FI73968C - Process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides - Google Patents
Process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides Download PDFInfo
- Publication number
- FI73968C FI73968C FI801325A FI801325A FI73968C FI 73968 C FI73968 C FI 73968C FI 801325 A FI801325 A FI 801325A FI 801325 A FI801325 A FI 801325A FI 73968 C FI73968 C FI 73968C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- dioxane
- chloride
- product
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU η τ n c Q ^ (11) UTLÄGGNINQSSKRIFT / o V O Ö c (45);v~;;ru r (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 c 101/04, 97/10, 87/28ADVERTISEMENT η τ nc Q ^ (11) UTLÄGGNINQSSKRIFT / o VO Ö c (45); v ~ ;; ru r (51) Kv.ik.4 / int.ci.4 C 07 c 101/04, 97/10, 87/28
SUOMI-FINLANDSUOMI FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 801325 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 24.04.80(FI) (21) Patent application - Patentansökning 801325 (22) Application date - Ansökningsdag 24.04.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 24.04.80National Board of Patents and Registration (23) Start Date-Giltighetsdag 24.04.80
Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi -Biivit offentiig 26.10.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- 31. 08.87Patent-och registerstyrelsen (41) Has become public -Biiv offentiig 26.10.80 (44) Date of publication and of publication of the publication- 31. 08.87
Ansökan utlagd och utl.skriften oublicarad (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 25.04.79 04.09.79, 04.09.79 Itävalta-österrike(AT) A 3089/79, A 5852/79, A 5851/79 (71) Biochemie Gesellschaft m.b.H., Kundi, Tyrolen, Itävalta-österrike(AT) (72) Gerd Ascher, Wörgl, Kurt Riedl , Kuistein, Itäva1ta-österrike(AT) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä fenyyliglysyylikloridihydrokloridien valmistamiseksi -Förfarande för framstäl1 ning av fenylglycylkloridhydroklorider Tämä keksintö koskee menetelmää fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridien valmistamiseksi, joiden kaava onAnsökan utlagd och utl.skriften oublicarad (86) Kv. Application-Int. ansökan (32) (33) (31) Privilege requested-Begärd priority 25.04.79 04.09.79, 04.09.79 Austrian Österreich (AT) A 3089/79, A 5852/79, A 5851/79 (71) Biochemie Gesellschaft mbH, Kundi, Tyrol, Austria-Austria (AT) (72) Gerd Ascher, Wörgl, Kurt Riedl, Kuistein, Austria-Austria (AT) (74) Oy Koister Ab (54) Method for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochloride This invention relates to a process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides of the formula
ft 'S—CH - COC1 Ift 'S — CH - COCl I
y\=J NH0-HC1 R 2 jossa R on vety tai hydroksi, erityisesti 4-hydroksi.y 1 = J NH0-HCl R 2 wherein R is hydrogen or hydroxy, especially 4-hydroxy.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi ja ne voivat esiintyä raseemisessa DL-muodossa, tai isomeerisena D- tai L-muotona. Keksintö koskee erityisesti D-isomeeri-muotojen valmistusta, vaikkakaan menetelmä ei rajoitu pelkästään niiden valmistukseen.The compounds of formula I have an asymmetric carbon atom and may exist in racemic DL form, or in isomeric D or L form. The invention relates in particular to the preparation of D-isomeric forms, although the process is not limited to their preparation.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja välituotteita valmistettaessa /3-laktaami-antibiootteja. Niiden voidaan esi- 2 73968 merkiksi antaa reagoida 6-aminopenisillaanihapon (6-APA) kanssa, jonka kaava onThe compounds of formula I are known intermediates in the preparation of β-lactam antibiotics. For example, they can be reacted with 2,73968 with 6-aminopenicillanic acid (6-APA) of the formula
Vn-VN
λ- n -i-coOHλ- n -i-coOH
CTCT
tai sen suolan tai suojatun muodon kanssa, jolloin saadaan arvokkaita penisilliinejä, joiden kaava onor a salt or protected form thereof to give valuable penicillins of formula
(7S~^ - CO - ΝΗη-B(7S ~ ^ - CO - ΝΗη-B
R- NH2 0J>-N-Lc°°HR-NH2 O-N-Lc ° C H
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suoloja tai suojattuja muotoja (joista suojaus voidaan poistaa myöhemmin tai in situ). Niiden edellä kuvattu käyttö on selostettu lukuisissa julkaisuissa. Erityisen arvokkaita ovat yhdisteet, joissa R on D-isomeerimuodossa oleva vety tai 4-hydroksi, koska ne ovat yhdistettävissä tällä tavalla hyvin tunnettuihin puolisynteettisiin penisilliineihin, kuten ampisillii-niin ja amoksisilliiniin.wherein R is as defined above, or its salts or protected forms (which may be deprotected later or in situ). Their use as described above has been described in numerous publications. Of particular value are compounds in which R is hydrogen in the D-isomeric form or 4-hydroxy, since they can be combined in this way with well-known semisynthetic penicillins, such as ampicillin and amoxicillin.
Niiden voidaan myös antaa reagoida 7-aminokefalosporaani-happojen tai niiden johdannaisten kanssa, joiden kaava on /S\ η2νΊ-f I cThey can also be reacted with 7-aminocephalosporanic acids or their derivatives of the formula / S \ η2νΊ-f I c
Cf-N sy^~CH2XCf-N sy ^ ~ CH2X
COOHCOOH
jossa X on vety, asetoksi tai muu tunnetuissa kefalosporiini-antibiooteissa esiintyvä ryhmä, esim. -SZ, jossa Z on heterosykli-nen ryhmä, esim. 1,2,3-triatsol-5-yyli, tai niiden suojatuissa muodoissa olevien suolojen kanssa, jolloin saadaan arvokkaita kefalosporiineja, joiden kaava on 3 73968wherein X is hydrogen, acetoxy or another group present in known cephalosporin antibiotics, e.g. -SZ, wherein Z is a heterocyclic group, e.g. 1,2,3-triazol-5-yl, or salts thereof in protected forms, to give valuable cephalosporins of formula 3,73968
((7V-CH - CO - NH-T—{ Sx D((7V-CH - CO - NH-T— {Sx D
m2m2
COOHCOOH
jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai niiden suoloja tai suojattuja muotoja (joista suojaus voidaan poistaa myöhemmin tai in situ). Myös niiden edellä kuvattu käyttö on selostettu monissa julkaisuissa. Tällöinkin erityisen arvokkaita ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on D-isomeerimuodossa oleva vety tai 4-hydroksi, koska ne voidaan muuttaa tällä tavalla, esimerkiksi hyvin tunnetuiksi puolisynteettisiksi kefalosporiiniantibiooteiksi, kuten kefaleksiinik-si (R = H, X = H) , kefaloglysiiniksi (R = H, X = asetoksi) tai kefatritsiiniksi (R * 4-OH, X = l,2,3-triatsol-5-yyli).wherein R and X are as defined above, or their salts or protected forms (which may be deprotected later or in situ). Their use as described above has also been described in many publications. Even of particular value are the compounds of the formula I in which R is hydrogen in the D-isomeric form or 4-hydroxy, since they can be converted in this way, for example into well-known semisynthetic cephalosporin antibiotics such as cefalexin (R = H, X = H), cephaloglycine (R = H, X = acetoxy) or cefatricine (R * 4-OH, X = 1,2,3-triazol-5-yl).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, erityisesti niiden, joissa R on vety, erityisesti 4-hydroksi, valmistuksessa ilmenee eräitä vaikeuksia. Erästä yleisesti käyttökelpoista tunnettua menetelmää on selostettu julkaisussa Helv. Chim. Acta 39, 1525 - 1528 (1958) ja se tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaisesti : CHY - COOH C0C12 CHY - CO^ RC1 CHY - C0C1 NH2 dioksaani ^ NH co^ dioksaani* NH2»HC1 C02The preparation of compounds of formula I, in particular those in which R is hydrogen, in particular 4-hydroxy, presents some difficulties. One generally known known method is described in Helv. Chim. Acta 39, 1525-1528 (1958) and proceeds according to the following reaction scheme: CHY - COOH COCl 2 CHY - CO 2 RC 1 CHY - COCl NH 2 dioxane ^ NH co ^ dioxane * NH 2 »HCl CO 2
E F GE F G
(Ysn ollessa minkä tahansa aminohapon tähde) Tämä menetelmä sovellettuna D-(-)-4-hydroksifenyyli-glysyylikloridihydrokloridin valmistukseen on kuvattu DE-hakemus-julkaisussa 2 364 192. Menetelmä suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja ylimääräinen fosgeeni poistetaan reaktioseoksesta Leuck'in anhydridi F:n muodostamisen jälkeen. Menetelmässä käytetään suurin ylimäärin kaasumaista kloorivetyä. Sama menetelmä sovellettuna D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydro- 4 73968 klorididioksaani-puolisolvaatin valmistukseen on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 527 235.(Ysn being a residue of any amino acid) This process for the preparation of D - (-) - 4-hydroxyphenyl-glycyl chloride hydrochloride is described in DE-A-2 364 192. The process is carried out under anhydrous conditions and excess phosgene is removed from the reaction mixture under Leuck anhydride F. after formation. The process uses the largest excess of gaseous hydrogen chloride. The same process applied to the preparation of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride 4,73968 chloride dioxane half solvate is described in DE-A-2 527 235.
