e.g. by treatment with sodium hypobromite and then cleaved off with e.g. an aqueous base, e.g. sodium hydroxide.

18 7556918 75569

Kaavan (XVI) mukaisia lähtöaineita, joissa C tarkoittaa asetyyliä, voidaan valmistaa lähtemällä kaavan (Ib) mukaisista yhdisteistä, joissa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, käsittelemällä asetetikkahappo-alempialkyyliesterillä, esim. 5 asetetikkahappo-etyyliesterillä emäksen, esim. natriumhyd-ridin läsnäollessa ja suorittamalla tämän jälkeen hydrolyy-si vahvalla emäksellä, esim. vesipitoisella natriumhydrok-sidilla.Starting materials of formula (XVI) wherein C is acetyl may be prepared starting from compounds of formula (Ib) wherein B 'is halomethyl by treatment with acetic acid lower alkyl ester, e.g. acetic acid ethyl ester in the presence of a base, e.g. sodium hydride and carrying out this then hydrolysis with a strong base, e.g. aqueous sodium hydroxide.

Kaavan (XVI) mukaiset lähtöaineet, joissa C tarkoittaa 10 karboksikarbonyyliä (COCOOH), muutetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, termisellä käsittelyllä tai hapetuksella. Tällöin lähtöaine kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, esim. noin 200°:seen lasijauheen läsnäollessa, tai sitä käsitellään esim. vetyperoksi-15 dilla emäksisen aineen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa .The starting materials of formula (XVI) in which C represents 10 carboxycarbonyl (COCOOH) are converted to the compounds of formula (I) in which B represents carboxy by heat treatment or oxidation. In this case, the starting material is heated to an elevated temperature, e.g. to about 200 ° in the presence of glass powder, or it is treated, e.g. with hydrogen peroxide, in the presence of a basic substance, e.g. sodium hydroxide.

Kaavan (XVI) mukaisia lähtöaineita, joissa C tarkoittaa ryhmää COCOOH, voidaan saada esim. kondensoimalla kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa B1 tarkoittaa halogeenimetyy-20 liä, esim. 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaanilla ja suorittamalla tämän jälkeen oksidatiivinen hydrolyysi, esim. bromi-sukkinimidillä vesipitoisessa asetonissa ja sen jälkeen käsittelemällä laimealla, vesipitoisella natriumhydroksi-dilla.The starting materials of formula (XVI) in which C represents COCOOH can be obtained, e.g., by condensing a compound of formula (Ia) in which B1 represents halomethyl, e.g. with 2-ethoxycarbonyl-1,3-dithian, followed by oxidative hydrolysis. , e.g., bromo-succinimide in aqueous acetone followed by treatment with dilute aqueous sodium hydroxide.

25 Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa formyyliä, di-alempialkoksi-metyyliä tai alkyleenidioksi-metyyliä (formyyli suojattu asetaalin muodossa), esim. dimetyyliasetaalia, hapetetaan esim. hopeanitraatilla tai otsonilla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tar-30 koittaa karboksia.Compounds of formula (XVI) in which C represents formyl, di-lower alkoxymethyl or alkylenedioxymethyl (formyl protected in the form of an acetal), e.g. dimethyl acetal, are oxidized, e.g. with silver nitrate or ozone, to compounds of formula (I) in which B is 30 try carboxy.

Lähtöaineina käytettyjä karboksialdehydejä, t.s. kaavan (XVI) mukaisia yhdisteitä, joissa C tarkoittaa formyyliä, valmistetaan hapettamalla kaavan (I) tai (Ia) mukaisia yhdisteitä, joissa B tai B' tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 35 halogeenimetyyliä, esim. dimetyylisulfoksidilla ja kataly- 75569 19 saattorilla, esim. trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoribo-raatin seoksella. Saadut karboksialdehydit voidaan muuttaa vastaaviksi asetaaleiksi, t.s. kaavan (XVI) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa di-alempialkoksimetyyliä tai 5 alkyleenidioksimetyyliä, esim. dimetyyliasetyyliä, happo- katalysoidulla kondensaatiolla alkoholilla, esim. metanolilla.Carboxyaldehydes used as starting materials, i. compounds of formula (XVI) in which C represents formyl are prepared by oxidation of compounds of formula (I) or (Ia) in which B or B 'represents hydroxymethyl or halomethyl, e.g. with dimethyl sulphoxide and a catalyst, e.g. triethylamine and with a mixture of silver tetrafluoroborate. The resulting carboxyaldehydes can be converted to the corresponding acetals, i. to compounds of formula (XVI) wherein C represents di-lower alkoxymethyl or alkylenedioxymethyl, e.g. dimethylacetyl, by acid catalyzed condensation with an alcohol, e.g. methanol.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa kar-boksia, voidaan muuttaa hyvin tunnetulla Arndt-Eistert-syn-teesillä kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on kar-10 boksi ja ketju sisältää yhden hiiliatomin enemmän. Erityisesti saadaan lähtöaineena käytetyn karboksyylihapon reaktioky-kyinen funktionaalinen johdannainen esim. happokloridi käsittelemällä diatsometaanilla, esim. dietyylieetterissä, jolloin saadaan kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa C tar-15 koittaa diatsoasetyyliä. Muuttaminen esim. hopeaoksidilla antaa tulokseksi mainitun, kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon, jossa ketju A sisältää yhden hiiliatomin enemmän.Compounds of formula (I) in which B represents carboxy can be converted by well known Arndt-Eistert synthesis to compounds of formula (I) in which B is carboxy and the chain contains one more carbon atom. In particular, a reactive functional derivative of the starting carboxylic acid is obtained, e.g. by treatment of the acid chloride with diazomethane, e.g. in diethyl ether, to give a compound of formula (XVI) wherein C is diazoacetyl. Modification, e.g. with silver oxide, results in said carboxylic acid of formula (I) in which chain A contains one more carbon atom.

Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa vinyyliä, muutetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jois-20 sa B on karboksi, suorittamalla ensin otsonolyysi kaavan (XVI) mukaisissa yhdisteissä, joissa C tarkoittaa formyyliä. Sen jälkeen nämä hapetetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia.Compounds of formula (XVI) in which C represents vinyl are converted to compounds of formula (I) in which B is carboxy by first carrying out ozonolysis in compounds of formula (XVI) in which C represents formyl. These are then oxidized to compounds of formula (I) wherein B represents carboxy.

Kaavan (XVI) mukaiset lähtöaineet, joissa C tarkoittaa 25 vinyyliä, voidaan saada myös käsittelemällä nikkelikarbo-nyyIillä ja hiilimonoksidilla korkeapaineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karboksia ja ketju A on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla.The starting materials of formula (XVI) in which C represents vinyl can also be obtained by treatment with nickel carbonyl and carbon monoxide under high pressure to give compounds of formula (I) in which B represents carboxy and the chain A is extended by one carbon atom.

Yksittäisillä määritelmillä edellä esitetyissä menetel-30 missä on seuraavat merkitykset:The individual definitions in the above methods have the following meanings:

Kaavan (VII) ja (IX) mukaisten alkoholien reaktiokykyi-sessä, funktionaalisessa johdannaisessa on hydroksiryhmä esteröity esim. vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfonihapolla, ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, 35 esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapolla, alifaat- 75569 20 tisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. metaanisul-foni- tai p-tolueenisulfonihapolla. Nämä yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.In the reactive, functional derivative of the alcohols of the formulas (VII) and (IX), the hydroxy group is esterified with, for example, a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid, in particular a hydrohalic acid, e.g. a hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, an aliphatic or aromatic. sulfonic acid, e.g. methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These compounds are prepared in a manner known per se.

Trialkoksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tri(alempial-5 koksi)metyyliä, erityisesti trietoksi- tai trimetoksimetyy-liä.Trialkoxymethyl preferably means tri (lower-5-coke) methyl, especially triethoxy or trimethoxymethyl.

Eetteröity hydroksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tertiääristä alempialkoksimetyyliä, alempaa alkoksi-alkoksime-tyyliä, esim. metoksimetoksimetyyliä, 2-oksa- tai tiasyklo-10 alkoksimetyyliä, erityisesti 2-tetrahydropyranyylioksimetyy-liä.Etherified hydroxymethyl preferably means tertiary lower alkoxymethyl, lower alkoxyalkoxymethyl, e.g. methoxymethoxymethyl, 2-oxa- or thiacyclo-10 alkoxymethyl, especially 2-tetrahydropyranyloxymethyl.

Halogeenimetyyli tarkoittaa erityisesti kloorimetyyliä, mutta myös bromimetyyliä tai jodimetyyliä.Halomethyl means in particular chloromethyl, but also bromomethyl or iodomethyl.

Alempialkanoyylioksimetyyli tarkoittaa mieluimmin ase-15 toksimetyyliä.Lower alkanoyloxymethyl preferably means acetoxymethyl.

Alkalimetalli on mieluimmin litium, se voi olla myös kalium tai natrium.The alkali metal is preferably lithium, it may also be potassium or sodium.

Välttämättömät vaiheet saadun yhdisteen, jossa B' tai B" on eri kuin B,muuttamiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteek-20 si, tai saadun, kaavan (I) mukaisen tuotteen mahdolliseksi muuttamiseksi joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaan.The necessary steps for converting the obtained compound in which B 'or B "is different from B to the compound of formula (I), or for the possible conversion of the obtained product of formula (I) into another compound of the invention, are carried out according to chemical methods known per se. .

Välituotteiden, joissa B' tarkoittaa trialkoksimetyy-25 liä, hydrolyysi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, suoritetaan mieluimmin epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapolla tai rikkihapolla. Välituotteiden, joissa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolyysi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on 30 hydroksimetyyli, suoritetaan mieluimmin epäorgaanisten happojen vesipitoisilla liuoksilla, esim. halogeenivetyhapon vesipitoisella liuoksella.The hydrolysis of intermediates in which B 'represents trialkoxymethyl to the compounds of formula (I) in which B is carboxy is preferably carried out with inorganic acids such as hydrohalic acid or sulfuric acid. The hydrolysis of intermediates in which B 'represents etherified hydroxymethyl to the compounds of formula (I) in which B is hydroxymethyl is preferably carried out with aqueous solutions of inorganic acids, e.g. an aqueous solution of hydrohalic acid.

Kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset välituotteet, joissa B' tai B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, voidaan saattaa rea-35 goimaan metallisyanidin, esim. kaliumsyanidin kanssa si- 21 75569 nänsä tunnetulla tavalla. Tällöin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ketju on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla ja B tarkoittaa syaania. Nämä voidaan puolestaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä muuttaa kaavan (I) mukai-5 siksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, alkoksi-karbonyyliä tai karbamoyyliä.Intermediates of formula (Ia) or (Ib) in which B 'or B "represents halomethyl may be reacted with a metal cyanide, e.g. potassium cyanide, in a manner known per se. In this case, compounds of formula (I) in which the chain is extended by one carbon atom and B represents cyanide, which in turn can be converted by methods known per se into compounds of formula (I) in which B represents carboxy, alkoxycarbonyl or carbamoyl.

Niinpä voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa syaania (nitriilit) muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, hydro-10 lyysillä epäorgaanisten happojen kanssa, esim. halogeeni- vetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla vesipitoisessa liuoksessa tai mieluimmin hydrolyysillä vesipitoisten alkalimetallihydroksidien kanssa, esim. kaliumhyd-roksidilla mieluimmin palautuslämpötilassa.Thus, compounds of formula (I) in which B represents cyanide (nitriles) can be converted to compounds of formula (I) in which B represents carboxy by hydrolysis with inorganic acids, e.g. hydrohalic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in aqueous solution or preferably by hydrolysis with aqueous alkali metal hydroxides, e.g. potassium hydroxide, preferably at reflux temperature.

15 Mainittujen nitriilien muuttaminen kaavan (I) mu kaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa alempialkoksikar-bonyyliä, suoritetaan käsittelemällä mieluimmin alempial-kanolilla, esim. vedettömällä etanolilla vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa, mieluimmin palautus-20 lämpötilassa ja suorittamalla tämän jälkeen varovainen hyd-rolyysi vedellä.Conversion of said nitriles to compounds of formula (I) wherein B represents lower alkoxycarbonyl is carried out preferably by treatment with a lower alkanol, e.g. anhydrous ethanol in the presence of a strong acid, e.g. hydrochloric acid, preferably at reflux temperature and then carrying out a var. rolysis with water.

Edelleen mainittujen nitriilien muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karbamoyyliä, suoritetaan käsittelemällä mieluimmin alkalimetalli-25 hydroksidilla , esim. laimealla natriumhydroksidilla ja vetyperoksidilla, mieluimmin huoneen lämpötilassa.Further conversion of said nitriles to compounds of formula (I) wherein B represents carbamoyl is carried out preferably by treatment with an alkali metal hydroxide, e.g. dilute sodium hydroxide and hydrogen peroxide, preferably at room temperature.

Edelleen voidaan kaavan (Ia), (Ib) tai (XVI) mukaiset välituotteet , joissa B', B" tai C on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli, muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdis-30 teiksi, joissa B on karboksi ja ketju pidentyy kahdella hiiliatomilla, seuraavalla tavalla:Furthermore, intermediates of formula (Ia), (Ib) or (XVI) in which B ', B "or C are halomethyl, e.g. chloromethyl, can be converted to compounds of formula (I) in which B is carboxy and the chain is elongated with two carbon atoms, as follows:

Ensin valmistetaan substituoitu malonihappo-di-alem-pialkyyliesteri käsittelemällä esim. malonihappo-di-alempi-alkyyliesteriä, kuten malonihappo-dietyyliesteriä emäksen 35 läsnäollessa, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumetoksidin 22 75569 läsnäollessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, mieluimmin lämpötilassa, joka on välillä 50-100°. Tämä hydrolysoidaan mieluimmin vesipitoisella emäksellä, esim. laimealla natriumhydroksidillä vastaavaksi malonihapoksi ja 5 dekarboksyloidaan tavanomaiseen tapaan, esim. kuumentamalla kloroformissa. Jos malonihappo-di-alempialkyyliesteri korvataan syaanietikkahappo-alempialkyyliesterillä, niin saadaan vastaava yhdiste, jossa B tarkoittaa syaania.First, the substituted malonic acid di-Lower alkyl ester is prepared by treating e.g. a malonic acid di-lower alkyl ester such as malonic acid diethyl ester in the presence of a base 35, e.g. potassium carbonate or sodium ethoxide 22 in the presence of a solvent in a solvent, e.g. dimethylformamide, e.g. -100 °. This is preferably hydrolyzed with an aqueous base, e.g. dilute sodium hydroxide, to the corresponding malonic acid and decarboxylated in a conventional manner, e.g. by heating in chloroform. If the malonic acid di-lower alkyl ester is replaced by a cyanoacetic acid lower alkyl ester, the corresponding compound is obtained in which B represents cyano.

Kaavan (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa B' ja 10 B" tarkoittavat halogeenimetyyliä, voidaan muuttaa vastaaviksi metalliorgaanisiksi välituotteiksi, esim. kupari- tai magnesiumjohdannaisiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.Compounds of formula (Ia) and (Ib) in which B 'and 10 B "represent halomethyl may be converted into the corresponding organometallic intermediates, e.g. copper or magnesium derivatives, by methods known per se.

Esim. saadun orgaanisen magnesium-(Grignard)-reagens-sin kondensaatio esim. kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen kans-15 sa, jossa B' tarkoittaa halogeenimagnesiumia, tuottaa tulokseksi, esim. CHjMgClrn, ja hiilidioksidilla muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia ja ketju on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla.For example, condensation of the obtained organic magnesium (Grignard) reagent with e.g. a compound of formula (Ia) wherein B 'represents halogenmagnesium gives, e.g. CH 2 MgCl 2, and carbon dioxide forms a compound of formula (I), where B represents carboxy and the chain is extended by one carbon atom.

Mainitun Grignard-reagenssin kondensaatio esim. halo-20 geenietikkahappo-alempialkyyliesterin, esim. bromietikka-happo-etyyliesterin kanssa tuottaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt kahdella hiiliatomilla.Condensation of said Grignard reagent with e.g. a halo-20-acetic acid lower alkyl ester, e.g. a bromoacetic acid ethyl ester, gives a compound of formula (I) wherein B represents lower alkoxycarbonyl and the chain is extended by two carbon atoms.

Mainittu Grignard-reagenssi voidaan kupari-I-halogeni-25 din, esim. kupari-I-kloridin läsnäollessa kondensoida α,β-tyydyttymättömän hapon tai esterin, esim propiolihapon tai akryylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt 3 hiiliatomilla.Said Grignard reagent may be condensed with an α, β-unsaturated acid or ester, e.g. propiolic acid or acrylic acid, in the presence of copper I-halide, e.g. copper I-chloride, to give a compound of formula (I) wherein B is carboxy or lower alkoxycarbonyl and the chain is extended by 3 carbon atoms.

75569 2375569 23

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkenyleenitähdettä ja jotka sisältävät pääteasemassa olevan kaksoissidoksen, voidaan valmistaa 5 myös kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisista välituotteista, joissa B' tai B" tarkoittavat halogeenimetyyliä. Niinpä nämä välituotteet käsitellään ensin esim. a-(aryyli- tai alkyyli)-tio-etikkahappo-alempialkyyliesterillä, kuten a-(fenyylitio)-etikkahappo-etyyliesterillä. Reaktio suoritetaan vahvan emäk-10 sen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa. Saatu a-aryyli-tio- tai α-alkyylitio substituoitu esteri hapetetaan ot-aryy-lisulfinyyli- tai α-alkyylisulfinyyliesteriksi, esim. nat-riumperjodaatilla, jonka jälkeen liukenematon aine eliminoidaan kuumentamalla, esim. keittämällä ksyleenissä palautus-15 jäähdyttäen, jonka jälkeen saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste (a,β-tyydyttämätön esteri), jossa A tarkoittaa alkenyleeniä ja B tarkoittaa esim. alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt 2 hiiliatomilla. Samalla tavalla voidaan kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa B’ tarkoittaa 20 halogeenimetyyliä, muuttaa ensin vastaaviksi karboksialde-hydeiksi, esim. dimetyylisulfoksidilla trietyyliamiinin ja hopea-tetrafluoriboraatin läsnäollessa. Tämän jälkeen suoritettava Wittig-kondensaatio, esim. (trifenyylifosforianyli-deeni)-etikkahappoetyyliesterillä tuottaa myös jo edellä mai-25 nitun a,β-tyydyttämättömän esterin.Compounds of the invention in which A represents a straight or branched alkenylene residue and which contain a double bond at the terminal position can also be prepared from intermediates of formula (Ia) or (Ib) in which B 'or B "represent halomethyl. Thus, these intermediates are first treated e.g. - (aryl or alkyl) -thio-acetic acid lower alkyl ester, such as α- (phenylthio) -acetic acid ethyl ester The reaction is carried out in the presence of a strong base, e.g. sodium hydroxide The resulting α-arylthio or α-alkylthio is substituted the ester is oxidized to the α-arylsulfinyl or α-alkylsulfinyl ester, e.g. with sodium periodate, after which the insoluble matter is eliminated by heating, e.g. by boiling in xylene under reflux, to give the compound of general formula (I) (α, β- unsaturated ester) in which A represents alkenylene and B represents e.g. lower alkoxycarbonyl and the chain is extended by 2 carbon atoms. The compounds of formula (Ia) in which B 'represents halomethyl may first be converted to the corresponding carboxyaldehydes, e.g. with dimethyl sulphoxide in the presence of triethylamine and silver tetrafluoroborate. Subsequent Wittig condensation, e.g. with (triphenylphosphorianylene) acetic acid ethyl ester, also yields the already mentioned α, β-unsaturated ester.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, voidaan amidoida ammoniakilla tai alempialkyyliamiineilla, esim. metyyliamiinilla inertissä liuottimessa, esim. alempialka- 30 nolissa, kuten butanolissa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa N-alempialkyylikarbamoyyliä;Compounds of formula (I) wherein B represents lower alkoxycarbonyl may be amidated with ammonia or lower alkylamines, e.g. methylamine in an inert solvent, e.g. lower alkanol such as butanol, optionally at elevated temperature, to compounds of formula (I) wherein B represents N- lower alkylcarbamoyl;

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karbamoyyli, voidaan dehydrata vastaavik- 75569 24 si nitriileiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä trifenyylifosfiinilla tai tionyylikloridilla inertis-sä liuottimessa, esim. tolueenissa.Compounds of formula (I) in which B represents carbamoyl may be dehydrated to the corresponding nitriles in a manner known per se, e.g. by treatment with triphenylphosphine or thionyl chloride in an inert solvent, e.g. toluene.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa B tarkoittaa 5 alempialkoksikarbonyyliä, syaania, karbamoyyliä tai N"alempialkyylikarbamoyyliä, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, suoritetaan mieluimmin hydrolyysillä käyttäen epäorgaanisia happoja, esim. halogeenivetyhappoja tai rikki-10 happoa tai vesipitoisilla alkaleilla, mieluimmin alkalimetal-lihydroksideilla, esim. litium- tai natriumhydroksidillä.The conversion of compounds of formula (I) in which B represents lower alkoxycarbonyl, cyano, carbamoyl or N "lower alkylcarbamoyl to compounds of formula (I) in which B represents carboxy is preferably carried out by hydrolysis using inorganic acids or e.g. hydrohalic acids or hydrogen halides. aqueous alkalis, preferably alkali metal hydroxides, e.g. lithium or sodium hydroxide.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksinkertaisilla tai kompleksisilla kevytmetallihydrideillä, 15 esim. litiumaluminiumhydridillä, alaanilla tai diboraanil-la kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa hydroksimetyyliä. Alkoholit voidaan saada myös kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten välituotteiden, joissa B' ja B" tarkoittavat halogeenimetyyliä, sopivilla solvolyyseillä käsitte-20 lemällä esim. alkalimetallihydroksidilla, esim. litium- tai natriumhydroksidilla.Compounds of formula (I) in which B represents carboxy or lower alkoxycarbonyl may be reduced with simple or complex light metal hydrides, e.g. lithium aluminum hydride, alanine or diborane to compounds of formula (I) in which B represents hydroxymethyl. Alcohols can also be obtained by suitable solvolysis of intermediates of formula (Ia) or (Ib) in which B 'and B "represent halomethyl by treatment with e.g. an alkali metal hydroxide, e.g. lithium or sodium hydroxide.

