FI74280B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AZOLDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AZOLDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74280B FI74280B FI861565A FI861565A FI74280B FI 74280 B FI74280 B FI 74280B FI 861565 A FI861565 A FI 861565A FI 861565 A FI861565 A FI 861565A FI 74280 B FI74280 B FI 74280B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- triazole
- defined above
- compound
- reacting
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 742801 74280
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsolijohdannaisten valmistamiseksiA process for the preparation of therapeutically useful azole derivatives
Jakamalla erotettu hakemuksesta 811686 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisen tehon omaavien tri-atsoli- ja imidatsoliyhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää 10 farmaseuttisissa ja eläinlääketieteellisissä seoksissa, erityisesti seoksissa, jotka ovat suun kautta tai paikallisesti annettuina aktiivisia ihmisten ja muiden eläinten sienitauteja vastaan. Nämä seokset ovat erikoisesti käyttökelpoisia candidiasiksen ja ihmisen dermatofyytti-infek-15 tioiden käsittelyssä.This invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful triazole and imidazole compounds having fungicidal activity. The compounds according to the invention can be used in pharmaceutical and veterinary compositions, in particular in compositions which, when administered orally or topically, are active against fungal diseases of humans and other animals. These compositions are particularly useful in the treatment of candidiasis and human dermatophyte infections.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaavaThe compounds of the formula can be prepared by the process of the invention
OHOH
1 I 21 I 2
20 Y -N—CH»— C—CH„ N -Y I20 Y -N — CH »- C — CH„ N -Y I
K ^ {iK ^ {i
lv Ra ^-Nlv Ra ^ -N
jossa R* on alempi alkyyliryhmä, bentsyyli, joka on mah- 25 dollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, tai fenyyli, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoi- tu halogeenilla, metyylillä, nietoksilla, fenyylillä ja/tai 1 2 fenoksilla, ja Y ja Y tarkoittavat ryhmää =CH- tai =N-, ja niiden suoloja, alempi alkanoyyliestereitä ja 2,6-di-30 klooribentsyylieettereitä.wherein R * is a lower alkyl group, benzyl optionally substituted by one or two halogens, or phenyl optionally mono- or di-substituted by halogen, methyl, nitroxy, phenyl and / or 1 2 phenoxy, and Y and Y represents a group = CH- or = N-, and their salts, lower alkanoyl esters and 2,6-di-30-chlorobenzyl ethers.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen 1,3-dihalogeeni-propan-2-oliCompounds of formula I may be prepared by reacting 1,3-dihalopropan-2-ol of formula II
OHOH
1 1 21 1 2
35 X - CH„-C - CH„--X II35 X - CH "-C - CH" - X II
2 j 2 R1 _____ - r~ 2 74280 1 2 jossa X ja X , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat halogeeniatomeja (edullisesti kloori tai bromi) ja R1 on edellä määritelty, reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuolan). Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, ku-5 ten metanolissa, etanolissa, asetonitriilissä tai dimetyy- liformamidissa, lämpötilassa välillä 20 - 100°C. Edullisesti dihalogeenipropan-2-oli lisätään heterosyklisen emäksen natriumsuolaylimäärään dimetyyliformamidissa 100¾:ssa. Tuote voidaan eristää lisäämällä liuos veteen, mitä seuraa 10 uudelleenkiteytys.2 j 2 R 1 _____ - r ~ 2 74280 1 2 wherein X and X, which may be the same or different, are halogen atoms (preferably chlorine or bromine) and R 1 is as defined above, to react with imidazole or 1,2,4-triazole or its with a salt (e.g. sodium salt). This reaction can be carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, acetonitrile or dimethylformamide at a temperature between 20 and 100 ° C. Preferably, dihalopropan-2-ol is added to the excess sodium salt of the heterocyclic base in dimethylformamide at 100 ° C. The product can be isolated by adding the solution to water, followed by recrystallization.
Kaavan II mukaiset 1,3-dihalogeenipropan-2-olit voidaan valmistaa saattamalla 1,3-dihalogeeniasetoni reagoimaan sopivan Grignard-reagenssin kanssa tunnetulla tavalla (esim. Johnson et ai., J. Org. Chem. 27 (1962), ss. 15 2241 - 2243).1,3-Dihalopropan-2-ols of formula II can be prepared by reacting 1,3-dihaloacetone with a suitable Grignard reagent in a known manner (e.g. Johnson et al., J. Org. Chem. 27 (1962), p. 15). 2241 - 2243).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan CH0 1 1Compounds of formula I may also be prepared by subjecting CHO 1 1 of formula
20 R -C20 R -C
i m CH„i m CH '
I XI X
N-YN-y
k Jk J
25 mukainen yhdiste, jossa ja Y^ ovat edellä määritellyt, reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuolan) sopivassa liuottimessa 30 edellä kuvatulla menetelmällä.25, wherein and Y 1 are as defined above, to react with imidazole or 1,2,4-triazole or a salt thereof (e.g., a sodium salt) in a suitable solvent by the method described above.
Kaavan III mukaiset epoksidit voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen ketoni 74280 3 0 1Epoxides of formula III can be prepared by reacting a ketone of formula IV 74280 3 0 1
R -CR -C
1 iv CH0 I x1 iv CH0 I x
N-YN-y
5 W J5 W J
jossa R* ja Y^ ovat yllä määritellyt, reagoimaan dimetyy-10 lioksosulfoniummetylilidin kanssa (Corey ja Chaykovsky, JACS 87 (1965), ss. 1353 - 1364) tai dimetyylisulfonium-metylidin kanssa (Corey ja Chaykovsky, JACS, 84, s. 3782).wherein R * and Y 2 are as defined above, to react with dimethyl-10-oxosulfonium methylilide (Corey and Chaykovsky, JACS 87 (1965), pp. 1353-1364) or with dimethylsulfonium methylide (Corey and Chaykovsky, JACS, 84, p. 3782 ).
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, joita on esitetty patenttikirjallisuudessa, 15 erikoisesti GB-patenttijulkaisuissa 1 533 705 ja 1 533 706.The compounds of formula IV can be prepared by the methods disclosed in the patent literature, in particular in GB Patents 1,533,705 and 1,533,706.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa myös saattamalla kaavan V mukainen yhdiste 20Alternatively, compounds of formula I may also be prepared by reacting a compound of formula V 20
OO
1 II 21 II 2
Y -N--CH_-C —CH_-N -Y VY -N - CH_-C —CH_-N -Y V
K ^ ^K ^ ^
^ N ^ ^ N^ N ^ ^ N
25 1 2 jossa Y ja Y ovat yllä määritellyt, reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava25 1 2 where Y and Y are as defined above, to react with a Grignard reagent of formula
R1-Mg-X VIR1-Mg-X VI
30 jossa R* ja X ovat edellä määritellyt, kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (esim. Johnson et ai., J. Org. Chem. 27 (1962), ss. 2241 - 2243).30 wherein R * and X are as defined above, by methods known from the literature (e.g. Johnson et al., J. Org. Chem. 27 (1962), pp. 2241-2243).
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saat-35 tamalla 1,3-dihalogeeniasetoni reagoimaan imidatsolin tai 1,2,4-triatsolin tai sen suolan kanssa (esim. natriumsuo-lan) sopivassa liuottimessa edellä kuvatulla menetelmällä.Compounds of formula V may be prepared by reacting 1,3-dihaloacetone with imidazole or 1,2,4-triazole or a salt thereof (e.g. the sodium salt) in a suitable solvent by the method described above.
4 742804,74280
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla.The salts of the compounds of formula I can be prepared in a conventional manner.
Eeetterit valmistetaan käsittelemällä alkoholin nat-riumsuolaa reaktiivisella halogenoidulla yhdisteellä 5 (2,6-diklooribentsyylikloridilla). Esterit valmistetaan samalla tavalla käsittelemällä alkoholin natriumsuolaa happokloridilla (esim. asetyylikloridilla).Ethers are prepared by treating the sodium salt of the alcohol with reactive halogenated compound 5 (2,6-dichlorobenzyl chloride). Esters are prepared in a similar manner by treating the sodium salt of an alcohol with an acid chloride (e.g., acetyl chloride).
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat sisältää kiraalisia keskuksia. Tällaiset yhdisteet saa-10 daan yleensä raseemisten seosten muodossa. Kuitenkin nämä ja muut seokset voidaan erottaa yksityisiksi isomeereiksi alalla tunnetuilla menetelmillä.The compounds of the invention may contain chiral centers. Such compounds are generally obtained in the form of racemic mixtures. However, these and other mixtures can be separated into the individual isomers by methods known in the art.