Tähän tunnettuun menetelmään liittyy eräitä haittoja.There are some disadvantages associated with this known method.
Näitä ovat ensiksikin vaikeudet, jotka liittyvät työskentelyyn fosgeenin (joka on erittäin myrkyllistä) kanssa, toiseksi välttämättömyys poistaa ylimääräinen fosgeeni reaktioseoksesta Leuck'in anhydridi F:n muodostamisen jälkeen (koska tämä on py-symätön fosgeenin läsnäollessa), kolmanneksi vaadittavat, suhteellisen ankarat olosuhteet (edullisesti 60 - 80 °C:n lämpötiloja välituotteen F muodostamiseksi) ja näillä on taipumus heikentää lopputuotteen saantoa ja puhtautta.These include, firstly, the difficulties involved in working with phosgene (which is highly toxic), secondly, the need to remove excess phosgene from the reaction mixture after formation of Leuck anhydride F (because this is unstable in the presence of phosgene), and thirdly, the relatively stringent conditions required ( preferably temperatures of 60 to 80 ° C to form intermediate F) and these tend to impair the yield and purity of the final product.
Aikaisemmin on myös kuvattu, esimerkiksi GB-patentissa 1 241 844, D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridin valmistusmenetelmä, jossa vapaan glysiinin annetaan reagoida fosforipentakloridin ja sen jälkeen kaasumaisen kloorivedyn kanssa. Kuten DE-hakemusjulkaisussa 2 527 235 on todettu, tällä menetelmällä saadaan kuitenkin tuotteita, joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat niin heikot, että menetelmää ei voi käyttää suur-mittakaavaisessa penisilliinien ja kefalosporiinien valmistuksessa. Lisäksi saannot ovat hyvin pienet.Also described previously, for example in GB Patent 1,241,844, is a process for the preparation of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride in which free glycine is reacted with phosphorus pentachloride followed by gaseous hydrogen chloride. However, as stated in DE-A-2 527 235, this process yields products whose physical properties are so poor that the process cannot be used in the large-scale production of penicillins and cephalosporins. In addition, the yields are very low.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä edellä mainitut epäkohdat voidaan välttää.With the method of the present invention, the above-mentioned disadvantages can be avoided.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava onThe process according to the invention is characterized in that the compound of formula
^ ^—CH - COOH II^ ^ —CH - COOH II
Rx'-=/ NH - COOR1 jossa R on vety tai hydroksi ja R^ on suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli tai behtsyyli, saatetaan reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa vahvan hapon läsnäollessa ja saatu tuote saatetaan reagoimaan kaasumaisen kloorivedyn kanssa.Rx '- = / NH - COOR1 wherein R is hydrogen or hydroxy and R1 is straight or branched lower alkyl or bescyl is reacted with thionyl chloride in the presence of a strong acid and the resulting product is reacted with gaseous hydrogen chloride.
Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa edullisesti 1-6, erityisesti 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää. Alkyyli-ryhmä on edullisesti haarautunut ja se on edullisimmin isopropyyli.The term "lower alkyl" preferably means an alkyl group having 1 to 6, especially 1 to 4 carbon atoms. The alkyl group is preferably branched and is most preferably isopropyl.
5 739685,73968
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan sopivasti vedettömissä olosuhteissa, ja inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. n-heksaanissa, klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissä, esterissä tai eetterissä, esim. dioksaanissa. Tämä vaihe suoritetaan vahvan hapon, kuten trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon, p-tolueenisulfonihapon tai metaanisulfonihapon läsnäollessa.The first step of the process of the invention is suitably carried out under anhydrous conditions, and in an inert organic solvent such as a hydrocarbon, e.g. n-hexane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, an ester or an ether, e.g. dioxane. This step is performed in the presence of a strong acid such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
Happoa on sopivimmin läsnä katalyyttisin-ekvivalenttisin määrin. Tionyylikloridi lisätään sopivimmin kaavan II mukaisen yhdisteen, inertin liuottimen ja vahvan hapon seokseen lämpötilan ollessa noin 0 °C. Reaktioseosta voidaan sitten pitää sopivasti 30 °C:n ja seoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt. Tyypillinen reaktioaika vaihtelee välillä noin 1-4 tuntia.The acid is preferably present in the most catalytic-equivalent amounts. Thionyl chloride is preferably added to a mixture of a compound of formula II, an inert solvent and a strong acid at a temperature of about 0 ° C. The reaction mixture can then be suitably maintained at a temperature between 30 ° C and the boiling point of the mixture until the reaction is complete. Typical reaction times range from about 1 to 4 hours.
Muodostunut välituote voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnetulla tavalla. Vaihtoehtoisesti sitä voidaan kuitenkin käyttää sellaisenaan enempää puhdistamatta menetelmän toisessa vaiheessa. Tässä vaiheessa välituote tai seos, joka sisältää välituotetta, liuotetaan sopivasti inerttiin liuottimeen, edullisesti eetteriin, kuten tetrahydrofuraaniin, dioksaaniin tai dialkyylieetteriin, esim. dietyylieetteriin, di-isopropyyli-eetteriin tai di-n-butyylieetteriin, anisoliin, tetrahydrofuraaniin tai aromaattiseen hiilivetyyn, kuten tolueeniin, esteriin, kuten butyyliasetaattiin tai kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleeni-kloridiin.The intermediate formed can be isolated from the reaction mixture and purified in a known manner. Alternatively, however, it can be used as such without further purification in the second step of the process. At this point, the intermediate or mixture containing the intermediate is suitably dissolved in an inert solvent, preferably an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or a dialkyl ether, e.g. diethyl ether, diisopropyl ether or di-n-butyl ether, anisole, tetrahydrofuran or aromatic such as , to an ester such as butyl acetate or a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride.