Edellä mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, tavanomaisilla hapetusaineilla, mieluimmin pyridii-25 ni-dikromaatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa. Mainitut alkoholit voidaan myös muuttaa kaavan (I) mu-kaiksiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia ja ketju on pidentynyt 1 hiiliatomilla, käsittelemällä nikkeli-karbonyylillä ja hiilimonoksidilla korkeapaineessa.The aforementioned alcohols can in turn be converted into compounds of formula (I) in which B represents carboxy with conventional oxidizing agents, preferably pyridine-25-dichromate in dimethylformamide at room temperature. Said alcohols can also be converted into compounds of formula (I) in which B represents carboxy and the chain is extended by 1 carbon atom by treatment with nickel carbonyl and carbon monoxide under high pressure.

30 Vapaat karboksyylihapot voidaan esim. alempialkanoleilla, esim. etanolilla vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, tai diatso-alempi-alkaaneilla, esim. diatsometaanilla liuottimessa, esim. etyylieetterissä, mieluimmin huoneen lämpötilassa esteröidä 35 vastaaviksi estereiksi, nimittäin sellaisiksi kaavan (I) 25 7 5 5 6 9 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa alempialkoksi-karbonyyliä-The free carboxylic acids can be esterified with, for example, lower alkanols, e.g. ethanol in the presence of a strong acid, e.g. sulfuric acid, preferably at elevated temperature, or diazo-lower alkanes, e.g. diazomethane in a solvent, e.g. ethyl ether, preferably at room temperature. (I) 25 7 5 5 6 9, wherein B represents a lower alkoxycarbonyl

Edelleen voidaan vapaat karboksyylihapot muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa 5 karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamo- yyliä, käsittelemällä yhdisteiden reaktiokykyisiä välituotteita, esim. asyylihalogenidia, kuten happokloridia tai se-ka-anhydridiä, esim. halogeenihiilihappo-alempialkyylieste-ristä, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesteristä johdettua 10 seka-anhydridiä ammoniakilla, mono- tai dialempialkyyli- amiineilla inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, mieluimmin emäksisen katalysaattorin, esim. pyridiinin läsnäollessa.Furthermore, the free carboxylic acids can be converted to compounds of formula (I) wherein B represents carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl by treating the reactive intermediates of the compounds, e.g. an acyl halide such as an acid chloride or mixed anhydride, e.g. e.g. a mixed anhydride derived from chloroformic acid ethyl ester with ammonia, mono- or dialkylalkylamines in an inert solvent, e.g. methylene chloride, preferably in the presence of a basic catalyst, e.g. pyridine.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyridiini-yhdis-teiksi pelkistämällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladiumin ja hapon esim. mineraalihapon, kun kloorivety-15 hapon läsnäollessa, inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.The compounds of formula (I) may be converted into the corresponding 5,6,7,8-tetrahydroimidazo (1,5-a) pyridine compounds by reduction with hydrogen of a hydrogenation catalyst, e.g. palladium and an acid, e.g. a mineral acid, when hydrochloric acid-15 in the presence of an inert solvent, e.g. ethanol.

Myös voidaan kaavan (I)mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkeny-leenitähdettä, muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyleeniä, 20 katalyyttisesti hydraamalla, mieluimmin neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladium-katalysaattorilla ilmakehän paineessa inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.Compounds of formula (I) in which A represents a straight or branched alkenylene residue may also be converted to compounds of formula (I) in which A represents straight or branched alkylene by catalytic hydrogenation, preferably under neutral conditions, e.g. with a palladium catalyst under atmospheric pressure. in an inert solvent, e.g. ethanol.

Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa vetyä, voidaan muuttaa vastaaviksi halogeeniyhdisteik-25 si halogenoimalla suoraan esim. kloorilla , bromilla tai jodilla.Thus, compounds of formula (I) in which hydrogen is meant can be converted into their corresponding halogen compounds by direct halogenation with e.g. chlorine, bromine or iodine.

75569 2675569 26

Edellä esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman, mieluimmin sellaisissa laimennusaineissa, jotka ovat inert-tejä reagensseihin nähden ja liuottavat niitä, katalysaatto-5 reiden, kondensaatioaineiden tai muiden edellä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä, ja/tai inerttiatmos-fäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.The above reactions are carried out by methods known per se in the presence or absence of diluents, preferably in diluents which are inert to and soluble in the reagents, in the presence or absence of catalysts, condensing agents or other substances mentioned above, and / or in an inert atmosphere. under cooling, at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure.

10 Keksintö koskee myös tämän menetelmän muunnoksia, jois sa käytetään lähtöaineena missä tahansa menetelmävaiheessa saatua välituotetta ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmä-vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai 15 joissa lähtöainetta käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.The invention also relates to variants of this process in which the intermediate obtained in any process step is used as starting material and the remaining process steps are carried out, or the process is stopped at any stage, or in which the starting material is formed under reaction conditions, or in which the starting material is salt or optically pure antipode. in terms of.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan edellä erityisen arvokkaiksi kuvattuja yhdisteitä.The starting materials used in the process of the present invention are those which give the compounds described above as being particularly valuable.

20 Riippuen aina lähtöaineiden ja menetelmän valinnasta voivat uudet yhdisteet olla jonkin mahdollisen isomeerin tai tällaisten seoksen muodossa. Niinpä esim. riippuen aina kaksoissidoksen olemassaolosta ja asymmetristen hiili-atomien lukumäärästä, ne voivat olla puhtaina, optisina 25 isomeereinä, esim. antipodeina tai isomeerien seoksina, esim.rasemaatteina, diastereomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina.Depending on the choice of starting materials and process, the new compounds may be in the form of a possible isomer or a mixture of such. Thus, for example, depending on the presence of a double bond and the number of asymmetric carbon atoms, they may exist as pure, optical isomers, e.g. antipodes or mixtures of isomers, e.g. racemates, mixtures of diastereomers, mixtures of racemates or mixtures of geometric isomers.

Saadut diastereomeerien seokset, rasemaattien seokset tai geometristen isomeerien seokset voidaan erottaa kompo-30 nenttien fysikokemiallisten eroavaisuuksien perusteella, sinänsä tunnetulla tavalla, puhtaiksi isomeereiksi, diastereo-meereiksi, rasemaateiksi tai geometrisiksi isomeereiksi, esim. kromatografisesti ja/tai jakokiteyttämällä.The resulting mixtures of diastereomers, mixtures of racemates or mixtures of geometric isomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the components, in a manner known per se, into pure isomers, diastereomers, racemates or geometric isomers, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.

75569 2775569 27

Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisista liuottimista, mikro-organismeilla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan 5 optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa ra-seemisen hapon kanssa suolan. Nämä suolat voidaan tällä tavalla esim. niiden erilaisten liukoisuuksien perusteella erottaa diastereomeereiksi. Viimeksi mainituista voidaan antipodit vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Emäk-10 siset, raseemiset tuotteet voidaan erottaa antipodeiksi samalla tavalla kuin niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatit.The racemates obtained can be further separated into optical antipodes in a manner known per se, e.g. by recrystallization from optically active solvents, by microorganisms or by reacting the acidic end product with an optically active base which forms a salt with the racemic acid. In this way, these salts can be separated into diastereomers, e.g. on the basis of their different solubilities. From the latter, the antipodes can be liberated by the action of suitable substances. The parent racemic products can be separated into the antipodes in the same manner as their diastereomeric salts, e.g., by fractional crystallization of the d- or 1-tartrates.

Mieluimmin eristetään kahdesta antipodista voimakkaammin vaikuttava.Preferably, the more potent is isolated from the two antipodes.

'15 Lisäksi voidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saada vapaassa muodossa tai suoloina. Saatu, vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin hapoilla, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja tai anioninvaihtajilla. Saadut 20 suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksisiksi, esim.käsittelemällä vahvalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidilla, emäksisellä suolalla, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla tai kationinvaihtajalla. Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B 25 tarkoittaa karboksia, voidaan muuttaa myös vastaavaksi metalli- tai ammoniumsuolaksi. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös vapaiden emästen puhdistamiseen. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.In addition, the compounds of this invention may be obtained in free form or as salts. The resulting free base can be converted to the corresponding acid addition salt, preferably with acids which form therapeutically useful acid addition salts or with anion exchangers. The resulting salts can be converted to the corresponding free bases, e.g., by treatment with a strong base such as a metal hydroxide or ammonium hydroxide, a basic salt, e.g., an alkali metal hydroxide or carbonate, or a cation exchanger. The compound of formula (I) wherein B 25 represents carboxy may also be converted to the corresponding metal or ammonium salt. These or other salts, e.g. picrates, can also be used to purify the free bases. The bases are converted to their salts, the salts are separated and the bases are liberated from the salts.

30 Koska uudet yhdisteet ovat vapaassa muodossa ja suo- lojensa muodossa hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jälempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdis-35 teitä.Since the novel compounds are very similar in free form and in the form of their salts, in the foregoing and hereinafter the free compounds and salts are to be understood simultaneously and expediently as meaning the corresponding salts or free compounds.

75569 2875569 28

Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteytykseen käytettyjä liuottimia.The compounds and their salts can also be obtained in the form of their hydrates or they can contain other solvents used for crystallization.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata keksintöä.The following examples are intended to illustrate the invention.

5 Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja annetut osat tarkoittavat paino-osia. Ellei toisin määritellä, suoritetaan liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa, esim. noin 15-100 mg/Hg:ssä.5 Temperatures are given in degrees Celsius and parts given are parts by weight. Unless otherwise specified, the solvents are evaporated under reduced pressure, e.g. at about 15-100 mg / Hg.

Esimerkki 1; 10 Liuos, jossa on 50 g 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyri- diiniä (j.Org.Chem. £0, 1210 (1975)) 625 mlrssa tetrahyd-rofuraania, jäähdytetään ensin -75°:een ja typpiatmosfää-rissä lisätään 175 ml 2,4-normaalista butyylilitiumia hek-saanissa, jolloin lämpötila pidetään alle -63°:n. Liuos, 15 jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso{l,5-a)pyridiiniä jäähdytetään taas -75°:een ja siihen lisätään nopeasti liuos, jossa on 121,8 g 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania 125 ml: ssa tetrahydrofuraania, jolloin lämpötila nousee -60°:een. Reaktioseoksen annetaan 45 minuutin kuluessa lämmetä -4°: 20 seen ja se haihdutetaan käytännöllisesti katsoen kuiviin. Jäännös jaetaan 500 mlraan etyylieetteriä ja 240 ml:aan 3-normaalista kloorivetyhappoa. Eetteriliuos uutetaan taas kaksi kertaa 60 ml:11a 3-normaalista kloorivetyhappoa. Yhdistetyt, vesipitoiset uutteet tehdään emäksiseksi 100 ml: 75569 29 lla kons.ammoniumhydroksidia ja uutetaan kaksi kertaa 200 ml:11a etyylieetteriä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy tislataan suur-tyhjössä. Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso 5 (1,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 180-186°/0,12 mmHg.Example 1; A solution of 50 g of 5-methylimidazo (1,5-a) pyridine (Org. Chem. £ 12, 1210 (1975)) in 625 ml of tetrahydrofuran is first cooled to -75 °. and under a nitrogen atmosphere, 175 ml of 2,4-normal butyllithium in hexane are added, keeping the temperature below -63 °. A solution of 5- (lithiomethyl) imidazo (1,5-a) pyridine is again cooled to -75 ° and a solution of 121.8 g of 5-bromo-1,1,1-triethoxypentane is rapidly added. In 125 ml of tetrahydrofuran, bringing the temperature to -60 °. The reaction mixture is allowed to warm to -4 ° 20 within 45 minutes and evaporated to virtually dryness. The residue is partitioned between 500 ml of ethyl ether and 240 ml of 3N hydrochloric acid. The ether solution is extracted again twice with 60 ml of 3N hydrochloric acid. The combined aqueous extracts are basified with 100 ml: 75569 g of conc. Ammonium hydroxide and extracted twice with 200 ml of ethyl ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained is distilled under high vacuum. 5- (5-Ethoxycarbonylpentyl) -imidazo 5 (1,5-a) pyridine is obtained, boiling at 180-186 ° / 0.12 mmHg.

Esimerkki 2:Example 2:

Suspensiota, jossa on 26 g 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli) -imidatso (1 , 5-a) pyridiiniä 100 ml:ssa 1-normaalista, vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan kaksi tun-10 tia höyryhauteella, lisätään 10 ml etanolia ja kuumennetaan edelleen 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, pestään 300 ml:11a eetteriä ja liuoksen pH säädetään kons. kloori-vetyhapolla arvoon 5.5. Kiteytynyt tuote suodatetaan ja pestään 50 ml:lla vettä. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidat-15 so(l,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 144-147°:ssa.A suspension of 26 g of 5- (5-ethoxycarbonylpentyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 100 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is heated for two hours on a steam bath, 10 ml of ethanol are added and the mixture is further heated. minutes. The reaction mixture is cooled, washed with 300 ml of ether and the pH of the solution is adjusted to conc. with hydrochloric acid to 5.5. The crystallized product is filtered off and washed with 50 ml of water. 5- (5-Carboxypentyl) -imidazo-15β (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 144-147 °.

Esimerkki 3: a) Liuos, jossa on 39,6 g 5-bromivaleriaanahappoa 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°:een, ja siihen lisätään hitaasti 93 ml 2,3-normaalista butyylili-20 tiumliuosta heksaanissa, jolloin lämpötila pidetään alle -65°:n. Suspensiota hämmennetään 20 minuuttia, jonka jälkeen yhdellä kertaa -75°:ssa lisätään liuos, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (valmistetaan 26,9 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 93 ml:sta 25 2,3-normaalista n-butyylilitium-liuosta esimerkin 1 mukai sesti). Reaktioseosta hämmennetään -75°:ssa kaksi tuntia, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, käsitellään 15 ml: lla 12-normaalista kloorivetyhappoa ja haihdutetaan tyhjössä .Example 3: a) A solution of 39.6 g of 5-bromovaleric acid in 400 ml of tetrahydrofuran is cooled to -78 ° and 93 ml of a solution of 2,3-normal butyllithium in hexane are slowly added, keeping the temperature below -65 °. The suspension is stirred for 20 minutes, after which a solution of 5- (lithiomethyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (prepared from 26.9 g of 5-methylimidazo (1, 5-a) pyridine and 93 ml of 2,3-n-butyllithium solution according to Example 1). The reaction mixture is stirred at -75 ° for two hours, allowed to warm to room temperature, treated with 15 ml of 12N hydrochloric acid and evaporated in vacuo.

30 Jäännös jaetaan veteen ja metyleenikloridiin, sen jäl keen kun pH on säädetty natriumkarbonaatilla arvoon 10. Vesipitoinen liuos pestään edelleen kloroformilla, pH säädetään 12-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 1 ja pestään taas eetterillä ja tolueenilla. pH säädetään natriumvetykar-35 bonaatilla arvoon 5,5 ja uuttamalla kloroformilla saadaan 75569 30 raakaa 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.The residue is partitioned between water and methylene chloride, after adjusting the pH to 10 with sodium carbonate. The aqueous solution is further washed with chloroform, the pH is adjusted to 1 with 12N hydrochloric acid and washed again with ether and toluene. The pH is adjusted to 5.5 with sodium hydrogen carbonate and extraction with chloroform gives 75569 30 of crude 5- (5-carboxypentyl) imidazo (1,5-a) pyridine.

Hapon liuos 30 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään 20 ml:11a 5-normaalista kloorivetyhappoa. Lisätään 25 ml etyylieet-teriä, jonka jälkeen saadaan kiteistä 5-(5-karboksipentyyli)-5 imidatso(l,5-a)pyridin-hydrokloridia, joka sulaa 201-204°: ssa. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini (Esimerkki 2) saadaan sen jälkeen kun metanolipitoinen liuos on neutraloitu laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 5.A solution of the acid in 30 ml of acetonitrile is treated with 20 ml of 5N hydrochloric acid. 25 ml of ethyl ether are added, followed by crystalline 5- (5-carboxypentyl) -5-imidazo (1,5-a) pyridine hydrochloride, melting at 201-204 °. 5- (5-Carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine (Example 2) is obtained after neutralization of the methanolic solution with dilute sodium hydroxide solution to pH 5.

10 b) Vastaavalla tavalla 6-bromiheksaanihaposta valmiste taan 5-(6-karboksiheksyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini, joka sulaa 137-139°:ssa.B) In a similar manner, 5- (6-carboxyhexyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is prepared from 6-bromohexanoic acid, melting at 137-139 °.

c) Vastaavalla tavalla saadaan myös 5-(7-karboksihep-tyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini lähdettäessä 7-bromiheptaa-15 nihaposta. Sul.p. 97-101°.c) In a similar manner, 5- (7-carboxyhepyl) imidazo [1,5-a] pyridine is obtained starting from 7-bromohepta-15 nitric acid. Mp 97-101 °.

Esimerkki 4:Example 4:

Liuosta, jossa on 37 g 5-(5-klooripentyyli)-imidatso (1,5-a}pyridiiniä, 21,7 g kaliumsyanidia ja 3 g dibentso-18-kruunueetteri-6 500 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään 20 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös jaetaan veteen ja metyleeniklori-diin ja metyleenikloridiuute haihdutetaan kuiviin. Käsittelemällä jäännöksen eetteriliuosta etanolipitoisella kloori-vetyhapolla saadaan 5-(5-syaanipentvvli)-imidatso fl,5-a)pvri-25 din-hydrokloridia, joka sulaa 178-180°:ssa.A solution of 37 g of 5- (5-chloropentyl) imidazo (1,5-a} pyridine, 21.7 g of potassium cyanide and 3 g of dibenzo-18-crown ether-6 in 500 ml of acetonitrile is refluxed for 20 hours. The acetonitrile is evaporated off under reduced pressure, the residue is partitioned between water and methylene chloride and the methylene chloride extract is evaporated to dryness. 178-180 ° C.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material is prepared as follows:

Liuos, jossa on 30 g 1-bromi-4-klooributaania 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (valmistetaan 30 Esimerkin 1 mukaisesti 22 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)py-ridiiniä ja 80 mlrsta 2,3-normaalista n-butyylilitiumi-liuosta heksaanissa), jolloin lämpötila pidetään alle -50°: n. Reaktioseosta hämmennetään 2-3 tuntia -50°:ssa, lämmitetään huoneen lämpötilaan, hämmennetään yön yli ja haihdute-35 taan kuiviin. Jäännöksen liuos 200 ml:ssa metyleenikloridia 75569 pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(5-klooripentyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä, jota käytetään edelleen ilman puhdistamista .A solution of 30 g of 1-bromo-4-chlorobutane in 20 ml of dry tetrahydrofuran is added to a solution of 5- (lithiomethyl) imidazo (1,5-a) pyridine (prepared according to Example 1 from 22 g). 5-methylimidazo (1,5-a) pyridine and 80 ml of a 2,3-n solution of n-butyllithium in hexane) keeping the temperature below -50 [deg.] C. The reaction mixture is stirred for 2-3 hours at -50 [deg.] C. at room temperature, stir overnight and evaporate to dryness. A solution of the residue in 200 ml of methylene chloride 75569 is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 5- (5-Chloropentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, which is used without further purification.

5 Esimerkki 5:5 Example 5:

Esimerkissä 4 esitetyn menetelmän mukaisesti 5-(4-klooributyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini muutetaan 5-(4-syaanibutvvli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniksi. Sul.p. 72-77°. Esimerkki 6: 10 Esimerkissä 4 esitetyn, analogisen menetelmän mukaises ti 3,5-dimetyyli-imidatso (1,5-a) pyridiini (J.Het.Chem. 3_, 33 (1966) muutetaan 5-(5-klooripentyyli)-3-metyyli-imidat-so(l,5-a]pyridiiniksi. Sul.p. 98-104°. Esimerkin 4 olosuhteiden mukaisesti suoritettu muutos kaliumsyanidilla tuot-15 taa 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridii-niä, joka muutetaan hydrobromidikseen liuottamalla vapaa emäs asetonitriiliin ja hapottamalla liuos etanolipitoisel-la bromivedyllä. Saatu 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imid-atso(l,5-a)pyridiini-hydrobromidi sulaa 215-220°:ssa.According to the procedure described in Example 4, 5- (4-chlorobutyl) imidazo (1,5-a) pyridine is converted to 5- (4-cyanobutyl) imidazo [1,5-a] pyridine. Mp 72-77 °. Example 6: In accordance with an analogous procedure to that described in Example 4, 3,5-dimethylimidazo (1,5-a) pyridine (J.Het.Chem. 3, 33 (1966)) is converted into 5- (5-chloropentyl) -3 -methylimidazo (1,5-a] pyridine, mp 98-104 ° C. Conversion with potassium cyanide under the conditions of Example 4 affords 5- (5-cyanopentyl) -3-methylimidazo (1 , 5-a) pyridine which is converted to its hydrobromide by dissolving the free base in acetonitrile and acidifying the solution with ethanolic hydrogen bromide to give 5- (5-cyanopentyl) -3-methylimidazo (1,5-a) pyridine hydrobromide melts at 215-220 °.