Alemmat alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, edulli-15 sesti 1-4 hiiliatomia.Lower alkyl groups may be straight-chain or branched groups containing 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. kloorivety-, typpi-, rikki-, etikka-, tolueenisulfoni-tai oksaalihapon kanssa. Suolat voivat olla myös kvater-20 näärisiä suoloja.The salts of the compounds of formula I may be salts with inorganic or organic acids, for example hydrochloric, nitric, sulfuric, acetic, toluenesulphonic or oxalic acid. The salts may also be quaternary salts.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisena aineosana farmaseuttisessa tai eläinlääketieteellisessä fungisidisessa seoksessa. Tällainen seos sisältää edellä määriteltyä 25 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, eetteriä tai esteriä yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääketieteelli-sesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.The compounds of the present invention may be used as an active ingredient in a pharmaceutical or veterinary fungicidal mixture. Such a mixture comprises a compound of formula I as defined above, or a salt, ether or ester thereof, in association with a pharmaceutically or veterinarily acceptable diluent or carrier.
Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä on esitetty taulukossa I.Examples of compounds prepared according to the invention are shown in Table I.
7428074280
Taulukko ITable I
1 ^ I1 ^ I
Yhdiste R1 y1 y2 Sulamispiste (°C) 1 4-Cl-C,H=N- =N- 153-155° 6 4 2 C,Hc- =N- =N- 99-101 3 4-F-C,H.- =N- =N- 124-126 6 4 4 2,4-diCl-CcH_ =N- =N- 183-186Compound R1 y1 y2 Melting point (° C) 1 4-Cl-C, H = N- = N-153-155 ° 6 4 2 C, Hc- = N- = N-99-101 3 4-FC, H. - = N- = N-124-126 6 4 4 2,4-diCl-CcH_ = N- = N-183-186
v Jv J
5 2,4-diCl-CgH3-CH2- =N- =N- 137-140 6 4-CH--C,H=N- =N- 179-180° 3 6 4 7 4-C,Hc-C,H.- =N- =N- 165-170 6 5 6 4 8 4-CHo0-C,H,- =N- =N- 141-143 3 6 4 9 ' 2-Cl-C,H - =N- =N- 145-148 64 o 10 4-C,HcO-C,H,- =N- =N- 163-165 6 5 6 4 11 2,4-diCl-C6H3- =CH- =CH- 160-175 12 2,4-diCl-C6H3- =N- -CH- 169-170° 13 n-C .H_- =N- =N- 61-62° — 4 9 14 4-Cl-C,H.CH_- =N- =N- 6 4 2 15 2-Cl-CgH4CH2- =N- =N- 16 2,6-diCl-CgH3CH2- =N- =N- 17 CgH5CH2- =N- =N- 101-102° 18 2,6-diCl-CgH3- =N- =N- 19 2-(CgH50)CgH4- =N- =N- 20 t-C.HQ- =N- =N- 85-87° — 4 9 21 i-C4Hg- =N- =N— 22 3,4-diCl-CgH3- =N- =N- 140-145° vesipitoinen eta-noli/vesi 1:9 23 t_C4H9 =N- =CH— 129-130° t- = tertiäärinen i- = iso- diCl- = dikloori- 6 742805 2,4-diCl-CgH3-CH2- = N- = N- 137-140 6 4-CH - C, H = N- = N- 179-180 ° 3 6 4 7 4-C, Hc-C , H.- = N- = N- 165-170 6 5 6 4 8 4-CHoO-C, H, - = N- = N- 141-143 3 6 4 9 '2-Cl-C, H - = N- = N- 145-148 64 o 10 4-C, HcO-C, H, - = N- = N- 163-165 6 5 6 4 11 2,4-diCl-C6H3- = CH- = CH- 160-175 12 2,4-diCl-C6H3- = N- -CH- 169-170 ° 13 nC .H_- = N- = N- 61-62 ° - 4 9 14 4-Cl-C, H.CH_ - = N- = N- 6 4 2 15 2-Cl-CgH4CH2- = N- = N- 16 2,6-diCl-CgH3CH2- = N- = N- 17 CgH5CH2- = N- = N- 101-102 ° 18 2,6-diCl-CgH3- = N- = N- 19 2- (CgH50) CgH4- = N- = N-20 tC.HQ- = N- = N- 85-87 ° - 4 9 21 i -C4Hg- = N- = N- 22 3,4-diCl-CgH3- = N- = N- 140-145 ° aqueous ethanol / water 1: 9 23 t_C4H9 = N- = CH- 129-130 ° t - = tertiary i- = isodiCl- = dichloro- 6 74280
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset ja eläinlääkinnällisesti käytettävät seokset voivat olla tavanomaisina farmaseuttisina muotoina, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, 5 emulsioina tai vesi- tai öljyliuoksena tai suspensiona, tai sopivasti paikalliseen käyttöön esimerkiksi voiteena, salvana tai geelinä. Seos voi sisältää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita ja se voidaan valmistaa tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä.The pharmaceutical and veterinary compositions containing the compounds of the invention may be in conventional pharmaceutical forms, for example tablets, capsules, emulsions or aqueous or oily solutions or suspensions, or suitably for topical use, for example as an ointment, salve or gel. The composition may contain conventional pharmaceutical excipients and may be prepared by conventional pharmaceutical methods.
10 Edullisia farmaseuttisia tai eläinlääketieteellisiä seoksia ovat seokset, jotka soveltuvat suullisesti annettavaksi ja erikoisesti tabletit ja kapselit.Preferred pharmaceutical or veterinary compositions are those suitable for oral administration, and in particular tablets and capsules.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fungisidinen teho ja niiden vähäiset teratologiset sivu-15 vaikutukset käyvät ilmi seuraavassa esitetyistä koetuloksista.The fungicidal activity of the compounds according to the invention and their low teratological side effects are apparent from the experimental results set out below.
A. Sieniä torjuva aktiivisuus Candidia albicans'ia (cadidiasista aiheutuva sieni) ja Trichophyton menta-grohytes. var. quinkeanum'ia vastaan osoitettiin seuraa-20 vasti:A. Antifungal activity Candidia albicans (fungus caused by cadidias) and Trichophyton menta-grohytes. var. against quinkeanum was shown as follows:
Noin 30 g painoisiin naarashiiriin ruiskutetiin ihon alle perjantaina 0,5 mg estradiolibentsoaattia. Seu-raavana maanantaina (päivä 0) niiden seinät ajeltiin ja niille annosteltiin oraalisesti tutkittavia yhdisteitä.Female mice weighing approximately 30 g were injected subcutaneously with 0.5 mg of estradiol benzoate on Friday. The following Monday (day 0), their walls were shaved and orally dosed with test compounds.
25 Sitten niille ympättiin Candida albicans emättimeen ja Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum selkään, ja niille annettiin sitten toinen annos samaa yhdistettä. Annostus toistettiin kerran päivässä päivinä 1-4. Päivänä 7 ihovammat arvioitiin visuaalisesti ja emätinnäytteet 30 otettiin agarviljelyä varten. Käytettiin viiden hiiren ryhmiä ja yhdisteitä annosteltiin aluksi tasolla 250 mg/kg. Annosta piennennettiin sitten asteittain, kunnes löydettiin pienin tehokas annos (MED).25 They were then inoculated into the vagina of Candida albicans and Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum on the back, and were then given a second dose of the same compound. Dosing was repeated once daily on days 1-4. On day 7, skin lesions were assessed visually and vaginal samples 30 were taken for agar culture. Groups of five mice were used and the compounds were initially administered at 250 mg / kg. The dose was then gradually reduced until the lowest effective dose (MED) was found.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa A.The results are shown in Table A below.
35 Näissä kokeissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmis- 74280 7 tettuja yhdisteitä, joilla on kaavaIn these experiments, compounds of the formula prepared according to the invention were used
OO
lili
N N CH- C — CH N NN N CH- C - CH N N
5 ^ I, ^ 12 1 (kaava I, jossa Y ja Y kumpikin on =N-, R on annettu taulukossa).5 ^ I, ^ 12 1 (formula I, where Y and Y are each = N-, R is given in the table).