Tähän seokseen johdetaan sitten sopivalla tavalla kaasumaista kloorivetyä. Vaihe suoritetaan sopivasti lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Kloorivetyä johdetaan edullisesti aluksi lyhyen ajan, kunnes seos on kyllästynyt, suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -5 - 10 °C:ssa. Tämän jälkeen voidaan, mikäli halutaan, käsitellä seosta halutun tuotteen ymppikiteellä. Sen jälkeen HCl-kaasua johdetaan seokseen sopivimmin heikkona virtauksena huoneen lämpötilassa useiden tuntien, esim. enintään 15 tunnin ajan.Gaseous hydrogen chloride is then suitably introduced into this mixture. The step is suitably performed at a temperature between 0 ° C and room temperature. Hydrogen chloride is preferably introduced initially for a short time until the mixture is saturated, at a relatively low temperature, for example -5 to 10 ° C. The mixture can then, if desired, be treated with a seed crystal of the desired product. The HCl gas is then introduced into the mixture, preferably in a low flow at room temperature, for several hours, e.g. up to 15 hours.
Muodostunut tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan. Kun reaktioseos menetelmän toisessa vaiheessa sisältää dioksaania liuottimena tai lisäliuottimena, tuote johtaa 6 73968 dioksaani-puolisolvaatin muodostumiseen. Mikäli dioksaania ei kuitenkaan ole läsnä ja liuotin sisältää esimerkiksi dialkyyli-eetteriä, tetrahydrofuraania, anisolia, aromaattista hiilivetyä, esteriä tai kloorattua hiilivetyä, seurauksena on solvaattiva-paan tuotteen muodostuminen. Ensisijaisia solvaattivapaan tuotteen valmistuksessa käytettäviä liuottimia ovat dialkyyli-eetterit, erityisesti dietyyli-, di-isopropyyli- tai di-n-butyylieetteri, tetrahydrofuraani, anisoli, esterit, lähinnä butyyliasetaatti, ja klooratut hiilivedyt, esim. metyleeni-kloridi tai näiden seokset.The product formed can be isolated and purified in the usual way. When the reaction mixture in the second step of the process contains dioxane as a solvent or co-solvent, the product results in the formation of 6,73968 dioxane half solvates. However, if dioxane is not present and the solvent contains, for example, a dialkyl ether, tetrahydrofuran, anisole, aromatic hydrocarbon, ester or chlorinated hydrocarbon, the formation of a solvate-free product results. Preferred solvents for the preparation of the solvate-free product are dialkyl ethers, in particular diethyl, diisopropyl or di-n-butyl ether, tetrahydrofuran, anisole, esters, mainly butyl acetate, and chlorinated hydrocarbons, e.g. methylene chloride or mixtures thereof.
Suhteellisesti puhtaan tai kiteisen, solvaattivapaan D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridin uskotaan olevan itse asiassa uuden tuotteen, koska vaikkakin tätä tuotetta on tavallaan selostettu DE-hakemusjulkaisussa 2 364 192, kaikissa siinä spesifisesti selostetuissa menetelmissä työskentely tapahtuu käyttämällä dioksaania ja saadun tuotteen uskotaan kaikissa tapauksissa olevan dioksaani-puolisolvaattia. Muut tunnetut menetelmät johtavat kiteytymättömien/epäpuhtaiden tuotteiden muodostamiseen.Relatively pure or crystalline, solvate-free D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride is in fact believed to be a new product because, although this product is described in some way in DE-A-2 364 192, all of the processes specifically described therein use dioxane and dioxane half-solvate. Other known methods result in the formation of non-crystallized / impure products.
Keksinnön mukainen menetelmä on sekä uusi että yllättävä, erityisesti käytettynä kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä, joissa R on hydroksi, erityisemmin 4-hydroksi, ja erityisemmin yhdisteen D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridin yhteydessä. DE-hakemusjulkaisussa 2 364 192 on mainittu, että fenyyliglysiinin ja substituoitujen fenyyliglysiinien happo-kloridi-hydrokloridien valmistusmenetelmät, joihin sisältyy tionyylikloridin tai fosforipentakloridin käyttö, ovat tunnettuja, mutta että nämä menetelmät ovat epätyydyttäviä ainakin hydroksi-substituoitujen fenyyliglysiinien osalta. Se seikka, että nyt kuvatulla menetelmällä, jossa käytetään tionyylikloridia ensimmäisessä vaiheessa ja HCl-kaasua toisessa vaiheessa, lopputuotteita muodostuu hyvin saannoin ja puhtaina, on sen vuoksi odottamatonta.The process according to the invention is both new and surprising, in particular when used in connection with compounds of the formula I in which R is hydroxy, in particular 4-hydroxy, and in particular in connection with the compound D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride. DE-A-2 364 192 states that processes for the preparation of acid glycid hydrochlorides of phenylglycine and substituted phenylglycines, including the use of thionyl chloride or phosphorus pentachloride, are known, but that these processes are unsatisfactory, at least for hydroxy-substituted phenyl. The fact that the process now described, which uses thionyl chloride in the first stage and HCl gas in the second stage, produces the final products in good yields and purity is therefore unexpected.
Tällä menetelmällä on myös selviä etuja edellä mainittuun fosgeeni-menetelmään nähden sikäli, että vältytään fosgeenin, erittäin myrkyllisen aineen käytöltä eikä ainetta myöskään tarvitse poistaa ensimmäisen vaiheen jälkeen.This method also has clear advantages over the above-mentioned phosgene method in that it avoids the use of phosgene, a highly toxic substance, and the substance does not have to be removed after the first step.
7 73968 Tämä menetelmä on sitäkin yllättävämpi, koska on todettu, että £osgeeni ja tionyylikloridi eivät ole keskenään vaihdettavia, ei aikaisemmassa fosgeeni-menetelmässä eikä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä. Aikaisempi menetelmä ei toimi, kun fosgeeni korvataan tionyylikloridilla, eikä tämän keksinnön mukainen menetelmä toimi, jos tionyylikloridin asemesta käytetään fosgeenia.7,73968 This method is all the more surprising since it has been found that ε-osgene and thionyl chloride are not interchangeable, neither in the prior phosgene method nor in the method of the present invention. The previous method does not work when phosgene is replaced by thionyl chloride, and the method of this invention does not work if phosgene is used instead of thionyl chloride.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän uskotaan itse asiassa olevan mekanismiltaan ja reaktiosarjansa puolesta erilainen kuin fosgeeni-menetelmä. Keksinnön mukaiseen menetelmään liittyvän välituotteen täsmällistä luonnetta ei ole selvitetty, mutta saatavissa olevat arvot osoittavat, että se ei ole sama kuin fosgeeni-menetelmässä muodostunut Leuck'in anhydridi, ainakaan käytettynä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R on hydroksi.In fact, the process of this invention is believed to be different from the phosgene process in its mechanism and sequence of reactions. The exact nature of the intermediate involved in the process of the invention has not been elucidated, but the available values indicate that it is not the same as the Leuck anhydride formed in the phosgene process, at least when used to prepare compounds of formula I wherein R is hydroxy.
Eräät kaavan II mukaisista, lähtöaineina käytetyistä yhdisteistä, erityisesti yhdisteet, joissa R^ on isopropyyli, ovat uusia yhdisteitä. Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavanSome of the compounds of formula II used as starting materials, in particular those in which R1 is isopropyl, are novel compounds. Compounds of formula II may be prepared, for example, by carrying out a formula
(/ V—CH - COOH III(/ V — CH - COOH III
k mukaisen yhdisteen suola, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava ona salt of a compound of formula k, wherein R is as defined above, to react with a compound of formula
X - CO - 0 - R1 IVX - CO - 0 - R1 IV
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, esim. kloori, bromi, jodi, atsido tai tosyyli.wherein R 1 is as defined above and X is a leaving group, e.g. chlorine, bromine, iodine, azido or tosyl.