20 Esimerkki 7:20 Example 7:

Liuosta, jossa on 36 g 5- {5-syaanipentyyli)-imidatso (l,5-a]pyridiiniä 100 ml:ssa metanolia ja 50 ml:ssa 45% vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, keitetään palautus-jäähdyttäen 48 tuntia. Metanoli haihdutetaan alennetussa 25 paineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Emäksinen liuos pestään etikkahappoetyyliesterillä ja hapotetaan kons. kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,5 - 6.A solution of 36 g of 5- (5-cyanopentyl) -imidazo (1,5-a] pyridine in 100 ml of methanol and 50 ml of 45% aqueous potassium hydroxide solution is refluxed for 48 hours, and the methanol is evaporated off under reduced pressure. and water is added to the residue, and the basic solution is washed with ethyl acetate and acidified with conc. hydrochloric acid to pH 5.5-6.

Kiteytynyt happo erotetaan ja kiteytetään uudestaan etanolista. Saadaan Esimerkin 2 tuote, nimittäin 5-(5-kar-30 boksipentvvli)-imidatso f1,5-a)pyridiini, joka sulaa 142 — 145°:ssa. Kiteyttämällä vielä uudestaan saadaan sulamispiste kohoamaan 144-147°:een.The crystallized acid is separated and recrystallized from ethanol. The product of Example 2 is obtained, namely 5- (5-carboxymethyl) imidazo [1,5-a] pyridine, melting at 142-145 °. Recrystallization still causes the melting point to rise to 144-147 °.

Esimerkki 8: 5-(4-syaanibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiinin hydro-35 lyysi esimerkin 7 mukaisesti tuottaa 5-(4-karboksibutyy1i)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 161-163°:ssa.Example 8: Hydrolysis of 5- (4-cyanobutyl) imidazo (1,5-a) pyridine according to Example 7 yields 5- (4-carboxybutyl) imidazo [1,5-a] pyridine, melting 161-163 ° C.

3232

Esimerkki 9; 75569 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridii-nin hydrolyysi esimerkin 7 mukaisesti tuottaa 5-(5-karbok-sipentyyli)-3-metyyli-imidatsof1,5-a)pyridiiniä, joka su-5 laa 170-173°:ssa.Example 9; 75569 Hydrolysis of 5- (5-cyanopentyl) -3-methylimidazo (1,5-a) pyridine according to Example 7 affords 5- (5-carboxypentyl) -3-methylimidazo [1,5-a] pyridine which su-5 at 170-173 °.

Esimerkki 10:Example 10:

Liuokseen, jossa on 3 g 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyy-li-imidatso(1,5-a)pyridiini-hydrokloridia seoksessa, jossa on 20 ml etanolia ja 5 ml 1-normaalista, vesipitoista nat-10 riumhydroksidiliuosta, lisätään 10 ml 30% vetyperoksidi- liuosta. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 5 ml etanolia ja pH säädetään 1-normaalisella natriumhydroksidliuoksella arvoon 10.To a solution of 3 g of 5- (5-cyanopentyl) -3-methylimidazo (1,5-a) pyridine hydrochloride in a mixture of 20 ml of ethanol and 5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution , 10 ml of 30% hydrogen peroxide solution are added. 5 ml of ethanol are then added to the reaction mixture and the pH is adjusted to 10 with 1N sodium hydroxide solution.

Seosta hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa, eta-15 noli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Saatu tuote kiteytetään eetteristä, jonka jälkeen se uudelleenkiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 5-(5-karbamoyylipentvvli)-imid-atso(1.5-ajpyridiiniä, joka sulaa 131-132°:ssa.The mixture is stirred overnight at room temperature, the ethanol is evaporated off under reduced pressure, water is added to the residue and extracted with methylene chloride. The product obtained is crystallized from ether, after which it is recrystallized from acetonitrile. 5- (5-Carbamoylpentyl) -imidazo (1,5-ajpyridine is obtained), melting at 131-132 °.

20 Esimerkki 11;Example 11;

Liuos, jossa on 3,9 g 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 40 ml:ssa n-butanolia, kyllästetään metyyliamiinilla ja sitä kuumennetaan paineastiassa 56 tuntia höyryhauteella. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin.A solution of 3.9 g of 5- (5-ethoxycarbonylpentyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 40 ml of n-butanol is saturated with methylamine and heated in a pressure vessel for 56 hours on a steam bath. The reaction mixture is evaporated to dryness.

25 Saatu tuote kiteytetään uudestaan ensin eetteristä ja sen jälkeen etikkahapon ja eetterin 1:1-seoksesta. Saadaan 5-f5-(N-metyylikarbamoyyli)-pentyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 118-122°:ssa.The product obtained is recrystallized first from ether and then from a 1: 1 mixture of acetic acid and ether. 5- (5- (N-methylcarbamoyl) pentyl) imidazo [1,5-a] pyridine is obtained, melting at 118-122 °.

Esimerkki 12: 30 Liuokseen, jossa on 2,45 g 5-(5-(N-metyylikarbamoyy- li)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 25 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 0,011 moolia natriumhydridiä (saadaan kun 0,53 g 50% natriumhydridi-dispersiota mineraaliöljyssä pestään heksaanilla) ja kuumennetaan hetken höyryhauteella.Example 12: To a solution of 2.45 g of 5- (5- (N-methylcarbamoyl) pentyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 25 ml of dimethylformamide is added 0.011 mol of sodium hydride ( obtained when 0.53 g of a 50% sodium hydride dispersion in mineral oil is washed with hexane) and heated briefly on a steam bath.

35 Jäähtyneeseen, keltaiseen liuokseen lisätään 1,56 g metyy- 75569 33 lijodidia. Seosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan ensin 150 ml: 11a etikkahappoetyyliesterin ja eetterin 1:1-seosta ja sen jälkeen 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet haihdu-5 tetaan, jonka jälkeen saatu kuiva jäännös liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja käsitellään 20 ml :11a etanolipitoista kloorivetyhappoa. Sakkana saatu suola erotetaan, kiteytetään uudestaan ensin 50 ml:sta asetonitriili/etikkahappo-etyyliesteri-seosta (1:1) ja sen jälkeen 30 ml:sta etanoli/ 10 eetteri-seosta (1:1). Saadaan 5-f5-(Ν,Ν-dimetyylikarbamo- yyli)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 166-171°:ssa.To the cooled yellow solution is added 1.56 g of methyl 75569 33 iodide. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, diluted with 100 ml of water and extracted first with 150 ml of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether and then with 100 ml of chloroform. The combined extracts are evaporated, after which the dry residue obtained is dissolved in 100 ml of ether and treated with 20 ml of ethanolic hydrochloric acid. The salt obtained as a precipitate is separated off, recrystallized first from 50 ml of acetonitrile / acetic acid-ethyl ester (1: 1) and then from 30 ml of ethanol / 10 with ether (1: 1). 5- [5- (Ν, Ν-Dimethylcarbamoyl) pentyl) imidazo (1,5-a) pyridine hydrochloride is obtained, melting at 166-171 °.

Esimerkki 13:Example 13:

Suspendoidaan 1,0 g 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso 15 (1,5-a)pyridiiniä 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Suspensioon lisätään, huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen, ensin 2,35 g trimetyyliboraattia ja sen jälkeen hitaasti 1,0 ml (ekvivalenttinen 0,01 moolin kanssa) boraani-metyylisulfidi-kompleksia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia palautus-20 lämpötilassa, jäähdytetään ja liuotetaan lisäämällä 2,6 ml metanolia, 9,5 ml vettä ja 2 ml 50% vesipitoista natriumhyd-roksidiliuosta. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti, laimennetaan 50 ml:11a vettä ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 75 ml:11a metyleenikloridia. Metyleeni-25 kloridiuute haihdutetaan kuiviin ja jäännös käsitellään 4 ml:11a 5-normaalista kloorivetyhappoa 30 ml:ssa eetteriä. Saadaan 5-(6-hydroksiheksyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 174-179°:ssa.1.0 g of 5- (5-carboxypentyl) -imidazo 15 (1,5-a) pyridine are suspended in 5 ml of tetrahydrofuran. 2.35 g of trimethylborate are then added to the suspension, while stirring at room temperature, and then 1.0 ml (equivalent to 0.01 mol) of borane-methyl sulfide complex are slowly added. The reaction mixture is heated at reflux for 2 hours, cooled and dissolved by adding 2.6 ml of methanol, 9.5 ml of water and 2 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is refluxed for 1 hour, diluted with 50 ml of water and extracted twice with 75 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride extract is evaporated to dryness and the residue is taken up in 4 ml of 5N hydrochloric acid in 30 ml of ether. 5- (6-Hydroxyhexyl) -imidazo [1,5-a] pyridine hydrochloride is obtained, melting at 174-179 °.

Esimerkki 14: 30 Liuos, jossa on 11,1 g 1-tetrahydropyranyylioksi-8- bromioktaania 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään -70°: ssa liuokseen, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiiniä (valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 17,7 ml:sta 2,3-35 normaalista n-butyylilitiumia heksaanissa). Seosta hämmen- 75569 34 netään 1 tunti -70°:ssa ja sen jälkeen, ilman lisäjäähdytystä, yön yli. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 4-normaalista kloorivetyhappoa, liuos pestään kaksi kertaa, kummallakin kerralla 100 ml:11a eetteriä, 5 tehdään emäksiseksi 75 ml:11a vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuute haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan eetteripitoisella kloorivetyha-polla hydrokloridiksi ja kiteytetään uudestaan etanoli/eet-10 teristä. Saadaan 5-(9-hydroksinonyyli)-imidatsof1, 5-a)py-ridiini-hydrokloridia, joka sulaa 150-153°:ssa.Example 14: A solution of 11.1 g of 1-tetrahydropyranyloxy-8-bromooctane in 15 ml of tetrahydrofuran is added at -70 ° to a solution of 5- (lithiomethyl) imidazo (1,5-a) pyridine. (prepared according to Example 1 from 5 g of 5-methylimidazo (1,5-a) pyridine and 17.7 ml of 2,3-35 normal n-butyllithium in hexane). The mixture is stirred for 1 hour at -70 ° and then, without further cooling, overnight. The mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 50 ml of 4N hydrochloric acid, the solution is washed twice with 100 ml of ether each time, basified with 75 ml of aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with 100 ml each time. of methylene chloride. The methylene chloride extract is evaporated to dryness. The residue is converted into the hydrochloride with ethereal hydrogen chloride and recrystallized from ethanol / ether. 5- (9-Hydroxynonyl) -imidazo [1,5-a] pyridine hydrochloride is obtained, melting at 150-153 °.

Esimerkki 15: a) Liuosta, jossa on 2,7 g 5-(6-karboksiheksyyli)-imid-atso(1,5-a)pyridiiniä seoksessa, jossa on 120 ml etanolia 15 ja 30 ml kons. kloorivetyhappoa, hydrataan 3 ilmakehän paineessa 1 g:n 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria läsnäollessa, kunnes 2 moolia vetyä on kulunut. Seoksesta suodatetaan katalysaattori pois ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan isopropanoli/eetteristä. Saadaan _5^ 20 (6-karboksiheksyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso f1,5-a)py- ridiini-hydrokloridia, joka sulaa 150-154°:ssa.Example 15: a) A solution of 2.7 g of 5- (6-carboxyhexyl) -imidazo (1,5-a) pyridine in a mixture of 120 ml of ethanol 15 and 30 ml of conc. hydrochloric acid, hydrogenated at 3 atmospheres in the presence of 1 g of 10% palladium-on-carbon catalyst until 2 moles of hydrogen have been consumed. The catalyst is filtered off from the mixture and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from isopropanol / ether. 5 - [(20-carboxyhexyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridine hydrochloride is obtained, melting at 150-154 °.

b) Samalla tavalla hydraamalla 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini saadaan 5-(5-karboksipentyyli)- 5.6.7.8- tetrahydroimidatso{1,5-a)pyridiini-hydrokloridi, 25 joka sulaa 146-150°:ssa.b) In a similar manner, hydrogenation of 5- (5-carboxypentyl) imidazo (1,5-a) pyridine gives 5- (5-carboxypentyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo (1,5-a) pyridine hydrochloride, melting 146-150 ° C.

c) Lähtemällä 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiinistä saadaan samalla tavalla 5-(4-karboksibutyyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-imidatso f 1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 120-123°:ssa.c) Starting from 5- (4-carboxybutyl) imidazo (1,5-a) pyridine, 5- (4-carboxybutyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridine hydrochloride is obtained in a similar manner. melts at 120-123 °.

30 Esimerkki 16:30 Example 16:

Liuos, jossa on 2,3 g (0,011 moolia) 5-bromi-3,3-di-metyylipentaanihappoa (j.Org.Chem. £4 , 1258 (1979)) 20 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä -70°:een ja siihen lisätään tipoittain 5,05 ml 2,4-35 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Kun lisäys on 75569 loppunut lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 5-(litio-metyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä heksaanissa (valmistetaan 1,32 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 5,05 ml: sta 2,4-normaalista n-butyylilitiumia heksaanissa). Seosta 5 hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa.A solution of 2.3 g (0.011 mol) of 5-bromo-3,3-dimethylpentanoic acid (Org. Chem. £ 4, 1258 (1979)) in 20 ml of dry tetrahydrofuran is cooled to -70 ° under a nitrogen atmosphere. and 5.05 ml of 2.4-35 molar n-butyllithium in hexane are added dropwise. When the addition is complete, a solution of 5- (lithiomethyl) imidazo (1,5-a) pyridine in hexane (prepared from 1.32 g of 5-methylimidazo (1,5-a)) is added in one portion. pyridine and 5.05 ml of 2,4-normal n-butyllithium in hexane). Mixture 5 is stirred overnight at room temperature.

Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a vettä, lisätään 10 g natriumkarbonaattia ja emäksinen liuos uutetaan kolme kertaa, joka kerta 75 ml:11a kloroformia. Vesipitoinen faasi hapotetaan 12-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 10 ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a eetteriä. Tämän jälkeen vesipitoisen faasin pH säädetään laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 5 ja uutetaan 200 ml: 11a etikkahappoetyyliesteri/eetteri-seosta (1:1). Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy.The reaction mixture is diluted with 50 ml of water, 10 g of sodium carbonate are added and the basic solution is extracted three times with 75 ml of chloroform each time. The aqueous phase is acidified to pH 2 with 12N hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of ether each time. The pH of the aqueous phase is then adjusted to pH 5 with dilute sodium hydroxide solution and extracted with 200 ml of acetic acid ethyl ester / ether (1: 1). The extracts are dried and evaporated to give a yellow oil.

15 Tämä kiteytetään uudestaan 50 ml:sta etanoli/eetteri-seos-ta (1:1). Saadaan 5-(5-karboksi-4,4-dimetyylipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 124-129°:ssa.This is recrystallized from 50 ml of ethanol / ether (1: 1). 5- (5-Carboxy-4,4-dimethylpentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained, melting at 124-129 °.

Esimerkki 17:Example 17:

Lisätään 1,9 g jodikiteitä voimakkaasti hämmennettyyn 20 liuokseen, jossa on 1,16 g 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso (1,5-ajpyridiiniä ja 1,68 g natriumkarbonaattia 10 ml:ssa vettä ja 1 ml:ssa etanolia. Suuren osan jodia liuottamiseksi lisätään vielä 4 ml etanolia ja seosta hämmennetään edelleen 45 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan 12 ml:11a vettä ja 25 uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla pH-arvossa 8 (tarvittaessa lisätään natriumvetykarbonaattia). Vesipitoinen faasi konsentroidaan tyhjössä, puhdistetaan aktiivihiilellä ja pH säädetään 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 4,5. Sakka erotetaan, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 30 metanoli/eetteristä. Saadaan 1-jodi-5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1, 5-a)pyridiiniä, joka sulaa 163-165°:ssa.1.9 g of iodine crystals are added to a vigorously stirred solution of 1.16 g of 5- (5-carboxypentyl) imidazo (1,5-ajpyridine and 1.68 g of sodium carbonate in 10 ml of water and 1 ml of ethanol). To dissolve most of the iodine, an additional 4 mL of ethanol is added and the mixture is further stirred for 45 minutes.The reaction mixture is diluted with 12 mL of water and extracted twice with methylene chloride at pH 8 (sodium bicarbonate is added if necessary). The aqueous phase is concentrated in vacuo, purged with charcoal and adjusted to pH 2. with normal hydrochloric acid to 4.5 The precipitate is separated, dried and recrystallized from methanol / ether to give 1-iodo-5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine, melting at 163-165 ° .

75569 3675569 36

Esimerkki 18<Example 18 <

Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (4,0 g) ja tetrametyylietyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°:een 5 ja siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6-normaalista n-bu-tyylilitiumia heksaanissa, jolloin lämpötila pidetään alle 2°:n. Tämä liuos lisätään, 30 minuutin kuluttua typpiatmos-fäärissä 45 minuutin kuluessa, jääkylmään liuokseen, jossa on 5-bromi-valeronitriiliä (4,86 g) 80 ml:ssa tetrahydrofu-10 raania. 15 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös jaetaan veteen ja etikkahappoetyyliesteriin. Orgaaninen faasi uutetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla (3 x 15 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään 50% natriumhydroksidiliuok-sella pH-airvoon 10. Uutetaan etikkahappoetyyliesterillä 15 (2 x 75 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyylieste-ri). Saadaan 5-(5-syaanipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. Esimerkki 19;A solution of 5-methylimidazo (1,5-a) pyridine (4.0 g) and tetramethylethylenediamine (4.9 g) in 100 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere and 26 is added dropwise. 5 ml of 1,6 N n-butyllithium in hexane, keeping the temperature below 2 °. This solution is added, after 30 minutes under a nitrogen atmosphere over 45 minutes, to an ice-cold solution of 5-bromo-valeronitrile (4.86 g) in 80 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes, the solvent is evaporated and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is extracted with 2N hydrochloric acid (3 x 15 ml). The pH of the aqueous phase is adjusted to pH 10 with 50% sodium hydroxide solution. Extract with ethyl acetate (2 x 75 ml), dry over magnesium sulphate, evaporate and chromatograph (silica gel, ethyl acetate). 5- (5-Cyanopentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained. Example 19;

Liuokseen, jossa on 4 g 5-(4-etoksikarbonyylibutyyli)-20 3-etyylitio-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 100 ml:ssa etanolia, lisätään noin 5 g Raney-nikkeliä. Liuosta keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Raney-nikkeli suodatetaan pois ja pestään 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan tuote mustana 25 öljynä. Tämä puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli) ja eluoidaan eetteri-heksaani-seoksella (1:3). Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(4-etoksi-karbonyyli-butyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä keltaisena öljynä. NMR (CDCl-j) 1,25 (t,3H), 4,15 (q,2H) , 8,1 (s,1H).To a solution of 4 g of 5- (4-ethoxycarbonylbutyl) -20 3-ethylthioimidazo (1,5-a) pyridine in 100 ml of ethanol is added about 5 g of Raney nickel. The solution is refluxed for 18 hours. The Raney nickel is filtered off and washed with 100 ml of ethyl acetate. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The product is obtained in the form of a black oil. This is purified by column chromatography (silica gel) and eluted with ether-hexane (1: 3). The solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (4-Ethoxycarbonyl-butyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained in the form of a yellow oil. NMR (CDCl 3) 1.25 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 8.1 (s, 1H).

30 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:30 The starting material is prepared as follows:

Liuotetaan 17,8 g 3-etyylitio-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytetään -70°:een. 15 minuutin kuluessa lisätään tipoittain, samalla hämmentäen, 80 ml 1,6-molaarisen n-butyylilitiumin 35 liuosta heksaanissa. Kun lisäys on päättynyt, hämmennetään 75569 37 reaktioseosta vielä 30 minuuttia -70°:ssa. Seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 20 g 4-bromipentaanihappo-etyyli-esteriä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä -10°reen, pidetään tässä lämpötilassa 30 minuut-5 tia ja sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktio-seokseen lisätään 400 ml dietyylieetteriä ja 400 ml 4-nor-maalista kloorivetyhappoa. Vesipitoinen faasi erotetaan ja eetterikerros pestään vedellä. Yhdistetyt, vesipitoiset uutteet tehdään ammoniumhydroksidilla emäksiseksi ja uutetaan 10 kolme kertaa, joka kerta 200 ml:11a eetteriä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuotteena saadaan mustaa öljyä. Tämä kromatografoidaan piihappogeelipylväässä ja eluoidaan pentaani-dietyylieetterin seoksella (4:1). Liuotin 15 haihdutetaan ja tuote tislataan. Saadaan 3-etyylitio-5- (4-etoksikarbonyylibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 170°/0,3 mmHg. NMR (CDCl-j) 1,25 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H), 3,15 (q,2H), 4,15 (q,2H).17.8 g of 3-ethylthioimidazo (1,5-a) pyridine are dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran and the solution is cooled to -70 °. Within 15 minutes, 80 ml of a solution of 1,6 molar n-butyllithium in hexane are added dropwise, with stirring. When the addition is complete, 75569 37 of the reaction mixture are stirred for a further 30 minutes at -70 °. A solution of 20 g of 4-bromopentanoic acid ethyl ester in 75 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the mixture. The reaction mixture is allowed to warm to -10 °, maintained at this temperature for 30 minutes to 5 hours and then for 1 hour at room temperature. To the reaction mixture are added 400 ml of diethyl ether and 400 ml of 4-normal hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and the ether layer is washed with water. The combined aqueous extracts are basified with ammonium hydroxide and extracted three times with 200 ml of ether each time. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude product is black oil. This is chromatographed on a silica gel column and eluted with pentane-diethyl ether (4: 1). Solvent 15 is evaporated and the product is distilled. 3-Ethylthio-5- (4-ethoxycarbonylbutyl) imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, boiling at 170 ° / 0.3 mmHg. NMR (CDCl 3) 1.25 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 4.15 (q, 2H).