1010
Taulukko ATable A
Pienin tehokas annos (mg/kg)Lowest effective dose (mg / kg)
Candida Trichophyton 15 albicans mentagrophytes _R__(var. quinkeanum) 4-fluorifenyyli 100 50 4-kloorifenyyli 2,5 10 2-kloorifenyyli 2,5 25 20 4-trifluorimetyyli- fenyyli 10 25 2,4-dikloorifenyyli__2,5__2,5_Candida Trichophyton 15 albicans mentagrophytes _R __ (var. Quinkeanum) 4-fluorophenyl 100 50 4-chlorophenyl 2,5 10 2-chlorophenyl 2,5 25 20 4-trifluoromethylphenyl 10 25 2,4-dichlorophenyl__2,5__2,5_
Sama koe suoritettiin käyttäen seuraavassa esitet-25 tyjä ennestään tunnettuja yhdisteitä. Tyyppiä C olevat yhdisteet on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 529 818 ja EP-patenttijulkaisussa 15 756; ja tyyppiä B olevat yhdisteet EP-patenttijulkaisussa 15 756. Taulukossa on annettu saadut MED-arvot.The same experiment was performed using the previously known compounds shown below. Type C compounds are described in GB Patent 1,529,818 and EP Patent 15,756; and type B compounds in EP 15,756. The MED values obtained are given in the table.
___ - 1 8 74280___ - 1 8 74280
AzCH2-C (OH)—AzCH2-C (OH) -CHCH2-C (OH) -AzCH2-C (OH) -CH
5 0“-* 0—*5 0 “- * 0— *
Tyyppi C Tyyppi BType C Type B
Näissä kaavoissa Az tarkoittaa 1,2,4-triatsoli- iO ryhmää.In these formulas, Az represents a 1,2,4-triazole group.
Tyyppi C Tyyppi BType C Type B
R_R^_Trichoph. Candida Trichoph. Candida H 2-C1 50 100 100 100 15 4-C1 50 50 250 100 4-C1 2-F 25 25 50 50 2,4-Cl2 5 1,0 50 50 4-F 2,5 2,5 100 100 _4HF_2_j_5_2j_5_25_25 20R_R ^ _Trichoph. Candida Trichoph. Candida H 2 -Cl 50 100 100 100 15 4-C1 50 50 250 100 4-C1 2-F 25 25 50 50 2,4-Cl2 5 1,0 50 50 4-F 2,5 2,5 100 100 _4HF_2_j_5_2j_5_25_25 20
Yhdisteiden teratologinen (epämuodostumia aiheuttava vaikutus tutkittiin seuraavasti:The teratological (malformative effect) of the compounds was studied as follows:
Tutkittavaa yhdistettä lisättiin rinnakkaisvil-25 jelmiin, jotka valmistettiin erilaistuvista rotan sikiön raaja-alkiosoluista (LB-soluista), jotka otettiin 13,5 vuorokauden ikäisistä sikiöistä ja käytettiin sopivina pitoisuuksina dimetyylisulfoksidissa. Kukin rinnakkaisviljelmä käsitti 35 nutun viljelymaljän, jossa oli vähintään 3 LB-30 solupesäkettä, kukin halkaisijaltaan suunnilleen 6 mm. Tutkittavan yhdisteen suurin käytetty pitoisuus oli suurin kasvualustaan (Ham's F 12 täydennettynä 10 % silla fetaalis-ta vasikan seerumia, antibiooteilla ja L-glutamiinilla) liukeneva pitoisuus. Vertailuviljelmiä käisteltiin pelkäs-35 tään dimetyylisulfoksidilla.The test compound was added to co-cultures prepared from differentiating rat fetal limb embryonic cells (LB cells) taken from 13.5-day-old fetuses and used at appropriate concentrations in dimethyl sulfoxide. Each co-culture comprised 35 nutrient culture dishes with at least 3 LB-30 cell colonies, each approximately 6 mm in diameter. The highest concentration of test compound used was the highest concentration soluble in the medium (Ham's F 12 supplemented with 10% fetal calf serum, antibiotics and L-glutamine). Control cultures were treated with dimethyl sulfoxide alone.
9 74280 5 vuorokauden kasvuajan jälkeen määritettiin erilaistuneiden solujen (kondrosyyttien) pesäkkeiden lukumäärä. Laskettiin keskiarvo vertailukokeelle ja tutkittavan yhdisteen kullekin pitoisuudelle ja näiden perusteella 5 estimoitiin pitoisuus, joka inhiboi erilaistuneiden solu jen pesäkkeiden muodostumisen 50-%risesti vertailuarvoon nähden; tämä pitoisuus on IC^g. Seuraavassa taulukossa B on esitetty IC^Q-arvot keksinnön mukaisesti valmistetuille sekä ennestään tunnetuille (GB-patenttijulkaisu 10 1 529 818 ja EP-patenttijulkaisu 15 756) atsolijohdannai sille .9 74280 After a growth period of 5 days, the number of colonies of differentiated cells (chondrocytes) was determined. An average was calculated for the control experiment and for each concentration of test compound, and based on these, the concentration that inhibited the formation of colonies of differentiated cells by 50% relative to the reference value was estimated; this concentration is IC ^ g. The following Table B shows the IC 50 values for azole derivatives prepared according to the invention as well as those already known (GB patent publication 10 1,529,818 and EP patent publication 15,756).
Taulukko BTable B
^ Julkaisuista GB 1529818 ja^ From GB 1529818 and
Tyyppi G EP 15756 tunnetut yhdisteet (AzCH2) 2-c(oh)-r1 AzCH2-C r1 20 R Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet (Az on (Az on 1,2,4-triatsoliryhmä) 1,2,4-triatsoliryhmä)_ R_IC50_R_R^_IC50_ 4-F 50 4-F 4-F 8 25 4-C1 1,0 2,4-Cl2 0,5 2-Br 0,06 4-C1 35 4-C1 4-C1 5,0 4-Br 3,0 30 2,4-Cl2 7,5 2,4-Cl2 2,4-Cl2 0,5 4-CF3 150 4~CF3 4-CF3 14 2-F 40 2,4-F2 2,4-F2 6,5 4-CF3 8,0 35 ___ - τ~ 10 74280Type G Compounds known from EP 15756 (AzCH2) 2-c (oh) -r1 AzCH2-C r1 20 R Compounds prepared according to the invention (Az is (Az is a 1,2,4-triazole group) a 1,2,4-triazole group) R_IC50_R_R ^ _IC50_ 4-F 50 4-F 4-F 8 25 4-Cl 1.0 2,4-Cl2 0.5 2-Br 0.06 4-Cl 35 4-Cl 4-C1 5.0 4- Br 3.0 30 2,4-Cl2 7,5 2,4-Cl2 2,4-Cl2 0,5 4-CF3 150 4 ~ CF3 4-CF3 14 2-F 40 2,4-F2 2,4- F2 6.5 4-CF3 8.0 35 ___ - τ ~ 10 74280
Kuten edellä esitetyt tulokset osoittavat, keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat aikaisemmin tunnettuihin rakenteeltaan läheisiin yhdisteisiin verrattuna odottamattoman edullisia, kun otetaan huomioon 5 niiden hyvä fungisidinen teho ja merkittävästi vähäisempi teratologinen vaikutus.As the above results show, the novel compounds according to the invention are unexpectedly advantageous compared to the previously known compounds of similar structure, given their good fungicidal activity and significantly lower teratological effect.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C).The following examples illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius (° C).
Esimerkki 1 10 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4)-tri- atsolyyli-2-p-kloorifenyyli-propan-2-oli valmistusta (yhdiste nro 1 talukossa I).Example 1 This example illustrates the preparation of 1,3-bis- (1,2,4) -triazolyl-2-p-chlorophenyl-propan-2-ol (Compound No. 1 in Farm I).