Menetelmä on suoritettavissa tunnetulla tavalla, esimerkiksi seuraavissa esimerkeissä selostetulla tavalla.The method can be carried out in a known manner, for example as described in the following examples.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita, kuvaavat keksintöä.The following examples, in which all temperatures are in degrees Celsius, illustrate the invention.
73968 873968 8
Esimerkki 1 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 25 g D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä suspendoidaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja seokseen lisätään 16 g trikloorietikkahappoa. Jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 16 ml tionyylikloridia, ja 10 minuutin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 2-3 tuntia, jolloin lähtöaine ei ole enää havaittavissa ohut-kerroskromatografisesti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 300 ml:aan alkyyliasetaattia ja liuosta ravistellaan kerran 150 ml:n kanssa vettä ja sitten 100 ml:n kanssa suolaliuosta. Na2S04:lla kuivaamisen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 160 mlraan kuivaa dioksaania ja 80 ml:aan tolueenia. Seokseen johdetaan jäillä jäähdyttäen kaasumaista HCl:a, kunnes kyllästymispiste on saavutettu. Siementämisen ja huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen kiteytyminen alkaa pian. Yön kestäneen sekoittamisen jälkeen otsikon yhdisteen kiteet suodatetaan erilleen ja identifioidaan IR:n avulla. Saanto 28 %.Example 1 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 25 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are suspended in 250 ml of methylene chloride and 16 g of trichloroacetic acid are added to the mixture. Under ice-cooling and stirring, 16 ml of thionyl chloride are added, and after 10 minutes the mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 2-3 hours, at which point the starting material is no longer detectable by thin-layer chromatography. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in 300 ml of alkyl acetate and the solution is shaken once with 150 ml of water and then with 100 ml of brine. After drying over Na2SO4, the mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 160 ml of dry dioxane and 80 ml of toluene. Gaseous HCl is bubbled into the mixture under ice-cooling until the saturation point is reached. After seeding and stirring at room temperature, crystallization begins soon. After stirring overnight, the crystals of the title compound are filtered off and identified by IR. Yield 28%.
Esimerkki 2 D-(-)-fenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2.5 g D-(-)-N-isopropoksifenyyliglysiiniä, 25 ml metyleenikloridia, 0,8 g trikloorietikkahappoa ja 1,2 ml tionyylikloridia annetaan reagoida esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Kolmen tunnin reaktioajan jälkeen seos jäähdytetään, lisätään 5 ml dioksaania ja seokseen johdetaan HCl-kaasua, kunnes kyllästymispiste on saavutettu. Siementämisen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa useita tunteja ja sen jälkeen tuote eristetään. Saanto 60 %.Example 2 D - (-) - Phenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.5 g of D - (-) - N-isopropoxyphenylglycine, 25 ml of methylene chloride, 0.8 g of trichloroacetic acid and 1.2 ml of thionyl chloride are reacted as described in Example 1. After a reaction time of 3 hours, the mixture is cooled, 5 ml of dioxane are added and HCl gas is introduced into the mixture until the saturation point is reached. After seeding, the mixture is stirred at room temperature for several hours and then the product is isolated. Yield 60%.
Esimerkki 3 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2.5 g D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä, 0,8 g trikloorietikkahappoa ja 25 ml n-heksaania sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 1,2 ml:n kanssa tionyylikloridia ja 9 73968 seosta kiehutetaan tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös liuotetaan 16 mitään dioksaania ja 8 mitään tolueenia. HCl-kaasulla, jäähdyttäen, suoritetun kyllästämisen, siementämisen ja useiden tuntien ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen, tuote suodatetaan erilleen, pestään dioksaani/tolueeni (1:1) seoksella, sitten pienellä määrällä metyleenikloridia ja kuivataan. Tuote identifioidaan IRtn ja metyyliesterin muodostumisen (ohutkerroskromatografian) avulla. Saanto 27 %.Example 3 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.5 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine, 0.8 g of trichloroacetic acid and 25 ml of n-hexane are stirred under ice-cooling 1, With 2 ml of thionyl chloride and 9,73968 the mixture is boiled for one hour. The mixture is evaporated to dryness on a rotary evaporator and the residue is dissolved in 16 no dioxane and 8 no toluene. After HCl, cooling, impregnation, seeding and stirring for several hours at room temperature, the product is filtered off, washed with dioxane / toluene (1: 1), then with a small amount of methylene chloride and dried. The product is identified by IRt and methyl ester formation (thin layer chromatography). Yield 27%.
Esimerkki 4 D- (-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 12,5 g D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä suspendoidaan 125 mitään metyleenikloridia ja lisätään 4 g trikloorietikkahappoa ja 8 ml tionyylikloridia. Seosta lämmitetään kohtuullisesti kiehuttaen viisi tuntia, sekoittaen ja vedeltä suojaten ja seos jäähdytetään sitten 5 °tseen. Lisätään 25 ml dioksaania ja HCl-kaasua johdetaan seokseen 30 minuutin ajan. Siementämisen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kiteytyminen alkaa. Seoksen läpi johdetaan sitten kuplina heikkona kaasuvirtauksena kuuden tunnin ajan HCl:a. Otsikon yhdiste suodatetaan erilleen neutraalikaasulla huuhdellulla suodattimena, pestään pienellä määrällä metyleenikloridia ja kuivataan P205:llä. Saanto 78 %.Example 4 D- (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 12.5 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are suspended in 125 g of any methylene chloride and 4 g of trichloroacetic acid and 8 ml of thionyl are added. The mixture is heated to moderate boiling for five hours, stirred and protected from water, and then cooled to 5 °. 25 ml of dioxane are added and HCl gas is bubbled into the mixture for 30 minutes. After seeding, the mixture is stirred at room temperature until crystallization begins. HCl is then bubbled through the mixture as a weak gas stream for six hours. The title compound is filtered off as a filter purged with neutral gas, washed with a small amount of methylene chloride and dried over P 2 O 5. Yield 78%.
Esimerkki 5 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2,25 g D-(-)-N-metoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiiniä liuotetaan 20 ml:aan dioksaania ja lisätään 0,02 g trikloorietikkahappoa. Kun seokseen on lisätty tiputtamalla 0,8 ml tionyylikloridia 5 ml:ssa dioksaania, seosta sekoitetaan kosteudelta suojaten neljä tuntia 50 °:ssa. Seos sekoitetaan sitten 8 ml:n kanssa tolueenia, jäähdytetään noin 0 °:seen ja siihen johdetaan HCl-kaasua tunnin ajan. Jäähdytyslaite poistetaan ja siementämisen jälkeen seosta sekoitetaan useita tunteja huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan erilleen, pestään metyleeni-kloridilla ja kuivataan. Saanto 27 %.Example 5 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.25 g of D - (-) - N-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are dissolved in 20 ml of dioxane and 0.02 g of trichloroacetic acid are added. After adding 0.8 ml of thionyl chloride in 5 ml of dioxane to the mixture, the mixture is stirred at 50 ° for four hours, protected from moisture. The mixture is then stirred with 8 ml of toluene, cooled to about 0 ° and treated with HCl gas for one hour. The condenser is removed and after seeding the mixture is stirred for several hours at room temperature. The precipitate is filtered off, washed with methylene chloride and dried. Yield 27%.