Esimerkki 20; 20 Liuosta, jossa on 3 g 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fe- nyylisulfinyyli)-pentyylij-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 50 ml: ssa ksyleeniä, keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 30 minuuttia. Sen jälkeen ksyleeni haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 15 ml:aan dietyyli-25 eetteriä ja kromatografoidaan piihappogeelillä. Tuote eluoidaan dietyylieetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (2:1). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-pent-4-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridii-niä öljynä. NMR {CDCl3) 1,29 (t,3H), 4,25 (q,2H), 5,88 (d, 30 1 H) .Example 20; A solution of 3 g of 5- (5-ethoxycarbonyl-5- (phenylsulfinyl) -pentyl] imidazo (1,5-a) pyridine in 50 ml of xylene is refluxed under nitrogen for 30 minutes, then the xylene is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 15 ml of diethyl ether and chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (2: 1) and evaporating the solvent to give 5- (5-ethoxycarbonyl-pent-4-enyl) -imidazo (1, 5-a) pyridine as an oil NMR (CDCl 3) 1.29 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.88 (d, 1H).

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Jäillä jäähdytettyyn, magneettisesti sekoitettuun lietteeseen, jossa on 0,96 g natriumhydridiä 50 ml:ssa di-metyyliformamidia, lisätään tipoittain 15 minuutin kulues-35 sa 3,92 g 2-(fenyylitio)-etikkahappoetyyliesteriä. Suspen- 75569 38 siota hämmennetään huoneen lämpötilassa 2 tuntia,jonka jälkeen jäähdytetään jäähauteella 5°:een. Tähän suspensioon lisätään, tipoittain 1 tunnin kuluessa, 4,16 g 5-(4-kloori-öutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. Sen jälkeen seokseen 5 lisätään 3,2 g natriumjodidia ja hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa.The starting material is prepared as follows: To an ice-cooled, magnetically stirred slurry of 0.96 g of sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide is added dropwise over 15 minutes 3.92 g of 2- (phenylthio) acetic acid ethyl ester. The suspension is stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to 5 ° in an ice bath. To this suspension is added dropwise over 1 hour 4.16 g of 5- (4-chloro-ethyl) -imidazo (1,5-a) pyridine. 3.2 g of sodium iodide are then added to mixture 5 and the mixture is stirred overnight at room temperature.

Reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a dietyylieetterin ja etik-kahappoetyyliesterin seosta (1:1). Orgaaninen faasi pestään 10 kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista natriumkloridiliuosta, jonka jälkeen uutetaan kolme kertaa, joka kerta 50 ml:11a 1-normaalista kloorive-tyhappoa. Happamet, vesipitoiset uutteet yhdistetään, tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan kolme ker-15 taa, joka kerta 150 ml:11a dietyylieetterin ja etikkahappo-etyyliesterin seosta (1:1). Orgaaniset uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan öljy, joka puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja eluoidaan di-20 etyylieetterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fenyylitio)-pentyyli}-imidatso (1,5-a)pyridiiniä mustana öljynä. NMR (CDC13) 3,3-3,8 (1H); IR 1720 cm"l.The reaction mixture is poured into 150 ml of ice water and extracted three times, each time with 100 ml of a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (1: 1). The organic phase is washed twice with 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution each time, followed by extraction three times with 50 ml of 1N hydrochloric acid each time. The acidic aqueous extracts are combined, basified with ammonium hydroxide and extracted three times with 150 ml of a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (1: 1). The organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. An oil is obtained which is purified by column chromatography on silica gel and eluted with di-ethyl ether. Evaporation of the solvent gives 5- (5-ethoxycarbonyl-5- (phenylthio) -pentyl} imidazo (1,5-a) pyridine as a black oil NMR (CDCl 3) 3.3-3.8 (1H); IR 1720 cm -1 'l.

Liuokseen, jossa on 3,8 g 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fe-25 nyylitio)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 100 ml:ssa metanolia, lisätään 2,8 g natrium-metaperjodaattia ja seosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 150 ml: aan vettä. Uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a etik-30 kahappoetyyliesteriä. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a 1-normaalista kloorivetyhappoa, vesipitoinen uute tehdään ammoniumhydroksidilla emäksiseksi ja uutetaan taas 2 x 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt etikkahappoetyyliesteri-uutteet kuivataan vedet-35 tömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 75569 39 alennetussa paineessa. Saadaan öljy, joka puhdistetaan pyl-väskromatograafisesti piihappogeelillä ja eluoidaan etikka-happoetyyliesterin ja dietyylieetterin seoksella (1:1). Haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-5-5 (fenyylisulfinyyli)-pentyylij-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, öljynä. IR 1720 cm 1040 cm Esimerkki 21:To a solution of 3.8 g of 5- (5-ethoxycarbonyl-5- (phenyl-thio) -pentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine in 100 ml of methanol is added 2.8 g of sodium metaperiodate. and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in 150 ml of water. Extract three times, each time with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is extracted twice, each time with 50 ml of 1N hydrochloric acid, the aqueous extract is made basic with ammonium hydroxide and extracted again with 2 x 100 ml of ethyl acetate. The combined acetic acid ethyl ester extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. An oil is obtained which is purified by column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether (1: 1). After evaporation, 5- (5-ethoxycarbonyl-5-5 (phenylsulfinyl) -pentyl] imidazo (1,5-a) pyridine is obtained in the form of an oil, IR 1720 cm-1040 cm-Example 21:

Liuokseen, jossa on 300 mg 5-(5-asetoksikarbonyylipent- 4-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 20 ml:ssa metanolia, li-10 sätään 5 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja seosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja vesipitoiseen jäännökseen lisätään vielä 5 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa, joka kerta 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Sen jäl-15 keen emäksisen, vesipitoisen kerroksen pH säädetään arvoon 5 ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Nämä uutteet kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-karbokslpent-4-enyyli)-imidatso(1,5-a) 20 pyridiiniä, joka sulaa 142-144°:ssa.To a solution of 300 mg of 5- (5-acetoxycarbonylpent-4-enyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 20 ml of methanol is added 5 ml of 1N sodium hydroxide solution and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. . The methanol is evaporated off under reduced pressure and a further 5 ml of water are added to the aqueous residue. The mixture is extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. The pH of the basic aqueous layer is then adjusted to 5 and extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. These extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 5- (5-Carboxypent-4-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 142-144 °.

Esimerkki 22:Example 22:

Liuokseen, jossa on 2,75 g 5-(5-formyylipentyyli)-imid-atso(l,5-a]pyridiiniä 180 ml:ssa kloroformia, lisätään 6,5 g karbetoksimetyleenitrifenyylifosforaania ja seosta hämmen-25 netään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Saadaan 5-(7-etoksikar-bonyyli-hept-6-enyyli-imidatsof1,5-a)pyridiiniä öljynä.To a solution of 2.75 g of 5- (5-formylpentyl) -imidazo (1,5-a] pyridine in 180 ml of chloroform is added 6.5 g of carbethoxymethylene triphenylphosphorane and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is then evaporated under reduced pressure to give 5- (7-ethoxycarbonyl-hept-6-enyl-imidazo [1,5-a] pyridine as an oil.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material is prepared as follows:

Liuokseen, joka on jäähdytetty -60°:een ja jossa on 30 4,9 g 5-(5-metoksikarbonyyli-pentyyli)-imidatso(l,5-a)py ridiiniä (joka saadaan esteröimällä esimerkissä 2 valmistettu 5-(5-karboksimetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini diat-sometaanilla metyleenikloridissa) 140 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään, tipoittain 20 minuutissa 40 ml di-isobu-35 tyyli-aluminiumhydridin 1,75-molaarista liuosta heksaanis- 75569 40 sa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään 20 minuuttia -60°:ssa, jonka jälkeen lisätään 10 ml metanolia ja 100 ml vettä reaktion pysäyttämiseksi. Seosta hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, metyleenikloridi-kerros ero-5 tetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso(l,5-a}pyridiiniä, öljynä. NMR (CDCIO 9,7 (m, 1H); IR (metyleenikloridi) 1710 -1 cmTo a solution cooled to -60 ° containing 4.9 g of 5- (5-methoxycarbonyl-pentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine obtained by esterification of the 5- (5- carboxymethyl) imidazo (1,5-a) pyridine with diazomethane in methylene chloride) in 140 ml of methylene chloride, 40 ml of a 1.75 molar solution of diisobu-35 style aluminum hydride in hexane are added dropwise over 20 minutes. you. The reaction mixture is then stirred for 20 minutes at -60 °, after which 10 ml of methanol and 100 ml of water are added to stop the reaction. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, the methylene chloride layer is separated and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (5-Formylpentyl) -imidazo (1,5-a} pyridine is obtained as an oil. NMR (CDCl 3 9.7 (m, 1H); IR (methylene chloride) 1710 -1 cm

Esimerkki 23; 10 Liuokseen, jossa on 2,8 g 5-(7-etoksikarbonyyli-hept- 6-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 15 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja seosta hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 30 15 ml:11a vettä ja liuoksen pH säädetään 1-normaalisella kloo-rivetyhapolla arvoon 7. Liuos uutetaan 2 x 50 ml:11a etik-kahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(7-karboksihept-20 6-enyyli)-imidatso f 1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 110-111°: ssa.Example 23; To a solution of 2.8 g of 5- (7-ethoxycarbonyl-hept-6-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridine in 30 ml of methanol is added 15 ml of 1N sodium hydroxide solution and the mixture is stirred for 3 hours. at room temperature. The methanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with 15 ml of water and the pH of the solution is adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid. The solution is extracted with 2 x 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (7-Carboxyhept-206-enyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained, melting at 110-111 °.

Esimerkki 24:Example 24:

Liuokseen, jossa on 150 mg 5-(5-karboksipent-4-enyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 7 ml:ssa metanolia, lisätään 25 100 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria. Reaktioseos ta hydrataan 3 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f 1,5-a)pyridiiniä. joka sulaa 144-147°:ssa ja on identtinen esimerkin 30 2 tuotteen kanssa.To a solution of 150 mg of 5- (5-carboxypent-4-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridine in 7 ml of methanol is added 100 mg of 10% palladium on carbon catalyst. The reaction mixture is hydrogenated for 3 hours at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (5-Carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained. which melts at 144-147 ° and is identical to the product of Example 30 2.

Esimerkki 25;Example 25;

Liuokseen, jossa on 180 mg 5-(7-karboksihept-6-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 200 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria ja seosta 35 hydrataan 3 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suo- 75569 41 datetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan tuote, joka sulaa 69-71°:ssa ja muodostuu 5-(7-kar-boksiheptyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiinin (esimerkin 3c tuote) ja 5-(7-karboksiheptyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso 5 (1,5-a)pyridiinin seoksesta.To a solution of 180 mg of 5- (7-carboxyhept-6-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridine in 30 ml of methanol is added 200 mg of 10% palladium on carbon catalyst and the mixture is hydrogenated for 3 hours under atmospheric pressure. pressure. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. A product is obtained which melts at 69-71 ° and forms 5- (7-carboxyheptyl) imidazo [1,5-a] pyridine (product of Example 3c) and 5- (7-carboxyheptyl) -5,6.7 , 8-tetrahydroimidazo from a mixture of 5 (1,5-a) pyridine.

Esimerkki 26:Example 26:

Liuosta, jossa on 0,1 g 2-aminometyyli-3-(4-metoksi-karbonyylibutyyli)-pyridiiniä 0,6 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa. Seos jäähdytetään 0°:een, 10 tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammonium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridillä (4 x 10 ml). Uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-3-(4-metoksikarbonyyli-butyyli)-pyridiiniä, joka sulaa 43-45°:ssa. Tämä puolestaan 15 liuotetaan 1 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan 90°:ssa 17 tuntia 75 mg:n kanssa fosforioksikloridia. Ylimääräinen fos-forioksikloridi haihdutetaan tolueenilla pois, jäännös tehdään emäksiseksi 0°:ssa kyllästetyllä, vesipitoisella am-moniumhydroksidiliuoksella, uutetaan metyleenikloridillä 20 (4 x 15 ml) ja uute kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdut tamisen jälkeen saadaan öljy, josta kromatografoinnin jälkeen (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri) saadaan öljy. Tämä on 8-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä. Rf = 0,29; NMR (CDCl3) 3,70 (s, 3H), 6,50 (d,2H), 25 7,43 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,22 (s, 1H); IR (metyleeniklo- ridi) 1725 cm .A solution of 0.1 g of 2-aminomethyl-3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine in 0.6 ml of formic acid is heated at 90 ° for 18 hours. The mixture is cooled to 0 °, basified with saturated aqueous ammonium hydroxide solution and extracted with methylene chloride (4 x 10 mL). The extracts are dried, filtered and evaporated. 2- (N-Formylaminomethyl) -3- (4-methoxycarbonyl-butyl) -pyridine is obtained, melting at 43-45 °. This in turn is dissolved in 1 ml of toluene and heated at 90 ° for 17 hours with 75 mg of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is evaporated off with toluene, the residue is basified at 0 ° with saturated aqueous ammonium hydroxide solution, extracted with methylene chloride (4 x 15 ml) and the extract is dried over sodium sulphate. After evaporation, an oil is obtained which, after chromatography (silica gel, ethyl acetate), gives an oil. This is 8- (4-methoxycarbonylbutyl) imidazo (1,5-a) pyridine. Rf = 0.29; NMR (CDCl 3) 3.70 (s, 3H), 6.50 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.22 (s, 1H); IR (methylene chloride) 1725 cm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material is prepared as follows:

Liuosta, jossa on 3-bromipyridiiniä (7,9 g), 4-pentee-nihappo-metyyliesteriä (7,15 g), palladiumasetaattia (0,11 30 g) ja tri-o-tolyylifosfiinia (0,6 g) 50 ml:ssa trietyyli-amiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia argonat-mosfäärissä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml) ja pestään vedellä (2 x 40 ml). Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3-(4-35 metoksikarbonyylibut-1-enyyli)-pyridiiniä värittömänä 75569 42 nesteenä. NMR (CDCl3) 3,72 (s, 3H), 6,40 (s,1H); IR (filmi) 1725 cm .A solution of 3-bromopyridine (7.9 g), 4-pentenoic acid methyl ester (7.15 g), palladium acetate (0.11 g) and tri-o-tolylphosphine (0.6 g) in 50 ml in triethylamine, reflux for 24 hours under argon and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride (50 mL) and washed with water (2 x 40 mL). The organic phase is dried and evaporated. 3- (4-35 methoxycarbonylbut-1-enyl) pyridine is obtained in the form of a colorless liquid. NMR (CDCl 3) 3.72 (s, 3H), 6.40 (s, 1H); IR (film) 1725 cm.

3-(4-metoksikarbonyylibut-1-enyyli)-pyridiiniä (9,5 g) 100 ml:ssa metanolia hydrataan 0,5 g:11a 5% palladium-hii- 5 lellä-katalysaattoria 3,5 tunnin ajan 3 ilmakehän paineessa.3- (4-Methoxycarbonylbut-1-enyl) pyridine (9.5 g) in 100 ml of methanol is hydrogenated with 0.5 g of 5% palladium-on-carbon catalyst for 3.5 hours at 3 atmospheres.

Suodatetaan ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 3 —(4 — metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiiniä, öljynä. NMR (CDCl^)Filter and evaporate to give 3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine as an oil. NMR (CDCl 3)

-1 J-1 J

3,80 (s, 3H); IR (metyleenikloridi) 1730 cm 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiinih (10,81 g) li-10 sätään tipoittain peretikkahappoa (40%, 8,3 ml), lisäyksen kuluessa reaktioseoksen lämpötila pidetään 80-85°:ssa. Sen jälkeen lämpötilan annetaan laskea 30°:een ja ylimääräinen peretikkahappo tuhotaan vesipitoisella natriumsulfiittiliuok-sella. Etikkahappo haihdutetaan alennetussa paineessa, jään-15 nös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml), suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä, joka muodostuu 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli) -pyridin-N-oksidista, käsitellään dimetyylisul-faatilla (7,7 g) 40 ml.ssa tolueenia 90°:ssa tunnin ajan ja liuotin haihdutetaan. 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-1-20 metoksipyridinium-metyylisulfaatti-suola liuotetaan 16,7 ml: aan jääkylmää vettä ja 8,3 ml:aan 1-normaalista natriumhyd-roksidiliuosta ja lisätään hitaasti liuos, jossa on kalium-syanidia (11,21 g) 16,7 ml:ssa jääkylmää vettä, lisäyksen kuluessa lämpötila pidetään 0°:ssa. Seosta pidetään 24 tun-25 tia 0°:ssa, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (3 x 30 ml), uute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saadaan isomeeristen syaanipyridiinien seos, josta erotetaan kromatografisesti (piihappogeeli, eetteri-pen-taani 3:2) 2-syaani-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridii-30 ni, jonka R^-arvo on Or56 ja NMR (CDCl-j) 8,82 (m,1H) ja 2-syaani-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini, jonka Rf-arvo on 0,50 ja NMR (CDC13) 8,72 (s, 1H).3.80 (s. 3H); IR (methylene chloride) 1730 cm 3- (4-Methoxycarbonylbutyl) pyridine (10.81 g) Li-10 is added dropwise peracetic acid (40%, 8.3 ml), during the addition the temperature of the reaction mixture is kept at 80-85 °. The temperature is then allowed to fall to 30 ° and the excess peracetic acid is destroyed with aqueous sodium sulphite solution. The acetic acid is evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in methylene chloride (50 ml), filtered and evaporated. The residue formed from 3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine N-oxide is treated with dimethyl sulfate (7.7 g) in 40 ml of toluene at 90 ° for 1 hour and the solvent is evaporated. The 3- (4-methoxycarbonylbutyl) -1-20 methoxypyridinium methyl sulfate salt is dissolved in 16.7 ml of ice-cold water and 8.3 ml of 1N sodium hydroxide solution and a solution of potassium cyanide (11 , 21 g) in 16.7 ml of ice-cold water, the temperature being kept at 0 ° during the addition. The mixture is kept at 0 ° for 24 hours, then extracted with methylene chloride (3 x 30 ml), the extract is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated. A mixture of isomeric cyanopyridines is obtained, which is chromatographically separated (silica gel, ether-pentane 3: 2) 2-cyano-3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridin-30 with an Rf value of Or56 and NMR (CDCl3). ) 8.82 (m, 1H) and 2-cyano-5- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine with an Rf value of 0.50 and NMR (CDCl 3) 8.72 (s, 1H).

2-syaani-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini (2,40 g) liuotetaan 92 ml:aan metanolia, joka sisältää 35 2,4 ml kons. kloorivetyhappoa, ja hydrataan 1,2 g:lla 10% 75569 43 palladiumhiilellä-katalysaattoria 3 tuntia ilmakehän paineessa. Suodatetaan, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan eet-teri-metyleenikloridista, jonka jälkeen saadaan 2-aminometyy-li-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini-hydrokloridia, 5 joka sulaa 79-81°:ssa.2-Cyano-3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine (2.40 g) is dissolved in 92 ml of methanol containing 35 ml of conc. hydrochloric acid, and hydrogenated with 1.2 g of 10% 75569 43 palladium on carbon catalyst for 3 hours at atmospheric pressure. Filter, evaporate and recrystallize from ether-methylene chloride to give 2-aminomethyl-3- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine hydrochloride, melting at 79-81 °.

Esimerkki 27;Example 27;

Liuosta, jossa on 8-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-imid-atso(1,5-a)pyridiiniä (30 mg) 0,3 ml:ssa etanolia ja 0,3 ml: ssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta, keitetään 2 tun-10 tia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, laimennetaan 2 ml:11a vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (1 x 5 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 6 ja uutetaan metylee-nikloridilla (4x10 ml). Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8-(4-karboksibutyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniä,io-15 ka sulaa 195-197°:ssa.A solution of 8- (4-methoxycarbonylbutyl) imidazo (1,5-a) pyridine (30 mg) in 0.3 ml of ethanol and 0.3 ml of 1N sodium hydroxide solution is boiled for 2 hours. At reflux, cool, dilute with 2 mL of water and extract with ethyl acetate (1 x 5 mL). The pH of the aqueous phase is adjusted to 6 and extracted with methylene chloride (4 x 10 mL). The extracts are dried and evaporated. 8- (4-Carboxybutyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained, m.p. 195-197 °.