Vaihe 1 Grignardin reagenssi ^valmistettu p-kloori-jodibentseenistä (0,22 mol) natriumilla kuivatussa dietyyli-15 eetterissä (65 ml) ja magnesiumlastuista (0,24 g-atomia).7 lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana sekoitettuun 1,3-diklooriasentoon (0,2 mol) liuokseen natriumilla kuivatussa dietyylieetterissä (270 ml) pitäen lämpötilaan -60°C:ssa. Seosta sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan -60°C:ssa 20 lisäyksen loputtua. Jääetikkaa (21 ml) dietyylieetterissä (320 ml) lisättiin tipoittain liuokseen ja lämpötilaan annettiin 0°C:seen. Liuos pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kuivattiin Na2SO^). Liuottimen poistaminen tuotti kalpean keltaista öljyä, joka tislattiin Ö1jypumppualipaineessa, joi- · 25 loin saatiin 1,3-dikloori-2-p-kloorifenyylipropan-2-oli (85 %) kp. 100-2°/26,6 Pa.Step 1 Grignard's reagent prepared from p-chloroiodobenzene (0.22 mol) in sodium-dried diethyl ether (65 ml) and magnesium turnings (0.24 g) .7 was added dropwise over one hour to the stirred 1,3-dichloro position. (0.2 mol) in a solution of sodium-dried diethyl ether (270 ml) keeping the temperature at -60 ° C. The mixture was further stirred for one hour at -60 ° C after the addition was complete. Glacial acetic acid (21 mL) in diethyl ether (320 mL) was added dropwise to the solution and the temperature was allowed to warm to 0 ° C. The solution was washed with water (2 x 150 mL) and dried over Na 2 SO 4. Removal of the solvent gave a pale yellow oil which was distilled under reduced pressure to give 1,3-dichloro-2-p-chlorophenylpropan-2-ol (85%) b.p. 100-2 ° / 26.6 Pa.
Vaihe 2 1,2,4-triatsolia (0,045 mol) lisättiin annoksittain sekoitettuun natriumhydridin suspensioon (0,045 mol - käyttäen 50 % öljysuspensiota) dimetyyliformamidissa 30 (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kuohuminen lak kasi. 1,3-dikloori-2-p-kloorifenyyli-propan-2-olia (0,015 mol) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen 20°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin 100°C:ssa kuuden tunnin ajan. Huoneen lämpötilaan jäähdytettynä seos 35 kaadettiin veteen ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin dietyylieetterillä. Uudelleen kiteytys etyyliasetaatista tuotti otsikkoyhdisteen kiteisenä kiinteänä aineena (50 % saanto), sp. 153-155°C.Step 2 1,2,4-Triazole (0.045 mol) was added portionwise to a stirred suspension of sodium hydride (0.045 mol - using a 50% oil suspension) in dimethylformamide 30 (15 ml) and stirring was continued until effervescence ceased. 1,3-Dichloro-2-p-chlorophenyl-propan-2-ol (0.015 mol) in dimethylformamide (5 ml) was added dropwise to the solution at 20 ° C and stirring was continued at 100 ° C for 6 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water and the solid formed was filtered off and washed with diethyl ether. Recrystallization from ethyl acetate afforded the title compound as a crystalline solid (50% yield), m.p. 153-155 ° C.
74280 1174280 11
Esimerkki 2 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4)-tri-atsolyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olin valmistusta (yhdiste nro 4 taulukossa I) 5 Vaihe 1 Grignardin reagenssi- ^valmistettu lisäämällä 30 g 2,4-dikloorijodibentseeniä (0,11 mol) 3,0 g:aan magne-siumlastuja (0,125 g-atomia) palautusjäähdytetyssä eetterissä (200 ml kaikkiaan) kolmen tunnin aikani lisättiin tipoittain 12,7 g:aan 1,3-diklooriasetonia (0,10 mol) - se-10 koitettuna 100 ml:ssa kuivaa eetteriä hiilihappojää-aseto-nihauteessa - 45 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen neljän tunnin ajan antaen jäähdytyshauteen lämmetä noin 0°C:seen ja lisäten 10 ml etikkahappoa 100 ml:ssa eetteriä viiden minuutin aikana.Example 2 This example illustrates the preparation of 1,3-bis- (1,2,4) -triazolyl-2- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol (Compound No. 4 in Table I). 5 Step 1 Grignard reagent prepared by adding 30 g of 2,4-dichloroiodobenzene (0.11 mol) to 3.0 g of magnesium turnings (0.125 g atoms) in refluxing ether (200 ml in total) over a period of three hours 12.7 g were added dropwise: 1,3-dichloroacetone (0.10 mol) - stirred in 100 ml of dry ether in a dry ice-acetone bath - for 45 minutes. The reaction mixture was further stirred for 4 hours, allowing the cooling bath to warm to about 0 ° C and adding 10 mL of acetic acid in 100 mL of ether over 5 minutes.
15 Seos laimennettiin 400 ml:11a vettä ja eetterikerros erotettiin ja pestiin peräkkäin kaliummetabisulfiittiliuok-sella (noin 10 %), vedellä ja kyllästetyllä suolavedellä. Suodatus vedettömän natriumsulfaatin läpi ja haihdutus tyhjössä tuotti 27,2 g kalpean ruskeaa öljyä. Tämä raaka 1,3-20 dikloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olin ja 1,2-epok-si-3-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)propaanin seos käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.The mixture was diluted with 400 mL of water and the ether layer was separated and washed sequentially with potassium metabisulfite solution (ca. 10%), water and brine. Filtration through anhydrous sodium sulfate and evaporation in vacuo afforded 27.2 g of a pale brown oil. This crude mixture of 1,3-20 dichloro-2- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol and 1,2-epoxy-3-chloro-2- (2,4-dichlorophenyl) propane was used directly in the following stage.
Vaihe 2 Natriumhydridiä (50 % Ö1jydispersio) 14,4 g (0,3 mol) pestiin 60-80 bensiinissä kahdesti, suspendoitiin 25 50 ml:aan kuivaa DMF argonilmakehässä ja 1,2,4-triatsolia 21 g (0,30 mol) 60 ml:ssa DMF lisättiin 30 minuutin aikana 4 50°C:ssa. Kun I^-kehitys oli lakannut (noin 30 minuuttia lisäyksen jälkeen), edellä valmistettu raaka dikloridi/epok-sidiseos, 27,2 g kaikkiaan, lisättiin 25 ml:ssa DMF sisäl-30 täen pesunesteet 10 minuutin aikana 25-35°C:ssa sekoittaen. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin sekoittaen kuuden tunnin ajan 100°C:ssa. Sitä sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa ja suurin osa DMF haihdutettiin tyhjössä noin 50-80°C:ssa.Step 2 Sodium hydride (50% Ö1dispersion) 14.4 g (0.3 mol) was washed twice in 60-80 petrol, suspended in 50 ml of dry DMF under argon and 1,2,4-triazole 21 g (0.30 mol) DMF in 60 ml was added over 30 minutes at 50 ° C. After the evolution had ceased (about 30 minutes after the addition), the crude dichloride / epoxide mixture prepared above, 27.2 g in total, was added in 25 ml of DMF containing washings for 10 minutes at 25-35 ° C: stirring. After the addition, the reaction mixture was heated with stirring for 6 hours at 100 ° C. It was then stirred at room temperature and most of the DMF was evaporated in vacuo at about 50-80 ° C.
_ — T~____ 12 74280_ - T ~ ____ 12 74280
Tumma jäännös jaettiin 200 ml:aan vettä ja 200 ml:aan kloroformia. Vesiosa uutettiin uudelleen kloroformilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a suolavettä. Suodatus vedettömän natriumsulfaatin läpi ja haihdutus tyhjössä tuotti 20,5 g kosteaa ruskeaa 5 kiinteää ainetta. Jauhaminen 200 ml:ssa kiehuvaa eetteriä ja suodatus (kylmänä) tuotti 10,2 g 1,3-bis-(1,2,4)-triatso-lyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)propan-2-olia kalpean luonnonvalkoisena kiinteänä aineena sp. 182-185°C, puhdasta kromatografisesta (silikageeli K60; etyyliasetaatti:metanoli, 10 4:1). Kromatografoimalla emänesteet jauhamisista silikagee- lillä Cf^C^issa, ja kehitys etyyliasetaatilla, jota seurasi metanoli/etyyliasetaatti (1:4), tuotti edelleen 0,90 g yhtä puhdasta ainetta. Kokonaissaanto 33 % (laskettu dikloo-riasetonista).The dark residue was partitioned between 200 ml of water and 200 ml of chloroform. The aqueous portion was re-extracted with chloroform (2 x 100 mL) and the combined extracts were washed with 100 mL of water and 100 mL of brine. Filtration through anhydrous sodium sulfate and evaporation in vacuo afforded 20.5 g of a moist brown solid. Trituration in 200 ml of boiling ether and filtration (cold) gave 10.2 g of 1,3-bis- (1,2,4) -triazolyl-2- (2,4-dichlorophenyl) propan-2-ol as a pale as an off-white solid m.p. 182-185 ° C, from pure chromatography (silica gel K60; ethyl acetate: methanol, 4: 1). Chromatography of the basic liquids from trituration on silica gel in CH 2 Cl 2 and development with ethyl acetate followed by methanol / ethyl acetate (1: 4) further afforded 0.90 g of one pure material. Total yield 33% (calculated from dichloroacetone).