73968 1073968 10
Esimerkki 6 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2,25 g D- (-)-N-metoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä suspendoidaan 25 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 0,8 ml trikloorietikkahappoa ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa, tiputtamalla ja sekoittaen 1,4 ml tionyylikloridia. Seosta lämmitetään kohtuullisesti kiehuttaen, kosteudelta suojattuna ja sekoittaen 4-5 tuntia. Seos jäähdytetään, sekoitetaan 7 ml:n kanssa dioksaania, ja sitten siihen johdetaan 30 minuutin ajan kloorivetykaasua. Siementämisen jälkeen seosta sekoitetaan 20 - 25 °:ssa, kunnes kiteytyminen alkaa. Sitten seoksen läpi johdetaan heikkona virtauksena kuplina HCl-kaasua usean tunnin ajan, ja tuote suodatetaan erilleen kosteudelta suojaten, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan eksikkaattorissa P20,.:llä ja silikageelillä. Saanto 52 %.Example 6 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.25 g of D- (-) - N-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are suspended in 25 ml of methylene chloride, 0.8 ml of trichloroacetic acid are then added and then is added at room temperature, dropwise with stirring 1.4 ml of thionyl chloride. The mixture is heated to moderate boiling, protected from moisture and stirred for 4-5 hours. The mixture is cooled, stirred with 7 ml of dioxane and then treated with hydrogen chloride gas for 30 minutes. After seeding, the mixture is stirred at 20-25 ° until crystallization begins. HCl gas is then bubbled through the mixture in a gentle stream over several hours, and the product is filtered off under protection from moisture, washed with methylene chloride and dried in a desiccator over P 2 O 3 and silica gel. Yield 52%.
Esimerkki 7 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2,4 g D-(-)-N-etoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiiniä annetaan reagoida ja käsittelyä jatketaan muuten, kuten esimerkissä 6, mutta 0,8 g:n asemesta käytetään 1,6 g trikloorietikkahappoa. Saanto 30 %.Example 7 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.4 g of D - (-) - N-ethoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are reacted and the treatment is continued otherwise as in Example 6, but 0.8 g: 1.6 g of trichloroacetic acid are used instead of n. Yield 30%.
Esimerkki 8 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 2,7 g D-(-)-tert.-butoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä annetaan reagoida esimerkissä 6 selostetulla tavalla. Saanto 70 %.Example 8 D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 2.7 g of D - (-) - tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are reacted as described in Example 6. Yield 70%.
Esimerkki 9 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti) 3 g D- <=< -bentsyylioksikarbonyyliamino- oC.-4-hydroksi-fenyylietikkahappoa liuotetaan 20 ml:aan dioksaania, lisätään 0,05 g trikloorietikkahappoa ja 0,8 ml tionyylikloridia ja seosta pidetään tunnin ajan 50 °:ssa, kosteudelta suojattuna ja magneettisesti sekoittaen. Kun on lisätty 8 ml tolueenia, seos 11 7396 8 jäähdytetään -5 °:seen ja siihen johdetaan tunnin ajan kuivaa HCl-kaasua. Siementämisen jälkeen seosta sekoitetaan neljä tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin otsikon yhdiste erottuu erilleen, se eristetään ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa P20^:llä ja silikageelillä. Saanto 56 %.Example 9 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate) 3 g of D- <= <-benzyloxycarbonylamino-OC-4-hydroxyphenylacetic acid are dissolved in 20 ml of dioxane, 0.05 g of trichloroacetic acid are added and trichloroacetic acid is added. 8 ml of thionyl chloride and the mixture are kept for one hour at 50 °, protected from moisture and with magnetic stirring. After the addition of 8 ml of toluene, the mixture 11 7396 8 is cooled to -5 ° and dry HCl gas is introduced for one hour. After seeding, the mixture is stirred for four hours at room temperature, whereupon the title compound separates, is isolated and dried in a vacuum desiccator over P 2 O 4 and silica gel. Yield 56%.
Esimerkki 10 D-(^)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi 12,5 g D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli-glysiiniä annetaan reagoida 125 ml:ssa metyleenikloridia 8 g:n kanssa trikloorietikkahappoa ja 8 ml:n kanssa tionyylikloridia 40 °:ssa kolmen tunnin ajan. Seos jäähdytetään jäävedellä, lisätään 100 ml di-isopropyylieetteriä ja seokseen johdetaan HCl-kaasua 1 1/2 tunnin ajan. Sekoittamalla yön ajan huoneen lämpötilassa, saadaan hyvin kiteytynyttä, solvaattivapaata tuotetta·. Saanto 80 %.Example 10 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride 12.5 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine are reacted in 125 ml of methylene chloride with 8 g of trichloroacetic acid and with 8 ml of thionyl chloride. At 40 ° for three hours. The mixture is cooled with ice water, 100 ml of diisopropyl ether are added and HCl gas is bubbled into the mixture for 1 1/2 hours. Stirring overnight at room temperature gives a well crystallized, solvate - free product. Yield 80%.
Esimerkki 11 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridiExample 11 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride
Seosta, joka on saatu antamalla tionyylikloridin reagoida D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiinin kanssa esimerkissä 10 selostetulla tavalla, sekoitetaan 100 ml:n kanssa di-N-butyylieetteriä ja muutetaan otsikon yhdisteeksi johtamalla seokseen HCl-kaasua. Saanto 81 %.The mixture obtained by reacting thionyl chloride with D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine as described in Example 10 is stirred with 100 ml of di-N-butyl ether and converted to the title compound by introducing HCl gas into the mixture. Yield 81%.
Esimerkki 12 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridiExample 12 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 10, mutta käyttämällä siinä käytetyn 100 ml:n di-isopropyylieetterierän asemesta joko 75 ml anisolia, 50 ml tetrahydrofuraania tai 75 ml dietyylieetteriä, saadaan otsikon yhdistettä. Saanto: a) anisoli: 47 % b) tetrahydrofuraani: 72 % c) dietyylieetteri: 83 %In the same manner as described in Example 10, but using either 75 ml of anisole, 50 ml of tetrahydrofuran or 75 ml of diethyl ether instead of the 100 ml batch of diisopropyl ether used, the title compound is obtained. Yield: a) anisole: 47% b) tetrahydrofuran: 72% c) diethyl ether: 83%
Esimerkki 13 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridiExample 13 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride
Seosta, jossa on 38 g p-tolueenisulfonihappoa, 125 ml metyleenikloridia ja 15 ml tionyylikloridia, lämmitetään kiehuttaen 1-1 1/2 tuntia. Lisätään 50 g D-(-)-N-isopropoksi-karbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiiniä ja 30 ml tionyylikloridia 12 73968 ja seosta lämmitetään lievästi kiehuttaen kaksi tuntia. Kun tähän on lisätty 200 ml kuivaa butyyliasetaattia, siihen johdetaan jäähdyttäen HCl-kaasua. Seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan 5 °:ssa ja HCl:n johtamista jatketaan uudelleen (30 minuuttia). Kun on vielä sekoitettu 30 minuuttia 15 °:ssa, ja lisätty 400 -500 ml kuivaa metyleenikloridia, seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktiotuote suodatetaan erilleen lasisintterisuodattimella kosteudelta suojaten. Metyleeni-kloridilla pesun jälkeen tuote kuivataan huoneen lämpötilassa vakuumieksikkaattorissa. Saanto 85 %.A mixture of 38 g of p-toluenesulfonic acid, 125 ml of methylene chloride and 15 ml of thionyl chloride is heated at reflux for 1-1 1/2 hours. 50 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine and 30 ml of thionyl chloride 12,73968 are added and the mixture is heated under gentle boiling for two hours. After adding 200 ml of dry butyl acetate, HCl gas is introduced under cooling. The mixture is then stirred for 1 hour at 5 ° and the HCl is continued to run again (30 minutes). After stirring for a further 30 minutes at 15 °, and adding 400-500 ml of dry methylene chloride, the mixture is stirred for 15 hours at room temperature and the reaction product is filtered off with a sintered glass filter to protect it from moisture. After washing with methylene chloride, the product is dried at room temperature in a vacuum desiccator. Yield 85%.