Esimerkki 28:Example 28:

Seos, jossa on 2-aminometyyli-5-(4-metoksikarbonyylibu-tyyli)-pyridiiniä (0,20 g) 0,6 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tunnissa 90°:een. Seos jäähdytetään 0°:een, teh-20 dään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammoniumhydrok-sidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiiniä öljynä (IR 1720 ja 1675 cm "S, joka liuotetaan 1 25 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa fosfori-oksikloridin kanssa (0,166 g). Ylimääräinen fosforioksiklo-ridi haihdutetaan tolueenilla ja 0°:ssa lisätään kyllästettyä vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta, emäksinen liuos uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml) ja uute kuivataan 30 natriumsulfaatilla, jonka jälkeen saadaan öljy, joka kromato-grafoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri). Saadaan 6-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-Imidatsof1,5-alpyridiini.A mixture of 2-aminomethyl-5- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine (0.20 g) in 0.6 ml of formic acid is heated to 90 ° for 18 hours. The mixture is cooled to 0 °, basified with saturated aqueous ammonium hydroxide solution and extracted with methylene chloride (4 x 15 ml). The extracts are dried, filtered and evaporated. There is obtained 2- (N-formylaminomethyl) -5- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine as an oil (IR 1720 and 1675 cm -1 S) which is dissolved in 1 25 ml of toluene and heated for 18 hours at 90 ° with phosphorus oxychloride (0.166 The excess phosphorus oxychloride is evaporated with toluene and saturated aqueous ammonium hydroxide solution is added at 0 °, the basic solution is extracted with methylene chloride (4 x 15 ml) and the extract is dried over sodium sulphate to give an oil which is chromatographed on ethyl acetate (silica gel). 6- (4-Methoxycarbonylbutyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained.

Rf = 0,26; NMR (CDCl-j) 3,58 (s,3H), 6,45 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,38 (s,1H), 7,62 (s,1H), 7,94 (s,1H); IR (metyleenikloridi) 35 1730 cm"1.Rf = 0.26; NMR (CDCl 3) 3.58 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 7.94 (s, 1 H); IR (methylene chloride) 35 1730 cm -1.

75569 44 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 2-syaani-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini (1,48 g, katso esimerkki 28) liuotetaan 56 ml:aan metanolia, joka sisältää 1,5 ml kons. kloorivetyhappoa ja hydrataan 5 0,75 g:11a 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria 18 tunnin ajan ilmakehän paineessa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan 20 g:11a piihappogeeliä ja eluoidaan metanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (1:1). Kiteytetään uudestaan eetteri-metyleenikloridistä,75569 44 The starting material is prepared as follows: 2-Cyano-5- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine (1.48 g, see Example 28) is dissolved in 56 ml of methanol containing 1.5 ml of conc. hydrochloric acid and hydrogenated with 0.75 g of 10% palladium-on-carbon catalyst for 18 hours at atmospheric pressure. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is chromatographed on 20 g of silica gel and eluted with a mixture of methanol and acetic acid ethyl ester (1: 1). Recrystallize from ether-methylene chloride,

10 jonka jälkeen saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli) -pyridiiniä karbonaattinaan, joka sulaa 79-80°:ssa. NMR (CDCl-J 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H); IR10 followed by 2- (N-formylaminomethyl) -5- (4-methoxycarbonylbutyl) pyridine as its carbonate, melting at 79-80 °. NMR (CDCl 3 J 3.67 (s, 3H), 4.24 (s, 2H);

_i (metyleenikloridi) 1725 cm Esimerkki 29; 15 Liuosta, jossa on 92 mg 6-(4-metoksikarbonyylibutyyli)- imidatso(1,5-a)pyridiiniä 0,3 ml:ssa etanolia ja 0,8 ml:ssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan 2 tuntia hiljalleen palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, laimennetaan 2 ml:11a vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä 20 (5 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 6 ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 6-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a]pyridiiniä, joka sulaa 168-171°:ssa._i (methylene chloride) 1725 cm Example 29; A solution of 92 mg of 6- (4-methoxycarbonylbutyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 0.3 ml of ethanol and 0.8 ml of 1N sodium hydroxide solution is slowly heated under reflux for 2 hours, cooled , diluted with 2 ml of water and extracted with ethyl acetate (5 ml). The pH of the aqueous phase is adjusted to 6 and extracted with chloroform. The extracts are dried and evaporated. 6- (4-Carboxybutyl) -imidazo (1,5-a] pyridine is obtained, melting at 168-171 °.

Esimerkki 30: 25 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-metoksikarbonyylipro- pyyli)-pyridiini (33 mg) liuotetaan 1 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan fosforioksikloridin kanssa (44 mg) typpiatmos-fäärissä 18 tuntia 90°:ssa. Liuotin haihdutetaan, jäännös suspendoidaan metyleenikloridiin, jäähdytetään 0°:een ja 30 tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammonium-hydroksidilluoksella. Vesipitoinen faasi uutetaan metyleeni-kloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan. Saadaan 7-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-imidatso{1,5-a)pyridiiniä öljynä, joka puhdistetaan prepara-35 tiivisella ohutkerroskromatografiällä (piihappogeeli, etikka- 75569 45 happoetyyliesteri-metanoli 3:1). NMR (CDCl^), 3,70 (s, 3H), 6,45 (q,1H), 7,2 (s, 1H) 7,32 (s,1H), 7,90 (d,1H), 8,08 (s, 1H); IR (metyleenikloridi) 1730 cm Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5 Kaliumsyanidia (11,18 g) ja dibentso-18-kruunu-6-eette- riä (1,0 g) lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (6,68 g) (valmistetaan 4-(3-hydroksipropyyli)-pyridiinistä) 300 ml:ssa kuivaa asetonit-riiliä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia, liuo-10 tin haihdutetaan ja jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen. Vesipitoinen faasi uutetaan taas metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la, väri poistetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Saadaan 4-(3-syaanipropyyli)-pyridiiniä värittömänä öljynä.Example 30: 2- (N-Formylaminomethyl) -4- (3-methoxycarbonylpropyl) pyridine (33 mg) is dissolved in 1 ml of toluene and heated with phosphorus oxychloride (44 mg) under nitrogen for 18 hours at 90 °. . The solvent is evaporated, the residue is suspended in methylene chloride, cooled to 0 ° and basified with saturated aqueous ammonium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride (4 x 15 mL). The extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. 7- (3-Methoxycarbonylpropyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained in the form of an oil which is purified by preparative thin layer chromatography (silica gel, acetic acid 75569 45 acid ethyl ester-methanol 3: 1). NMR (CDCl 3), 3.70 (s, 3H), 6.45 (q, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (s, 1 H); IR (methylene chloride) 1730 cm The starting material is prepared as follows: Potassium cyanide (11.18 g) and dibenzo-18-crown-6-ether (1.0 g) are added under nitrogen to a solution of 4- (3-chloropropyl) -pyridine (6.68 g) (prepared from 4- (3-hydroxypropyl) pyridine) in 300 ml of dry acetonitrile. The mixture is refluxed for 24 hours, the solvent is evaporated and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The aqueous phase is extracted again with methylene chloride (3 x 100 ml). The combined extracts are dried over sodium sulfate, decolorized with activated carbon and evaporated. 4- (3-Cyanopropyl) pyridine is obtained as a colorless oil.

15 4-(3-syaanipropyyli)-pyridiini (5,5 g) liuotetaan meta- noliin, siihen johdetaan 2 tuntia kloorivetyä, samalla jäillä jäähdyttäen, ja liuokseen lisätään varovasti 100 ml vettä. Liuosta hämmennetään 15 minuuttia ja liuotin haihdutetaan. Jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella 20 natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan eetterissä 50 g:11a piihappo-geeliä. Saadaan 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä öljynä. NMR (CDC1-.) 3,68 (s,3H), 7,05-7,25 (m,2H), 8,45-8,65 J -1 25 (m,2H); IR: 1725 cm .4- (3-Cyanopropyl) -pyridine (5.5 g) is dissolved in methanol, hydrogen chloride is introduced for 2 hours while cooling with ice, and 100 ml of water are carefully added to the solution. The solution is stirred for 15 minutes and the solvent is evaporated. The residue is basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride (3 x 100 ml). The extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is filtered through ether on 50 g of silica gel. 4- (3-Methoxycarbonylpropyl) pyridine is obtained as an oil. NMR (CDCl 3) 3.68 (s, 3H), 7.05-7.25 (m, 2H), 8.45-8.65 J -125 (m, 2H); IR: 1725 cm.

Huoneen lämpötilassa lisätään 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli) -pyridiiniin (3,20 g) peretikkahappoa (40%, 2,9 ml). Seosta kuumennetaan 80°:ssa tunti, sen jälkeen kun peroksidi-testi on negatiivinen, haihdutetaan etikkahappo pois. Jään-30 nös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml), suodatetaan ja haihdutetaan. Saatua 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyri-din-N-oksidia käsitellään dimetyylisulfaatilla (2,8 g, 22,2 mmoolia) 12 ml:ssa tolueenia tunnin ajan 80°:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5,45 g 4-(3-metoksikarbonyy-35 lipropyyli)-1-metoksipyridinium-metyylisulfaattia, joka li- 75569 46 sätään liuokseen, jossa on 89,75 g kaliumsyanidia 20 mlrssa vettä. Reaktioseosta hämmennetään tunti 0°:ssa ja 3 tuntia 25°:ssa, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (1 x 30 ml). Vesipitoisen faasin annetaan seistä 24 tuntia, jonka 5 jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (1 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan punaista öljyä, joka kromatografoidaan 70 g:11a pii-happogeeliä ja eluoidaan eetterillä, jonka jälkeen saadaan 2-syaani-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä öljynä.Peracetic acid (40%, 2.9 mL) is added to 4- (3-methoxycarbonylpropyl) pyridine (3.20 g) at room temperature. The mixture is heated at 80 ° for one hour, after a negative peroxide test, the acetic acid is evaporated off. The residue is dissolved in methylene chloride (50 ml), filtered and evaporated. The resulting 4- (3-methoxycarbonylpropyl) -pyridine N-oxide is treated with dimethyl sulfate (2.8 g, 22.2 mmol) in 12 mL of toluene for 1 hour at 80 °. After evaporation of the solvent, 5.45 g of 4- (3-methoxycarbonyl-35-propyl) -1-methoxypyridinium methylsulfate are obtained, which is added to a solution of 89.75 g of potassium cyanide in 20 ml of water. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° and 3 hours at 25 °, after which it is extracted with methylene chloride (1 x 30 ml). The aqueous phase is allowed to stand for 24 hours, after which it is extracted with methylene chloride (1 x 30 ml). The combined extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. A red oil is obtained which is chromatographed on 70 g of silica gel and eluted with ether to give 2-cyano-4- (3-methoxycarbonylpropyl) pyridine as an oil.

10 NMR (CDCl-j) 3,67 (s,3H), 7,42 (d,lH), 7,60 (s,1H), 8,60 (d, J -1 1H); IR (metyleenikloridi) 1725 cm 2-syaan i - 4 - (3-metoks ikarbonyy1ipropyy1i)-pyr id i in i (0,83 g) 9 ml:ssa metanolia hydrataan 0,4 g:lla 10% palla-dium-hiilellä-katalysaattoria, 3 tuntia 3 ilmakehän painees-15 sa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä piihap-pogeelillä, eluointiaineena metanolietikkahappoetyyliesteri, 1:1. Saadaan 2-aminometyyli-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiini. Rf = 0,37 (etikkahappoetyyliesteri-metanoli, 1:1, 20 1% ammoniumhydroksidi); NMR (CDCl^) 3,67 (s,3H), 4,15 (s,2H).NMR (CDCl 3) 3.67 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.60 (d, J -1 1H); IR (methylene chloride) 1725 cm 2-Cyano-4- (3-methoxycarbonylpropyl) -pyridine (0.83 g) in 9 ml of methanol is hydrogenated with 0.4 g of 10% palladium on carbon catalyst, 3 hours at 3 atmospheres-15 sa. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is purified by preparative thin layer chromatography on silica gel, eluting with methanol-acetic acid ethyl ester, 1: 1. 2-Aminomethyl-4- (3-methoxycarbonylpropyl) -pyridine is obtained. Rf = 0.37 (acetic acid ethyl ester-methanol, 1: 1, 1% ammonium hydroxide); NMR (CDCl 3) 3.67 (s, 3H), 4.15 (s, 2H).

2-aminometyyli-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä (0,11 g) 0,5 ml:ssa 97% muurahaishappoa, kuumennetaan 90°:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella ja 25 uutetaan metyleenikloridilla (4 x 20 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)- _i pyridiiniä. IR (metyleenikloridi) 1735, 1685 cm Esimerkki 31: 30 7-(3-metoksikarbonyylipropyyli-3-imidatso(l,5-a)pyri diiniä (esimerkki 32, 8,0 mg) liuotetaan 0,3 ml:aan metanolia ja lisätään 0,1 ml 1-normaalista natriumhydroksidi-liuosta. Seosta hämmennetään 5 tuntia 25°:ssa, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä. Vesipitoinen liuos 35 pestään 2 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, pH säädetään 75569 47 2-normaalisella rikkihapolla arvoon 6 ja uutetaan metyleeni-kloridilla (3x5 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 7- (3-karboksipropyyli) -imidatso(l ,5-a)pyridiiniä, IR (CHCl-j) 5 1720 cm2-Aminomethyl-4- (3-methoxycarbonylpropyl) -pyridine (0.11 g) in 0.5 ml of 97% formic acid is heated at 90 ° for 18 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, basified with ammonium hydroxide solution and extracted with methylene chloride (4 x 20 ml). The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. 2- (N-formylaminomethyl) -4- (3-methoxycarbonylpropyl) pyridine is obtained. IR (methylene chloride) 1735, 1685 cm Example 31: 30 7- (3-Methoxycarbonylpropyl-3-imidazo (1,5-a) pyridine (Example 32, 8.0 mg) is dissolved in 0.3 ml of methanol and added 0.1 ml of 1N sodium hydroxide solution, the mixture is stirred for 5 hours at 25 [deg.] C., evaporated and the residue is dissolved in 5 ml of water, the aqueous solution is washed with 2 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 6 with 75 ml of 2N sulfuric acid. and extracted with methylene chloride (3 x 5 ml) The organic extracts are dried over sodium sulphate / magnesium sulphate and evaporated to give 7- (3-carboxypropyl) imidazo (1,5-a) pyridine, IR (CHCl 3) δ 1720 cm

Esimerkki 32iExample 32i

Liuosta, jossa on 7-(4,4-(bis-metoksikarbonyyli)-butyy-li)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (65 mg) 0,8 mlrssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja 0,5 ml:ssa etanolia, kuu-10 mennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 0,8 ml 1-normaalista kloorivety-happoa. Vesi haihdutetaan, jäännös liuotetaan 3 ml:aan ksy-leeniä ja kuumennetaan 4 tunnissa 137°:een. Ksyleeni haihdutetaan pois ja korvataan 2 ml:11a 1-normaalista natriumhyd-15 roksidiliuosta. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä (5 ml). Liuos hapotetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan takaisin kloroformilla (3 x 15 ml) ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 7-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 158-161°:ssa.A solution of 7- (4,4- (bis-methoxycarbonyl) -butyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (65 mg) in 0.8 ml of 1N sodium hydroxide solution and in 0.5 ml ethanol, moon-10 is passed at reflux for 2 hours. The solvent is evaporated off and 0.8 ml of 1N hydrochloric acid are added to the residue. The water is evaporated, the residue is dissolved in 3 ml of xylene and heated to 137 ° for 4 hours. The xylene is evaporated off and replaced with 2 ml of 1N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (5 ml). The solution is acidified to pH 6 and back-extracted with chloroform (3 x 15 ml) and evaporated to give 7- (4-carboxybutyl) -imidazo (1,5-a) pyridine, melting at 158-161 °.

20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:20 The starting material is prepared as follows:

Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti (esim. esimerkit 28 ja 32) 4-(3-klooripropyyli)-pyridiini muutetaan 4-(3-klooripropyyli)-2-syaanipyridiiniksi. NMR (CDCl^) 3,56 (t,2H), 7,40 (d,lH), 7,57 (s,1H), 8,60 (d,lH).According to the above procedure (e.g. Examples 28 and 32), 4- (3-chloropropyl) pyridine is converted to 4- (3-chloropropyl) -2-cyanopyridine. NMR (CDCl 3) 3.56 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).

25 Liuos, jossa on boraani-dimetyylisulfidia (0,83 ml, 7,7 mmoolia) 7 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti palautusjäähdyttäen kiehuvaan liuokseen, jossa on 4-(3-klooripropyyli)-2-syaanipyridiiniä (1,24 g, 6,9 mmoolia) 7 ml:ssa tetrahydrofuraania, samanaikaisesti tislataan di-30 metyylisulfidia pois. Sen jälkeen kun lisäys on suoritettu, seosta keitetään 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 30°:een ja lisätään 6-normaalista kloorivetyhappoa.A solution of borane dimethyl sulfide (0.83 mL, 7.7 mmol) in 7 mL of tetrahydrofuran is slowly added at reflux to a boiling solution of 4- (3-chloropropyl) -2-cyanopyridine (1.24 g, 6.9 mmol) in 7 ml of tetrahydrofuran, while distilling off di-30 methyl sulfide. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 15 minutes, cooled to 30 ° and 6N hydrochloric acid is added.

Kun vedyn kehitys on lakannut, seosta keitetään 30 minuuttia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 0°:een, kyllästetään 35 kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutetaan metyleeniklori- 75569 48 dilla (4 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka suodatetaan 10 g:n piihappoa läpi (1:1, etikkahappoetyyliesteri-metanoli). Saadaan 2-aminometyyli-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä kel-5 täisenä öljynä, NMR (CDCI3) 3,55 (t,2H), 4,20 (s,2H).When the evolution of hydrogen has ceased, the mixture is refluxed for 30 minutes, cooled to 0 °, saturated with solid sodium carbonate and extracted with methylene chloride (4 x 50 ml). The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is filtered through 10 g of silicic acid (1: 1, ethyl acetate-methanol). 2-Aminomethyl-4- (3-chloropropyl) -pyridine is obtained as a yellow oil, NMR (CDCl 3) 3.55 (t, 2H), 4.20 (s, 2H).

Liuosta, jossa on 2-aminometyyli-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (0,47 g) 1 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa, jäähdytetään 0°:een ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksei-10 la. Uutetaan metyleenikloridilla (4 x 10 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (IR 1674 cm ^). Tätä kuumennetaan fosforioksikloridissa (0,75 g) 15 tuntia 90°:ssa. Ylimääräinen fosforioksikloridi 15 haihdutetaan tolueenilla pois, jäännös suspendoidaan mety-leenikloridiin (15 ml), jäähdytetään 0°:een ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammoniumhydroksidilla. Jäännös uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml), kuivataan natriumsul-faatilla ja puhdistetaan ohutkerroskromatograafisesti (pii-20 happogeeli, etikkahappoetyyliesteri), jonka jälkeen saadaan 7-(3-klooripropyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (R^ = 0,24, etikkahappoetyyliesteri) kumimaisena aineena. NMR (CDCI3), 3,58 (t,2H), 6,42 (q,1H), 7,21 (s,1H), 7,32 (s,1H), 7,88 (d,1H), 8,07 (s,1H).A solution of 2-aminomethyl-4- (3-chloropropyl) pyridine (0.47 g) in 1 ml of formic acid is heated at 90 ° for 18 hours, cooled to 0 ° and basified with saturated aqueous ammonium hydroxide solution. 10 la. Extract with methylene chloride (4 x 10 ml), dry over magnesium sulphate and evaporate to give 2- (N-formylaminomethyl) -4- (3-chloropropyl) pyridine (IR 1674 cm -1). This is heated in phosphorus oxychloride (0.75 g) for 15 hours at 90 °. Excess phosphorus oxychloride is evaporated off with toluene, the residue is suspended in methylene chloride (15 ml), cooled to 0 ° and basified with saturated ammonium hydroxide. The residue is extracted with methylene chloride (4 x 15 ml), dried over sodium sulphate and purified by thin layer chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give 7- (3-chloropropyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (Rf = 0.24, ethyl acetate) as a gum. NMR (CDCl 3), 3.58 (t, 2H), 6.42 (q, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (s. 1H).

25 Liuosta, jossa on 7-(3-klooripropyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiiniä (50 mg), malonihappo-dimetyyliesteriä (0,14 g) ja kaliumkarbonaattia (144 mg) 2 mlsssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 9 tuntia 80-90°:ssa. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä ja uutetaan etikkahappo-30 etyyliesterillä (2x10 ml). Orgaaniset uutteet pestäänA solution of 7- (3-chloropropyl) imidazo (1,5-a) pyridine (50 mg), malonic acid dimethyl ester (0.14 g) and potassium carbonate (144 mg) in 2 ml of dimethylformamide is heated for 9 hours. -90 ° C. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in 10 ml of water and extracted with ethyl acetate-ethyl acetate (2 x 10 ml). The organic extracts are washed

2-normaalisella kloorivetyhapolla (2 x 10 ml). Vesipitoiset uutteet tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumvetykarbonaa-tilla, uutetaan metyleenikloridilla (3 x 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 7-(4,4-(bis-me-35 toksikarbonyyli)-butyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. NMRWith 2N hydrochloric acid (2 x 10 ml). The aqueous extracts are basified with solid sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride (3 x 10 ml), dried over sodium sulphate and evaporated. 7- (4,4- (Bis-mimethoxycarbonyl) -butyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained. NMR

75569 49 (CDCl^) 3,40 (s,6H), 6,06 (d,1H); IR (metyleenikloridi) 1725 cm-1.75569 49 (CDCl 3) 3.40 (s, 6H), 6.06 (d, 1H); IR (methylene chloride) 1725 cm-1.

Esimerkki 33;Example 33;

Liuosta, jossa on 5-(5,5-(bis-etoksikarbonyyli)-pentyy-5 li)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (0,60 g) 6,5 ml:ssa 1-normaa lista natriumhydroksidiliuosta ja 4 mlrssa metanolia, kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan ja 6,5 ml 1-normaalista kloorivetyhappoa lisätään.A solution of 5- (5,5- (bis-ethoxycarbonyl) -pentyl-5H) -imidazo (1,5-a) pyridine (0.60 g) in 6.5 ml of 1N sodium hydroxide solution and In 4 ml of methanol, heated at reflux for 2 hours. The solvent is evaporated off and 6.5 ml of 1N hydrochloric acid are added.