15 Analyysi yhdisteelle ci3Hi2C^2N6° (339):Analysis for c 13 H 15 Cl 2 2N 6 ° (339):
Laskettu: C 46,0 H 3,50 N 24,8Calculated: C 46.0 H 3.50 N 24.8
Saatu: C 45,9 H 3,6 N 24,7 PMR CDCl3 (90 MH3) & 4,83 (q, 4H, CH2N), 5,64 (s, 1H, OH), 7,31 £m(ABX), 3H, Ar7, 7,83 (s, 2H, Tr), 8,07 20 (s, 2H, Tr) ppm.Found: C 45.9 H 3.6 N 24.7 PMR CDCl 3 (90 MH 3) & 4.83 (q, 4H, CH 2 N), 5.64 (s, 1H, OH), 7.31 £ m (ABX ), 3H, Ar 7, 7.83 (s, 2H, Tr), 8.07 (s, 2H, Tr) ppm.
Jäljellä olevat taulukon I yhdisteet, se on yhdisteet nro 3-23 valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 käyttäen sopivia lähtöaineita. Kiteytyksen ja muun puhdistusmenettelyn yksityiskohdat ovat seuraavat: 25 Yhdiste Uudelleenkiteytys, yksityiskohdat ja huomautuksia nro valmistuksesta 1 etyyliasetaatista 2 etyyliasetaatti: eetteristä piihappokromatografiän jälkeen 30 3 etyyliasetaatti: 60-80 petrolista piihappokromato- grafian jälkeen 4 etyyliasetaatista piihappokromatografiän jälkeen 5 piihappokromatografiasta 6 etyyliasetaatista piihappokromatografiän jälkeen 35 7 piihappokromatografiasta 74280 13 3 imidatsolia käytettiin triatsolin asemesta vaihees sa 2. Kromatografoitiin käyttäen alumiinioksidia.The remaining compounds of Table I, i.e. Compounds Nos. 3-23, were prepared in the same manner as in Examples 1 and 2 using the appropriate starting materials. The details of the crystallization and other purification procedure are as follows: 25 Compound Recrystallization, details and remarks on Preparation 1 from ethyl acetate 2 ethyl acetate: ether after silica chromatography 30 3 ethyl acetate: 74280 13 3 Imidazole was used instead of triazole in step 2. Chromatographed using alumina.
9 raaka kiinteä aine jauhettiin eetterin kanssa. Uu- delleenkiteytys etyyliasetaatista.9 The crude solid was triturated with ether. Recrystallization from ethyl acetate.
5 Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 1,3-bis-(1,2,4-triatso-lyyli-2-n-butyyli-propan-2-oli valmistusta (esimerkki nro 13 taulukossa I)Example 3 This example illustrates the preparation of 1,3-bis- (1,2,4-triazolyl-2-n-butyl-propan-2-ol (Example No. 13 in Table I)).
Vaihe 1 Grignardin reagenssi /valmistettu n-butyyli-10 bromidista (0,08 mol) natriumilla kuivatussa eetterissä (50 ml) ja magnesiumlastuista (0,08 g-atomia)_7 lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana sekoitettuun 1,3-dikloori-asetonin (0,08 mol) liuokseen natriumilla kuivatussa di-etyylieetterissä (100 ml), joka pidettiin -60°:ssa. Seosta 15 sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan -60°:ssa lisäyksen loputtua. Jääetikkaa (10 ml) lisättiin tipoittain ja lämpötilan annettiin nousta 0°:seen. Liuos pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen poisto tuotti kalpean punaista nestettä, joka 20 tislattiin öljypumppualipaineessa, jolloin saatiin 1,3-di-kloori-2-n-butyylipropan-2-olia (30 %) kp. 44°/5,3 Pa.Step 1 Grignard reagent / prepared from n-butyl-10 bromide (0.08 mol) in sodium-dried ether (50 ml) and magnesium turnings (0.08 g atoms) was added dropwise over one hour to a stirred 1,3-dichloroacetone ( 0.08 mol) in a solution of sodium-dried diethyl ether (100 ml) kept at -60 °. The mixture was further stirred for one hour at -60 ° after the addition was complete. Glacial acetic acid (10 ml) was added dropwise and the temperature was allowed to rise to 0 °. The solution was washed with water (2 x 150 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Removal of the solvent gave a pale red liquid which was distilled under oil pump vacuum to give 1,3-dichloro-2-n-butylpropan-2-ol (30%) b.p. 44 ° / 5.3 Pa.
Vaihe 2 1,2,4-triatsolia (0,067 mol) lisättiin annoksittain sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,067 mol - käyttäen 50 % öljysuspensiota) dimetyyliformamidissa 25 (30 ml) ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kuohuminen lak kasi. 1,3-dikloori-2-n-butyyli-propan-2-olia (0,022 mol) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen 20°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja muodostunut 30 kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin. Uudelleenki-teytys etyyliasetaatista tuotti otsikkoyhdisteen (30 %), sp. 61-62°C.Step 2 1,2,4-Triazole (0.067 mol) was added portionwise to a stirred suspension of sodium hydride (0.067 mol - using a 50% oil suspension) in dimethylformamide (30 ml) and stirring was continued until effervescence ceased. 1,3-Dichloro-2-n-butyl-propan-2-ol (0.022 mol) in dimethylformamide (5 ml) was added dropwise to the solution at 20 ° C, and stirring was continued at room temperature for 24 hours. The mixture was poured into water and the solid formed was filtered off and dried. Recrystallization from ethyl acetate afforded the title compound (30%), m.p. 61-62 ° C.
74280 1474280 14
Esimerkki 4 Tämä esimerkki kuvaa yhdisteen 2-(2,4-dikloorifenyy-li)-1-(imidatsol-l-yyli)-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-pro-panolin valmistusta (yhdiste nro 12 taulukossa I)Example 4 This example illustrates the preparation of 2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazol-1-yl) -3- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol. (Compound No. 12 in Table I)
Natriumhydridiä (50 % suspensio öljyssä - 2,23 g) 5 suspendoitiin dimetyyliformamidiin (30 ml) argonilmakehäs-sä ja jäähdytettiin vesihauteessa samalla, kun lisättiin imidatsolia (3,2 g) annoksittain. 2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)oksiraanin (6,4 g) liuos dimetyyliformamidissa (30 ml) lisättiin ja seosta kuumen-^ nettiin 80°C:ssa kahden tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenidiklori-dilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä kahdesti ja suolavedellä kahdesti, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suoda-15 tettiin. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin K60 piihappopylväällä, eluoiden 0-7 % metanolilla metyleenidikloridissa, jolloin saatiin 2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-(imidatsol-l-yyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli) -2-propanolia, sp. 169-170°C.Sodium hydride (50% suspension in oil - 2.23 g) was suspended in dimethylformamide (30 ml) under argon and cooled in a water bath while imidazole (3.2 g) was added portionwise. A solution of 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) oxirane (6.4 g) in dimethylformamide (30 ml) was added and the mixture was heated at 80 ° C. for two hours. The mixture was cooled, poured into water (200 ml) and extracted with methylene dichloride. The organic extract was washed twice with water and brine twice, dried over sodium sulfate and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on a K60 silica column eluting with 0-7% methanol in methylene chloride to give 2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (imidazol-1-yl) -2- (1,2,4-triazole). -1-yl) -2-propanol, m.p. 169-170 ° C.
20 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli- metyyli)oksiraani, jota käytettiin lähtöaineena edellä kuvatussa menetelmässä, voidaan valmistaa seuraavasti: OC-2,4-triklooriasetofenonia (20 g) liuotettiin ase-tonitriiliin (25 ml) ja lisättiin tipoittain palautusjääh-25 dytettyyn 1,2,4-triatsolin (6,2 g) ja kaliumkarbonaatin (13,4 g) liuokseen asetonitriilissä (25 ml). Kun lisäys oli loppunut, liuoksen annettiin jäähtyä ja sitä sekoitettiin kahden tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros 30 erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin K60 piihappopylväällä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,4-dikloori-OC- (1,2,4-triatsol-35 1-yyli)asetofenonia, joka kiteytettynä etyyliasetaatti/ 60-80 petrolieetteristä, oli sulamispisteeltään 116-117°C.2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) oxirane, which was used as a starting material in the process described above, can be prepared as follows: OC-2,4-trichloroacetophenone (20 g) was dissolved in acetonitrile (25 ml) and added dropwise to a refluxing solution of 1,2,4-triazole (6.2 g) and potassium carbonate (13.4 g) in acetonitrile (25 ml). When the addition was complete, the solution was allowed to cool and stirred for two hours. The solvent was evaporated and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, washed twice with water and twice with brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was chromatographed on a K60 silica column eluting with ethyl acetate to give 2,4-dichloro-OC- (1,2,4-triazol-35-yl) acetophenone which, crystallized from ethyl acetate / 60-80 petroleum ether, had a melting point. 116-117 ° C.
15 7428015 74280
Natriumhydridiä (50 % dispersio öljyssä - 1,82 g) pestiin kolme kertaa 40-60 petrolieetterillä ja trimetyy-lisulfoksoniumjodidia (8,03 g) lisättiin typpi-ilmakehässä, jota seurasi kuiva dimetyylisulfoksidi (37 ml) tipoittain.Sodium hydride (50% dispersion in oil - 1.82 g) was washed three times with 40-60 petroleum ether and trimethylsulfoxonium iodide (8.03 g) was added under nitrogen followed by dry dimethyl sulfoxide (37 ml) dropwise.
5 Kun lisäys oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, sitten lisättiin 2,4-dikloori-OC- (1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonin (8,5 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (25 ml) tipoittain ja lisäyksen loputtua reaktioseosta kuumennettiin 50°C:ssa kahden tunnin ajan. Saatu liuos kaa-10 dettiin veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenidikloridilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttu lähtöaine, 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)oksiraani 15 punaisena öljynä, jota käytettiin yllä esitetyssä menetelmässä enempää puhdistamatta.After the addition was complete, the mixture was stirred for 30 minutes, then a solution of 2,4-dichloro-OC- (1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone (8.5 g) in dimethyl sulfoxide (25 ml) was added dropwise and after the addition was complete, the reaction mixture was heated at 50 ° C for two hours. The resulting solution was poured into water (200 mL) and extracted with methylene dichloride. The organic layer was separated, washed twice with brine, dried over sodium sulfate and filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give the desired starting material, 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) oxirane as a red solid. as an oil used in the above method without further purification.
Reaktiokaavio 20 25 CH3CN 1 Jl c/ C1 35 74280 16Reaction Scheme 20 25 CH 3 CN 1 J c / Cl 35 74280 16
Esimerkki 5 Tämä esimerkki kuvaa 1,3-bis-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-tert.-butyylipropan-2-olin valmistusta (yhdiste n:o 20 taulukossa I).Example 5 This example illustrates the preparation of 1,3-bis- (1,2,4-triazol-1-yl) -2-tert-butylpropan-2-ol (Compound No. 20 in Table I).
5 Vaihe 1, Natriumhydridistä (0,066 mol) ja jauhetus ta trimetyylioksosulfoniumjodidista (0,066 mol) valmistettiin kuivassa dimetyylisulfoksidissa (70 ml) typpisuojakaa-sussa dimetyylisulfoniummetylidin liuos. Siihen lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 1,2,4-triatsol-l-yylipina-10 kolonin (0,06 mol) liuos kuivassa dimetyylisulfoksidissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Liuos kaadettiin veteen, uutettiin dietyylieetterillä (200 ml), uute pestiin vedellä (3 x 150 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saa-15 tiin öljy, josta puhdistamalla pylväskromatografiällä (si-ligageeli K60, eluointi etyyliasetatti/petrolieetteri (60 - 80°)-seoksella, 7:3) saatiin vaaleanvihreänä öljynä 2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propyleenioksidi (50 %) .Step 1, A solution of dimethylsulfonium methylide in dry dimethyl sulfoxide (70 ml) was prepared from sodium hydride (0.066 mol) and triturated from trimethyloxosulfonium iodide (0.066 mol) under a nitrogen blanket. A solution of 1,2,4-triazol-1-ylpina-10 column (0.06 mol) in dry dimethyl sulfoxide (30 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was poured into water, extracted with diethyl ether (200 ml), the extract washed with water (3 x 150 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave an oil which was purified by column chromatography (silica gel K60, eluting with ethyl acetate / petroleum ether (60-80 °), 7: 3) to give 2-tert-butyl-3- (1.2) as a pale green oil. (4-triazol-1-yl) propylene oxide (50%).
20 Vaihe 2. 2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)- propyleenioksidia (0,011 mol) ja natriumtriatsolia £0,022 mol - valmistettu 1,2,4-triatsolista (0,022 mol) ja natriumhydridistä (0,022 mol)_7 kummennetiin dimetyyliformami-dissa (20 ml) 50°C:ssa 6 tuntia. Dimetyyliformamidi poistet-25 tiin vakuumissa, jäännöksenä saatu öljy liuotettiin kloroformiin (100 ml), liuosta kuumennettiin veden (3 x 70 ml) kanssa ja liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin ja puhdistamalla pylväskromatogra-fialla (silikageeli K60; etyyliasetaatti/metanoli 4:1) saa-30 tiin 45 %:n saannolla otsikon yhdiste, sp. 85 - 87°C (kiteytys dietyylieetteristä).Step 2. 2-tert-Butyl-3- (1,2,4-triazol-1-yl) -propylene oxide (0.011 mol) and sodium triazole £ 0.022 mol - prepared from 1,2,4-triazole (0.022 mol) and sodium hydride (0.022 mol) was boiled in dimethylformamide (20 ml) at 50 ° C for 6 hours. The dimethylformamide was removed in vacuo, the residual oil was dissolved in chloroform (100 mL), the solution was heated with water (3 x 70 mL), and the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the solvent and purification by column chromatography (silica gel K60; ethyl acetate / methanol 4: 1) gave the title compound in 45% yield, m.p. 85-87 ° C (crystallization from diethyl ether).
Esimerkki 6 Tämä esimerkki kuvaa 2-tert.-butyyli-1-(imidatsol- 1-yyli)-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-olin valmistus-35 ta (yhdiste n:o 23 taulukossa I).Example 6 This example illustrates the preparation of 2-tert-butyl-1- (imidazol-1-yl) -3- (1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol (Compound n: o 23 in Table I).
2-tert.-butyyli-3-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propyleenioksidia (0,011 mol) ja natriurnimidatsolia £0,022 mol - valmistettu 1,2,4-triatsolista (0,022 mol) ja natriumhydridis- 17 74280 ta (0,022 mol)^ kuumennettiin kuivassa dimetyyliformami-dissa (50 ml) 60°C:ssa 12 tuntia. Dimetyyliformamidi poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml), liuos pestiin vedellä (3 x 70 ml) ja kuivattiin vedet-5 tömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin kosteata kiinteätä ainetta, josta kiteyttämällä di-etyylieetterissä saatiin 30 %:n saannolla vaaleanruskeata kiteistä otsikon yhdistettä, sp. 128 - 130°C.2-tert-butyl-3- (1,2,4-triazol-1-yl) propylene oxide (0.011 mol) and sodium imidazole £ 0.022 mol - prepared from 1,2,4-triazole (0.022 mol) and sodium hydride-17,74280 (0.022 mol) was heated in dry dimethylformamide (50 ml) at 60 ° C for 12 hours. The dimethylformamide was removed in vacuo, the residue was dissolved in chloroform (100 ml), the solution was washed with water (3 x 70 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave a wet solid which was crystallized from diethyl ether to give the title compound as a light brown crystalline solid in 30% yield, m.p. 128-130 ° C.
Esimerkki 7 10 Seos, joka sisälsi 5, 10, 25, 50, 100 tai 250 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 ja 70 osaa kalsiumkarbonaattia ja 200 osaa 10 % maissitärkkelyspastaa, kuivattiin ja johdettiin sitten 16 mesh seulan läpi. 5 osaa magnesiumstea-raattia lisättiin ja rakeet puristettiin, jolloin saatiin 15 sarja tabletteja, jotka sopivat suulliseen annosteluun terapeuttisessa tarkoituksessa.Example 7 A mixture of 5, 10, 25, 50, 100 or 250 parts of Compound No. 4 of Table I and 70 parts of calcium carbonate and 200 parts of 10% corn starch paste was dried and then passed through a 16 mesh screen. 5 parts of magnesium stearate were added and the granules were compressed to give 15 sets of tablets suitable for oral administration for therapeutic purposes.