Esimerkki 14 D-(-)-4-hydroksifenyyliglysvylikloridihydrokloridi (dioksaani-puolisolvaatti)Example 14 D - (-) - 4-Hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate)
Seosta, jossa on 190 g p-tolueenisulfonihappo/vesi-seosta 625 ml:ssa metyleenidikloridia, sekoitetaan lyhyen aikaa 119 g:n kanssa tionyylikloridia. Lisätään 253 g D-(-)-N-isopropoksi-karbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiiniä ja 238 g tionyylikloridia, ja seosta kiehutetaan 2 1/2 - 3 tuntia, jolloin lyhyen ajan kuluttua muodostuu kirkas liuos. Seos jäähdytetään 0 °:seen ja sen jälkeen, kun on lisätty 500 ml dioksaania, astiaan johdetaan ulkopuolista jäähdytystä käyttäen noin 170 g HCl-kaasua, kunnes HCl-pitoisuus on 100 mg/ml. Lopuksi seosta sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa ja saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään dioksaani/metyleenikloridi-seoksella (1:1) ja metyleeni-kloridilla ja kuivataan 24 tuntia vakuumissa. Saanto 86 %.A mixture of 190 g of p-toluenesulfonic acid / water in 625 ml of methylene dichloride is stirred briefly with 119 g of thionyl chloride. 253 g of D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine and 238 g of thionyl chloride are added and the mixture is boiled for 2 1/2 to 3 hours, after which a clear solution is formed after a short time. The mixture is cooled to 0 ° and, after the addition of 500 ml of dioxane, about 170 g of HCl gas are introduced into the vessel under external cooling until the HCl content is 100 mg / ml. Finally, the mixture is stirred for 10 hours at room temperature and the precipitated product is filtered off, washed with dioxane / methylene chloride (1: 1) and methylene chloride and dried in vacuo for 24 hours. Yield 86%.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistusta.The following examples illustrate the preparation of starting materials of formula II.
a) D-(-)-N-isopropoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiini 1. 40 g D-(-)-4-hydroksifenyyliglysiiniä suspendoidaan 320 ml:aan vettä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa liuoksen kanssa, jossa on 9,6 g natriumhydroksidia 80 ml:ssa vettä. Tuloksena on kirkas liuos, jonka pH-arvo on 9,7. Samanaikaisesti valmistetaan kaksi muuta liuosta - 9,9 g natriumhydroksidia 80 mlsssa vettä ja 29,2 ml isopropyyliklooriformiaattia 50 ml:ssa asetonia - ja lisätään tiputtamalla siten, että pH pysyy välillä 9,5 - 9,7 eikä lämpötila kohoa 25 °:n yläpuolelle. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Lopullinen pH on 9,6.(a) D - (-) - N-isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine 1. 40 g of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycine are suspended in 320 ml of water and stirred at room temperature with a solution of 9.6 g of sodium hydroxide in 80 ml. in water. The result is a clear solution with a pH of 9.7. Simultaneously prepare two other solutions - 9.9 g of sodium hydroxide in 80 ml of water and 29.2 ml of isopropyl chloroformate in 50 ml of acetone - and add dropwise so that the pH remains between 9.5 and 9.7 and the temperature does not rise above 25 ° . The mixture is stirred for two hours at room temperature. The final pH is 9.6.
13 7396813 73968
Asetoni haihdutetaan pois ja vesiliuos uutetaan kerran 50 ml:11a eetteriä ja tehdään happameksi suolahapolla (1:1), ja asyloitu tuote uutetaan kolme kertaa kaikkiaan 250 ml:11a etyyliasetaattia. Puhdistetut uutteet kuivataan ja etyyliasetaattia haihdutetaan pois mahdollisimman paljon. Jäännös liuotetaan kloroformiin, sen liuetessa lämmitettäessä, ja seosta haihdutetaan etyyliasetaatin poistamiseksi mahdollisimman täydellisesti. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan kloroformia, lämmitetään jälleen, ja kiteytymistä täydellistetään lisäämällä 60 ml heksaania. Kuivauksen jälkeen tuotteen sulamispiste on 163 - 164 °.The acetone is evaporated off and the aqueous solution is extracted once with 50 ml of ether and acidified with hydrochloric acid (1: 1), and the acylated product is extracted three times with a total of 250 ml of ethyl acetate. The purified extracts are dried and the ethyl acetate is evaporated off as much as possible. The residue is dissolved in chloroform while dissolving under heating, and the mixture is evaporated to remove ethyl acetate as completely as possible. The residue is dissolved in 150 ml of chloroform, reheated, and crystallization is completed by adding 60 ml of hexane. After drying, the melting point of the product is 163-164 °.
2. Esimerkin ai menetelmä toistetaan asetonin haihduttamiseen asti. Saatu liuos suodatetaan, sekoitetaan 40 ml:n kanssa väkevää ammoniakkia tai vastaavan määrän kanssa natriumhydroksidia, ja annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 1-2 tuntia. Sitten seos tehdään happameksi suolahapolla (1:1) jäähdytystä käyttäen ja hitaasti sekoittaen, kunnes pH on 1,5 - 2 ja samen-tuman ilmestyttyä siemennetään. Sekoittamista jatketaan, kunnes kiteytyminen on tapahtunut täydellisesti. Tuote identifioidaan titraamalla ja IR:n avulla.2. The procedure of Example ai is repeated until the acetone is evaporated. The resulting solution is filtered, mixed with 40 ml of concentrated ammonia or an equivalent amount of sodium hydroxide, and allowed to stand at room temperature for 1-2 hours. The mixture is then acidified with hydrochloric acid (1: 1) under cooling with slow stirring until the pH is 1.5 to 2 and seeded when turbidity appears. Stirring is continued until crystallization is complete. The product is identified by titration and IR.
3. 500 g D-(-)-4-hydroksifenyyliglysiiniä suspendoidaan 4 litraan vettä, suspensio jäähdytetään välille 2 - 5 ° ja lisätään hitaasti tiputtamalla liuos, jossa on 360 g natriumhydroksidia litrassa vettä. Lämpötila pysytetään 5 °:ssa tai sen alapuolella. Sitten lisätään 900 ml isopropyyliklooriformiaattia. Lämpötila pysytetään jälleen 5 °:ssa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan jäillä jäähdyttäen ja sitten lisätään 780 ml 10-norm. NaOH:a. Seoksen oltua 30 minuuttia 20 °:ssa, se suodatetaan, suodos tehdään happameksi rikkihapolla, kunnes se samenee. 5-10 minuutin ki-teytymisajan jälkeen lisätään vielä sekoittaen rikkihappoa, kunnes pH on saavuttanut arvon 2,0. Kiteyttämisen täydellistämisek-si seosta sekoitetaan 15 - 30 minuuttia jäillä jäähdyttäen. Seos pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa kuivauskaapissa ensin 50 °:ssa, sitten 80 - 90 °:ssa. Näin saatu otsikon yhdiste on ohutkerroskromatografisen analyysin perusteella puhdasta, sen sulamispiste on 162 - 164 ° ja sen ominaiskiertokyky on Z’c?S_7jj = -155 (c * 1 metanolissa) .3. Suspend 500 g of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycine in 4 liters of water, cool the suspension to 2 to 5 ° and slowly add dropwise a solution of 360 g of sodium hydroxide per liter of water. The temperature is kept at 5 ° or below. 900 ml of isopropyl chloroformate are then added. The temperature is again maintained at 5 °. The mixture is stirred for 1 hour under ice-cooling and then 780 ml of 10-norm are added. NaOH. After 30 minutes at 20 °, the mixture is filtered, the filtrate is acidified with sulfuric acid until cloudy. After a crystallization time of 5-10 minutes, sulfuric acid is added with stirring until the pH has reached 2.0. To complete the crystallization, the mixture is stirred for 15-30 minutes under ice-cooling. The mixture is washed with water and dried in vacuo in an oven, first at 50 °, then at 80-90 °. The title compound thus obtained is pure by thin layer chromatographic analysis, has a melting point of 162-164 ° and a specific rotation capacity of Z'c? S_7jj = -155 (c * 1 in methanol).