Sen jälkeen vesi haihdutetaan pois ja saatua 5-(5,5-(bis-10 karboksi)-pentyyli}-imidatso(1,5-a)pyridiiniä kuumennetaan 25 ml:ssa ksyleeniä 4 tuntia 137°:ssa. Ksyleeni korvataan 16 ml:11a 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (15 ml), hapotetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan takaisin kloroformilla 15 (3 x 40 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatsof 1,5-a) pyridiiniä, joka sulaa 146-147°:ssa (esimerkin 2 yhdiste).The water is then evaporated off and the resulting 5- (5,5- (bis-10-carboxy) -pentyl} -imidazo (1,5-a) pyridine is heated in 25 ml of xylene for 4 hours at 137 ° C. The xylene is replaced by 16 ml of The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (15 ml), acidified to pH 6 and back-extracted with chloroform 15 (3 x 40 ml), dried over magnesium sulphate and evaporated to give 5- (5-carboxypentyl) -imidazo. 1,5-a) pyridine, melting at 146-147 ° (compound of Example 2).

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material is prepared as follows:

Liuosta, jossa on 5-(4-klooributyyli)-imidatso(1,5-a) 20 (0,42 g), malonihappo-dietyyliesteriä (1,34 g) ja kalium- karbonaattia (1,15 g) 20 ml.ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 10 tuntia 80-90°:ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (3 x 40 25 ml). Uutteet pestään 2-normaalisella kloorivetyhapolla (3 x 10 ml). Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla, uutetaan metyleenikloridilla (3 x 20 ml), uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5-(5,5-bis-etoksikarbonyyli)-pentyyli)-30 imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 59-61°:ssa.A solution of 5- (4-chlorobutyl) imidazo (1,5-a) 2 O (0.42 g), malonic acid diethyl ester (1.34 g) and potassium carbonate (1.15 g) in 20 ml. dimethylformamide, heated under nitrogen at 80-90 ° for 10 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 50 ml of water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 x 40 ml). The extracts are washed with 2N hydrochloric acid (3 x 10 ml). The aqueous phase is basified with solid sodium carbonate, extracted with methylene chloride (3 x 20 ml), the extracts dried over sodium sulphate and evaporated. 5- (5,5-Bis-ethoxycarbonyl) -pentyl) -30 imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 59-61 °.

Lähtöaineena käytettyä 5-(4-klooributyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä valmistetaan esimerkissä 4 lähtöaineen valmistamiseksi esitetyn menetelmän mukaisesti, käyttäen reagenssina 1-bromi-3-klooripropaania 1-bromi-4-klooributaa-35 nin sijasta.The starting 5- (4-chlorobutyl) imidazo (1,5-a) pyridine is prepared according to the procedure described in Example 4 for the starting material using 1-bromo-3-chloropropane instead of 1-bromo-4-chlorobutane as the reagent.

75569 5075569 50

Esimerkki 34;Example 34;

Pyridinium-dikromaattia (0,94 g) lisätään kiinteänä liuokseen, jossa on 5-(6-hydroksiheksyyli)-imidatso(l,5-a) pyridiiniä (123 mg) 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, typ-5 piatmosfäärissä 25°:ssa. Liuosta hämmennetään 6 tuntia, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uutetaan metyleenikloridilla (5 x 20 ml). Orgaaniset uutteet pestään 1-normaalisella natrium-hydroksidiliuoksella. Vesipitoinen faasi hapotetaan pH-ar-voon 6, uutetaan metyleenikloridilla , uute kuivataan natrium-10 sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan esimerkin 2 yhdiste 5-(5-karboksipentvvli)-imidatsof 1,5-a) pyridiini. Sul.p. 145-146°.Pyridinium dichromate (0.94 g) is added as a solid to a solution of 5- (6-hydroxyhexyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (123 mg) in 10 ml of N, N-dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. 25 ° C. The solution is stirred for 6 hours, poured into 150 ml of water and extracted with methylene chloride (5 x 20 ml). The organic extracts are washed with 1N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is acidified to pH 6, extracted with methylene chloride, the extract is dried over sodium sulfate / magnesium sulfate and evaporated. The compound of Example 2 5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine is obtained. Mp 145-146 °.

Esimerkki 35: 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiini (j.Org.Chem. 40, 15 1210 (1975), 424,7 g) lisätään 12 litran kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla ja täytetty typellä. Kolviin lisätään kuivaa tetrahydrofuraa-nia (3000 ml) ja saatu liuos jäähdytetään kuivajää/asetoni-hauteessa -65°:een. Liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä 20 yhdellä kertaa n-butyylilitiumia (1,0 moolia, 2,4-normaalis-ta heksaanissa). Lämpötila kohoaa -32°:een. Seos jäähdytetään uudesteaan -50°:een ja samalla tapaa lisätään vielä mooli n-butyylilitiumia. Lämpötila kohoaa jälleen ja seos jäähdytetään -50°:een, jonka jälkeen lisätään kolmas mooli 25 n-butyylilitiumia. Reaktioseosta hämmennetään 20 minuuttia, jolloin lämpötila laskee -65°:een. Hämmennettyyn liuokseen lisätään sen jälkeen niin nopeasti kuin mahdollista kylmä (-67°) liuos, jossa on 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania (606,9 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, tällöin lämpötila 30 kohoaa -25°:een. Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään -15°: een, hämmennetään 2 tuntia, lisätään etikkahappoa (50 ml) ja suurin osa liuottimesta haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 2000 ml:aan etyylieetteriä, lisätään etikkahappoa (100 ml) ja 12-normaalista kloorivetyhappoa (100 ml) 35 ja jäähdytetään 0°:een. Seokseen lisätään 15-20 minuutin 75569 51 kuluttua jääkylmää, 7,5-normaalista ammoniumhydroksidia (1000 ml). Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi pestään etyylieetterillä (500 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädetään ammoniumhydroksidilla arvoon 9 ja uutetaan taas 5 etyylieetterillä (500 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestään laimealla natriumkloridiliuoksella ja pH säädetään kalium-hydroksidilla arvoon 13-14. Eetteriuute käsitellään aktiivihiilellä ja magnesiumsulfaatilla. Seos suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan tumma öljy, joka kuivataan 2 mm Hg:ssä.Example 35: 5-Methylimidazo (1,5-a) pyridine (j.Org.Chem. 40, 121010 (1975), 424.7 g) is added to a 12 liter flask equipped with a mechanical stirrer and thermometer and filled nitrogen. Dry tetrahydrofuran (3000 mL) is added to the flask and the resulting solution is cooled to -65 ° in a dry ice / acetone bath. Under a nitrogen atmosphere, n-butyllithium (1.0 mol, 2,4-normal in hexane) is added in one portion to the solution. The temperature rises to -32 °. The mixture is re-cooled to -50 ° and at the same time another mole of n-butyllithium is added. The temperature rises again and the mixture is cooled to -50 °, after which a third mole of 25 n-butyllithium is added. The reaction mixture is stirred for 20 minutes, at which time the temperature drops to -65 °. A cold (-67 °) solution of 5-bromo-1,1,1-triethoxypentane (606.9 g) in 500 ml of tetrahydrofuran is then added to the stirred solution as quickly as possible, at which point the temperature rises to -25 °: C. The reaction mixture is then warmed to -15 °, stirred for 2 hours, acetic acid (50 ml) is added and most of the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is dissolved in 2000 ml of ethyl ether, acetic acid (100 ml) and 12N hydrochloric acid (100 ml) are added and the mixture is cooled to 0 °. After 15-20 minutes, ice-cold, 7.5 N ammonium hydroxide (1000 mL) is added to the mixture. The organic phase is separated and the aqueous phase is washed with ethyl ether (500 ml). The pH of the aqueous layer is adjusted to 9 with ammonium hydroxide and extracted again with ethyl ether (500 ml). The combined ether extracts are washed with dilute sodium chloride solution and the pH is adjusted to 13-14 with potassium hydroxide. The ether extract is treated with activated carbon and magnesium sulfate. The mixture is filtered and evaporated. A dark oil is obtained which is dried at 2 mm Hg.

10 öljy tislataan suurtyhjössä. Saadaan esimerkin 1 yhdistettä, 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 220°/0,2 mmHg.10 The oil is distilled under high vacuum. The compound of Example 1, 5- (5-ethoxycarbonylpentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine, boiling at 220 ° / 0.2 mmHg, is obtained.

Lähtöaineena käytettyä 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Typpiatmosfäärissä lisätään 5 litran kolmikaulakolviin 5-bromivaleronitriiliä (1200 g). Koko reaktiokolvi asetetaan sen jälkeen jäähauteeseen ja siihen johdetaan hitaasti 287 g kloorivetykaasua. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan etyylieetterillä (3200 ml) ja sitä hämmennetään yön yli 4°:ssa.The starting 5-bromo-1,1,1-triethoxypentane is prepared as follows: 5-Bromovaleronitrile (1200 g) is added to a 5-liter three-necked flask under a nitrogen atmosphere. The entire reaction flask is then placed in an ice bath and 287 g of hydrogen chloride gas are slowly introduced. The reaction mixture is then diluted with ethyl ether (3200 mL) and stirred overnight at 4 °.

20 Saatu suspensio jäähdytetään kuivajää/asetoni-hauteessa -30°:een. Saatu, kiinteä aine erotetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa kaliumhydroksidin ja fosforipentoksidin päällä 3 päivää. Saadaan 5-bromi-imi-dovaleriaanahappo-etyyliesteri-hydrokloridia, jota käytetään 25 seuraavassa vaiheessa ilman enempää puhdistusta.The resulting suspension is cooled to -30 ° in a dry ice / acetone bath. The solid obtained is separated, washed with ethyl ether and dried in a vacuum desiccator over potassium hydroxide and phosphorus pentoxide for 3 days. 5-Bromo-imidovaleric acid ethyl ester hydrochloride is obtained, which is used in the next step without further purification.

5-bromi-imidovaleriaanahappo-etyyliesteri-hydrokloridi (556 g) lisätään typpiatmosfäärissä 12 litran kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella. Lisätään vedetöntä etanolia (836 g), jonka jälkeen reaktioseosta hämmenne-30 tään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kirkas liuos. Kolviin lisätään etyylieetteriä (3700 ml) ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 päivää. Liuos jäähdytetään -30°:een ja saatu ammoniumkloridi suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa tyhjössä.5-Bromo-imidovaleric acid ethyl ester hydrochloride (556 g) is added under a nitrogen atmosphere to a 12 liter flask equipped with a mechanical stirrer. Anhydrous ethanol (836 g) is added, after which the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature to give a clear solution. Ethyl ether (3700 ml) is added to the flask and the mixture is stirred at room temperature for 3 days. The solution is cooled to -30 ° and the ammonium chloride obtained is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness on a rotary evaporator in vacuo.

35 Jäännös tislataan suurtyhjössä (0,2 mmHg), jolloin käyte- 75569 52 tään 12 cm:n fraktiokolonnia. Noin 71-82°:ssa tislautuva pää-fraktio otetaan talteen ja tislataan uudestaan 46 cm:n kolonnilla. Saadaan 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania, joka kiehuu 60-62°/0,2 mm Hg.The residue is distilled under high vacuum (0.2 mmHg) using a 12 cm fraction column. The main fraction distilling at about 71-82 ° is collected and redistilled on a 46 cm column. 5-Bromo-1,1,1-triethoxypentane boiling at 60-62 ° / 0.2 mm Hg is obtained.

5 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridii- niä voidaan valmistaa myös lähtemällä 2-(N-formyyliaminome-tyyli) -6-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-pyridiinistä esimerkeissä 28, 30 ja 32 esitetyn renkaansulkemis-menetelmän mukaisesti .5- (5-Ethoxycarbonylpentyl) imidazo (1,5-a) pyridine can also be prepared starting from 2- (N-formylaminomethyl) -6- (5-ethoxycarbonylpentyl) pyridine according to Examples 28, 30 and 32. according to the ring closure method.

10 Esimerkki 36: 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridii-ni (1091 g) lisätään typpiatmosfäärissä 12 litran pyöreäpoh-jaiseen kolviin, johon lisätään etyylialkoholia (95%, 420 ml), samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisätään annoksittain samal-15 la hämmentäen, 2-normaalista natriumhydroksidiliuosta (2100 ml). Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan 20 minuutin kuluessa 70°:een. Saadaan liuos, jota kuumennetaan edelleen 2 tuntia. Lisätään vielä toinen erä natriumhydroksidia (50% liuos, 21 ml) ja kuumentamista jatketaan 40 minuuttia. Reaktioseos 20 jäähdytetään, lisätään 12-normaalista kloorivetyhappoa (30 ml) ja etyylialkoholi haihdutetaan alennetussa paineessa.Example 36: 5- (5-Ethoxycarbonylpentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (1091 g) is added under a nitrogen atmosphere to a 12 L round bottom flask to which ethyl alcohol (95%, 420 mL) is added with stirring. 2-N sodium hydroxide solution (2100 ml) is then added portionwise with stirring. After the addition, the mixture is heated to 70 ° within 20 minutes. A solution is obtained which is further heated for 2 hours. Add another portion of sodium hydroxide (50% solution, 21 mL) and continue heating for 40 minutes. The reaction mixture is cooled, 12N hydrochloric acid (30 ml) is added and the ethyl alcohol is evaporated off under reduced pressure.

Saatu liuos pestään etyylieetterillä (1700 ml), väri poistetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja hapotetaan etikkaha-polla. Yön yli 4°:ssa kiteytyvä tuote erotetaan, pestään en-25 sin vedellä, jonka jälkeen etyylieetterillä (1000 ml) ja kuivataan. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(l,5-a)py-ridiiniä, joka sulaa 146-148°:ssa ja on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.The resulting solution is washed with ethyl ether (1700 ml), decolorized with activated carbon, filtered and acidified with acetic acid. The product, which crystallizes overnight at 4 °, is separated off, washed first with water, then with ethyl ether (1000 ml) and dried. 5- (5-Carboxypentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 146-148 ° and identical to the product of Example 2.

Esimerkki 37: 30 Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan: a) 5-(4-etoksikarbonyyli-but-3-enyyli)-imidatso(l,5-a)py-rldiini kondensoimalla 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiini 4-bromikrotonihappoetyy1iesterin kanssa; 35 b) 5-(9-hydroksinon-7-ynyyli)-imidatsofl,5-a)pyridiini kon- 75569 53 densoimalla 1-tetrahydropyranyylioksi-8-bromiokt-6-yyni 5-metyyli-imidatso(l,5-a)pyridiinin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi.Example 37: The following compounds are prepared analogously to the methods described in the above examples: a) 5- (4-Ethoxycarbonyl-but-3-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridine by condensation of 5-methylimidazo (1 , 5-a) pyridine with 4-bromocrotonic acid ethyl ester; 35 b) 5- (9-Hydroquinon-7-ynyl) -imidazo [1,5-a] pyridine by condensation of 1-tetrahydropyranyloxy-8-bromooct-6-yne 5-methylimidazo (1,5-a) with pyridine and then hydrolysis.

Esimerkki 38; 5 Liuos, jossa on 5-(6-oksoheptyyli)-imidatso(1,5-a)py- ridiiniä (0,35 g) 10 ml:ssa dioksaania, lisätään hitaasti 22-25°:ssa (jäähaude-jäähdytys, tarvittaessa) natriumhypo-bromitiin (5,2 mmoolia) voimakkaasti hämmennettyyn vesipitoiseen liuokseen (3 ml). 3 tunnin kuluttua ylimääräinen 10 natriumhypobromiiitti tuhotaan natriumbisulfiitilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan 0,5-normaa-lista natriumhydroksidiliuosta, uutetaan eetterillä (2 x 5 ml) ja pH säädetään kons.rikkihapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (3x10 rill),kuivataan natriumsulfaatil-15 la/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste.Example 38; A solution of 5- (6-oxoheptyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (0.35 g) in 10 ml of dioxane is added slowly at 22-25 ° (ice bath cooling, if necessary ) to sodium hypo-bromide (5.2 mmol) in a vigorously stirred aqueous solution (3 mL). After 3 hours, the excess sodium hypobromite is destroyed with sodium bisulfite and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in 10 ml of 0.5N sodium hydroxide solution, extracted with ether (2 x 5 ml) and the pH is adjusted to 6 with concentrated sulfuric acid. Extracted with methylene chloride (3 x 10 ml), dried over sodium sulphate / 15a / magnesium sulphate and evaporated to give then 5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine, which is the compound of Example 2, is obtained.

Lähtöaine valmistetaan käsittelemällä 5-(4-klooributyy-li)-imidatso(1,5-a]pyridiiniä asetetikkahappo-etyylieste-20 rillä natriumhydridin läsnäollessa ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Esimerkki 39;The starting material is prepared by treating 5- (4-chlorobutyl) imidazo (1,5-a] pyridine with acetic acid ethyl ester in the presence of sodium hydride followed by hydrolysis with dilute sodium hydroxide solution.

Typpiatmosfäärissä lisätään jodikide seokseen, jossa on magnesiumlastuja (36,1 g, 1,5 mmoolia) ja 5-(4-klooribu-25 tyyli)-imidatso 1,5-a pyridiiniä (313 mg) 0,2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun magnesiumlastut ovat liuenneet, lisätään vielä 2 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja bromietikkahappoetyyliesteriä (0,43 g). Reaktio-seosta hämmennetään tunti huoneen lämpötilassa, keitetään 30 palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, jäähdytetään 25°:een, laimennetaan 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pestään vedellä (2 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso (1,5-a]pyridiiniä öljynä. Tätä keitetään palautusjääh-35 dyttäen 3 tuntia 10 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa 1-normaa- 75569 54 lista natriumhydroksidiliuosta. Metanoli haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä. Tämä liuos pestään 10 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään kons. kloo-rivetyhapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (5 x 5 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyy-li)-imidatsof 1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste. Esimerkki 40;Under a nitrogen atmosphere, iodine crystal is added to a mixture of magnesium turnings (36.1 g, 1.5 mmol) and 5- (4-chlorobut-25-style) -imidazo 1,5-a pyridine (313 mg) in 0.2 mL of dry tetrahydrofuran. . After the magnesium turnings have dissolved, a further 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran and bromoacetic acid ethyl ester (0.43 g) are added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, refluxed for 30 minutes, cooled to 25 °, diluted with 20 ml of ethyl acetate and washed with water (2 x 10 ml). The organic phase is dried, filtered and evaporated. 5- (5-Ethoxycarbonylpentyl) -imidazo (1,5-a] pyridine is obtained in the form of an oil, which is refluxed for 3 hours in 10 ml of methanol and 5 ml of 1N sodium hydroxide solution. the residue is dissolved in 10 ml of water, this solution is washed with 10 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 6 with conc. hydrochloric acid, extracted with methylene chloride (5 x 5 ml), dried over sodium sulphate / magnesium sulphate and evaporated to give 5- ( 5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine, which is the compound of Example 2. Example 40;

Seokseen, jossa on magnesiumlastuja (36,5 mg) ja 5-10 (5-klooripentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (313 mg) 0,2 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmos-fäärissä jodikide. Sen jälkeen kun magnesiumlastut ovat liuenneet, lisätään vielä 2 ml tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -5°:een ja siihen johdetaan 30 minuutin ajan 15 kuivaa hiilidioksidikaasua, samalla voimakkaasti hämmentäen. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan 25% rikkihappoa. Liuos pestään 5 ml:11a eetteriä, hapotetaan pH-arvoon 6, uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saa-20 daan esimerkin 2 yhdiste, joka on 5-(5-karboksipentyy1i)-imidatsoI1,5-a)pyridiiniä.To a mixture of magnesium turnings (36.5 mg) and 5-10 (5-chloropentyl) imidazo (1,5-a) pyridine (313 mg) in 0.2 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added iodine crystal under a nitrogen atmosphere. After the magnesium turnings have dissolved, a further 2 ml of tetrahydrofuran are added. The solution is cooled to -5 ° and 15 minutes of dry carbon dioxide gas are introduced, stirring vigorously. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 10 ml of 25% sulfuric acid. The solution is washed with 5 ml of ether, acidified to pH 6, extracted with methylene chloride (4 x 15 ml). The extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. The compound of Example 2, which is 5- (5-carboxypentyl) imidazol-1,5-a) pyridine, is obtained.

Esimerkki 41;Example 41;

Seos, jossa on 5-(6-karboksi-6-okso-heksyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä (0,52 g) ja 0,5 g lasijauhetta, kuumen-25 netaan vaiheittain 240°:een. Reaktioseosta pidetään tunnin 240°:ssa ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kiinteä aine suodatetaan pois. Haihduttamalla ja kiteyttämällä uudestaan saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, 30 joka on esimerkin 2 yhdiste.A mixture of 5- (6-carboxy-6-oxo-hexyl) -imidazo (1,5-a) pyridine (0.52 g) and 0.5 g of glass powder is heated stepwise to 240 °. The reaction mixture is kept at 240 ° for one hour and then cooled to room temperature. The residue is dissolved in methylene chloride and the solid is filtered off. Evaporation and recrystallization give 5- (5-carboxypentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine, which is the compound of Example 2.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5—(5— klooripentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini liuotetaan dime-tyyliformamidiin, lisätään 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaania ja natriumhydridiä, sen jälkeen käsitellään N-bromisukkin-35 imidillä vesipitoisessa asetonissa ja hydrolysoidaan lai- 75569 55 mealla natriumhydroksidiliuoksella. Saadaan 5-(6-karboksi- 6-oksoheksyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.The starting material is prepared as follows: 5- (5-chloropentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is dissolved in dimethylformamide, 2-ethoxycarbonyl-1,3-dithian and sodium hydride are added, followed by treatment with N-bromosuccin-35 imide in aqueous form. in acetone and hydrolyzed with dilute sodium hydroxide solution. 5- (6-Carboxy-6-oxohexyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained.