Tämä aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.This active ingredient may be replaced with a therapeutically equivalent amount of any of the other triazole derivatives defined above.
20 Esimerkki 820 Example 8
Seosta, joka sisälsi 2, 5, 10, 25, 50 tai 100 osaa taulukon I yhdistettä nro 4, 500 osaa laktoosia ja 100 osaa maissitärkkelystä, käsiteltiin riittävällä määrällä 10 h maissitärkkelystä, että saatiin rakeinen massa. Jokainen 25 seos johdetaan 16 mesh seulan läpi, kuivataan, sekoitetaan 8 osaan magnesiumstearaattia ja puristetaan tableteiksi, jolloin saadaan sarja tabletteja, jotka soveltuvat annosteltavaksi suullisesti terapeuttisissa tarkoituksissa.A mixture of 2, 5, 10, 25, 50 or 100 parts of Compound No. 4 of Table I, 500 parts of lactose and 100 parts of corn starch was treated with a sufficient amount of corn starch for 10 h to obtain a granular mass. Each mixture is passed through a 16 mesh screen, dried, mixed with 8 parts of magnesium stearate and compressed into tablets to give a series of tablets suitable for oral administration for therapeutic purposes.
Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti 30 ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.The active ingredient may be replaced therapeutically with an equivalent amount of any of the other triazole derivatives defined above.
Esimerkki 9Example 9
Seos, joka sisälsi 10 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 ja 190 osaa vehnänalkioöljyä, täytetään pehmeisiin 35 gelatiinikapseleihin, jolloin saadaan suullisesti annosteltavaksi terapeuttisessa tarkoituksessa soveltuvat kapselit.A mixture of 10 parts of Compound No. 4 of Table I and 190 parts of wheat germ oil is filled into soft gelatin capsules to give capsules suitable for therapeutic use for oral administration.
18 7428018 74280
Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa edellä määriteltyä muuta triatsolijohdannaista.The active ingredient may be replaced with a therapeutically equivalent amount of any of the other triazole derivatives defined above.
Esimerkki 10 5 Liuos, joka sisältää 10 osaa taulukon I yhdistettä nro 4 83 osassa vettä, 250 osassa glyserolia ja 125 osas sa etyylialkoholia, sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 300 osaa sakkaroosia 150 osassa vettä. Sopiva makuaine ja väriaine lisätään sitten suullisesti terapeuttisessa tar-10 koituksessa annosteltavaksi soveltuvan siirapin tuottamiseksi .Example 10 A solution containing 10 parts of Compound No. 4 of Table I in 83 parts of water, 250 parts of glycerol and 125 parts of ethyl alcohol is mixed with a solution containing 300 parts of sucrose in 150 parts of water. A suitable flavoring and coloring agent is then added orally for therapeutic purposes to produce a syrup suitable for administration.
Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa edellä määriteltyä triatsolijohdannaista.The active ingredient may be replaced with a therapeutically equivalent amount of any of the triazole derivatives defined above.
15 Esimerkki 1115 Example 11
Seos, joka sisältää kolme osaa akaasiakumia ja 1,5 osaa tranganttikumia, lisätään seokseen, joka sisältää yhden osan taulukon I yhdistettä nro 4 ja 33,7 osaa nestemäistä parafiinia. Perinpohjaisesti jauhettuun seokseen 20 lisätään hitaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 0,1 osaa setyylialkoholi-polyoksietyleenikondensaattia, 40 osaa sakkaroosia, 0,03 osaa propyyli-p-hvdroksibentsoaattia, 0,3 osaa metyyli-p-hydroksibentsoaattia, sopivaa makuainetta ja 0,002 osaa elintarvikeväriä 110 osassa vettä.A mixture of three parts of acacia gum and 1.5 parts of trangant gum is added to a mixture of one part of compound No. 4 of Table I and 33.7 parts of liquid paraffin. A solution containing 0.1 part of cetyl alcohol polyoxyethylene condensate, 40 parts of sucrose, 0.03 parts of propyl p-hydroxybenzoate, 0.3 parts of methyl p-hydroxybenzoate, a suitable flavoring agent and 0.002 parts of foodstuff is slowly added to the thoroughly ground mixture 20 with stirring. in some water.
25 Seos homogenisoidaan sitten alalla tunnetulla tavanomaisella tavalla suullisesti terapeuttisessa tarkoituksessa annosteltavaksi soveltuvan emulsion tuottamiseksi.The mixture is then homogenized in a conventional manner known in the art to produce an emulsion suitable for oral administration for therapeutic purposes.
Aktiivinen aineosa voidaan korvata terapeuttisesti ekvivalentilla määrällä mitä tahansa muuta edellä määri-30 tellyn mukaista triatsolijohdannaista.The active ingredient may be replaced with a therapeutically equivalent amount of any other triazole derivative as defined above.
Esimerkki 12Example 12
Seos, joka sisältää 0,5 osaa hienojakoista taulukon I yhdistettä nro 4 kolmessa osassa propyleeniglykolia ja kaksi osaa etyleeniglykolimonoeetteriä, lisättiin sekoi-35 tettuun seokseen, joka sisälsi neljä osaa lanoliinia ja 90,5 osaa sulaa pehmeää valkoista parafiinia. Saadun seok- l 19 74280 sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan nopeasti sekoittaen, jolloin saatiin tasa-aineinen voide, joka sisälsi 0,5 % painosta aktiivista aineosaa, joka soveltui paikallisesti annettavaksi terapeuttisissa tarkoituksissa.A mixture of 0.5 parts of the fine compound of Table I No. 4 in three parts of propylene glycol and two parts of ethylene glycol monoether was added to a stirred mixture of four parts of lanolin and 90.5 parts of molten soft white paraffin. The resulting mixture was allowed to cool to room temperature with rapid stirring to give a homogeneous ointment containing 0.5% by weight of the active ingredient suitable for topical administration for therapeutic purposes.
5 Aktiivinen aineosa voidaan korvata toisella edellä määritellyllä triatsolijohdannaisella samanlaisten voiteiden tuottamiseksi.The active ingredient may be replaced by another triazole derivative as defined above to produce similar creams.
Esimerkki 13Example 13
Valmistettiin liuos yhdestä osasta taulukon I yh- 10 distettä nro 4 20 osassa etanolia ja 27 osassa dietylee- niglykolimonoetyyliesteriä, sitten lisättiin 50 osaa puhdistettua vettä, jota seurasi kaksi osaa karboksipolyme-tyleeniaeeliyttämisainetta (Carbapol 940 - tavaramerkki), jolloin saatiin hienojakoinen geeli, joka soveltui paikal- 15 lisesti annettavaksi terapeuttisissa tarkoituksissa.A solution of one part of Compound No. 4 of Table I in 20 parts of ethanol and 27 parts of diethylene glycol monoethyl ester was prepared, then 50 parts of purified water was added, followed by two parts of carboxymolymethylene eluting agent (Carbapol 940 - trademark) to give a fine for topical administration for therapeutic purposes.
Aktiivinen aineosa voidaan korvata millä tahansa muulla edellä kuvatulla triatsoli- tai imidatsoliyhdisteel-lä tai -johdannaisella.The active ingredient may be replaced by any other triazole or imidazole compound or derivative described above.
Esimerkki 14 20 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 4 mukaisen yhdis teen asetyyliesterin (eli asetaatin) (yhdiste n:o 4 taulukossa I) valmistamista.Example 14 This example illustrates the preparation of the acetyl ester (i.e. acetate) of the compound of Example 4 (Compound No. 4 in Table I).
Reaktio oli seuraava: 25 N Λ -* r\ h \\The reaction was as follows: 25 N Λ - * r \ h \\
li \\ \ /Nli \\ \ / N
Il N n \n/ 30 ™ I \ CH2 /OCOCHj C-CH„ “yS —> Yf n | Cl C1Il N n \ n / 30 ™ I \ CH2 / OCOCHj C-CH „“ yS -> Yf n | Cl C1
Cl 20 74280Cl 20 74280
Esimerkin 4 mukaista yhdistettä (yhdiste n:o 4 taulukossa I) 1,70 g (5 mmol) kuumennettiin höyryhauteella 7 tunnin ajan 40 mltssa etikkahappoanhydridiä, joka sisälsi 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssinvärinen kumi. Tämä 5 kuivattiin tyhjössä yön yli ja liuotettiin kuumaan etyyli-asetaatti/eetteriin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 840 mg kalpean luonnonvalkoista kiinteää ainetta, sp. 176 -179°C. Puhdasta ohutkerroskromatografisesti piihapolla (etyyliasetaatti/metanoli 9:1).1.70 g (5 mmol) of the compound of Example 4 (Compound No. 4 in Table I) was heated on a steam bath for 7 hours in 40 ml of acetic anhydride containing 100 mg of 4-dimethylaminopyridine. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give an orange gum. This was dried in vacuo overnight and dissolved in hot ethyl acetate / ether and cooled to give 840 mg of a pale off-white solid, m.p. 176-179 ° C. Purify by thin layer chromatography on silica (ethyl acetate / methanol 9: 1).
10 Analyysi C 47,24/3,70/22,0 C15H14C12N6°2 (381) F 47,7/3,8/21,3 PRM-DMSO-dg 90 MHz 62,04 (s, 3H, CH3CO), 5,17 (q, 4H, CH2N), 7,20 - 7,23 (q/d, 2H, Ar), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,97 - 8,33 (s/s, 2H kukin, Tr) ppm.Analysis for C 47.24 / 3.70 / 22.0 C 15 H 14 Cl 2 N 6 O 2 (381) F 47.7 / 3.8 / 21.3 PRM-DMSO-d 6 90 MHz 62.04 (s, 3H, CH 3 CO), 5.17 (q, 4H, CH 2 N), 7.20 - 7.23 (q / d, 2H, Ar), 7.60 (d, 1H, Ar), 7.97 - 8.33 (s / s) , 2H each, Tr) ppm.
15 Esimerkki 15 Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 1 mukaisen yhdisteen 2,6-diklooribentsyylieetterin (yhdiste n:o 1 taulukossa I) valmistusta.Example 15 This example illustrates the preparation of the compound of Example 1 2,6-dichlorobenzyl ether (Compound No. 1 in Table I).
Reaktio oli seuraava: 20The reaction was as follows:
m Om O
^ p c\ 25 I CH ^ CH2k Λ /γ) CH\/ /=» W /=7^ p c \ 25 I CH ^ CH2k Λ / γ) CH \ / / = »W / = 7
P f Ί HP f Ί H
ci N-1/ C1ci N-1 / C1
Esimerkin 1 mukainen yhdiste (yhdiste 1 taulukos- 35 sa I) 3,04 g (10 mmol) lisättiin annoksittain 0,5 g:aan 50 % NaH-dispersiota öljyssä (pesty öljystä puhtaaksi 60 - 80 bensiinillä) 20 — 35°C:ssa 15 ml:ssa dimetyyliform- 21 74280 amidilla. Kun H2 kehitys oli loppunut, 2,0 g 2,6-dikloori-bentsyylikloridia (10 mmol) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 90 - 100°C:ssa 48 tunnin ajan. Sitten se jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen 5 ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 3 kertaa vedellä ja kerran suolavedellä. Kuivaaminen vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutus tyhjössä tuotti 4,40 g kalpean keltaista öljyä. Jäähdytettiin eetteri/etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 1,2 g tervamaista kiinteää ainetta ja 1,35 g 10 kalpean keltaista kiinteää ainetta (toinen saanto). Ensimmäisen saannon sp. oli 133 - 139°CJ yhdistettyjen saantojen uudelleenkiteytys tuotti 2,20 g lähes värittömiä liuoskoja, sp. 133 - 138°C. Todettiin puhtaaksi ohutkerroskroma-tografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/CH3OH, 9:1).The compound of Example 1 (Compound 1 in Table I) 3.04 g (10 mmol) was added portionwise to 0.5 g of a 50% NaH dispersion in oil (washed from oil 60-80 with petrol) at 20-35 ° C: in 15 ml of dimethylform-21,74280 amide. After the evolution of H 2 was complete, 2.0 g of 2,6-dichlorobenzyl chloride (10 mmol) in 20 ml of dimethylformamide was added and the reaction mixture was stirred at 90-100 ° C for 48 hours. It was then partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated and washed 3 times with water and once with brine. Drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation in vacuo afforded 4.40 g of a pale yellow oil. Cooled in ether / ethyl acetate to give 1.2 g of a tarry solid and 1.35 g of a pale yellow solid (second crop). The first yield of m.p. recrystallization of the combined yields was 133-139 ° C to give 2.20 g of almost colorless solutions, m.p. 133-138 ° C. Purified by thin layer chromatography on silica gel (ethyl acetate / CH 3 OH, 9: 1).
15 Analyysi: C 48,0/4,2/16,8 C20H17C13N6° 2 H20:lle (463,5; 36) F 47,7/3,9/16,7 PMR CDCl3-DMSO-dg (90 MHz) £> 3,21 (s, H20), 4,90 (s, 2H, CH30), 4,97 (s, 4H, CH2N), 7,30 (m, 7H, Ar), 7,80 -20 8,15 (s/s, 2H kukin, Tr) ppm.Analysis: C 48.0 / 4.2 / 16.8 for C 20 H 17 Cl 3 N 6 O 2 H 2 O (463.5; 36) F 47.7 / 3.9 / 16.7 PMR CDCl 3 -DMSO-d 6 (90 MHz) £ 3.21 (s, H 2 O), 4.90 (s, 2H, CH 3 O), 4.97 (s, 4H, CH 2 N), 7.30 (m, 7H, Ar), 7.80-20 , 15 (s / s, 2H each, Tr) ppm.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8017959 | 1980-06-02 | ||
GB8017959 | 1980-06-02 | ||
GB8109923 | 1981-03-30 | ||
GB8109923 | 1981-03-30 | ||
FI811686 | 1981-06-01 | ||
FI811686A FI75341C (en) | 1980-06-02 | 1981-06-01 | Triazole and imidazole derivatives, process for their preparation, its α containing compositions, process for controlling fungi and for regulating plant growth with them and for use in their preparation, the intermediate. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI861565A FI861565A (en) | 1986-04-14 |
FI861565A0 FI861565A0 (en) | 1986-04-14 |
FI74280B true FI74280B (en) | 1987-09-30 |
FI74280C FI74280C (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=27241048
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI861565A FI74280C (en) | 1980-06-02 | 1986-04-14 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AZOLDERIVAT. |
FI871886A FI871886A0 (en) | 1980-06-02 | 1987-04-29 | 2-SUBSTITUTES 1,3-DIHALOGENPROPAN-2-OLER. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871886A FI871886A0 (en) | 1980-06-02 | 1987-04-29 | 2-SUBSTITUTES 1,3-DIHALOGENPROPAN-2-OLER. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI74280C (en) |
-
1986
- 1986-04-14 FI FI861565A patent/FI74280C/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-29 FI FI871886A patent/FI871886A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI74280C (en) | 1988-01-11 |
FI871886A (en) | 1987-04-29 |
FI861565A (en) | 1986-04-14 |
FI871886A0 (en) | 1987-04-29 |
FI861565A0 (en) | 1986-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4079062A (en) | Triazole derivatives | |
FI71134B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATING ANTIFUNGICIDES 2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,3-BIS- (1H-1,2,4-TRIATSOL-1-YL) -PROPAN-2-OL | |
US4523019A (en) | 1,3-Bis(triazolyl)propan-2-one | |
EP0122693B1 (en) | Antifungal di(azolyl)propanol derivatives | |
JPS6017791B2 (en) | Method for producing triazolyl-alkanols and salts thereof | |
HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
FI86177B (en) | ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC TREATMENT. | |
US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
US4618616A (en) | Cyclopropylidene antifungal agents | |
JPS623147B2 (en) | ||
EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
US4767777A (en) | Triazole antifungal agents | |
US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
FI74280B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AZOLDERIVAT. | |
NZ212495A (en) | 1,2,4-triazole, and imidazole derivatives, and fungicidal compositions containing such | |
AU711157B2 (en) | Novel optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same | |
IE57755B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
FI83777C (en) | PROCEDURE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC AGENT 1-ARYL-1- (FLUORHYDROXIALKYL ELLER PERFLUORALKANOYL) -2- (1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL) ETHANOLER. | |
CA1182822A (en) | Triazole and imidazole intermediates | |
DK158543B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BIS-AZOLYL COMPOUNDS | |
NO158802B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE IMIDAZOLE AND TRIAZOLD DERIVATIVES. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
MA | Patent expired |
Owner name: ZENECA LIMITED |