14 73968 b) D-(-)-N-metoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyliglysiini14 73968 b) D - (-) - N-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycine
Seos, jossa on 40 g D-(-)-4-hydroksifenyyliglysiiniä 320 ml:ssa vettä, sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 9,6 g NaOH 80 mljssa vettä. Tähän lisätään vedellä jäähdyttäen, tiputtamalla, seos, jossa on 9,6 g NaOH:a 80 ml:ssa vettä ja 19,8 ml metyyliklooriformiaattia 40 ml:ssa asetonia siten, että pH saadaan pysytetyksi välillä 9,5 - 9,8. Lisäksi tarvitaan 35 ml 3-norm. NaOH:a. Kun seosta on sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, lopullinen pH on 9,5. Asetoni haihdutetaan pois, seos suodatetaan, ja vesifaasi tehdään happameksi suolahapolla (1:1), ja uutetaan etyyliasetaatilla. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi/heksaani-seoksesta, jolloin saadaan puhdasta otsikon yhdistettä. Sp. 134 - 137 °.A mixture of 40 g of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycine in 320 ml of water is mixed with a solution of 9.6 g of NaOH in 80 ml of water. To this is added dropwise, by cooling with water, a mixture of 9.6 g of NaOH in 80 ml of water and 19.8 ml of methyl chloroformate in 40 ml of acetone so as to maintain the pH between 9.5 and 9.8. In addition, 35 ml of 3-norm is required. NaOH. After stirring for two hours at room temperature, the final pH is 9.5. The acetone is evaporated off, the mixture is filtered and the aqueous phase is acidified with hydrochloric acid (1: 1) and extracted with ethyl acetate. The mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from chloroform / hexane to give the pure title compound. Sp. 134-137 °.
c) D-(-)-N-isopropoksikarbonyylifenyyliglysiini 113,1 g D-(-)-fenyyliglysiiniä suspendoidaan litraan vettä ja pH säädetään välille 10,2 - 10,4 lisäämällä jäähdyttäen (jää-vedellä) ja sekoittaen 50-%:ista NaOH:a. Lisätään samanaikaisesti 225 ml isopropyyliklooriformiaattia ja 50-%:ista natriumhydroksidia siten, että pH saadaan pysymään mainitulla välillä. Sitten reaktio-seos tehdään emäksiseksi pH-välille 12 - 13 ja sitä sekoitetaan, pH:n ollessa tällä välillä, 40 minuuttia. Käytännöllisesti katsoen kirkas liuos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, jäähdyttäen, kunnes se samenee. Seos siemennetään kiteytymisen käynnistämiseksi ja 20 minuutin kuluttua pH pudotetaan edelleen arvoon 2,0. 30 minuutin kiteytymisajän jälkeen seos suodatetaan ja jäännös pestään viisi kertaa 100 ml:11a vettä ja kuivataan vakuumissa lämpökaapissa silikageeliä käyttäen 50 - 60 °:ssa. Hiertämisen jälkeen sitä kuivataan sitten edelleen 16 - 17 tuntia 60 - 70 °:ssa. Sp. 116 - 120 ° (etyyliasetaatista).c) D - (-) - N-isopropoxycarbonylphenylglycine 113.1 g of D - (-) - phenylglycine are suspended in a liter of water and the pH is adjusted to between 10.2 and 10.4 by adding under cooling (ice-water) and stirring at 50%. NaOH. 225 ml of isopropyl chloroformate and 50% sodium hydroxide are added simultaneously so as to maintain the pH within said range. The reaction mixture is then basified to a pH of 12 to 13 and stirred at this pH for 40 minutes. Practically the clear solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, cooling until cloudy. The mixture is seeded to initiate crystallization and after 20 minutes the pH is further dropped to 2.0. After a crystallization time of 30 minutes, the mixture is filtered and the residue is washed five times with 100 ml of water and dried in vacuo in an oven using silica gel at 50-60 °. After trituration, it is then further dried for 16 to 17 hours at 60 to 70 °. Sp. 116-120 ° (from ethyl acetate).
Muita edellä olevissa esimerkeissä käytettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada samalla tavalla kuin on selostettu edellä esimerkeissä a - c.Other compounds of formula II used in the above examples may be obtained in the same manner as described in Examples a to c above.
D-(-)-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridin (dioksaani-puolisolvaatti) karakterisointi: = ”95 ° ( C = 1, 1 NHC1)Characterization of D - (-) - 4-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride (dioxane half solvate): = “95 ° (C = 1, 1 NHC1)
Liuotinpitoisuus (gc) = dioksaania 16 %; C^C^sa 0,2 % 15 73968 IR-huiput cm *: 3280(s); 1770(s); 1735(s); 1210(s); 1170(s); 865(s).Solvent content (gc) = dioxane 16%; C 1 H 2 O 2 0.2% 15 73968 IR peaks cm -1: 3280 (s); 1770 (s); 1735 (s); 1210 (s); 1170 (s); 865 (s).