Esimerkki 42:Example 42:

Liuosta, jossa on 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso 5 (1,5-a)pyridiiniä (0,22 g) ja oksalyylikloridia (0,2 g) 10 ml:ssa kloroformia, keitetään 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 15 ml:aan juuri tislattua kuivaa dioksaania. Jäähdyttäen, 0°:ssa ja sen alle, lisätään liuos ekvimolaariseen määrään diatsome-10 taanin eetteripitoista liuosta. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja eetteri haihdutetaan varovasti. Liuos, jossa on hopeaoksidia (0,14 g) 1 ml:ssa 0,84-molaarista natriumtiosulfaattia, lisätään saadun diatsoyh-disteen liuokseen. Seosta hämmennetään 3 tuntia huoneen 15 lämpötilassa ja siihen lisätään annoksittain vielä hopea-oksidia (0,14 g). Sen jälkeen seosta hämmennetään 1 tunti 50°:ssa, jäähdytetään, suodatetaan ja lisätään 1% vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoinen faasi hapo-tetaan kons.rikkihapolla, uutetaan metyleenikloridilla, 20 uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)"pyridiiniä , joka on esimerkin 2 yhdiste.A solution of 5- (4-carboxybutyl) imidazo 5 (1,5-a) pyridine (0.22 g) and oxalyl chloride (0.2 g) in 10 ml of chloroform is refluxed for 1.5 hours. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in 15 ml of freshly distilled dry dioxane. With cooling, at 0 ° and below, the solution is added to an equimolar amount of an ethereal solution of diazomethane. The mixture is allowed to stand at room temperature overnight and the ether is carefully evaporated. A solution of silver oxide (0.14 g) in 1 ml of 0.84 molar sodium thiosulfate is added to a solution of the resulting diazo compound. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and more silver oxide (0.14 g) is added portionwise. The mixture is then stirred for 1 hour at 50 °, cooled, filtered and 1% aqueous sodium hydroxide solution is added. The aqueous phase is acidified with concentrated sulfuric acid, extracted with methylene chloride, the extract dried over magnesium sulphate and evaporated to give 5- (5-carboxypentyl) -imidazo (1,5-a) "pyridine, which is the compound of Example 2.

Esimerkki 43:Example 43:

Seosta, jossa on 4,1 g 5-(5-hydroksipentyyli)-imidat-25 so(1,5-a)pyridiiniä, 1,5 ml vettä, 1,7 g nikkelikarbonyyliä, 0,5 g nikkelikloridiheksahydraattia ja 0,3 ml kons. kloori-vetyhappoa, kuumennetaan 10 tuntia hiilimonoksidissa korkeassa paineessa. Sen jälkeen kaikki haihtuvat aineet haihdutetaan. Jäljelle jäävä vesipitoinen faasi pestään eette-30 rillä (5 ml), pH säädetään 6-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 ja uutetaan uudelleen eetterillä (10 ml). Hapotetaan pH-arvoon 6, uutetaan metyleenikloridilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan kloroformi/ eetteristä, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-35 imidatso f 1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste.A mixture of 4.1 g of 5- (5-hydroxypentyl) imidazo-25S (1,5-a) pyridine, 1.5 ml of water, 1.7 g of nickel carbonyl, 0.5 g of nickel chloride hexahydrate and 0.3 g of ml conc. hydrochloric acid, heated for 10 hours in carbon monoxide under high pressure. All volatiles are then evaporated. The remaining aqueous phase is washed with ether (5 ml), the pH is adjusted to 10 with 6N sodium hydroxide solution and re-extracted with ether (10 ml). Acidify to pH 6, extract with methylene chloride, evaporate and recrystallize from chloroform / ether to give 5- (5-carboxypentyl) -35 imidazo [1,5-a] pyridine, which is the compound of Example 2.

75569 5675569 56

Samalla tavalla käsittelemällä 5-(4-pentenyyli)-imid-atso(l,5-a)pyridiiniä nikkelikarbonyylillä saadaan myös 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.Similarly, treatment of 5- (4-pentenyl) -imidazo (1,5-a) pyridine with nickel carbonyl also affords 5- (5-carboxypentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine.

Esimerkki 44: 5 Seoksen, jossa on hopeanitraattia (0,34 g) 10 mljssa vettä ja 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (0,2 g) 10 ml:ssa dioksaania, pH säädetään 1-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 ja seos kuumennetaan lievästi tunnin kuluessa 70-80°:een. Erottuva hopea suoda-10 tetaan pois piimään läpi ja suodoksen tilavuus haihdutetaan 50%:iin. Saatu, vesipitoinen emäs uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä, pH säädetään kons. rikkihapolla arvoon 6 ja uutetaan metyleenikloridillä (5 x 10 ml). Kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jäl-15 keen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f 1, 5-a)pvridii-niä.Example 44: The pH of a mixture of silver nitrate (0.34 g) in 10 ml of water and 5- (5-formylpentyl) imidazo (1,5-a) pyridine (0.2 g) in 10 ml of dioxane is adjusted. With 1N sodium hydroxide solution to 10 and the mixture is slightly heated to 70-80 ° within one hour. The separating silver is filtered off through diatomaceous earth and the volume of the filtrate is evaporated to 50%. The resulting aqueous base is extracted with ethyl acetate, the pH is adjusted to conc. sulfuric acid to 6 and extracted with methylene chloride (5 x 10 mL). Dry over sodium sulfate / magnesium sulfate and evaporate to give 5- (5-carboxypentyl) imidazo [1,5-a] pyridine.

Lähtöaineena käytettyä 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä valmistetaan seuraavalla tavalla: 5-(6-klooriheksyyli)-imidatso(l,5-ajpyridiiniä käsitel-20 lään dimetyylisulfoksidilla, trietyyliamiinilla ja hopea-tetrafluoriboraatilla menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters 1974, 917.The starting 5- (5-formylpentyl) imidazo (1,5-a) pyridine is prepared as follows: 5- (6-chlorohexyl) imidazo (1,5-ajpyridine is treated with dimethyl sulfoxide, triethylamine and silver tetrafluoroborate by the method , disclosed in Tetrahedron Letters 1974, 917.

Esimerkki 45;Example 45;

Liuokseen, jossa on 5-(6,6-dimetoksiheksyyli)-imidat-25 so(1,5-a)pyridiiniä (0,456 g) 20 ml:ssa metyleenikloridia, johdetaan otsonia 4 tuntia -50°:ssa. Ylimääräinen otsoni syrjäytetään typellä. Seokseen lisätään 1 ml dimetyylisul-fidia -78°:ssa ja seoksen annetaan hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 30 ml:aan metanolia ja sitä keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia 10 ml:n kanssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuos-ta. Metanoli haihdutetaan ja jäännös pestään etikkahappo-etyyliesterillä (5 ml) ja pH säädetään kons.rikkihapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (5 x 10 ml), kuivataan 35 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 75569 57 5- (5-karboksipentvvli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä.To a solution of 5- (6,6-dimethoxyhexyl) -imidazo-25S (1,5-a) pyridine (0.456 g) in 20 ml of methylene chloride is introduced ozone for 4 hours at -50 °. Excess ozone is displaced by nitrogen. 1 ml of dimethyl sulfide is added to the mixture at -78 ° and the mixture is allowed to slowly warm to room temperature. The solvent is evaporated off, the residue is dissolved in 10 ml of methanol and refluxed for 2 hours with 10 ml of 1N sodium hydroxide solution. The methanol is evaporated and the residue is washed with ethyl acetate (5 ml) and the pH is adjusted to 6 with concentrated sulfuric acid. Extracted with methylene chloride (5 x 10 ml), dried over magnesium sulphate and evaporated to give 75569 57 5- (5-carboxybenzyl) imidazo. f1,5-a) pyridine.

Esimerkki 46; 2-(N-formyyliaminometyyli)-6-(5-etoksikarbonyylipen-tyyli)-pyridiiniä (1,0 g) kuumennetaan 0,25 ml:n kanssa fos-5 forioksikloridia 10 ml:ssa tolueenia 15 tuntia 90°:ssa. Ylimääräinen fosforioksikloridi haihdutetaan tolueenilla pois. Jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammonium-hydroksidiliuoksella 0°:ssa ja uutetaan metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja kromato-10 grafoidaan (40 g piihappogeeliä, etikkahappoetyyliesteri). Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä .Example 46; 2- (N-Formylaminomethyl) -6- (5-ethoxycarbonylpentyl) pyridine (1.0 g) is heated with 0.25 ml of phosphorus oxychloride in 10 ml of toluene for 15 hours at 90 °. Excess phosphorus oxychloride is evaporated off with toluene. The residue is basified with saturated ammonium hydroxide solution at 0 ° and extracted with methylene chloride (4 x 50 ml). The extracts are dried over sodium sulfate and chromatographed (40 g of silica gel, ethyl acetate). 5- (5-Ethoxycarbonylpentyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained.

Lähtöaine valmistetaan edellä olevissa esimerkeissä 6- (5-etoksikarbonyylipentyyli)-2-syaani-pyridiinin valmis-15 tamiseksi kuvatun menetelmän mukaisesti.The starting material is prepared according to the procedure described in the above examples for the preparation of 6- (5-ethoxycarbonylpentyl) -2-cyanopyridine.

Esimerkki 47;Example 47;

Liuos, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (1,0 g:sta di-isopropyyliamiinia ja 6,9 ml:sta 1,6-normaalista n-bu-tyylilitiumia) ja heksametyylifoisforiamidia (1,8 g) 50 ml: 20 ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -50°:een ja siihen lisätään tipoittain propiolihappoa (0,35 g). Reaktioseoksen annetaan hitaasti (2 tunnin kuluessa) lämmetä -15°:een ja siihen lisätään tipoittain, 15 minuutin kuluessa, 5-(4-kloo-ributyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (1,04 g) 10 ml:ssa tet-25 rahydrofuraania. Jäähdytys poistetaan ja reaktioseosta häm mennetään 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan 100 g:aan jäitä, vesipitoinen faasi erotetaan, pestään jää-etikalla (20 ml), pH säädetään kons. rikkihapolla arvoon 2 ja pestään uudestaan etikkahappoetyyliesterillä (20 ml).A solution of lithium diisopropylamide (1.0 g of diisopropylamine and 6.9 ml of 1.6 N n-butyllithium) and hexamethylphosphoramide (1.8 g) in 50 ml of tetrahydrofuran, is cooled to -50 ° and propiolic acid (0.35 g) is added dropwise. The reaction mixture is allowed to slowly (over 2 hours) warm to -15 ° and 5- (4-chlorobutyl) imidazo (1,5-a) pyridine (1.04 g) in 10 ml is added dropwise over 15 minutes. in tet-25 rahydrofuran. The cooling is removed and the reaction mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. The mixture is poured onto 100 g of ice, the aqueous phase is separated off, washed with glacial acetic acid (20 ml), the pH is adjusted to conc. sulfuric acid to 2 and washed again with ethyl acetate (20 mL).

30 Vesipitoisen faasin pH säädetään pH-arvoon 6 ja se uutetaan metyleenikloridilla. (5 x 30 ml). Uutteet kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(6-karboksiheks-5-ynyyli)-imidatso(1,5-a] pyridiiniä.The pH of the aqueous phase is adjusted to pH 6 and extracted with methylene chloride. (5 x 30 mL). The extracts are dried over sodium sulfate / magnesium sulfate, filtered and evaporated. 5- (6-Carboxyhex-5-ynyl) -imidazo (1,5-a] pyridine is obtained.

75569 5875569 58

Esimerkki 48:Example 48:

Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso(1, 5-a)pyridiiniä (4,0 g, 0,03 moolia) ja tetrametyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfää-5 rissä 0°:een ja siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6- normaalista n-butyylilitiumia, jolloin lämpötila pidetään alle 5°:n. 40 minuutin kuluttua tämä liuos lisätään jääkylmään liuokseen, jossa on 4-bromikrotonihappo-etyyliesteriä (7,02 g) 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua 10 reaktioseos hajotetaan lisäämällä ylimäärin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja se jaetaan veteen (100 ml) ja etik-kahappoetyyliesteriin (150 ml). Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(4-etoksikarbonyyli-but-3-enyyli)-imidatso(1,5-a)pvridii-15 niä.A solution of 5-methylimidazo (1,5-a) pyridine (4.0 g, 0.03 mol) and tetramethylenediamine (4.9 g) in 100 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0 ° under a nitrogen atmosphere: 26.5 ml of 1.6 N n-butyllithium are added dropwise, keeping the temperature below 5 °. After 40 minutes, this solution is added to an ice-cold solution of 4-bromocrotonic acid ethyl ester (7.02 g) in 90 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes, the reaction mixture is quenched by the addition of excess saturated ammonium chloride solution and partitioned between water (100 ml) and ethyl acetate (150 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 5- (4-Ethoxycarbonyl-but-3-enyl) -imidazo (1,5-a) pyridin-15 is obtained.

Esimerkki 49:Example 49:

Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso£l,5-ajpyridiiniä (4,0 g) ja tetrametyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetra-hydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°:een ja 20 siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6-normaalista n-butyylilitiumia, jolloin lämpötila pidetään alle 5°:n. 40 minuutin kuluttua tämä liuos lisätään jääkylmään liuokseen, jossa on 1-tetrahydropyranyylioksi-8-bromi-okt-6-yyniä (10,4 g) 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. 30 minuutin kuluttua reaktio 25 keskeytetään lisäämällä 50 ml 2-normaalista kloorivetyha£>poa ja seosta hämmennetään edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kerrokset erotetaan ja vesipitoisen faasin pH säädetään 50% natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10. Uutetaan metylee-nikloridilla (3 x 30 ml), kuivataan natriumsulfaatilla, suo-30 datetaan, haihdutetaan ja kromatografoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri), jonka jälkeen saadaan 5-(9-hvdrok-sinon-7-ynyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä.A solution of 5-methylimidazo [1,5-a] pyridine (4.0 g) and tetramethylenediamine (4.9 g) in 100 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0 ° under a nitrogen atmosphere and 26 is added dropwise. 5 ml of 1,6-n-butyllithium, keeping the temperature below 5 °. After 40 minutes, this solution is added to an ice-cold solution of 1-tetrahydropyranyloxy-8-bromo-oct-6-yne (10.4 g) in 80 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, the reaction is stopped by adding 50 ml of 2N hydrochloric acid and the mixture is further stirred for 2 hours at room temperature. The layers are separated and the pH of the aqueous phase is adjusted to 10 with 50% sodium hydroxide solution. Extracted with methylene chloride (3 x 30 ml), dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and chromatographed (silica gel, ethyl acetate) to give 5- (9-h) -sinon-7-ynyl) -imidazo [1,5-a] pyridine.

Esimerkki 50;Example 50;

Liuokseen, jossa on 150 mg 5-(4-karboksibuta-1,3-di-35 enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 9 ml:ssa metanolia, lisä- 75569 59 tään 100 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria. Reak-tioseosta hydrataan ilmakehän paineessa 2 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a) 5 pyridiiniä, joka on identtinen esimerkin 8 yhdisteen kanssa. Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:To a solution of 150 mg of 5- (4-carboxybut-1,3-di-35-enyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 9 ml of methanol was added 100 mg of 10 mg of 10% palladium on carbon. Catalyst as. The reaction mixture is hydrogenated at atmospheric pressure for 2 hours. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (4-Carboxybutyl) -imidazo (1,5-a) pyridine identical to the compound of Example 8 is obtained. The starting material is prepared as follows:

Liuokseen, jossa on 18 g 3-etyylitioimidatso(1,5-a)pyridiiniä (Blatcher and Middlemiss, Tet.Lett. (21), 2195 (1980)) 200 ml.ssa tetrahydrofuraania, lisätään -50°:ssa 10 tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 80 ml 1,6-mo-laarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 45 minuuttia -50°:ssa ja jäähdytettyyn liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa tipoittain 10 ml dimetyyliformamidia. Sen jälkeen reaktio-15 seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Seos uutetaan 500 ml:11a dietyy-lieetteriä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti 20 piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetteri-heksaani-(1: 2)-seoksella. Liuotin haihdutetaan. Saadaan 5-formyyli-3-etyylitioimidatso(1,5-a}pyridiiniä. Sul.p. 41-43°.To a solution of 18 g of 3-ethylthioimidazo (1,5-a) pyridine (Blatcher and Middlemiss, Tet. Lett. (21), 2195 (1980)) in 200 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -50 ° 10. within 1 minute a solution of 80 ml of 1,6 molar n-butyllithium in hexane. After the addition, the reaction mixture is further stirred for 45 minutes at -50 ° and 10 ml of dimethylformamide are added dropwise to the cooled solution over 10 minutes. The reaction mixture is then allowed to warm to room temperature and poured into 500 ml of ice water. The mixture is extracted with 500 ml of diethyl ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. the oily residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of diethyl ether and hexane (1: 2). The solvent is evaporated. 5-Formyl-3-ethylthioimidazo (1,5-a} pyridine is obtained. Melting point 41-43 °.

Liuokseen, jossa on 20 g 5-formyyli-3-etyylitioimidat-so(l,5-a)pyridiiniä 200 ml:ssa isopropanolia, lisätään noin 25 15 g Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois piimaalla. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafi-sesti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetterietikka-30 happoetyyliesteri-(2:1)-seoksella. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-formyyli-imidatso(1,5-a) pyridiiniä, joka sulaa 138-140°:ssa.To a solution of 20 g of 5-formyl-3-ethylthioimidazo (1,5-a) pyridine in 200 ml of isopropanol is added about 25 g of Raney nickel. The reaction mixture is stirred and refluxed for 16 hours. The catalyst is filtered off with diatomaceous earth. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The resulting oily residue is purified by column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of diethyl ether and acetic acid-ethyl ester (2: 1). The solvent is evaporated off under reduced pressure. 5-Formylimidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 138-140 °.

Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 150 mg natriumhyd-ridiä 25 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 10 minuutis-35 sa 550 mg trietyyli-4-fosfono-krotonaattia. Reaktioseos 75569 60 jäähdytetään jäähauteella 5°:een. Sen jälkeen siihen lisätään 300 mg 5-formyyli-imidatso£l,5-aJpyridiiniä ja sitä hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan 2 x 100 ml:11a etik-5 kahappoetyyliesteriä. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafises-ti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetteri-etikkahap-poetyyliesteriseoksella. Liuotin haihdutetaan alennetussa 10 paineessa. Saadaan 5-(4-etoksikarbonyylibuta-1,3-dienyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 101-103°:ssa.To a stirred suspension of 150 mg of sodium hydride in 25 ml of toluene is added dropwise over 10 minutes 550 mg of triethyl 4-phosphono-crotonate. The reaction mixture 75569 60 is cooled to 5 ° with an ice bath. 300 mg of 5-formylimidazo [1,5-a] pyridine are then added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is poured into 100 ml of ice water and extracted with 2 x 100 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The oily residue obtained is purified by column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of diethyl ether and acetic acid. The solvent is evaporated off under reduced pressure. 5- (4-Ethoxycarbonyl-but-1,3-dienyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 101-103 °.

Liuokseen, jossa on 200 mg 5-(4-etoksikarbonyylibuta- 1.3- dienyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 20 mlrssa metanolia, lisätään 4 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Reak- 15 tioseosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Meta-noli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 20 ml:11a vettä ja liuoksen pH säädetään kloorivetyha-polla arvoon 5. Sakka erotetaan. Saadaan 5-(4-karboksibuta- 1.3- dienyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 243-245°: 20 ssa.To a solution of 200 mg of 5- (4-ethoxycarbonylbut-1,3-dienyl) imidazo (1,5-a) pyridine in 20 ml of methanol is added 4 ml of 1N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The methanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with 20 ml of water and the pH of the solution is adjusted to 5 with hydrogen chloride. The precipitate is separated. 5- (4-Carboxybut-1,3-dienyl) -imidazo (1,5-a) pyridine is obtained, melting at 243-245 °.