Solvaattivapaan kiteisen D-(-)-hydroksifenyyliglysyyli-kloridihydrokloridin karakterisointi: = ”112 (c = 1, 1 NHC1)Characterization of solvate-free crystalline D - (-) - hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride: = ”112 (c = 1, 1 NHCl)
Liuotinpitoisuus (gc) = butyyliasetaattia 0,5 %? Ci^Cl^.'a 0,2 % IR-huiput cm”*: 3000(Br); 1735(s)? 1170(s); 830Solvent content (gc) = butyl acetate 0.5%? Cl 2 Cl 2 0.2% IR peaks cm -1: 3000 (Br); 1735 (s)? 1170 (s); 830
Sulamispistettä ei voitu määrittää hajoamisesta johtuen.The melting point could not be determined due to decomposition.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT308979 | 1979-04-25 | ||
AT308979A ATA308979A (en) | 1979-04-25 | 1979-04-25 | METHOD FOR PRODUCING (D) -PHENYLGLYCYLCHLORIDE HYDROCHLORYD DERIVATIVES |
AT585179 | 1979-09-04 | ||
AT585279A AT372940B (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | METHOD FOR PRODUCING (D) - (-) - PHYDROXYPHENYLGLYCYL CHLORIDE HYDROCHLORIDE |
AT585279 | 1979-09-04 | ||
AT585179A AT372939B (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | METHOD FOR PRODUCING (D) - (-) - PHYDROXYPHENYLGLYCYL CHLORIDE HYDROCHLORIDE |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI801325A FI801325A (en) | 1980-10-26 |
FI73968B FI73968B (en) | 1987-08-31 |
FI73968C true FI73968C (en) | 1987-12-10 |
Family
ID=27149152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI801325A FI73968C (en) | 1979-04-25 | 1980-04-24 | Process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4708825A (en) |
EP (3) | EP0018546B1 (en) |
AR (1) | AR228135A1 (en) |
AU (1) | AU541678B2 (en) |
CA (1) | CA1148535A (en) |
CS (1) | CS214660B2 (en) |
DD (1) | DD151446A5 (en) |
DE (1) | DE3065012D1 (en) |
DK (1) | DK174580A (en) |
ES (2) | ES490858A0 (en) |
FI (1) | FI73968C (en) |
IE (1) | IE50176B1 (en) |
IL (1) | IL59902A (en) |
MA (1) | MA18815A1 (en) |
NO (1) | NO148920C (en) |
NZ (1) | NZ193510A (en) |
PH (1) | PH22327A (en) |
PL (1) | PL129239B1 (en) |
PT (1) | PT71129A (en) |
SU (1) | SU1205760A3 (en) |
YU (1) | YU41508B (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2493837A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-14 | Sanofi Sa | Prepn. of hydroxyphenyl-glycyl-chloride hydrochloride prepn. - from hydroxyphenyl glycine and allyl chloroformate followed by thionyl chloride |
FR2500827A1 (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | N-Allyloxy:carbonyl para-hydroxyphenyl glycine - useful intermediate for para-hydroxyphenyl glycyl chloride, used in antibiotic synthesis |
JPS6248655A (en) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | N-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl caloride inorganic salt and production thereof |
DE3628795A1 (en) * | 1986-08-25 | 1988-03-03 | Hoechst Ag | NEW THYRONE DERIVATIVES |
IT1282955B1 (en) * | 1996-05-03 | 1998-04-02 | Abres Associated Biotechnology | PROCESS FOR THE PREPARATION OF UREIDE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATEs |
EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | Processes for the preparation of cephem derivatives |
DE60325866D1 (en) * | 2003-11-28 | 2009-03-05 | Xenocs S A | Method for producing an impression die and impression die |
CN101613293A (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | Left-handed D-pHPG acyl chloride hydrochloride technique for purifying crude |
CN101613300A (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | Left-handed D-pHPG acyl chloride hydrochloride crude product synthetic technology |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE500436C (en) * | 1928-02-11 | 1930-06-20 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Process for the preparation of amino acid chlorides |
US2516145A (en) * | 1947-10-07 | 1950-07-25 | Du Pont | Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids |
KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
JPS5069039A (en) * | 1973-10-23 | 1975-06-09 | ||
US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
US3925418A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-09 | Bristol Myers Co | Hemisolvate of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycyl chloride hydrochloride and process |
FI773020A (en) * | 1977-10-12 | 1979-04-13 | Fermion Oy | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV D-2- (P-HYDROXIFENYL) GLYCINCHLORIDE-HYDROCHLORIDE-DIOXANHEMISOLVAT |
-
1980
- 1980-04-17 EP EP80102055A patent/EP0018546B1/en not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE8080102055T patent/DE3065012D1/en not_active Expired
- 1980-04-17 EP EP82100234A patent/EP0052094A1/en not_active Ceased
- 1980-04-17 EP EP82110040A patent/EP0084611A1/en not_active Withdrawn
- 1980-04-18 MA MA19010A patent/MA18815A1/en unknown
- 1980-04-23 CA CA000350424A patent/CA1148535A/en not_active Expired
- 1980-04-23 AU AU57728/80A patent/AU541678B2/en not_active Ceased
- 1980-04-23 NZ NZ193510A patent/NZ193510A/en unknown
- 1980-04-23 IL IL59902A patent/IL59902A/en unknown
- 1980-04-23 PT PT71129A patent/PT71129A/en unknown
- 1980-04-23 IE IE822/80A patent/IE50176B1/en unknown
- 1980-04-23 CS CS802842A patent/CS214660B2/en unknown
- 1980-04-23 DK DK174580A patent/DK174580A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 NO NO801171A patent/NO148920C/en unknown
- 1980-04-24 YU YU1135/80A patent/YU41508B/en unknown
- 1980-04-24 ES ES490858A patent/ES490858A0/en active Granted
- 1980-04-24 PL PL1980223724A patent/PL129239B1/en unknown
- 1980-04-24 FI FI801325A patent/FI73968C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 AR AR280821A patent/AR228135A1/en active
- 1980-04-25 DD DD80220714A patent/DD151446A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 SU SU802912501A patent/SU1205760A3/en active
- 1980-04-29 PH PH23967A patent/PH22327A/en unknown
- 1980-12-16 ES ES497800A patent/ES8204410A1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-08 US US06/512,162 patent/US4708825A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL129239B1 (en) | 1984-04-30 |
NO148920C (en) | 1984-01-11 |
IL59902A0 (en) | 1980-06-30 |
FI801325A (en) | 1980-10-26 |
ES8106126A1 (en) | 1981-07-16 |
CS214660B2 (en) | 1982-05-28 |
YU113580A (en) | 1983-06-30 |
IL59902A (en) | 1983-11-30 |
ES497800A0 (en) | 1982-05-01 |
FI73968B (en) | 1987-08-31 |
IE50176B1 (en) | 1986-03-05 |
ES490858A0 (en) | 1981-07-16 |
MA18815A1 (en) | 1980-12-31 |
DK174580A (en) | 1980-10-26 |
EP0084611A1 (en) | 1983-08-03 |
PT71129A (en) | 1980-05-01 |
PH22327A (en) | 1988-07-29 |
SU1205760A3 (en) | 1986-01-15 |
AU541678B2 (en) | 1985-01-17 |
AR228135A1 (en) | 1983-01-31 |
EP0018546A2 (en) | 1980-11-12 |
ES8204410A1 (en) | 1982-05-01 |
IE800822L (en) | 1980-10-25 |
NO148920B (en) | 1983-10-03 |
AU5772880A (en) | 1980-10-30 |
YU41508B (en) | 1987-08-31 |
EP0018546B1 (en) | 1983-09-28 |
CA1148535A (en) | 1983-06-21 |
NO801171L (en) | 1980-10-27 |
US4708825A (en) | 1987-11-24 |
DE3065012D1 (en) | 1983-11-03 |
EP0052094A1 (en) | 1982-05-19 |
DD151446A5 (en) | 1981-10-21 |
EP0018546A3 (en) | 1980-12-10 |
PL223724A1 (en) | 1981-02-13 |
NZ193510A (en) | 1983-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU201932B (en) | Process for producing 1-carba-(1-dethia)-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
FI73968C (en) | Process for the preparation of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
NO148375B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITY 3-CHLORO-7-ALFA-AMINO-ACYLCEPHALOSPORINE | |
SU546282A3 (en) | The method of obtaining 7-α-amino-7 methoxy-cephalosporin esters | |
US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
CH628900A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIO-OXIMES DERIVED FROM CEPHALOSPORINS AND PENICILLINS. | |
DK170701B1 (en) | Bis (DMF) and mono (DMF) solvates of a beta-lactam antibiotic and methods for preparing such solvates | |
US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
KR870000528B1 (en) | Process for preparing 3-azidocephalosporins | |
CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR100472048B1 (en) | Novel method for producing Aztreonam | |
US3715347A (en) | Process for acetylation | |
HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
KR100390549B1 (en) | Method for manufacturing 3-halomethyl-3-cephem | |
CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same | |
JPH0128035B2 (en) | ||
US3890310A (en) | Methoxymethyl 3-methyl-7-' -phenoxyacetamido-ceph-3-em-4-carboxylate | |
JP2661810B2 (en) | Method for producing 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative | |
JPS643182B2 (en) | ||
HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride | |
IL27605A (en) | Racemic and optically active 6h,7h-cis-7-amino-desacetyl-cephalosporanic acid derivatives and process of preparation | |
KR19990085814A (en) | Process for the preparation of crystalline sepirom sulfate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT M.B.H |