Claims (4)

7556975569 1. Ana log iamene telinä terapeuttisesti vaikuttavien imi-datso[l,5-a]-pyridiinien, joiden yleinen kaava on I R2 ✓\I. · i 3 ch2~a-b tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyä, jodia tai alempialkyy-liä, A tarkoittaa 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä tai 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä, B on karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai N-alempialkyylikarbamo-yyli, syaani tai hydroksimetyyli, jolloin "alempi-tähteissä voi olla 1-4 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi, t u nn e t t u siitä, että 1. yhdiste, jonka kaava on VI /\ J* i ji S,A/ vi CH2M jossa kaavassa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 on vety tai alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VII HO - A - B' VII mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' tarkoittaa karboksia, trialkoksimetyyliä, karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, syaania, eette-röityä hydroksimetyyliä tai halogeenimetyyliä, ja saatu kaavan Ia mukainen yhdiste 62 7 5 5 6 9 /\V i il Λ / la '· ·Γ CH2-A-B' (a) jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, muutetaan osittaisella tai täydellisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyy-liä tai karboksia tai (b) jossa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa syaania tai (c) jossa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 2. yhdiste, jonka kaava on VIII /\f* i Jr"i yy VIII M ^R5 jossa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä ja R5 tarkoittaa alempialkyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan IX HOCH2 - A - B' IX mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' on karboksi, trialkoksimetyyli, karbamo-yyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, syaani, eetteröity hyd-roksimetyyli tai halogeenimetyyli, saadussa yhdisteessä, jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, halogeenimetyyliä tai eetteröityä hydroksimetyyliä, ryhmä B' muutetaan ryhmäksi B, 75569 kuten menetelmävaihtoehdossa 1) on esitetty, ja saatu yhdiste desulfuroidaan reaktiolla Raney-nikkelin kanssa tai 3. yhdiste, jonka kaava on XI A__/*» M v*· . I h XI ch2-a-bh jossa symbolit R2* ja R2" tarkoittavat vetyä tai alempial-kyyliä, A tarkoittaa samaa kuin edellä ja B" tarkoittaa kar-boksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai N-alempi-alkyylikarbamoyyliä, syaania, hydroksimetyyliä, alempialka-noyylioksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä tai halogee-nimetyyliä, rengassuljetaan kaavan Ib /\4i. \AJ \' Ib CH2-A-B" mukaiseksi yhdisteeksi ja saatu yhdiste (a) jossa B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on syaani tai (b) jossa B" tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä tai alempialkanoyylioksia, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 4. yhdiste jonka kaava on XIV ✓\ J* ! Γ1 xiv CH=CH-A'-B jossa A' tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää ai- 64 75569 kyleeni-, alkenyleeni- tai alkynyleenitähdettä, ja R2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan tai 5. yhdisteessä, jonka kaava on XVI /\ J* ! m W XVI ch2-a-c jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja C tarkoittaa formyyliä, alempialkanoyyliä, halogeenimetyyliä, dikarboksi-metyyliä, karboksikarbonyyliä, vinyyliä tai di(alempialkok-si)metyyliä, muunnetaan C karboksiryhmäksi mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa, ja haluttaessa (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydro-johdannaisten valmistamiseksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7-, ja 8-asemassa, hydrataan , (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on syaani, hydrolysoidaan osittain, (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, pelkistetään, (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksimetyyli, hapetetaan, (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi, 75569 muutetaan happohalogenidiksi ja saatetaan reagoimaan diatso-metaanin kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksi-metyyli, saatetaan reagoimaan nikkelikarbonyylin kanssa, (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on N-alempialkyylikarbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli tai karboksi, saatetaan reagoimaan alempialkyyliamiinin kanssa, (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on jodi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jodataan, (j) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on alkyleeni, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on alkenyleeni, hydrataan ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeeri- tai rasemaattiseos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipo-deiksi.Ana log iamene as a batch of therapeutically active imidazo [1,5-a] pyridines of the general formula I R2 ✓ \ I. · To prepare 3 ch2-ab or 5,6,7,8-tetrahydro derivatives thereof, in which R2 represents hydrogen, iodine or lower alkyl, A represents alkylene having 3 to 7 carbon atoms or alkenylene having 4 to 6 carbon atoms, B is carboxy , Lower p-alkoxycarbonyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano or hydroxymethyl, wherein "the lower radicals may have 1 to 4 carbon atoms, or for the preparation of their salts, characterized in that 1. a compound of formula VI / \ J * i ji S, A / vi CH2M in which M represents an alkali metal, R2 is hydrogen or lower alkyl, is reacted with a halide of a compound of formula VII HO - A - B 'VII or a methane or p-toluenesulphonic acid ester in which A means the same as above, B 'represents carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, etherified hydroxymethyl or halomethyl, and the resulting compound of formula Ia 62 7 5 5 6 9 / \ V i il 2 / la '· · jossa CH2-AB' (a) wherein B 'represents trialkoxymethyl, is converted by partial or complete hydrolysis to a compound of formula I wherein B represents lower alkoxycarbonyl or carboxy or (b) wherein B' represents halomethyl, by reacting with cyanide ions, is converted to a compound of formula I wherein B is cyano or (c) wherein B 'is etherified hydroxymethyl is hydrolysed to a compound of formula I wherein B is hydroxymethyl or 2. a compound of formula VIII Jr "i yy VIII M 1 R 5 wherein M represents an alkali metal, R 2 represents hydrogen or lower alkyl and R 5 represents lower alkyl, is reacted with a halide of a compound of formula IX HOCH 2 - A - B 'IX or a methane or p-toluenesulphonic acid ester in which A is as defined above, B 'is carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, etherified hydroxymethyl t ai halomethyl, in the obtained compound in which B 'represents trialkoxymethyl, halomethyl or etherified hydroxymethyl, the group B' is converted to group B, 75569 as shown in process variant 1), and the obtained compound is desulfurized by reaction with Raney nickel or 3. a compound of formula XI A __ / * »M v * ·. I h XI ch2-a-bh wherein R2 * and R2 "are hydrogen or lower alkyl, A is as defined above and B" is carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or N-lower alkylcarbamoyl, cyano, hydroxymethyl, lower alkyl -noyloxymethyl, etherified hydroxymethyl or halomethyl, ring-capped in formula Ib / 4i. And the resulting compound (a) wherein B "represents halomethyl, by reaction with cyanide ions, is converted to a compound of formula I wherein B is cyano or (b) wherein B" represents etherified hydroxymethyl or lower alkanoyloxy, is hydrolyzed to a compound of formula I wherein B represents hydroxymethyl or 4. a compound of formula XIV ✓ \ J *! x1 xiv CH = CH-A'-B wherein A 'represents an alkyl having up to 6 carbon atoms. , an alkenylene or alkynylene radical, and R 2 and B have the same meaning as above, are hydrogenated or 5. in a compound of formula XVI , halomethyl, dicarboxymethyl, carboxycarbonyl, vinyl or di (lower alkoxy) methyl, is converted to the C carboxy group, optionally by extending chain A within its definition, and if desired (a) to prepare 5,6,7,8-tetrahydro derivatives of compounds of formula I, the resulting compound of formula I which is not hydrogenated at the 5-, 6-, 7-, and 8-positions is hydrogenated, (b) the compounds of formula I for the preparation of compounds wherein B is carboxy, the compound of formula I wherein B is lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or cyano is hydrolyzed, (c) for the preparation of compounds of formula I wherein B is carbamoyl, the compound of formula I wherein B is cyano is hydrolysed in part, (d) for the preparation of compounds of formula I wherein B is hydroxymethyl, a compound of formula I wherein B is carboxy or lower alkoxycarbonyl is reduced, (e) for the preparation of compounds of formula I wherein B is carboxy, a compound of formula I wherein B is hydroxymethyl is oxidized, (f) to prepare compounds of formula I wherein B is carboxy and A is extended by a terminal CH 2 group, a compound of formula I is obtained, wherein a B is carboxy, 75569 is converted to an acid halide and reacted with diazomethane, (g) to prepare compounds of formula I wherein B is carboxy and A is extended by a terminal CH2 group, a compound of formula I wherein B is hydroxy (methyl) is reacted with nickel carbonyl, (h) to prepare compounds of formula I wherein B is N-lower alkylcarbamoyl, a compound of formula I wherein B is lower alkoxycarbonyl or carboxy is reacted with a lower alkylamine, (i) to prepare compounds of formula I wherein R 2 is iodine, the compound of formula I wherein R 2 is hydrogen is iodinated, (j) for the preparation of compounds of formula I wherein A is alkylene, the compound of formula I wherein A is alkenylene is hydrogenated and / or optionally modified the free compound obtained as a salt or the salt obtained as the free compound or another salt and / or, if desired, the isomeric or racemic the mixture is separated into individual isomers or racemates and / or, if desired, the racemates obtained are cleaved into optical antipodes. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[1,5-a]pyridiini tai sen suola. Patentkrav ;Process according to Claim 1, characterized in that 5- (5-carboxypentyl) -imidazo [1,5-a] pyridine or a salt thereof is prepared. Patent krav; 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verkande imidazoi1,5-a]-pyridiner med den allmänna formeln I 66 75569 R s\L· % Λ* 3 1 CH2-A-B eller deras 5,6,7,8-tetrahydroderivat, i vilken formel R2 be-tecknar väte, jod eller ltgalkyl, A betecknar alkylen med 3-7 kolatomer, eller alkenylen med 4-6 kolatomer, B är karbo-xi, lagalkoxikarbonyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamoyl, cyan eller hydroximetyl, varvid "lag"-resterna kan innehalla 1-4 kolatomer, eller salter därav, kännetecknat därav, att 1. en förening med formeln VI /\ f* i Π yA/ vi CH2M 1 vilken formel M betecknar en alkalimetall och R2 är väte eller lägalkyl, omsätts med en halogenid eller en metan- eller p-toluensulfonsyraester av en förening med formeln VII HO - A - B* VII i vilken formel A betecknar detsamma som ovan, B' betecknar karboxi, trialkoximetyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamo-yl, cyan, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, och den erhlllna föreningen med formeln la 67 7 5 5 6 9 /\ J* • «ns; i k k \ A. / ; · ia CH2-A-B' (a) i vilken B' betecknar trialkoximetyl, överförs me-delst partiell eller total hydrolys i en förening med formeln I, väri B betecknar lSgalkoxikarbonyl eller karboxi eller (b) i vilken B' betecknar halogenmetyl, genom att om-sätta med cyanidjoner, överförs i en förening med formeln I, väri B betecknar cyan eller (c) i vilken B' betecknar företrad hydroximetyl, hydro-lyseras till en förening med formeln I, väri B betecknar hydroximetyl eller 2. en förening med formeln VIII /\ ± KJO • VIII 1 vilken M betecknar en alkalimetall, R2 betecknar väte eller lagalkyl och R5 betecknar lagalkyl, omsätts med en halogenid eller en metan- eller p-toluensulfonsyraester av en förening med formeln IX HOCH2 - A - B' IX i vilken formel A betecknar detsamma som ovan, B' är karboxi, trialkoximetyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamoyl, cyan, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, i den erhillna fö-reningen, väri B' betecknar trialkoximetyl, halogenmetyl eller företrad hydroximetyl, gruppen B' överförs i gruppen B, sasom i förfarandealternativet 1) beskrivs, och den erhallna föreningen desulfureras genom omsättning med Raney-nickel eller 75569 3. en förening med formeln XI /•n_/*» U s J« i i, ch2-a-b" i vilken symbolerna R21 och R2" betecnar väte eller lagalkyl, A betecknar detsairana som ovan och B" betecknar karboxi, lag-alkoxikarbonyl, karbamoyl eller N-lIgalkylkarbamoyl, cyan, hydroximetyl, lagalkanoyloximetyl, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, ringslutes tili en förening med formeln Ib /\ J* w , Ib CH2-A-B" och den erhSllna föreningen (a) i vilken B" betecknar halogenmetyl, genom att om-sätta med cyanidjoner, överförs i en förening med formeln I, väri B är cyan eller (b) i vilken B" betecknar företrad hydroximetyl eller lagalkanoyloxi, hydrolyseras tili en förening med formeln I, väri B betecknar hydroximetyl eller 4. en förening med formeln XIV /\ J* K JO V »r XIV CH=CH-A'-B 2 2 vilken A’ betecknar en alkylen-, alkenylen- eller alkyny-lenrest med högst 6 kolatomer, och R2 och B betecknar det- 75569 samma som ovan, hydreras eller 5. i en förening med formeln XVI /\ϋ. λ A/ XVI CH2-A-C i vilken R2 och A betecknar detsamma som ovan och C beteck-nar formyl, lagalkanoyl, halogenmetyl, dikarboximetyl, kar-boxikarbonyl, vinyl eller di(lagalkoxi)metyl, överförs C i en karboxigrupp eventuellt genom att förlänga kedjan A inom ramerna för dess definition, och, om sa önskas, (a) för framstMllning av 5,6,7,8-tetrahydroderivat av föreningarna med formeln I, den erhallna föreningen med formeln I, som inte är hydrerad i 5-, 6-, 7- och 8-stMllningar-na, hydreras, (b) för framställning av föreningar med formeln I, vari B är karboxi, en erhallen förening med formeln I, väri B Mr llgalkoxikarbonyl, karbamoyl eller cyan, hydrolyseras, (c) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karbamoyl, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr cyan, hydrolyseras partiellt, (d) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr karboxi eller llgalkoxikarbonyl, reduceras, (e) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, oxideras, (f) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi och A Mr förlängd med en terminal CH2-grupp, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr karboxi, överförs i en syrahalogenid och omsMtts med diazometan, (g) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi och A Mr förlängd med en terminal CH2~grupp, en erhitllen förening med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, om-1. An analogous formulation for the therapeutic use of an imidazole 1,5-a] -pyridine in the formulation of the formula I 66 75569 R s \ L ·% Λ * 3 1 CH2-AB or 5,6,7,8-tetrahydroderivatts, i vilken Formula R2 is optionally substituted with iodine or alkyl, A is alkylated with 3-7 cholaters, alkenylen with 4-6 cholatomers, B is carboxy, lagalkoxycarbonyl, carbamoyl or N-lagalkylcarbamoyl, cyan or hydroxymethyl, colors "lag" -resterna kan innehalla 1-4 kolatomer, eller salter därav, kännetecknat därav, att 1. en förening med formuleln VI / \ f * i Π yA / vi CH2M 1 vilken Formula M betecknar en alkalimetal and R2 R2 vä väte eller lägalkyl, omsätts med halogen or methane or p-toluenesulfonyl ester in the form of a compound of formula VII HO - A - B * VII and anhydrous formula A of the same solution, B 'of the carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lagalkylcarbamoyl, cyano hydroxymethyl or halomethyl, and the corresponding derivatives of formula 67 7 5 5 6 9 / \ J * • «ns; i k k \ A. /; · And CH2-AB '(a) is selected from the group consisting of beta-triacoxymethyl, alternatively part of a process or a total hydrolysis and a mixture of formula I, color B is selected from the group consisting of galkoxycarbonyl or carboxy or (b) having a cyanide ion, a mixture of compounds of formula I, color B of the hydroxymethyl ester (c) and a mixture of hydroxymethyl derivatives of formula B, hydrolysers for the preparation of formula I, color B of the hydroxymethyl mixture Formula VIII / \ ± KJO • VIII 1 is selected from the group consisting of an alkali metal, R2 and an alkyl metal having the halogen alkyl and R5 is an alkyl metal, halogenated or halogenated with methane or p-toluenesulfonyl ester of the formula IX HOCH2 - A - B 'IX In the form of A, the following measures are used, B 'is carboxy, trialkoxymethyl, carbamoyl or N-lagalkylcarbamoyl, cyan, hydroxymethyl or halomethyl, the same as the color of B, trialkoxymethyl, halomethyl hydroxyl yl, Group B 'in Group B, Sasom i förfarandealternativet 1) in particular, and in the case of pure desulfurization of the genome of Raney nickel or 75569 3. in the case of Group XI / • n _ / * »U s J« ii, ch2 -ab "and a symbol R21 and R2" are attached to the group or a "B" means a mixture of carboxyl, a alkoxycarbonyl, a carbamoyl or an N-Igalkylcarbamoyl, cyan, hydroxymethyl, lagalkanoyloxymethyl, halogenated hydroxyl for the formulation Ib / \ J * w, Ib CH2-AB "and for the purposes of (b) halogenated methyl", the genome of which is a cyanide ion, a formulation and a formulation of form I, color B and cyanide (b) in column B "a hydroxymethyl chloride or a lactalkanoylox, hydrolyzed to a compound of formula I, color B a hydroxymethyl or formula 4, and a mixture of formula XIV / \ J * K JO V» r XIV CH = CH-A'- B 2 2 vilken A 'betecknar en alkylen-, alkenylen- ell is alkyny-lenrest med högst 6 kolatom, och R2 and B betecknar det- 75569 samma som ovan, hydreras eller 5. i en förening med formuleln XVI / \ ϋ. λ A / XVI CH2-AC in the form of R2 and A in the form of a mixture of oval and C in the formyl form, lagalkanoyl, halomethyl, dicarboxymethyl, carboxycarbonyl, vinyl or di (lagalkoxy) methyl, inverted C and en carboxy groups in the genome (A) for the purpose of the invention, the 5,6,7,8-tetrahydroderivative of the formulation of Formula I, which differs from the formulation of 5-, 6-, 7- and 8-methylation, as hydrogens, (b) for the preparation of formulations I, color B and carboxy, and especially for formulation I, color B Mr llgalkoxycarbonyl, carbamoyl or cyan, hydrolysers, (c) ) for the preparation of formulations I, or B of carbamoyl, and for the preparation of formulas I, or B of cyan, hydrolysing batches, (d) for the formulation of formulations I, or B of hydroxymethyl, for the formulation of formulas I, vari B Mr carboxy or llgalkoxycarbonyl, reducer, (e) for framstMllni with a mixture of Formula I, vari B Mr carboxy, and a particular formulation of Form I, vari B Mr hydroxymethyl, oxide, (f) for the preparation of Form I, vari B Mr carboxy and A Mr Förlängd med en terminal CH2- a group, preferably in the form of formula I, vari B Mr carboxy, in the form of a cyanogen halide and a mixture of diazomethane, (g) a formulation of the formulation in formula I, vari B Mr carboxy and A A form of the terminal CH2 ~ group, en derived from Form I, vari B Mr hydroxymethyl, om-
FI822199A 1981-06-22 1982-06-18 ANALOGIFICATION OF FRUIT PROCESSING THERAPEUTIC NETWORK IMIDATION / 1,5-A / PYRIDINER. FI75569C (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27609481A 1981-06-22 1981-06-22
US27609481 1981-06-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822199A0 FI822199A0 (en) 1982-06-18
FI822199L FI822199L (en) 1982-12-23
FI75569B true FI75569B (en) 1988-03-31
FI75569C FI75569C (en) 1988-07-11

Family

ID=23055137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822199A FI75569C (en) 1981-06-22 1982-06-18 ANALOGIFICATION OF FRUIT PROCESSING THERAPEUTIC NETWORK IMIDATION / 1,5-A / PYRIDINER.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0068386B1 (en)
JP (1) JPS58979A (en)
KR (1) KR890002640B1 (en)
AR (1) AR242032A1 (en)
AT (1) ATE17004T1 (en)
AU (1) AU559666B2 (en)
CA (1) CA1250844A (en)
DE (1) DE3268010D1 (en)
DK (1) DK158227C (en)
ES (5) ES513307A0 (en)
FI (1) FI75569C (en)
GB (1) GB2101595B (en)
GR (1) GR76844B (en)
HU (1) HU190701B (en)
IE (1) IE53396B1 (en)
IL (1) IL66101A (en)
NO (1) NO159276C (en)
NZ (1) NZ201023A (en)
PT (1) PT75084B (en)
ZA (1) ZA824355B (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
EP0098690B1 (en) * 1982-06-14 1987-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
ES2036128B1 (en) * 1991-07-10 1993-12-16 Menarini Lab PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4- (IMIDAZO) 1,5-A) PIRIDIN-8L) -1,4-DIHIDROPIRIDINAS.
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
PT1565463E (en) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Imidazo[1,5a] pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
EP2118101B1 (en) 2007-03-09 2012-09-26 Probiodrug AG Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Also Published As

Publication number Publication date
FI822199A0 (en) 1982-06-18
CA1250844A (en) 1989-03-07
ES8401069A1 (en) 1983-12-01
ES513307A0 (en) 1983-12-01
FI822199L (en) 1982-12-23
EP0068386B1 (en) 1985-12-18
DK277682A (en) 1982-12-23
KR840000545A (en) 1984-02-25
ES525689A0 (en) 1985-02-01
ES8502995A1 (en) 1985-02-01
ES8502994A1 (en) 1985-02-01
EP0068386A1 (en) 1983-01-05
ZA824355B (en) 1983-04-27
DK158227B (en) 1990-04-16
ES8502996A1 (en) 1985-02-01
ES525686A0 (en) 1985-02-01
DE3268010D1 (en) 1986-01-30
IE53396B1 (en) 1988-11-09
NO159276B (en) 1988-09-05
ES525687A0 (en) 1985-02-01
IL66101A (en) 1985-06-30
FI75569C (en) 1988-07-11
HU190701B (en) 1986-10-28
JPH0347277B2 (en) 1991-07-18
NO159276C (en) 1988-12-14
AR242032A1 (en) 1993-02-26
KR890002640B1 (en) 1989-07-21
AU559666B2 (en) 1987-03-19
GB2101595A (en) 1983-01-19
AU8506782A (en) 1983-01-06
ES8502997A1 (en) 1985-02-01
ES525688A0 (en) 1985-02-01
DK158227C (en) 1990-09-17
PT75084B (en) 1985-07-26
PT75084A (en) 1982-07-01
NO822062L (en) 1982-12-23
IE821458L (en) 1982-12-22
GB2101595B (en) 1985-05-30
NZ201023A (en) 1985-08-30
GR76844B (en) 1984-09-04
JPS58979A (en) 1983-01-06
ATE17004T1 (en) 1986-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92196C (en) Process for the preparation of therapeutically useful 2-pyridones
FI75569B (en) ANALOGIFICATION OF FRUIT PROCESSING THERAPEUTIC NETWORK IMIDATION / 1,5-A / PYRIDINER.
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4536505A (en) Certain N-(pyridyl) indoles
DK169104B1 (en) Analogous Process for Preparation of N-Substituted 2-Pyridylindoles or Salts thereof
EP0107618B1 (en) N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4539410A (en) N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
NZ208177A (en) 2-(pyridyl and imidazolyl)-indole derivatives and pharmaceutical compositions
US4176183A (en) Novel naphthyridines
US4453005A (en) Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
EP0247089A1 (en) 3&#39;-pyridinylalkylinden- and 3&#39;-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs
DD202572A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW IMIDAZO (1,5-A) -PYRIDINES

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG