FI73671B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLT TETRATZOLDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLT TETRATZOLDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73671B FI73671B FI810394A FI810394A FI73671B FI 73671 B FI73671 B FI 73671B FI 810394 A FI810394 A FI 810394A FI 810394 A FI810394 A FI 810394A FI 73671 B FI73671 B FI 73671B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- tetrazol
- methyl
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 736711 73671
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta tetratsoli-johcosta - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefullt tetrazoiderivatMethod for the preparation of a pharmacologically valuable tetrazole derivative - Förfarande för framställning av pharmacologiskt Värdefullt tetrazoiderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan (Ia) mukaista tetratsolijohdosta,The present invention relates to a process for the preparation of a tetrazole derivative of formula (Ia),
N - NN - N
\ K\ K
N (A)i-B-CON (Ia) |N (A) i-B-CON (Ia) |
Rujossa R^ on vety, C^-Cg alkyyli, C3~Cg sykloalkyyli tai fenyyli; A on rikki tai Cj-Cg alkyleenitio; 1 on 0 tai 1; B on C]_-Cg alkyleeni; ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, C^-Cg alkyyli, C3-C22 sykloalkyyli, fenyyli, C3-C2.2 sykloalkyyli-Cj-Cg alkyyli, fenyyli-C^-Cg alkyyli, hydroksi-C^-Cg alkyyli, heterosyklinen ryhmä, valittuna pvridyylistä, pyrimidinyylistä, tetrahydropyranyy-listä, tioatsolyylista, tienyylistä ja furyylistä, tai C^-Cg alkyyli, johon on substitucituna mainittu heterosyklinen ryhmä, tai r3 ja R^ voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostaa piperidinon, piperatsinon tai morfolinon, joihin voi olla subsituoituneena Cb-Cg alkyylitai C^-Cg alkanoyyli; mainitussa sykloalkyylissä, fenyylissä ja fenyvli-Ch-Cg alkyylissä voi olla sykloalkyyli- tai fenyyli-renkaassa yksi tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, johon kuuluu C2~Cg alkoksi, C^-Cg alkyyli, halogeeni, N,N-di(C2~Cg alkyyli)amino, nitro, aminosulfonyyli, hydroksi ja C^-Cg alkanoyylioksi; edellyttäen, että kun 1 on 0 ja R^- on vety, C^-Cg alkyyli, C3~Cg sykloalkyyli tai fenyyli, yksi kahdesta substituentista R^ ja r4 ei 0ie vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli ja toinen substituentti ei ole vety 2 73671 tai etyyli, ja R3 ja r4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, eivät muodosta morfolinoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.In R 1, R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or phenyl; A is sulfur or C 1 -C 6 alkylthio; 1 is 0 or 1; B is C 1 -C 6 alkylene; and R 1, which may be the same or different, are hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 22 cycloalkyl, phenyl, C 3 -C 22 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C C 1 -C 6 alkyl, a heterocyclic group selected from pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyranyl, thioazolyl, thienyl and furyl, or C 1 -C 6 alkyl substituted with said heterocyclic group, or r 3 and R 4 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached , forms a piperidinone, piperazino or morpholinone, which may be substituted by C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkanoyl; said cycloalkyl, phenyl and phenyl-C 1 -C 6 alkyl may have one or two substituents on the cycloalkyl or phenyl ring selected from the group consisting of C 2 -C 8 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, halogen, N, N-di (C 2 -C 8 alkyl); alkyl) amino, nitro, aminosulfonyl, hydroxy and C 1 -C 6 alkanoyloxy; provided that when 1 is 0 and R 1 - is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or phenyl, one of the two substituents R 1 and R 4 is not hydrogen, methyl, ethyl or benzyl and the other substituent is not hydrogen 2 73671 or ethyl, and R 3 and r 4 together with the nitrogen atom to which they are attached do not form morpholino or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on profylaktisia tai terapeuttisia aktiivisuuksia peptisiä ja/tai duodenaalisia ulkkuksia vastaan, erityisesti stressiulkkuksia ja indometa-siinilla indusoituja ulkkuksia vastaan, jolloin niillä samalla on vähemmän sivuvaikutuksia, kuten keskushermostoon vaikuttavia aktiivisuuksia, antikolinergiinista aktiivisuutta mahanesteen tyhjentymiseen kohdistuvaa aktiivisuutta. Nämä yhdisteet ovat siten hyödyllisiä lääkeaineita tällaisten ulkkusten hoitoon. Yhdisteillä on myös anti-inflammatorinen aktiivisuus ja ne ovat hyödyllisiä anti-inflammatorisina lääkkeinä.The compounds of the present invention have prophylactic or therapeutic activities against peptic and / or duodenal ulcers, in particular stress obstructions and indomethacin-induced ulcers, while having fewer side effects such as central nervous system activities, anticholinergic activity and gastric emptying activity. These compounds are thus useful drugs for the treatment of such externalities. The compounds also have anti-inflammatory activity and are useful as anti-inflammatory drugs.
Oheisen keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa I kuvatulla menetelmällä:The compounds of the present invention can be prepared by the method described in the following Reaction Scheme I:
Reakfciokaavio IReaction Scheme I
- r3 + HN^ N “ N ^X. p4 n «i i k i; I i rmi N ( A) β—£QQj_j Amidosidoksen muodostamis- | reaktio R1 M | i! N N i J I * r3 NNn/NA!0-B-CON<^ [la] i “ X?4' R1 jossa R% R^, r\ A, 3 ja £ tarkoittavat samaa kuin edellä.- r3 + HN ^ N “N ^ X. p4 n «i i k i; I i rmi N (A) β— £ QQj_j Amido bond formation- reaction R1 M | i! N N i J I * r3 NNn / NA! 0-B-CON <^ [la] i “X? 4 'R1 where R% R ^, r \ A, 3 and £ have the same meaning as above.
Il 3 73671Il 3 73671
Reaktiokaaviossa I esitetty menetelmä tapahtuu suorittamalla karboksyylihapon /11/ ja amiinin /111/ välillä amidosidoksen muodostamisreaktio.The process shown in Reaction Scheme I is carried out by carrying out an amido bond formation reaction between a carboxylic acid (11) and an amine (111).
Karboksyylihapon /11/ asemesta voidaan edellä mainitussa menetelmässä käyttää yhdistettä, jossa on aktivoitu kar-boksyyliryhmä. Lisäksi amiinin /111/ asemesta voidaan käyttää yhdistettä, jossa on aktivoitu aminoryhmä. Amidosidoksen muodostamisreaktio sisältää kaikki tavanomaiset menetelmät, kuten (i) sekahappo-anhydridimenetelmän, so. menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ saatetaan reagoimaan alkyylihalogeenikarbokaylaatin kanssa, jolloin saadaan sekahappc-anhydridi, joka saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (ii) aktiiviesteri-menetelmän, so. menetelmän, jossa karboksyylihappo /111/ muunnetaan aktiiviseksi esteriksi, esimrkiksi p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksisukkinimidiesteriksi tai N-hydroksibentsotriatso-iiesteriksi, minkä jälkeen aktiivinen esteri saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (iii) karbodi-imidi-menetelmä, so. menetelmä, jossa karboksyylihappo /11/ kondensoidaan amiinin /111/ kanssa dehydratcintiaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa; (iv) karboksyylihappohaloge-nidi-menetelmän so. menetelmän, jossa karboksyylihapon /111/ halcgenidiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (v) menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ muunnetaan happoadditioyhdisteekseen käyttämällä dehydratointiainetta, kuten etikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen saatu happoanhydridi saatetaan reagoimaan amiinin kanssa /III/; ja (vi) menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ muunnetaan esteriksi alemman alkoholin kanssa ja saatu esteri saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa korkeissa paineissa ja korkeassa lämpötilassa. Näistä menetelmistä pidetään parhaimpina sekahappo-anhydridi-meneteimää ja karboksyylihappohalogenidi-menetelmää.Instead of the carboxylic acid (11), a compound having an activated carboxyl group can be used in the above-mentioned method. In addition, instead of the amine / 111 /, a compound having an activated amino group can be used. The amido bond formation reaction includes all conventional methods, such as (i) the mixed acid anhydride method, i. a process in which a carboxylic acid (11) is reacted with an alkyl halocarbocayylate to give a mixed acid anhydride which is reacted with an amine (111); (ii) the active ester method, i. a process for converting a carboxylic acid (111) into an active ester, for example a p-nitrophenyl ester, an N-hydroxysuccinimide ester or an N-hydroxybenzotriazole ester, after which the active ester is reacted with an amine (111); (iii) the carbodiimide method, i.e. a process in which a carboxylic acid (11) is condensed with an amine (111) in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole; (iv) the carboxylic acid halide process, i.e. a method in which a halide compound of a carboxylic acid (111) is reacted with an amine (111); (v) a process in which a carboxylic acid (11) is converted into an acid addition compound using a dehydrating agent such as acetic anhydride, after which the obtained acid anhydride is reacted with an amine (III); and (vi) a process in which a carboxylic acid (11) is converted to an ester with a lower alcohol and the resulting ester is reacted with an amine (111) at high pressures and high temperature. Of these methods, the mixed acid anhydride method and the carboxylic acid halide method are preferred.
Sekahappo-anhydridimenetelmässä käytettyjä alkyylihalo- 4 73671 geenikarboksylaatteja ovat esimerkiksi metyylikloori-formaatti, metyyiibromiformaati, etyyliklooriformaatti, etyylibromifcrmaatti. isobutyyliklooriformaatti ja vastaavat. Sekahappo-anhydridi voidaan valmistaa yleisesti tunnetulla Schotten-Baumann'in reaktiolla ja sitä voidaan käyttää myöhemmässä reaktiossa amiinin /111/ eristämättä reaktio-seoksesta. Schotten-Baumann1 in reaktio voidaan tehdä emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Näitä emäksisiä yhdisteitä ovat kaikki yhdisteet, joita tavallisesti käytetään Schotten-Baumann'in reaktiossa, esimerkiksi orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, dimetyy-lianiliini, N-metyylimorfoliini, 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/-nonseni-5 (DEN), 1,5-diatsabisyklo/5 . 4. 0/undekeeni-5 (D3U), l,4-diatsabisykio/2.2.2/oktaani (DABCO) tai vastaavat, "3 epäorcaoniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvety-karbonaatti tai vastaavat. Reaktio suoritetaan tavallisesti * lämpötilassa -2D - 100°C, parhaiten 10 - 50°C, noin 5 minuutin - noin 10 tunnin aikana.Alkyl halogen gene carboxylates used in the mixed acid anhydride method include, for example, methyl chloroformate, methyl bromate formate, ethyl chloroformate, ethyl bromoformate. isobutyl chloroformate and the like. The mixed acid anhydride can be prepared by the generally known Schotten-Baumann reaction and can be used in the subsequent reaction without isolating the amine / 111 / from the reaction mixture. The Schotten-Baumann1 reaction can be performed in the presence of a basic compound. These basic compounds include all compounds commonly used in the Schotten-Baumann reaction, for example, organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo / 4.3.0 / -nonsen-5 (DEN), 1,5-diazabicyclo / 5. 4. O / undecene-5 (D3U), 1,4-diazabicyclo / 2.2.2 / octane (DABCO) or the like, "3 inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or the like. The reaction is usually carried out * at a temperature of -2D to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C, for about 5 minutes to about 10 hours.
Sekahappo-anhydridimenetelmä suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa. Näitä liuottimia ovat kaikki normaalisti tässä menetelmässä käytetyt liuottimet, esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai aiklcorietaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toiueeni tai ksyleeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahyörofuraani tai dimetoksietaani, esterit, kuten metyyllasetaatti tai etyyliasetaatti, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyllsulfoksidi tai heksametyyiifosforihappotriamidi ja vastaavat. Karboksyylihappoa /11/, alkyylihalogeenikar-boksylaattia ja amiinia /111/ käytetään tavallisesti sellainen määrä, että alkyylihalogeenikarboksylaattia ja amiinia /111/ on kutakin vähintään yhtä suuri moolimäärä kuin karboksyylihappoa /11/, mieluummin 1 - 1,5 moolia 1 moolia kohti karboksyylihappoa /11/.The mixed acid anhydride process is usually carried out in a suitable solvent. These solvents include all solvents normally used in this process, for example halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or alkyl chloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, esters such as methyl ethyl acetate, esters such as methyl , such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoric triamide and the like. The carboxylic acid (11), alkyl halocarboxylate and amine (111) are usually used in such an amount that the alkyl halocarboxylate and amine (111) are each at least equal to the molar amount of the carboxylic acid (11), preferably 1 to 1.5 moles per 1 mole of carboxylic acid (11). /.
Il: 5 73071Il: 5 73071
Karboksyyiihappohalogenidi-menetelmä suoritetaan saattamalla karboksyylihappo /11/ reagoimaan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan karboksyylihapon /11/ halogenidiyhdiste.The carboxylic acid halide method is carried out by reacting a carboxylic acid (11) with a halogenating agent to give a carboxylic acid (11) halide compound.
Saatu karboksyylihappohalogenidi saatetaan sen jälkeen reagoimaan amiinin /111/ kanssa, kun halogenidi on ensin eristetty ja puhdistettu reaktioseoksesta, Reaktio voidaan suorittaa myös eristämättä halogenidia.The obtained carboxylic acid halide is then reacted with the amine (111) after the halide is first isolated and purified from the reaction mixture. The reaction can also be carried out without isolating the halide.
Karboksyylihapon /11/ ja halogenointiaineen reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Näitä liuottimia ovat kaikki liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toluesni tai ksyleeni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai hiili-tetrakloridi, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi ja vastaavat. Haicgenointiaineita ovat mitkä tahansa tavanomaiset halogenointiaineet, jotka voivat muuntaa karboksyyliryhmän hydroksiryhmän halogeeniksi, esimerkiksi tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi ja vastaavat.The reaction of the carboxylic acid (11) and the halogenating agent is carried out in the presence or absence of a solvent. These solvents include all solvents which do not adversely affect the reaction, for example aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether such as aproethyl ether, aproethyl ether, aproethyl ether, apro or dimethyl sulfoxide and the like. Haggenes include any conventional halogenating agents that can convert a carboxyl group to a hydroxy group halogen, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, and the like.
Karboksyylihapon /11/ ja halogenointiaineen määrien suhde ei ole kriittinen, mutta kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, jälkimmäistä, so. happoa /11/ käytetään suuri ylimäärä. Kun reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä käytetään edellisen yhdisteen suhteen ekvivalentti määrä tai enemmän, parhaiten 2-4 moolia edellisen yhdisteen 1 moolia kohti. Myöskään reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilan ja 100°C välillä, parhaiten välillä 5G - B0°C, 30 minuutin ja 6 tunnin välisenä aikana.The ratio of the amounts of carboxylic acid (11) and halogenating agent is not critical, but when the reaction is carried out without a solvent, the latter, i. acid / 11 / is used in large excess. When the reaction is carried out in the presence of a solvent, the latter is used in an amount equivalent to or more than the former compound, preferably 2 to 4 moles per 1 mole of the former compound. Also, the reaction temperature and reaction time are not critical, but the reaction is usually carried out between room temperature and 100 ° C, preferably between 5G and B0 ° C, for 30 minutes to 6 hours.
Karboksyylihappohalogenidin reaktio amiinin /111/ kanssa suoritetaan tavallisesti dehydrohalogenointiaineen läsnä- 6 73671 ollessa. Dshvörohaloosnointisine en tavallisesti emäksinen yhdiste. Dehydrohalogenointiaineena käytettyjä emäksisiä yhdisteitä ovat kaikki tavanomaiset yhdisteet, esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natrium-vetykerbonaati, ka1iumvetykarbonaatti tai hopeakarbonaatti, alkalimetallit, kuten natrium tai kalium, alkoholaatit, kuten natriummetylaatti tai natriumetylaatti, orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyyli-aminopvridiini, 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/noneeni-5 (D3N), l,5-atsabisyklo/5.A.3/undekeen-5 (DBU) tai 1,4-diatsabi-syklc/2.2.2/oktaani (D A E C 0 ) / tai vastaavat. Amiinia /111/ voidaan käyttää suuri ylimäärä dehydrohalogenointiaineen käytön asemesta. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, Liuottimia ovat mitkä tahansa inertit liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi haiogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai hii1itetrakloridi, eetterit, kuten dietyyiieetteri, tetrahyerofuraani tai dioksaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, telueeni tai ksyieeni, esterit, kuten metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti, aproottiset polaariset liuottimet, kuten N,N-dime-tyyliformamidi, dimetyyli? ulfeksidi tai heksametyyli"osfori-happotriamidi, tai vastaava.The reaction of the carboxylic acid halide with the amine (111) is usually carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent. The halogenation is usually not a basic compound. Basic compounds used as dehydrohalogenating agents include all conventional compounds, for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, organometallic carbonate or sodium carbonate, such as sodium or potassium, alkali metals such as sodium or potassium, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo / 4.3.0 / noneene-5 (D3N), 1,5-azabicyclo / 5.A.3 / undecene-5 (DBU) or 1, 4-diazab-cycl / 2.2.2 / octane (DAEC 0) / or equivalent. A large excess of amine (111) can be used instead of a dehydrohalogenating agent. The reaction may be carried out in the presence or absence of a solvent. Solvents include any inert solvent which does not adversely affect the reaction, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic or xylene, esters such as methyl acetate or ethyl acetate, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl? ulfexide or hexamethyl "phosphoric acid triamide, or the like.
Karboksyylihappohalogenidin ja miinin /111/ määrien suhde ei ole kriittinen, mutta kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, jälkimmäistä yhdistettä, so. amiinia /111/ käytetään tavallisesti suuri ylimäärä. Kun reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä yhdistettä käytetään tavallisesti edellisen yhdisteen suhteen e k v i -valenttimäärä tq^. enemmän, mieluummin 1-2 moolia edellisen yhdisteen moolia, kohti. Myöskään reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -30 - 100°C, mieluummin 0 -5Q°C, 30 minuutin ja 12 tunnin välillä.The ratio of the amounts of carboxylic acid halide to mine (111) is not critical, but when the reaction is carried out without a solvent, the latter compound, i. amine / 111 / is usually used in large excess. When the reaction is carried out in the presence of a solvent, the latter compound is usually used relative to the former compound in the amount of valence tq ^. more, preferably 1-2 moles per mole of the previous compound. Also, the reaction temperature and reaction time are not critical, but the reaction is usually carried out at -30 to 100 ° C, preferably 0 to 5 ° C, for 30 minutes to 12 hours.
h II: 7 73671h II: 7 73671
Yhdisteet /1/, joissa on hapan ryhmä, voidaan muuntaa suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Emäksisiä yhdisteitä ovat metallihydroksidi, kuten natriumhytiroksidi tai kaliumhydroksidi, alkalinetal-lialkoholaatit, kuten natriumetylaatti tai kaiiumetyiaatti tai vastaavat. Yhdisteet /1/, joissa on emäksinen ryhmä, voidaan myös muuntaa suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja suolahappo tai bromivetyhappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, etaanisulfonihappo, oksaalihappo, maieiinihappo, meripihkahappo tai bentsoehappo.Compounds (1) having an acidic group can be converted into a salt with a pharmaceutically acceptable basic compound. Basic compounds include a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium ethylate or potassium ethylate or the like. Compounds (1) having a basic group can also be converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid. Pharmaceutically acceptable acids are hydrochloric acid or hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid or benzoic acid.
Edellisissä menetelmissä saadut yhdisteet voidaan helposti eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi eristäminen voidaan suorittaa saostamalla, uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen, tislaamalla, pylväskromstograafisesti, chutlevykromatograafisesti ja vastaavasti.The compounds obtained in the above methods can be easily isolated from the reaction mixture and purified by conventional methods. For example, isolation can be performed by precipitation, extraction, recrystallization, distillation, column chromatography, chute plate chromatography, and the like.
Keksinnön mukaiset yhdisteet /1/ tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä hoidettaessa peptisiä ja duodenaalisia uikkuksia. Niitä käytetään tavallisesti tavanomaisina farmaseuttisina valmisteina. Farmaseuttiset valmisteet voidaan tehdä käyttämällä tavanomaisia laimentimia ja kantoaineita, kuten suodatusaineita, massanmuodostamis-aineita, sideaineita, kostutusaineita, hajotusaineta, pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita tai vastaavia. Valmisteet voivat olla eri muodoissa, kuten tabletteina, pillereinä, jauheina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, rakeina, kapseleina, puikkoina, injektioina (liuos, suspensio jne.) ja vastaavina. Tabletit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten apuaineita (esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, natriumkloridi, glukoosi, urea, tärkkelykset, kalsiumkarbonaatti, kaoliini, kiteinen selluloosa, piihappo jne.), sideaineita (esimerkiksi vesi, etanoli, prcpanoli, puhdas siirappi, glukoosin 8 73671 vesiliuos, tärkkelysten vesiliuos, gelatiinin vesiliuos, karboksimetyyiisellulassa - s e 11 s :< k s , meryyliselluloosa, kalium“es Paatti . oolyvinyylipyrrolidcni jne.), hajotusaineita (esimerkiksi kuivat tärkkelykset, n a t riu m a rg i n a a 111, near inure. iamiraron— "n jee, nstriumvetykaroonaatti, kalsium karbonaatti , polycksieoyleemsorbitaani-rasvahappo-esterit, natriumiauryylisulfaatti, monoglyseryylistearaatti, tärkkelykset, laktoosi jne.), hajoamisen estoaineita (esimerkiksi sakkaroosi, steariini, kaakaovoi, tislatut öljyt jne.), absorboitumista nopeuttavia aineita (esimerkiksi kvaternsärinen ammcniumsuola, natriumlauryylisulfaatti jne.), kostutusaineits (esimerkiksi glyseriini, tärkkelykset jne.;, sösorbointiaineAta (esimerkiksi tärkkelykset, .laktoosi, kaoliini, pentoniitti, kolloidaalinen piidioksidi jne.), voi e 1 uainei. ta '(esimerkiksi puhdistettu talkki, steariinihappesuoiat, boor ihappo jau.ne , polyetyleeniglykoli jne.) ja vastaavia. Tabletit voivat olla sokeripäällysteisinä tabletteina, gelatiinipaällysteisinä tabletteina, enteerisinä päällys te tab letteinä, kalvolla päällystettyinä tabletteina, kaksikerroksisina tai useampikerroksisina tabletteina ja vastaavina. Pillerit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten apuaineita (esimerkiksi glukoosi, laktoosi, tärkkelykset, kaakaovoi, kovetetut kasvisöljyt, kaoliini,, talkki jne.), sideaineita, esimerkiksi srabikumijauhe, trakanttijauhe, gelatiini, etanoli jne.), hajotusaineita (esimerkiksi laminara n, agar, jne.) ja vastaavia. Lääkepuikot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisin kantonirsiis , Kuten do iyetvieenigly kolia, Kaakaovoi ta, korkeampia alkoholeja tai niiden estereitä, gelatiinia, puolisynteettisiä glvseridejä tai vastaavia.The compounds of the invention (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful in the treatment of peptic and duodenal vaginas. They are usually used as conventional pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be made using conventional diluents and carriers, such as filter aids, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants or the like. The preparations may be in various forms such as tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solution, suspension, etc.) and the like. Tablets may be prepared using conventional carriers such as excipients (e.g. lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starches, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc.), binders (e.g. water, ethanol, propanol, pure syrup, aqueous solution, aqueous solution of starches, aqueous solution of gelatin, in carboxymethylcellulose - it 11 s: <ks, merylcellulose, potassium esat. , sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polycyloxyol sorbitan fatty acid esters, sodium auryl sulfate, monoglyceryl stearate, starches, lactose, etc.), ), a wetting agent (e.g. glycerin, starches, etc., a sorbent (e.g., starches, lactose, kaolin, pentonite, colloidal silica, etc.), can be used. ta '(e.g., purified talc, stearic acid scavengers, boric acid, polyethylene glycol, etc.) and the like. The tablets may be in the form of sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, bilayer or multilayer tablets, and the like. Pills may be prepared using conventional carriers such as excipients (e.g., glucose, lactose, starches, cocoa butter, hardened vegetable oils, kaolin, talc, etc.), binders, e.g., gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.), disintegrants, e.g. agar, etc.) and the like. Suppositories may be prepared using conventional cantilever, such as cocoa butter, higher alcohols or their esters, gelatin, semisynthetic glycerides or the like.
Kun aktiiviset yhdisteet valmistetaan injisointimuotoon, aktiivisia yhdisteitä sisältävät liuos tai suspensio steriloidaan ja tehdään veren suhteen isotonisiksi. Liuos-, emulsio- tai suspensiomuoo öiset injektiot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia laimeat imia, kuten vettä, etylee-niglykolia, propyleeniglykolin, etoksyloitua isostearyyli-alkoholia, polynksi-iscstearyyliaikoholia, polyoksietylee- I! 5 73671 nisorbitaenirasvshappoestereitä tai vastaavia. Injektio-valmiste voidaan tehdä isotoniseksi lisäämällä siihen riittävä määrä nstriurrkloridia, glukoosia, glyseriiniä tai vastaavaa, ja valmisteeseen voidaan valinnaisesti lisätä tavanomaisia liuotusaineita, puskuriliuoksia, kivunestoainerta, väriaineita, säilytysaineita, parfyymejä, fiavori-aineita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita.When the active compounds are prepared for injection, the solution or suspension containing the active compounds is sterilized and rendered isotonic with blood. Injectable, emulsion or suspension injections may be prepared using conventional dilute aspirates such as water, ethylene glycol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polynxystearyl alcohol, polyoxyethylene. 5,73671 nisorbitaene fatty acid esters or the like. The injection preparation can be made isotonic by adding a sufficient amount of nitrile chloride, glucose, glycerin or the like, and optionally, conventional solvents, buffers, analgesics, colorants, preservatives, perfumes, favors, sweeteners and other drugs can be added to the preparation.
Oheisen keksinnön mukaiset ulkkuksen vastaiset valmisteet voivat sisältää aktiivisia yhdisteitä hyvin eri määrinä. Tavallisesti ne sisältävät noin 1 - 70 painoprosenttia, parhaiten 5-50 painoprosenttia oheisen keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä laskettuna valmisteiden kokonais määrästä.The antifouling preparations of the present invention may contain the active compounds in very different amounts. They usually contain from about 1 to 70% by weight, preferably from 5 to 50% by weight, of the active compounds of the present invention, based on the total amount of preparations.
Oheisen keksinnön mukaisten ulkkuksen vastaisten valmisteiden antamistie ei ole rajoitettu. Sopiva antamistapa määräytyy valmisteiden muodoista, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta ja muusta tilasta, taudin ankaruudesta ja vastaavista seikoista. Tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan tavallisesti suun kautta. Injektiot annetaan tavallisesti yksinään laskimonsisäisesti tai valinnaisesti yhdessä sopivan apuaineen, kuten glukoosin tai aminohappojen kanssa tai ne voidaan antaa yksinään lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai intraperitoneaalisesti.The route of administration of the anti-external preparations of the present invention is not limited. The appropriate route of administration will depend on the form of the preparations, the age, sex and other condition of the patients to be treated, the severity of the disease and the like. Tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are usually administered orally. Injections are usually administered alone intravenously or optionally in combination with a suitable excipient such as glucose or amino acids, or may be administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
Oheisena keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden annos voi vaihdella riippuen käyttötavasta, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta tai muusta tilasta, taudin ankaruudesta tai vastaavista sekoista. Tavallisesti se on välillä 0,6 -50 mg/painokilo päivää kohti. Ulkkuksen vastaisissa valmisteissa on oheisan keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä parhatein yksikköannoksena 10 - 100 mg.In addition, the dosage of the active compounds of the invention may vary depending on the mode of administration, the age, sex or other condition of the patients to be treated, the severity of the disease or the like. It is usually in the range of 0.6 to 50 mg / kg body weight per day. The antiperspirant preparations preferably contain the active compounds of the present invention in a unit dose of 10 to 100 mg.
US-patentti 4 044 144 sisältää muutamia tetratolsijohdannaisia, joiden kaavan on: 10 7367 1 M-\- : ANHCO-C ;U.S. Patent 4,044,144 contains a few tetratol derivatives of the formula: 10 7367 1 M -: ANHCO-C;
Toisaalta, keksinnön mukaisilla menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kemiallinen rakenne, joka eroaa US-julkaisun 4 044 144 tetratsolijohdannaisesta siinä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä ryhmän -CONR3R^ välissä on ryhmä -(A)1-3.On the other hand, the compounds of the invention have a chemical structure which differs from the tetrazole derivative of U.S. Pat. No. 4,044,144 in that the compound of formula (I) has a group - (A) 1-3 between the group -CONR 3 R 4.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on aivan erilaiset farmakologiset aktiivisuudet (haavaumaa estävä aktiivisuus) kuin US-julkaisun 4 144 144 yhdisteillä (allergisuutta ehkäisevä aktiivisuus).The compounds prepared by the method of the invention have completely different pharmacological activities (antiulcer activity) than the compounds of U.S. Pat. No. 4,144,144 (anti-allergic activity).
T7S-patentin 3 743 646 yhdisteillä vaikutus on anti-inflamma-tocrinen, joka eroaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden haavaumaa estävästä aktiivisuudesta.The compounds of T7S Patent 3,743,646 have an anti-inflammatory effect which differs from the antiulcer activity of the compounds of formula (I).
DE-patentti 1 570 183 sisältää muutamia tetratsolijohdannaisia, joiden kaava on ϋ 3>=/ /DE patent 1,570,183 contains a few tetrazole derivatives of the formula ϋ 3> = / /
R3 NR3 N
HB
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat DE-julkaisun 16 70 183 yhdisteistä substituentin -(A)’-3-CONR3r4 osalta, sekä lisäksi vaikutukseltaan, joka on antikoiesteroiinen.The compounds of the formula (I) differ from the compounds of DE 16 70 183 in the substituent - (A) '- 3-CONR3r4, as well as in their antichoesterester activity.
Farmakologinen testi:Pharmacological test:
Yhdisteiden (I) -farmakologiset aktiivisuudet testattiin Shay'n rotan raahaportin ligatcinrmenetelmällä (vrt. H. Shay et ai: Gastroenterol., voi, 5. sivu 43, 19845), joka on suosituin 11: ^ 7 f Π /06/ : menetelmä, joil s mahanesteen erittymistä inhiboivaa aktiivisuutta testataan. Testi suoritettiin käyttämällä Wistar-uros-rottia, joiden paine oli noin 170 g ja joita oli paastotettu 24 tuntia.The pharmacological activities of the compounds (I) were tested by the Shay rat gate ligation method (cf. H. Shay et al., Gastroenterol., Vol. 5, page 43, 19845), which is the most popular method: 11: ^ 7 f Π / 06 /: method , in which gastric fluid secretion inhibitory activity is tested. The test was performed using male Wistar rats weighing approximately 170 g and fasted for 24 hours.
Testiyhdisteet annettiin ihonalaisesti 30 minuuttia ennen mahapertin ligatointia. Mahanesteen tilavuus, kokonais-happamuus ja pepsiiniaktiivisuus mitattiin 4 tuntia liga-toinnin jälkeen. Vertailuna annettiin suolaliuosta testi-yhdisteen asemesta. Testiyhdisteiden inhibiitiosuhde (?ό) laskettiin, kun vertailun inhibiiticaktiivisuuksia pidettiin nollana (G). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.Test compounds were administered subcutaneously 30 minutes before gastric pertussis ligation. Gastric fluid volume, total acidity, and pepsin activity were measured 4 hours after Ligation. For comparison, saline was administered instead of the test compound. The inhibition ratio (? Ό) of the test compounds was calculated when the inhibitory activities of the control were considered zero (G). The results are shown in Table 1 below.
Seuraavassa taulu konna arvioitiin inhibiitiosuhde ('n) seuraavasti: + : 10 - alle 50 % •«-r- : yli 50 15In the following table, the inhibition ratio ('n) was estimated as follows: +: 10 - less than 50% • «-r-: more than 50 15
Testiyhdisteet olivat seuraavat: ].. N,,N-dietyyli-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii}tio-butvramidi 2. N-etyy1i-N-aykicheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi- 5-yyii)tio-butyramidi 3. N-etyyli-N'-sykioheksyyii-5-(l-metyyli-lt 2,3,4-tetratsol- 5-yyli}tio-valeramidi 4. N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi- 5-yyli)vaieranidi 5. N,N-dietyyli-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi Ο Γ 7 / Π / / ö oli 6 , N-sy;<loheksyy2i~i-(l-:;,3T:yyli-i,2,,3}4-tetratsol-5-yyli)-tio-b^tyrsmidi 7 , K-/4- ( N , \'-c insiyy1 :'.c.nino;rer.yyii/-4-(l-metyyli-l,2,3,4-teirstsoi-5-yy / t.'Lc~b-":;·;·· r atrici S. N-etyyli-N-(2-hydrcksisyklohei<sy yli )-4-( 2-metyyli-lf2,3f4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi 9. iN-etyyii-N-fsnyyIi-4-(l«.metyyli-i,2,3f4-tetratsol-5-yyli ) t io-butyratidi 1C . N-c* t y y I i - M- ( 2-pv r id y y li ) - 4- (l-r?e ty y 1- 2 , 1,3,4-1 e t ra t sol-5 - y y i i) t i o - fa u t y r a n i c: i.The test compounds were as follows: N, N-diethyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl} thio-butamide 2. N-ethyl-N-alkylhexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide 3. N-ethyl-N'-cyclohexyl-5- (1-methyl-2,3,4-tetrazole-5-yl) -yl} thiovaleramide 4. N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeride 5. N, N-diethyl-5- (1 -cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide Γ Ο 7 / Π / β was 6, N-γ; 2,3,3-Tetrazol-5-yl) -thio-b-thyramide 7, N- (4- (N, N'-cisyl) -1'-cinino; -methyl-1,2,3,4-terazol-5-yl-N, ethyl-N- (2-hydroxycyclohexyl) - 4- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide 9. N-ethyl-N-phenyl-4- (1H-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) t io-butyratide 1 C. Nc * ty I i - M- (2-pyridyl) -4- (lr? e ty y 1-2, 1,3,4-1 etra t sol-5 - yyii) thio - fa utyranic: i.
21. N-sykloheksyyll-i'i*-/2-'3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-( i-ir.styyli-l. t 2«3 ; 4- ta ;::d tsol-5-y yli ) -;i o-but yrsmid i 12. N,N-ciefcyyli-3-/i-(4-3tyylifenyyIi)-I,2,3,4-tetratsoi-.5-yyli/metyylitio-propianismidi 13. N-f urf uryyli-4-(l-rnatyyli -1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- bu ly 7am iei 14. 2-(3-bromofenyvli}-5-(2-piperidinokarbonyyli)- 1,2,3,4-tetratsoli tl 13 7367121. N-cyclohexyl-1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (i-methyl) -1,2,3,4-ta; n-N-cetyl-3- [1- (4-3-phenylphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] methylthiopropanismide 13 Nfuryl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyl-14] 2- (3-bromophenyl} -5- (2-piperidinocarbonyl) - 1,2,3,4-tetrazole tl 13 73671
Taulukko i l------------------"? -----!-;-1 ; Testiyh- : Annos | Inhibiitiosuhde i ϊ disie (mg/kg, j.. . —.................. · ------------ j ]n:c 5.2. iMahanesteen Kokonais- Pepsiini- j i {tilavuus happamuus aktiviteet-i j il ti j j ; “ i i * | iTable i l ------------------ "? -----! -; - 1; Test test: Dose | Inhibition ratio i ϊ disie (mg / kg, j. —.................. · ------------ j] n: c 5.2 i Total gastric Pepsin and volume of acidity activities-i j il ti jj; “ii * | i
j i ! loo ++..++ ++ Ij i! loo ++ .. ++ ++ I
j 2 f 100 ++ ++ ++ i ? i loo | ++ | + + l ä ! 10D ( + ί + + f ; i ] ·: 5 i 1G G I + ί + + ( : { f I 6 f 100 i + I + + i | 7 * ien j ++ I + + | [> 3 (ICC | + j + j + ί L P 100 ’ ++ j + ++ ' \ 5 i \ l ί 10 I 100 j + l + | + ] l 11 | 100 ί + ί + I + ί f 12 { 100 I + I + f + [ l 13 i 100 + I + j + 1j 2 f 100 ++ ++ ++ i? i loo ++ | + + l ä! 10D (+ ί + + f; i] ·: 5 i 1G GI + ί + + (: {f I 6 f 100 i + I + + i | 7 * ien j ++ I + + | [> 3 (ICC | + j + j + ί LP 100 '++ j + ++' \ 5 i \ l ί 10 I 100 j + l + | +] l 11 | 100 ί + ί + I + ί f 12 {100 I + I + f + [l 13 i 100 + I + j + 1
1 14 ! loo I - t - ! - I1 14! loo I - t -! - I
- merkitsee tehotonta Akuutti toksisuus;- indicates ineffective Acute toxicity;
Testiyhdisteet annettiin oraalisesti Wiscar-urosrotille ja mitattiin tappava annos (LD^Q). Tulokset on esitetty taulukossa 2.Test compounds were administered orally to male Wiscar rats and the lethal dose (LD50) was measured. The results are shown in Table 2.
• · * n 7 s n * fob! !• · * n 7 s n * fob! !
Taulukko 2 'Testattu y h d i s t n *>: ? .. 0-.n (mc,/kg , p . c. ) ;Table 2 'Tested y h d i s t n *>:? .. 0-.n (mc, / kg, p. C.);
I h 50CI h 50C
1 o > Elf. r l ” -'jL * f 3 > 5C0 i i I 4 > 500 | i . . i 2 > 500 f ; 6 i 500 |1 o> Elf. r l ”-'jL * f 3> 5C0 i i I 4> 500 | i. . i 2> 500 f; 6 and 500 |
, J, J
7 > c. n r · 3 ’ > s n n ? 9 ' > 5 0 Π 17> c. n r · 3 ’> s n n? 9 '> 5 0 Π 1
i Si S
; io '-o:· II > 5CO ! 12 0 5CO j ; 13 S: 5 G G * t·; io '-o: · II> 5CO! 12 0 5CO j; 13 S: 5 G G * t ·
Oheisen keksinnön mukaisis yhdisteitä ja niiden valaistusta on havainnollistettu se.:raavi 1 ia vsriailuesimerkeillä ja esimerkeillä, niitin n>aan rajoittumatta.The compounds of the present invention and their illumination are illustrated by the following examples and examples, without being limited to the n> a rivet.
Vertaiiuesimerkkl 1 N-metyyi i-sykloheksy v1iamiinia (26 ml) lisätään etyyliase-taattiir (tul ml) j :- „ I l k s e e - lisä s iän ti pottain ja samai_a sekoittaen 20 minuutin aikana 4-kiooributyryyii-kloridia (25 ml) ja uoiotyyiioniinia (33,5 ml), jolloin sisälämpötila pidetään jäissä jäähdyttämällä 10 - 20°C:ssa.Comparative Example 1 N-methyl-cyclohexylamine (26 ml) is added to ethyl acetate (ml) and 4-chlorobutyryl chloride (25 ml) and toluene ion are added over a period of 20 minutes with stirring. (33.5 ml), keeping the internal temperature on ice by cooling to 10-20 ° C.
Seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti.The mixture is further stirred at room temperature for 1 hour.
Reakrior jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään peräkkäin vedellä, kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, 10-p r o s e n 11 i s e11a vesipitoisella suciahnoolla ja vedellä, minkä jälkeen .After the reaction, water is added to the reaction mixture. The organic layer is separated and washed successively with water, saturated aqueous potassium carbonate solution, 10-p r o s e n 11 i s e11a aqueous sucrose and water, followed by.
k u i v a t a a n vedettäpä!! n r. o t r i e m s v 1 "nauills. Natraumsulfaatti 11: is 7 3671 erotetaan suodattamalla ja emäliuos väkevöidään ja tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-kiooributyramidia (41,5 g), kp. 133 - 136°C/2mmHg.k u i v a t a a n let water !! n r. Sodium sulfate 11 in 7 3671 is filtered off and the mother liquor is concentrated and distilled under reduced pressure to give N-methyl-N-cyclohexyl-4-chlorobutyramide (41.5 g), b.p. 133-136 ° C / 2mmHg.
Vertailuesimerkki 2 N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (2,6 g) liuotetaan kuivaan bentseeniin (20 ml). Liuokseen lisätään tipcttain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen klooriasetyyli-kloridia (2,6 g) ja trietyyliamiinia (2,4 g). Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan jeäveteen ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-kiooriasetamidia (3 g), kp. 118 - 120°C/C,2 mmHg.Comparative Example 2 N-ethyl-cyclohexylamine (2.6 g) is dissolved in dry benzene (20 ml). Chloroacetyl chloride (2.6 g) and triethylamine (2.4 g) are added dropwise to the solution with stirring and ice-cooling. The mixture is stirred under ice-cooling for 1 hour and further at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether. The ether layer was washed with aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off, after which the residue obtained is distilled off under reduced pressure to give N-ethyl-N-cyclohexyl-chloroacetamide (3 g), b.p. 118-120 ° C / C, 2 mmHg.
Vertailueslmerkit 3 ja 4Comparative Examples 3 and 4
Vertailuesimerkissä 2 'reivatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet.In Comparative Example 2 ', the following compounds are prepared in a fluted manner.
N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-klooributyramidi, kp. 120 - 13G°C/1,5 mmHg N-etyyli-N-sykioheksyyli-3-klooripropioniamidi, kp.N-ethyl-N-cyclohexyl-4-chlorobutyramide, b.p. 120-13 ° C / 1.5 mmHg N-ethyl-N-cyclohexyl-3-chloropropionamide, b.p.
103 - 110°C/0,15 mmHg103-110 ° C / 0.15 mmHg
Vertailuesimerkki 5Comparative Example 5
Tionyylikloridia (10 ml) lisätään monometyyliadipaattiin (6 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Ylimääräinen r tionyylikloridi tislataan pois ja jäännökseen lisätään bentseeniä. Sen jälkeen tionyylikloridi poistetaan tis- ;, 7 λ 6 71 laama 11 *: a ε s ο t.? o ο· o pis^sti.Thionyl chloride (10 ml) is added to monomethyl adipate (6 g) and the mixture is refluxed for 1 hour. Excess r thionyl chloride is distilled off and benzene is added to the residue. The thionyl chloride is then removed from the tis-;. o ο · o pis ^ sti.
- nk."?·? - ..luoteta'; ~ :. nn ; sr. 1i r ; ’ D u n.*.) ja veteen (15 mi., 4, v ; jr -t...unk n rh o ηε n ; 1 i 3 (5,2 g'.- nk. "? ·? - ..trusted '; ~:. nn; sr. 1i r;' D u n. *.) and water (15 mi., 4, v; jr -t ... unk n rh o ηε n; 1 i 3 (5.2 g '.
udei..,u j.-tc c . k _ c ".. o s ; e .i?!: Fn iioottain samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tähän seokseen. Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 tenti ja e d e 11 e e n huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Asetoni tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Klorofor-mikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan n a o r.es iumsu 1 f a a t i ila . Kloroformi tislataan pois, jolloin saadaan metyylifenyyiiadipinamaattia ''O n \ \ ' - · * r ΡΠ n l NMR; 01. -F’ - 1, ? 0 '4K, ->)„ η,ϋ? - 2,50 (4H, n), 1.62 (5 h, -s). £,SC - ",~0 (5η( n), H ,55 (1H, 1 e v . s / V3rtailuesimerkit 6 ,~s 7udei .., u j.-tc c. k _ c ".. os; e .i?!: Fn iion under ice-cooling and stirring to this mixture. The mixture is stirred under ice-cooling for 1 hour and 11 hours at room temperature for 2 hours. The acetone is distilled off, water is added to the residue and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium phase 1. The chloroform is distilled off to give methylphenyl adipinamate '' O n \ \ '- · * r ΡΠ nl NMR; 01.-F' - 1,? 0 '4K, ->) "η, ϋ? - 2.50 (4H, n), 1.62 (5 h, -s). £, SC -", ~ 0 (5η (n), H, 55 (1H , 1 year s / V3 comparative examples 6, ~ s 7
Vertailussimerkissa 5 kuvatulia tavalla saadaan seuraavat yhdisteet.As described in Comparative Example 5, the following compounds are obtained.
Metyyli N-sykloheksyyliaci? Formaatti, vaaleanruskeita prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä ), sp. ·Methyl N-cyclohexylacyl? Format, light brown prisms (recrystallized from methanol-water), m.p. ·
72 - ~hcZ72 - ~ hcZ
;F'v.ä ; v.. t -i -/ v i- r ~ - r t, välitän r:not°, kp. 136; F'v.ä; v .. t -i - / v i- r ~ - r t, I pass r: not °, kp. 136
Vertai1uesimerkki 2 iO-ororenttinen varioiteinen me tv yliamiini liuos (46,5 mi) liuotetaan asetoniin '300 mi). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (45,6 5) ja vettä (ICO ml) ja liuokseen lisätään tipatta;n kiooriasetyylikloridia (14,3 mi) samalle sekoittaen 4 a jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 oinr.i ja edelleen 2 tuntia huoneen II; •7 73671 lämpötilassa. Asetoni tislataan poisf jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-metyyii-klooriasetamidia (15,5 g), väritön neste, kp. 107 - 109°C/27 mmHg.Comparative Example 2 A solution of 10-ororent variable me tv over amine (46.5 mL) is dissolved in acetone (300 mL). Potassium carbonate (45.6 ml) and water (ICO ml) are added to the solution, and chloroacetyl chloride (14.3 ml) is added dropwise to the solution under stirring under ice-cooling for 4 a. The mixture is stirred under ice-cooling for 1 h and further for 2 hours in room II; • At a temperature of 7,73671. Acetone is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is distilled under reduced pressure to give N-methyl-chloroacetamide (15.5 g), a colorless liquid, b.p. 107-109 ° C / 27 mmHg.
Vertailuesimerkki 9 N-metyyli-klooriasetamidia (10,8 g) liuotetaan bentseeniin (10C ml) ja siihen lisätään alle 15°C:ssa samalla sekoittaen fosforipentakloridia (10,8 g). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja annetaan sen jälkeen seistä yön yli. Seosta refluksoidaan hitaasti 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään ja siihen lisätään jäävettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, natrium-hydroksidin laimealla vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislataan pois. Saatu jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200, valmistaja Wako Pure Chemical Industry, eluointiaineena kloroformi: metanoli = 50:1, v/v), jolloin saadaan eristettyä 1-metyyli- 5-kloorimetyyli-l,2,3,4-tetratsolia (8,5 g).Comparative Example 9 N-methyl-chloroacetamide (10.8 g) is dissolved in benzene (10 ° C) and phosphorus pentachloride (10.8 g) is added below 15 ° C with stirring. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then allowed to stand overnight. The mixture is slowly refluxed for 2 hours. The reaction mixture is concentrated and ice water is added. The mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dilute aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate, and chloroform was distilled off. The resulting residue was subjected to column chromatography (Wakogel C-200, manufactured by Wako Pure Chemical Industry, eluting with chloroform: methanol = 50: 1, v / v) to give isolated 1-methyl-5-chloromethyl-1,2,3,4-tetrazole ( 8.5 g).
Esimerkki 1 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoa (2 g) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (1,5 g) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään lisäksi tipottain huoneen lämpötilassa dietyyliamiinia (G,9 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. Seos väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti (Kieselgel' 60, valmistaja Merck & Co.).Example 1 4- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (2 g) is dissolved in dry tetrahydrofuran (30 ml) and triethylamine (1.1 g) is added to the solution. Isobutyl chloroformate (1.5 g) is added dropwise to the mixture with stirring and ice-cooling. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Diethylamine (G, 9 g) is further added dropwise to the mixture at room temperature, and the mixture is stirred for 2 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure and the residue obtained is purified by flash chromatography (Kieselgel '60, manufactured by Merck & Co.).
is 73671is 73671
Eiuoimalla n-beksaani-etyyiiasetaatilla (1:1) saadaan N,N-diatyyli-4-(i-metyyii-1,2,3,4-terätsoi-5-yyli)tio-butyramidia (1.4 g), väritön neste, ni; * = 1,5227 L/ rn n i NKR: 5 3 1,04 <3K, t, J = 7Hz), 1,12 (3H, t, 3 = 7Hz), 1,90 - 2,70 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,88 (3H,s )Elution with n-benzane-ethyl acetate (1: 1) gives N, N-diacyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-terazol-5-yl) thio-butyramide (1.4 g), a colorless liquid, my; * = 1.5227 L / n NMR: δ 3 1.04 <3K, t, J = 7Hz), 1.12 (3H, t, 3 = 7Hz), 1.90 - 2.70 (4H, m ), 3.00 - 3.60 (6H, m), 3.88 (3H, s)
Alkuaineanalyysi, C^qH^^N^OS:Elemental analysis, C ^ qH ^^ N ^ OS:
Laskettu (%): 0,46,67; H,7,44; N,27,21Calculated (%): 0.46.67; H, 7.44; N, 27.21
Saatu (8): C,46f7S; H,7,51; N,27,29Found (8): C, 46f7S; H, 7.51; N, 27.29
Esimerkit 2-5Examples 2-5
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 'seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.The following compounds are obtained from the starting materials as described in Example 1.
(2) N-etyyli-N-sykioheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetatsol- 1 7 5 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ * = 1,5327 NMRs δ CDC13 o,90 - 1,40 (3H, m), 1,20 - 2,00 (10H, ppm ’ ’ m), 2,00 - 2,80 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,95 (3H, s), 3,50 - 4,50 (1H, m) (3) N-etyyli-N-fenyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 2 6 yyli ) tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 NM S: o C^3 1,12 (3H, t, 0 = 7Hz), 1,70 - 2,40 (4H, m),' 3,32 (2 H, t, 0 = 7Hz), 3,74 (2H, q, J = 14Hz, 7Hz), 3,90 (3Hf s), 7,00 - 7,60 (5H, m) (4) 5-(3-morfoiinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petrolieetteri-etanoiista), sp. 71 - 73°C.(2) N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetazol-17,5 5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n * * = 1.5327 NMRs δ CDCl 3 o, 90 - 1.40 (3H, m), 1.20 - 2.00 (10H, ppm '' m), 2.00 - 2.80 (4H, m), 3.00 - 3, 60 (6H, m), 3.95 (3H, s), 3.50-4.50 (1H, m) (3) N-ethyl-N-phenyl-4- (1-methyl-1,2, 3,4-Tetrazol-5- (2,6-yl) thio-butyramide, pale yellow liquid, n = 1.5534 NM S: C> 3.12 (3H, t, O = 7Hz), 1.70 - 2 , 40 (4H, m), 3.32 (2H, t, O = 7Hz), 3.74 (2H, q, J = 14Hz, 7Hz), 3.90 (3Hf s), 7.00 - 7.60 (5H, m) (4) 5- (3-morpholinocarbonylpropylthio) -1-methyl-1,2,3,4-tetrazole, white needles (recrystallized from petroleum ether-ethanol), m.p. 71-73 ° C.
(5) 5-/3-(4-asetyylipiperaidinokarbonyyli)propyylitio/-l-metyyli-i,2,3,4-tetratsoli, valkoinen kiteinen jauhe (kiteytetty uudelleen ligroiini-asetonista). sp.(5) 5- [3- (4-acetylpiperaidinocarbonyl) propylthio] -1-methyl-1,2,3,4-tetrazole, white crystalline powder (recrystallized from naphtha-acetone). mp.
- 9i,5°o.- 9i, 5 ° o.
h 73671 19h 73671 19
Esimerkki 6 4-(I-metyyli-l,2;.3,4-tet?atsol-5-yyli)tio-voihappoa (45 milIijoella) liuotetaan te trahydrof uraani in (5C mi) ja siihen lisätään DBU (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen.Example 6 4- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (45 mils) is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and DBU (50 mmol) is added. . Isobutyl chloroformate (50 mmol) is added dropwise to the mixture with stirring and ice-cooling.
Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
Seokseen lisätään tipottain 2-(3,4-dimetoksifenyyii)-etyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvetykarbonaatin kyll estetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Kloroformin tislaamisen jälkeen jäännös pyiväskromatografoidaan (Wakogel 0-200, eluointlaineena kloroformi), jolloin saadaan eristettyä N-/2-(3,4-dime-toksifenyyli)etyyli/-4-(1-metyyii-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli )tio-butyramidia (saanto: 41 %), joka kiteytetään uudelleen heksaani-kloroformista, värittömiä hiutaleita, sp. 70,5 - 71,5°C.2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -ethylamine (54 mmol) is added dropwise to the mixture, and the mixture is further stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the chloroform, the residue is subjected to flash chromatography (Wakogel 0-200, chloroform as eluent) to isolate N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl) thio-butyramide (yield: 41%), recrystallized from hexane-chloroform, colorless flakes, m.p. 70.5-71.5 ° C.
Alkuaineanalyysi, ^26^23^5^3^1Elemental analysis, ^ 26 ^ 23 ^ 5 ^ 3 ^ 1
Laskettu (?i): 0,52,59; H, 6,34; N,19,16 : Saatu (S): 0,52,51; H,6,16; N,19,10Calculated (? I): 0.52.59; H, 6.34; N, 19.16: Found (S): 0.52.51; H, 6.16; N, 19.10
Esimerkit 7-58Examples 7-58
Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.The following compounds are prepared from the starting materials as described in Example 6.
(7) N-heksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- *(7) N-Hexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio- *
butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 41 - 42°Cbutyramide, colorless flakes (recrystallized from hexane-ether), m.p. 41-42 ° C
20 7 3 6 7 120 7 3 6 7 1
(8) N-sykloheksyyli-4-(i-metyyli-l»2,3,4-tetratsol-5-yyii)tio-butyramidia, värittömiä neulasia (heksaani-etyy-liasetaatti), sp. 116,5 - 117,5°C(8) N-cyclohexyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 116.5-117.5 ° C
(9) N-syklo-oktyyli-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 1 Λ yyli)tio-butyrämiäi, väritön neste, n^ = 1,5323(9) N-cyclooctyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramine, colorless liquid, n = 1.5323
(10) N-syklododekanyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-asetaatti), sp. 115 - 120°C(10) N-cyclododecanyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 115-120 ° C
(11) N-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^’^ = 1,5198 (12) N-(2-hycroksietyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- n Λ e 5-yyli)tio-butyramici, väritön neste, f = 1,5350 (13) N-etyyli-N-bentsyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsol- 19 yylijtio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5596 (14) N’-butyyii-N-sykioheksyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4- 19 tetratsci-5-yyli)tio-butyrsmidi, väritön neste, nj; = 1,5222 (15) N,N-dibutyyli-4-(l-metyyli-i,2,3,4-tetratsol-5- i c yylijtio-butyramidi, väritön neste, n* = 1,5049 (16) N.N-dibentsyyli-4-(i-metyyli-l,2,3f4-tetratsoi-5-(11) N-butyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n-t = 1.5198 (12) N- (2 -hydroxyethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramycam, colorless liquid, f = 1,5350 (13) N-ethyl-N-benzyl -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-19-yl] thio-butyramide, colorless liquid, n = 1.5596 (14) N'-butyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl -1,2,3,4-19-tetrazac-5-yl) thio-butyrimide, colorless liquid, nj = 1.5222 (15) N, N-dibutyl-4- (1-methyl-1,2,3 , 4-tetrazol-5-yl] thio-butyramide, colorless liquid, n * = 1.5049 (16) N, N-dibenzyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)
1 Q1 Q
yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5773 (17) N,N-di-isopropyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 19 5 yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ ’ = 1,5111 (18) N,N-disykloheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani), tyl) thio-butyramide, colorless liquid, n = 1.5773 (17) N, N-diisopropyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio -butyramide, colorless liquid, n ^ '= 1,5111 (18) N, N-dicyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles ( hexane), t
sp. 91 - 92°Cmp. 91-92 ° C
II: 2i 73671II: 2i 73671
(19) N-bentsyyli-N-tert-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tstratsol-5-yyli'tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani), sr. S6,5 - S7,5°C(19) N-Benzyl-N-tert-butyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl'thio-butyramide, colorless needles (hexane), sr. S6,5 - S7,5 ° C
(20) N-sykloheksyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyii/-4-(l-metyyli-I,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5470 (21) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrstsol-5-yyli )tio-butyramidi, väritön neste, n^6 - 1,5706 (22) N-bentsyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyii)etyvli/-4- (2-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5659 (23) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-(2-hydroksi- etyyli)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-bufcyr- 14 5 amidi, väritön neste, n^ * = 1,5372 (24) N,N-diheksyyIi-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii)- 7 5 tio-butyramidi, väritön neste, njij = 1,5011 (25) N-etyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4- (1-me tyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, 14 väritön neste, n^ - 1,5451(20) N-cyclohexyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n = R = 1.5470 (21) N-methyl-N- (2-thienylmethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n N 6 - 1,5706 (22) N-Benzyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio -butyramide, colorless liquid, = 1,5659 (23) N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N- (2-hydroxyethyl) -4- (1-methyl-1,2,3 (4-Tetrazol-5-yl) thio-butyrcyram-14 5 amide, colorless liquid, n - * = 1.5372 (24) N, N-dihexyl-4- (i-methyl-1,2,3,4 -tetrazol-5-yl) -7 5 thio-butyramide, colorless liquid, njij = 1,5011 (25) N-ethyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, 14 colorless liquid, n-1.5451
(26) N-tert-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä levysiä (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 71 - 73°C(26) N-tert-butyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless plates (hexane-ethyl acetate), m.p. 71-73 ° C
(27) N-etyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5319 (28) N-bentsyyIi-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 65 - 6 6 ° 2 22 7 3 6 7 1 (29) N-heksyyli-N-syklohsksyyli-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsoi-5-yyii)tio-butyrsmioi, väritön neste, n‘S = :.,5132 (30) N-sykioheksyyii->-(2-hytiroksietyyli)-4-(i-metyyli- if2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, u ς n^ ?' = 1,5372 (31) N-fenyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (hekeaani-etyyliasetaatti),(27) N-ethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n = 1.5319 (28) N-benzyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 65-6 6 ° 2 22 7 3 6 7 1 (29) N-hexyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyrimoyl, colorless liquid , n'S =:., 5132 (30) N-cyclohexyl -> - (2-hydroxyethyl) -4- (i-methyl-2,3,3-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, u ς n ^? ' = 1,5372 (31) N-phenyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate),
sp. iC6 - 107 Cmp. iC6 - 107 C
(32) N-(2-pyridyyIi)-4-(l-metyyli-l,2,3.4-tetratsol-5-(32) N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-
yyii ) tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-as-ataatti), sp, 95 - 96°Cyyii) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 95-96 ° C
(33) N-(3-pyridyyii)-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritcmiä levysiä (etyyliasetaatti), sp. 110,5 - 113°C(33) N- (3-pyridyl) -4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless plates (ethyl acetate), m.p. 110.5 - 113 ° C
(34) N-(2-pyrimidyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli ) tio-butyramidi? värittömiä rkeita (heksaani-etyylias etaatti), sp. 108 - :.10c2(34) N- (2-pyrimidyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide? colorless granules (hexane-ethyl acetate), m.p. 108 -: .10c2
(35) N-furfurvyli-4-(I-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-aasetaatti), sp. 71 - 7 3 0 C(35) N-furfuryl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless flakes (hexane-ethyl acetate), m.p. 71 - 7 3 0 C
(36) N-(4-aminosulrcnyyii"enyyli)-4-(l-metyyIi-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (metanoli ), sp. 169,5 - 170,5°C(36) N- (4-aminosulphenylphenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (methanol), mp 169.5- 170.5 ° C
(37) N-/4-(N,X-dimetyyiiamino)fenyyli/-4-(l-metyy2i-l>2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä prismoja (heksaani-etyyliasetaathi), sp. 144 »- 147°C- li: 23 73671(37) N- [4- (N, X-Dimethylamino) phenyl] -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless prisms (hexane-ethyl acetate) , sp. 144 DEG-147 DEG C.
(38) N-(2-m3tyyIi_3-klcorifenyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsci-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (hekesani-etyyliseetaatti), sp. 104,5 - 105,5°C(38) N- (2-methyl-3-chlorophenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazin-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexanes-ethyl acetate), m.p. 104.5-105.5 ° C
(3F) N-(4-nitrofenyyii)-4-(l-mstyyli-l,2,3,4-tetratsoi-(3F) N- (4-nitrophenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazole)
5-yyli)tro-butyramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti), sp. 194 - 195°C5-yl) tert-butyramide, colorless needles (ethyl acetate), m.p. 194-195 ° C
(40) N-(2-metoksifenyvli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-(40) N- (2-methoxyphenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-
5-yyli)tio-b'jtyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetsatti'· . sp, 79,5 - ez°C5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate) m.p. 79.5 ° C
(41) N-metyyli-N-(2-tetrahydropyranyyli)-4-(l-metyyli- 1.2.3.4- tet?stso.l-5-yyli )tio-butyramidi, väritön neste,(41) N-methyl-N- (2-tetrahydropyranyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid,
•S• S
(42) N-etyyIi-N~(2-pyridyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoI- 5-vyli)ti o-butyrsmidi, väritön nes^e, nj^ = 1,5623 (43) N-etyyli-i\'-( 3-pyr idy yli )-4-( 1-me tyyli -1,2,3,4-tetrat-soi-5-yyli)tio-butyramioi, väritön neste, nj^ = 1,5618 (44 ) NI-etyyli-N-sykiorertyy 11-4-( 1-metyyli-l, 2,3,4-tstrat- 9 soi-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5384 - (45 ) N-etyyli-N-sykloheksyy lime tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nr;x = 1.5293 (46) N-isapropyyli-N-sykloheksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj5 = 1,5232 (47) N-etyyli-N-(4-nydroksisykloheksyyli)-4-(i-metyyli- 1.2.3.4- tstratsoi-5-yyli)tio-butyramijdi, väritön neste, n* = 1,5363 ^ / O 6 / i '46) N-styyli-X-(2-hydrousisyklcheksyyli)-4-(1-metyyli-(42) N-ethyl-N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyrimide, colorless liquid, , 5623 (43) N-ethyl-N- (3-pyridyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramoyl, colorless liquid, nj = 1.5618 (44) NI-ethyl-N-cycloert 11-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid , n = 1.5384 - (45) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, no. x = 1.5293 (46) N-isapropyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, nj5 = 1.5232 (47) ) N-ethyl-N- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (i-methyl-1,2,3,4-strrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n * = 1.5363 ^ / O 6 / i ' 46) N-style-X- (2-hydroicyclohexyl) -4- (1-methyl-
1,2,3,4-tetratsoI-5-yyli >iio-butyramidi, värittömiä neulasi?· (heksaari-etyyiiasetaatti). sp. 132 - 133°C1,2,3,4-Tetrazol-5-yl-10-butyramide, colorless needles (hexarethyl acetate). mp. 132-133 ° C
(49) N-etyyii-N-(2-asetyylioksisykloheksyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n"“ = 1,5218 (50) N,N-dipropyyii-4-(I-metyyii-l,2t3,4-tetratsai-5-yyli)tic-hutyramidi, väritön neste, nj^ = 1,515.1 (51) N-butyyli-N-fenyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5509 (52) N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-(i-me'cyyli-i,2,3,4-tetratsol- 3-yyii)tio-butyramiai, vaaleankeltainen neste MMR: 6CC1 4,100 - 2,00 (10H, lev.), 1,80 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H;. d, 0 = 6Hz), 3,23 (2H, t, J = 6Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (1H, m) (53) Ν,Ν-dime tyyii-4-(i-mc· iyy.' i-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli) tio-batyramidi, väritön neste, Hl .= 1,5327 (54) N-etyyii-Ni-syklc-oi<tyyIi-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsci- 5-y y 1 i ) 12 o-fc u t y r am id i : väritön neste, = 1,5309(49) N-ethyl-N- (2-acetyloxycyclohexyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n "" = 1.5218 (50) N, N-Dipropyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazal-5-yl) tic-hutyramide, colorless liquid, nj = 1,515.1 (51) N-butyl-N-phenyl- 4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, nj = 1.5509 (52) N-methyl-N-cyclohexyl-4- (i- methyl-1,2,3,4-tetrazol-3-yl) thio-butyramide, pale yellow liquid MMR: 6CC1 4.100 - 2.00 (10H, broad), 1.80 - 2.70 (4H, m ), 2.73 (3H; d, O = 6Hz), 3.23 (2H, t, J = 6Hz), 3.85 (3H, s), 3.20 - 4.50 (1H, m) (53) Ν, Ν-Dimethyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-batyramide, colorless liquid, H1 = 1.5327 ( 54) N-ethyl-Ni-cyclool-ethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazc-5-yl) 12 o-phenylurea: colorless liquid, = 1.5309
(55) 5-/3-(4-metyylipiperatsinckarbonyyli)propyylitio/-l-metyyli-1,2,3,4-tetrstscli, varitömiä hiutaleita (heksaani-etyyliasetaatti), sp, £5 - 63°C(55) 5- [3- (4-methylpiperazinecarbonyl) propylthio] -1-methyl-1,2,3,4-tert-methyl, colorless flakes (hexane-ethyl acetate), m.p. 5-6 ° C
(56) 5-(3-piperidinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, = 1,5310 (57) N-etyyli-N-syklore?tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 1 g 5-yyli ) tio-butyram idi, väritön neste, = 1,5290 I! 25 7 3 6 71(56) 5- (3-piperidinocarbonylpropylthio) -1-methyl-1,2,3,4-tetrazole, colorless liquid, = 1.5310 (57) N-ethyl-N-cycloethyl-4- (1- methyl-1,2,3,4-tetrazol-1 g of 5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, = 1.5290 l! 25 7 3 6 71
Esimerkki 59 4- (1-f eny y 1 i -1, 2,3 , 4-ive t ra tsc 2-5 -y y li ) t io- voihappoa (45 mil 1 in cel la, li. uc cetaar. tetrahydrofjraa.oiin (5G ml) j a siihen lisätään 03U (50 millimoolia}. Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain N-etyylisykloheksyyiiamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia, uiuotin tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5- prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumve-tykarbooaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumk lorio m kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsu1 faatiila. Kloroformi tislataan pois jr saatu jäännös pylväskrcmatcgravoidaan (Wakogel C-200, eiuointi- aineena kloroformi), jolloin saadaan eristettyä N-etyyli-N- sykloheksyyli-4-(i-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- 8 butyramidia (saanto; 43 5o) , väritön neste, n^ = 1,5590.Example 59 4- (1-Phenyl-1,2,3,4-dihydro-2-5-yl) -butyric acid (45 ml 1 in cel, li. (5G ml) and 03U (50 mmol) is added dropwise, isobutyl chloroformate (50 mmol) is added dropwise to the mixture with stirring and cooling on ice, the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, N-ethylcyclohexylamine (54 mmol) is added dropwise and the mixture is further stirred. At room temperature for 2 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure, after which the residue is extracted with chloroform. C-200, chloroform as eluent) to isolate N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (i-phenyl-1,2,3,4-tetrazole-5 -yl) thio-8-butyramide (yield; 43 5o), colorless liquid, n ^ = 1.5590.
Alkuaineanalyysi, C.:Elemental analysis, C .:
Laskettu (S): C,61,10; H,.*,29; N,18,75 Saatu (»); 0,61,28; H, 7,38; »\!,18,86Calculated (S): C, 61.10; H *, 29.; N, 18.75 Found (»); 0,61,28; H, 7.38; »\ !, 18.86
Esimerkki 59Example 59
Toimimalla samalla tavoin kuin esimerkissä; 58 paitsi käyttämällä K',\'-dietyyliamiinia N-etyyli-N-sykloheksyvli-amiinin asemesta saadaan N,N-diev»tyyli-4-(l-fenyyli- i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidia, väritön neste, n~3 = 1,5592.By acting in the same way as in the example; 58 except using K ', N'-diethylamine instead of N-ethyl-N-cyclohexylamine to give N, N-diallyl-4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n ~ 3 = 1.5592.
f 2 6f 2 6
Esimerkki <2 7 3 6 71 2 - 1 - n e i y y 1 i -1 , 2 ,1,4 - i 3 ; r ? s o 1 - 5 - y y 1 i ) t i o - e t i k k a h a p p o a (45 ~i λ 2 ·."icc 1 ia ' liuotetaan tetrahydrofuraaniin ( 50 ml) js siiner lisätään D32 i 5C ~i11 imoo 1 is ) . Seokseen lisätään tipcttain isobuiyylikloorifcrmaattis (5G millimoolia) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, N-etyyli-N-sykloheksyyiiamiinia lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jota sen jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja saatu jäännös uutetaan klxcfcrmi1la. Kioroformikerros pestään 5-orcsenttisell5 vesipitoisella suolahapolla, natnumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja o a t rum< aot*c in ky i-setetyiiä v e o 1.1 i u o k s e 11 a ja kuivataan vec-e ^atr -l ui m s u H r a ώ ö; i-11. a . Kloroformi tislataan DC-S J3 J ran n us pv.. vask ? o-r? t c ora f c id an n (Wakogel C-200, el uoint laineena bentse5nl, kloroformi = 4:1, v/v), jolloin saadaan eristettyä 'v~5ty yi i-N-s ykloheksyyli-2-(1-me tyyliin,3,4-Letra<.sc±-5-yypi)^0_ase.;:amj_cj^a (saanto: 52 %)> joka kiteytetään uuoeliSen sstteri-petrolieetteristä, valkoisia prismoja, sp. $5 _ 7'°q,Example <2 7 3 6 71 2 - 1 - n e i y y 1 i -1, 2, 1,4 - i 3; r? so 1 - 5 - yy 1 i) thioacetic acid (45 ~ i λ 2 ·. "icc 1 ia 'is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and then D32 i 5C ~ i11 imoo 1 is added.) Isobutyl chloroformate (5G) is added dropwise to the mixture. millimoles) with stirring and ice-cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, N-ethyl-N-cyclohexylamine is added dropwise and, under ice-cooling, to the mixture, which is then stirred for a further 2 hours at room temperature. washed with 5-orcent aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and oat rum <aot * c in ky-cetethyl of transport 1.1 to 11a and dried over chloroform of chloroform. distill DC-S J3 J ran n us pv .. copper? or? tc ora fc id an n (Wakogel C-200, el uoint wave benzse5nl, chloroform = 4: 1, v / v) to isolate 'v ~ 5ty yi iNs yklohe xyl-2- (1-methyl, 3,4-Letra <.sc ± -5-yl) ^ 0_ase.;: amj_cj ^ a (yield: 52%)> which is crystallized from ethyl ester petroleum ether, white prisms, m.p. . $ 5 _ 7 '° q,
Alkuaineanalyysi, CElemental analysis, C
i. 2 1 1 " ς V» ”i. 2 1 1 "ς V» "
Laskettu (5S) : C, 50,56; μ>7 47. K,24,71 Saatu (?-.): C,50,75; H,7f55; N,24,73Calculated (5S): C, 50.56; μ> 7 47. K, 24.71 Found (? -.): C, 50.75; H, 7f55; N, 24.73
Esime rk i t 6j:: 6 2Esime rk i t 6j :: 6 2
Esimerkissä 60 kuva -'-U ΐε iavgiia valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.In Example 60 Figure -'- U ΐε iavgiia the following compounds are prepared from the starting materials in question.
(61) N-etyy*i-N-syklohek8yyii-3-(i-metyyli-1,2,3,4- cetratsol-5-yylJ.,tio-pr>Cp^G_,j_s:rij_c|;j_> vaaleankeltainen neste, n^6 = 1,5273(61) N-ethyl-N-cyclohexyl-3- (i-methyl-1,2,3,4-cetrazol-5-yl), thio-pr> Cp ^ G_, jjs: rij_c |; j_> pale yellow liquid , n ^ 6 = 1.5273
iJi, j
ff
IIII
27 73671 (62) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyii)tio-valeramidi, vaaleankeltainen neste, 25 Πρ = 1,5227 Esimerkki 63 4-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiovoihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja siihen lisätään DBU (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään tipottain N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvety-karbonsatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiila. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni : kloroformi =4:1, V/V), jolloin voidaan eristää N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-(i- sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyramidia 18 (saanto: 47 ?ί), väritön neste, = 1,5290.27,73671 (62) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiovaleramide, pale yellow liquid, 25 Πρ = 1.5227 Example 63 4 - (1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (45 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and DBU (50 mmol) is added. Isobutyl chloroformate is added dropwise to the mixture while stirring and cooling on ice. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. N-ethyl-cyclohexylamine (54 mmol) is added dropwise to the mixture, and the mixture is further stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue obtained is subjected to column chromatography (Wakogel C-200, eluent benzene: chloroform = 4: 1, v / v) to isolate N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (i-cyclohexyl-1,2,3 , 4-tetrazol-5-yl) thiobutyramide 18 (yield: 47 μl), colorless liquid, = 1.5290.
Alkuaineanalyysi, C^gHj^N^OS:Elemental analysis, C ^ gHj ^ N ^ OS:
Lask. (S): C,60,12; H,8,76; N,18,45Lask. (S): C, 60.12; H, 8.76; N, 18.45
Saatu (S): C,59,95; H,8,62; N,18,55Found (S): C, 59.95; H, 8.62; N, 18.55
Esimerkki 64 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli) tio-voihappoa (45 millimoolia) ja N-metyylimorfoliinia (50 millimoolia) lisätään metyieenikloridiin (50 ml). Metyyliklooriformaattia (50 millimoolia) lisätään tipottain seokseen samalla sekoittaen ja pitäen sisälämpötila 10 - 20°C:ssa jäissä ,; 73671Example 64 4- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (45 mmol) and N-methylmorpholine (50 mmol) are added to methylene chloride (50 ml). Methyl chloroformate (50 mmol) is added dropwise to the mixture while stirring and maintaining the internal temperature at 10 to 20 ° C on ice; 73671
·'äähd νtt änäli li. Tämän isikeen seosta sekoitetaan 3C· 'Ähd νtt änäli li. The mixture of this person is stirred at 3C
Wi > WWi> W
minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 2-;notckr 1 sv,< 1 oh?k3vy 1 ;1 s 'iinis (34 miilimoolia) ja seosta iske itr r *·*?.? 'Idrr..:· liilassa 4 tuntia . Reaktion jälkeen :: e a < ··;. i o s s- r k c s ?. n lisäkään vettä . Orgaaninen kerros erotetaan ja ees tään peräkkäin narriumhydroksioin laimealla vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natriumsuifaa tiliä. Epäorgaaniset ainekset aroistaan suodattamalla ja emaiiucs väkevöidään. Saatu jäännös pylväskronstografoidaan (Wakogel C-200), eluointi-amoena be n rseeni : «<„ oroformi = 4:1, V/V ) , jolloin saadaan eris te t yks i \!-(4-nsto:<5isy<Icheksyyl.i)-4-(i-metyyii-l,2,3,4-tenratsol-5-yy I:.) cio-butyr amidia (saanto: 43 Ϊ) , väritön neste, -V"· = 1,5263..minutes at room temperature. To the mixture is added 2-; notckr 1 sv, <1 oh? K3vy 1; 1 s' iinis (34 moles) and the mixture is impacted with r * · *?.? 'Idrr ..: · in lilac for 4 hours. After the reaction: e a <·· ;. i o s s- r k c s?. n more water. The organic layer is separated and passed sequentially with sodium hydroxide with dilute aqueous solution, dilute hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. The inorganic materials are filtered off and the emaiiucs are concentrated. The residue obtained is subjected to column chromatography (Wakogel C-200), eluting with amine as n: rene: «<„ oroform = 4: 1, v / v), to give isolates \ (4-nsto: <5isy <Ixexyl). .i) -4- (i-methyl-1,2,3,4-tenrazol-5-yl) -cio-butyramide (yield: 43 Ϊ), colorless liquid, -V "· = 1.5263 ..
A1k u a i n e s n ?1v v s 1, C,,U0,N!_C_S; ' 2 5 5 2A1k u a i n e s n? 1v v s 1, C ,, U0, N! _C_S; '2 5 5 2
Lask. (K): 1.52,51; 7 7,7?; N', 25,55 Saatu (J5) : C,52,56? ri, 7.71; N,23,63Lask. (K): 1.52.51; 7 7.7 ?; N ', 25.55 Found (J5): C, 52.56? ri, 7.71; N, 23.63
Esimerkki 65 “etrshycro"ursariin lisätään 4-'(l~metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyii)tic-volhapppp (45 r : lilmoclis ) ja pyridilniä (5G miilimoolia) ja sen jälkeen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen mstyylioromiformaattia (50 miilimoolia) pitämällä sisälämpötila 5 - 15°C:ssa jäissä jäähdyttämällä. TäTÖn j'^lke-" sec-nt' sekoite t n a n 1 tunti huoneen lämpötila s o a . " ” pereen 1.7 ·. ' · n 4-mety y .1 i s y k 1 o h e k s y v 1 i n m i i n i a (55 mi 11ime olla) ja seosta sekoitetaan vielä 3 tunt ia. Reaktion jälkeen li uc rir; ti siat san sois alipaineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. K1 o r of o r m i k e r r o s pestään peräkkäin r. a t r i u r. h y c r c k s i d i n laimealla vesiliuoksella, 1pimeällä suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natriumsuifaarilla. Epäo rcaaniset ainekset erotetaan s vedatta m ai la ja .?Tiä liuos va.<e voidaan . Saatu jäännös py1väskremstografoioaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bent seen i : k ler o äo rrr i ~ 6:1, V/V), jolloin saadaan eristettyäExample 65 4 - '(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) tic-volpic acid (45 r: lilmoclis) and pyridiline (5G moles) are added to the "ethshycro" ururar and then added dropwise and while stirring the methyl oromoformate (50 moles) by maintaining the internal temperature at 5 to 15 ° C under ice-cooling, and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours. After the reaction, the pigs are dissolved under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The K1 or of layer is washed successively with dilute aqueous solution of sodium hydroxide, dark hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. 200, as eluent Benzene i: k ler o äo rrr i ~ 6: 1, V / V) to isolate
IIII
29 7 3671 N-(4-metyyli sykioheksyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tio-butyramidia (saanto: 45 SS).29 7 3671 N- (4-methylcyclohexyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide (yield: 45 SS).
Alkuaineanalyysi, C^H^^OS: task. (K): C,52,50; H,7,79; N,23,55 Saatu (K): C,52,31; H,7,65; N,23,80Elemental analysis, C ^ H ^^ OS: task. (K): C, 52.50; H, 7.79; N, 23.55 Found (K): C, 52.31; H, 7.65; N, 23.80
Esimerkki 66 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja siihen lisätään DB'J (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain 4-(N,N-dimetyyliamino)sykloheksyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan vielä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan tämän jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös kromatografoidaan silikagee-lipylväässä (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni: kloroformi = 4:1, V/V), jolloin saadaan N-/4-(N,N-dimetyyli-amino)-sykloheksyyli/-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli Hiobutyramidia (saanto: 47 SS).Example 66 4- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (45 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and DB'J (50 mmol) is added. Isobutyl chloroformate (50 mmol) is added dropwise to the mixture while stirring and cooling on ice. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. 4- (N, N-Dimethylamino) cyclohexylamine (54 mmol) is added dropwise to the mixture, and the mixture is further stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue obtained is chromatographed on a silica gel column (Wakogel C-200, eluting with benzene: chloroform = 4: 1, v / v) to give N- (4- (N, N-dimethylamino) cyclohexyl). 4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl Hiobutyramide (yield: 47 SS).
Alkuaineanalyysi, C,.H„.N , OS : 14 Zo 6Elemental analysis, C, .H „.N, OS: 14 Zo 6
Lask. (SS): 0,51,51; H,8,03; N,25,74 Saatu (S): 0,51,60; H,6,22; N,26,05Lask. (SS): 0.51.51; H, 8.03; N, 25.74 Found (S): 0.51.60; H, 6.22; N, 26.05
Esimerkki 67 4-/1-(2-metoksisykloheksyyli)-l,2,3,4«tetratsol-5-yyli/tio- voihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuokseen lisätään DBU (50 millimoolia).Example 67 4- [1- (2-Methoxycyclohexyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiobutyric acid (45 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and DBU (50 mmol) is added to the solution.
9 ^ ·) ^71 f ^ w ·9 ^ ·) ^ 71 f ^ w ·
Seokseen lisätään tipcttain isobutyyliklooriformaatti a (5 C rn i 11 i m c c A r / o a - a 11 s sekoittaen ja jäähdyttäen j ä i s s ä ja sn c c 13 sekoite : o o · n^o .von lämpötilassa 30 minuuttia . Seo/33 ? Λ iin" "lr. ti.··· : n r \ - e t v y i i - s y k 1 o h e k s y y 1 i a m i i n i a { 5 L r.iil limooi . a ; ja 3 o r s o s o ajoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpö: liassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös uutetaan klcrcfomilla. Kloroformikerros pestään 5-prcsentöisellä vesipitoisella suolahapolla, natriumvetyksrbcnaafc i n kyllästetyllä vesiliuoksella ja nstriumklon idin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jäiseen kuivaten,-, vedettä n ali a r. a t r iumsu 1 f a a t i 11ε . KIoro-f crmin t i s 1 a ?. m i s e n - ä 1 k een saa t u j ä annos pylvaskrcnato- r>v n f ^ i c y 3 Π ( lv Γ: ·' n Q p ** 2-220 . Γ 1 ’1 o i n i*. ' ;:· ΐ Ί p O P G h o n t S 0 0 Π 2 l '< 1 o v o f o r rn j. ~ : 1 j V / V1 ^ i " c 11 o i.r' r n £ d ^ τι n c r i s 2 ^ 11 y 3 N — etyyli-N-sv’<lchei<cyyii-4~/l-(?-retok?isykloheksyyli)-1 2,1,4 -1 e i n s t s c 1 - 5 - >"/1 i /1 i o b u t y r a m i d i a (saanto: 43 O' \ /0 , *Isobutyl chloroformate a (5 C rn i 11 imcc A r / oa - a 11 s is added dropwise to the mixture with stirring and cooling in ice and a mixture of sn cc 13 for 30 minutes. Seo / 33? Λ iin "" lr. ti. ···: nr \ - etvyii - syk 1 thins 1 amine {5 L r.iil limo. a; and 3 orsoso is further timed for 2 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with klcrcfom. The chloroform layer is washed with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogenerate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried on ice, - water, n ali a r. Atr iumsu 1 phase 11ε, chloro-f crmin tis 1 k ken get tujä dose pylvaskrcnato- r> vnf ^ icy 3 Π (lv Γ: · 'n Q p ** 2-220. Γ 1' 1 oini *. ';: · ΐ Ί p OPG Hont S 0 0 Π 2 l '<1 ovofor rn j. ~: 1 j V / V1 ^ i "c 11 o ir' rn £ d ^ τι ncris 2 ^ 11 y 3 N - ethyl-N-sv '< lchei <cyyii-4 ~ / l - (? - retocyclohexyl) -1,1,1,4 -1 e i n s t t s 1 - 5 -> "/ 1 i / 1 i o b u t y r a m i d i a (yield: 43 O '\ / 0, *
Alkuaineanalyysi, C„_ H _r N . 3 „ S : iJ ti ; zElemental analysis, C „_ H _r N. 3 „S: iJ ti; z
Las k. (°0: C,52,S5 ; H, 3 f51; N,17,10 Saatu {%): 1,33,23 ; . c , 34 : N,17,23Las. (° C: 52.55; H, 3f51; N, 17.10 Found {%]: 1.33.23; . c, 34: N, 17.23
Esimerkki 6SExample 6S
4-/l-(4-etyyiifenyyi:;-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli/tio-vcihappoa (45 miilimcci is ) liuotetaan tetrahyarofuraaniin (50 ml) ja i i u o s». s e e n li entäen Dili (5G miiiimoolia ) . Seokseen i : s i - " r . ·.. :· * : e r, i; r .·. i; - yyl ikioori formaattia (51 niliinocl i '5 ) samoina sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja seosta sekoitetaan huoneen, lämpötilassa 30 minuuttia.4- [1- (4-Ethylphenyl); - 1,2,3,4-tetrazol-5-yl] thioic acid (45 ml) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and diluted with Dili (5G). To the mixture i: si - "r. · ..: · *: er, i; r. ·. i; - yli ikori formate (51 niliinocl i '5) with the same stirring and cooling on ice and the mixture is stirred at room temperature 30 minutes.
N - e t y y 11 - s y k 1 o h e k e y y 1: r- m i i n i a (50 miiiimoolia) lisätään tipot tain seokseen, j c c a seulotetaan edelleen 2 tuntia huoneen lönpct Iscss. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja s a ε t u jäännös luustaan k Icr of emillä . K1 o r o f o r m i k e r r o s pestään 5-present ' εε 1 · a v-ε: ;; .toisella vesipitoisella suolahapolla, nätti ur.vety ksrbcnasöin kyllästetyllä vesi-1 i i: o k s e 11 a j a o o i : i u r k I c r i c 1 m kyllästetyllä vesiliuoksella 5P n : ' j. k C C “i ’(·. j . r>r f- L r-·;- ' ' 7 Π S 2 ~ j. ’J ΠS U 1 f 3 c. t i 11 3 ,N - e t y y 11 - s y k 1 o h e k e y y 1: r- m m i i n i a (50 millimoles) are added dropwise to the mixture, which is further screened for 2 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue s a ε t u is removed from the bone with k Icr of em. K1 o r o f o r m i k e r r o s washed 5-present 'εε 1 · a v-ε: ;; .with another aqueous hydrochloric acid, solid ur.hydrogen ksrbcnasöin saturated with water-1 i i: o k s e 11 a j a o o i: i u r k I c r i c 1 m saturated aqueous solution 5P n: 'j. k C C “i’ (·. j. r> r f- L r- ·; - '' 7 Π S 2 ~ j. 'J ΠS U 1 f 3 c. t i 11 3,
IIII
31 7367131 73671
Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös py1väskromato-grafoidaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni: kloroformi r 4:1, V/V), jolloin saadaan eristettyä N-8tyyli-N-sykIoh2ksyyli-4-/l-(4-etyyIifenyyli)-l,2,3,4- teiracsci-5-yyli/tio-butyramidia (saanto: 43 %), väritön 19 neste, nQ = 1,5533.The chloroform is distilled off and the residue obtained is subjected to flash chromatography (Wakogel C-200, eluting with benzene: chloroform r 4: 1, v / v) to give isolated N-8-ethyl-N-cyclohexyl-4- [1- (4-ethylphenyl) -1,2,3,4-triacyc-5-yl / thio-butyramide (yield: 43%), colorless liquid 19, nQ = 1.5533.
Alkuaineanalyysi, ^£1^31^5^^5Elemental analysis, ^ £ 1 ^ 31 ^ 5 ^^ 5
Lask. (S): C,62,81; H,7,78; N,17,44 Saatu (S): C,63,05; H,7,84; N,17,81Lask. (S): C, 62.81; H, 7.78; N, 17.44 Found (S): C, 63.05; H, 7.84; N, 17.81
Esimerkki 69 5-(l-fenyyii-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (2,5 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (5D ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyyliklooriformaat-tia (1,5 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen tähän seokseeen, jota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään sekoittaen dietyyliamiinia (0,9 g) huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan 2 tuntia.Dimetyyliformamidi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen saatuun jäännökseen lisätään asetonia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Emäliuos väkevöidään ja sen jälkeen puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgei 60, Merck 4 Co.). Eiuoimalla kloroformilla saadaan N,N-dietyyli-5-(l-fenyyli- 1,2,3,4-1etratsoi-5-yyli)valeramidia (1,2 g), väritön 25 neste, = 1,53Cj>.Example 69 5- (1-Phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeric acid (2.5 g) is dissolved in dimethylformamide (5D ml) and triethylamine (1.1 g) is added to the solution. Isobutyl chloroformate (1.5 g) is added dropwise with stirring and ice-cooling to this mixture, which is stirred for 30 minutes at room temperature. Diethylamine (0.9 g) is added to the mixture with stirring at room temperature and stirred for 2 hours. Dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, after which acetone is added to the obtained residue, and the insoluble matter is separated by filtration. The mother liquor is concentrated and then purified by column chromatography (Kieselgei 60, Merck 4 Co.). Elution with chloroform gives N, N-diethyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide (1.2 g), colorless liquid, = 1.53 ° C.
Alkuaineanalyysi, ^i6^23^5^:Elemental analysis, ^ i6 ^ 23 ^ 5 ^:
Lask. (K): C,56,40; H,6,63 ; N, 21.92 Saatu (S): C,56,69; H,6,80; N,21,71Lask. (K): C, 56.40; H, 6.63; N, 21.92 Found (S): C, 56.69; H, 6.80; N, 21.71
Esimerkki 70 5-(l-sykloheksyyli-i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (2,5 g) liuotetaan tetrahydrcfuraaniin (50 ml), ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyylikloorifarmaat- 32 7 3 6 71 tia (1,5 g) lisätään seokseen tipottain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (1,5 g) lisätään huoneen lämpötilassa tipottain seokseen, jota sekoitetaan edelleen 2 tuntia, letrahydrofuraani tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös pylväskromatografoicaan (piinappogeeli 60, valmistja Merck & Co., eluointiaineena kloroformi), jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yy1i)-valeramidia (2,6 g), väritön neste, n;5 = 1,4970.Example 70 5- (1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeric acid (2.5 g) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and triethylamine (1.1 g) is added to the solution. Isobutyl chloroformate (1.5 g) is added dropwise to the mixture while stirring and cooling on ice and stirring at room temperature for 30 minutes. N-Ethyl-cyclohexylamine (1.5 g) is added dropwise at room temperature to the mixture, which is further stirred for 2 hours, letrahydrofuran is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue obtained is subjected to column chromatography (silicon gel 60, manufactured by Merck & Co., eluting with chloroform) to give N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5- yy1i) -valeramide (2.6 g), colorless liquid, n; δ = 1.4970.
Alkuaineanalyysi, ^£0^35^5^1Elemental analysis, ^ £ 0 ^ 35 ^ 5 ^ 1
Lask. (K): C,66,44; H,5,76: N,19,37 Saatu {%): C,66,78 ; H,9,56; N,19,52Lask. (K): C, 66.44; H, 5.76: N, 19.37 Found (%): C, 66.78; H, 9.56; N, 19.52;
Esimerkki 71 5-(I-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (1,3 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (50 ml) ja siihen lisätään trietyyliamiinia (1,1 3). Seokseen lisätään tipottain isobutyy1iklooriformaattia (1,5 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Dietyyliamiinia (0,9 g) lisätään huoneen lämpötilassa tipottain ja samalla sekoittaen seokseen, jota sekoitetaan 2 tuntia. Dime-tyyiiformamidi tislataan pois alipaineessa ja jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti (Wakogel C-200). Eluoidaan bentseeni-kloroformilla (1:1) ja eluaatti tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N,N-dietyyli-5-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidia (0,7 g), väritön neste, kp. 190 - 2C0°C, (hautreen lämpötila )/0,07 mmHg, n^5 = 1,4907.Example 71 5- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeric acid (1.3 g) is dissolved in dimethylformamide (50 ml) and triethylamine (1.1 3) is added. Isobutyl chloroformate (1.5 g) is added dropwise to the mixture while stirring and cooling on ice, and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Diethylamine (0.9 g) is added dropwise at room temperature with stirring to the mixture, which is stirred for 2 hours. Dimethylformamide is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (Wakogel C-200). Elute with benzene-chloroform (1: 1) and distill the eluate under reduced pressure to give N, N-diethyl-5- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide (0.7 g). , colorless liquid, b.p. 190-2 ° C, (bath temperature) / 0.07 mmHg, n = 5 = 1.4907.
Alkuaineanalyysi, C,,H91N_0: il 33 7 3 6 71Elemental analysis, C ,, H91N_0: il 33 7 3 6 71
Lask. (S): 0,55,20; H,8,85; H,29,27 Saatu (S): C, 55,48; H,8,98; N,29,34Lask. (S): 0.55.20; H, 8.85; H, 29.27 Found (S): C, 55.48; H, 8.98; N, 29.34
Esimerkit 72 - 76Examples 72 to 76
Esimerkissä 71 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.As described in Example 71, the following compounds are prepared from the appropriate starting materials.
(72) N,N-dietyyii-5-(1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)val era midi, väritön neste, n^ = 1,4970 (73) N,N-dietvyli_5_(i>2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n“ = 1,4867 (74) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-metyyli-l,2,3,4- i 8 tetratsol-5-yy1i)valeramidi, väritön neste, s 1,5085(72) N, N-Diethyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n = 1.4970 (73) N, N- diethyl_5_ (i> 2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n “= 1.4867 (74) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-methyl-1,2,3 , 4- and 8-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, mp 1.5085
(75) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-syklohsksyyli-l,2,3,4-tetratso 1-5-yyli)valeramidi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C(75) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, white crystalline powder (ether), m.p. 92-95 ° C
(76) l\!-etyyli-N-syklohek syyli-5-(l-fenyyli-l, 2,3,4-tetratsol-5-yyli)valerairidi, valkoisia prismoja (eetteri), . sp. 73 - 75°C.(76) 1H-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valericide, white prisms (ether),. mp. 73-75 ° C.
Esimerkki 77 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyylitiopropioni-happoa (2 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyy-liklooriformaatcia (1,5 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen dietyyliamiinia (0,9 g) samassa lämpötilassa ja seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu jäännös py1vöskrcmatogrsfoidasn (Silikageeli 60, valmistaja 34 7 3 6 7 1Example 77 3- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionic acid (2 g) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and triethylamine (1.1 g) is added to the solution. Isobutyl chloroformate (1.5 g) is added dropwise with stirring and ice-cooling to the mixture, which is stirred for 30 minutes at room temperature. Diethylamine (0.9 g) is added dropwise to the mixture with stirring at the same temperature, and the mixture is stirred for a further 3 hours. The solvent is distilled off, after which the residue obtained is obtained by silica gel chromatography (silica gel 60, manufactured by 34 7 3 6 7 1
Merck & Co., eluointiaineena kloroformi:metanoli = 50:1, V/V) , jolloin saadaan eristettyä N,N-dietyyli-3-(l-metyyli- l,2,5,4_i;etratsol-5-yyii)metyylitio-propioniamidia (1,5 2 " g) , väritön neste, ns 1,5200.Merck & Co., eluting with chloroform: methanol = 50: 1, v / v) to isolate N, N-diethyl-3- (1-methyl-1,2,5,4-etrazol-5-yl) methylthio -propionamide (1.5 2 "g), colorless liquid, so-called 1.5200.
Alkuainenalyysi, C H, J,0S: j.ϋ y task. (¾): 0,46,67; H,7,44: N,27,21 Saatu (X): 0,46,85; H,7,61; N,27,39Elemental analysis, C H, J, 0S: j.ϋ y task. (¾): 0.46.67; H, 7.44: N, 27.21 Found (X): 0.46.85; H, 7.61; N, 27.39
Esimerkit 78 - 80Examples 78 to 80
Esimerkissä 77 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet käyttämällä kyseeseen tulevia lähtöaineita.As described in Example 77, the following compounds are prepared using the appropriate starting materials.
(78) \',\-dietyyIi-3-(l-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-prooioniamidi, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen eetteristä), sp. 5S - 59°C(78) N, N-Diethyl-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthio-propionamide, colorless needles (recrystallized from ether), m.p. 5S - 59 ° C
(79) N,N-dietyyli-3-/i-(4-etyylifenyyli)-l,2,3,4-tetrasol- 9 5 5-yyli)/metyy1 itio-propioniam idi, väritön neste, n~ = 1,5499 (80) N-etyyli-\'-sykloheksyy.Li-3-(l-etyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)metyylitio-propicniamrdi, vaaleankeltainen neste, nf = 1,5277(79) N, N-Diethyl-3- [1- (4-ethylphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-95-yl) / methylthiopropionamide, colorless liquid, n ~ = 1 , 5499 (80) N-ethyl-N'-cyclohexyl.Li-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionic acid, pale yellow liquid, nf = 1.5277
Esimerkki 31Example 31
Tionyylikloridia (10 ml) lisätään 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoon (2 g) ja seosta refluk-soidaan 1 tunti. Ylimääräinen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kuivaa bentseeniä ja jäljelle jäänyt pieni tionyyliklo-ridimäärä poistetaan bentseenin aseotrooppina. Jäännös liuotetaan kuivaan oentseeniin (50 ml) ja siihen lisätään tipottain N-metyylisyklheksyyliamiinia (2,8 g) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja renktioseokseen lisätäänThionyl chloride (10 ml) is added to 4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyric acid (2 g) and the mixture is refluxed for 1 hour. Excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, after which dry benzene is added to the residue and the remaining small amount of thionyl chloride is removed as an azeotrope of benzene. The residue is dissolved in dry ozenene (50 ml) and N-methylcyclohexylamine (2.8 g) is added dropwise with stirring and ice-cooling. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and added to the reaction mixture
IIII
35 7 36 7 1 bentseeniä. Seos pestään laimealla suolahapolla, natrium-biakrbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatiliä. Bentseenin tislaamisen jälkeen jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200) eluoimalla pylväs bentseeni-kloro fcrmi1la (4:1, V/V), jolloin saadaan N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)tio-butyramidia (2,3 g), vaaleankeltainen neste.35 7 36 7 1 benzene. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate. After distilling off benzene, the residue is subjected to column chromatography (Wakogel C-200) eluting with a column of benzene-chloroform (4: 1, v / v) to give N-methyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3, 4-Tetrazol-5-yl) thio-butyramide (2.3 g), pale yellow liquid.
NMR: <$ 1,00 - 2,00 (10 H, lev.), 1,80 - 2,70 (4 H, m), 2,73 (3H, d, J = 6Hz), 3,28 (2H, t. J = 0Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (1H, m)NMR: δ $ 1.00 - 2.00 (10 H, broad), 1.80 - 2.70 (4 H, m), 2.73 (3H, d, J = 6 Hz), 3.28 ( 2H, t. J = 0Hz), 3.85 (3H, s), 3.20 - 4.50 (1H, m)
Alkuaineanalyysi, C,,HOTNc0S: task. (?i): C , 5 2,5 0 ; H, 7,79; N,23,55 Saatu (K): C,52,65; H,7,83; N,23,51Elemental analysis, C ,, HOTNc0S: task. (?): C, 2.5 2.5; H, 7.79; N, 23.55 Found (K): C, 52.65; H, 7.83; N, 23.51
Esimerkit 82 - 100Examples 82-100
Esimerkissä 81 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.By the method described in Example 81, the following compounds are obtained.
(82) N-etyy.li-N-sykiobeksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratso1-5-yy1i)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5327 (83) \-etyyli-\-fenyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-vyli)tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n 3 b = 1,553^(82) N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, = 1.5327 (83) Ethyl N-phenyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, pale yellow liquid, n 3 b = 1,553
(84) 5-(3-morfclinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4-tetratscli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petroiieetteri-etanolista) , sp. 71 - 73°C(84) 5- (3-morpholinocarbonylpropylthio) -1-methyl-1,2,3,4-tetrazole, white needles (recrystallized from petroleum ether-ethanol), m.p. 71-73 ° C
(85) 5-/3-(4-asetyyl ipipiperatsinokarbonyyli)propyylitio/-1-metyy1i-1,2,3,4-tetratsoii, valkoinen kiteinen jauhe (kiteytetty uudelleen iigroiini-asetonista), sp.(85) 5- [3- (4-Acetyl-piperazinocarbonyl) -propylthio] -1-methyl-1,2,3,4-tetrazole, white crystalline powder (recrystallized from ligroin-acetone), m.p.
90 - 91,5°C90-91.5 ° C
35 7 36 7 1 (85) \'-/2-(3,4-dimetcksifenyylietyyli/-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrstsal-5-yyli )tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliesetaatista), sp.35 7 36 7 1 (85) - [2- (3,4-Dimethoxyphenylethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrastal-5-yl) thio-butyramide, colorless flakes ( recrystallized from hexane-ethyl acetate), m.p.
70,5- 71,53C70.5-71.53C
(87) \'-(2-hydroksietyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-(87) - (2-hydroxyethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-
5-yyii)tio-butyramidi, väritön neste, n^’5 = 1,535C5-yiiii) thio-butyramide, colorless liquid, m.p. = 1.535 ° C
(88) N-etyyli-N-bentsyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 19 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nQ = 1,5596 (8?) N'-sykioheksyyli-N-^ 2- ( 3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli/- 4 - (i-ne c yyli-1, 2,3,4-tetrats o 1-5-y yli) tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5470 (9C) V-metyyli-N-(2-1ienyylimetyyli )-4-(i-metyyli- 1.2.3.4- tetratsai-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n£ä r 1,5706(88) N-ethyl-N-benzyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-19-yl) thio-butyramide, colorless liquid, nQ = 1.5596 (8?) N '-cyclohexyl-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (i-neyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, nj = 1.5470 (9C) N-methyl-N- (2-enienylmethyl) -4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazal-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n ä r 1.5706
(91) N-(2-pyridyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli )tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-asetaatti), sd. 95 - 9£°C(91) N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 95-9 ° C
(92) N-furfuryyli-4-(l_metyyli-i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-(92) N-Furfuryl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -
tio-butyramici, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-asetaatti)., sp. 71 - 73°Cthio-butyramyci, colorless flakes (hexane-ethyl acetate)., m.p. 71-73 ° C
(35, \_/4_(\-\_dipetyyli3x,ino)fenyyli/-4-(l-metyyli-(3S, 4R, 4'- (dipetyl-3x, amino) phenyl) -4- (1-methyl-
1.2.3.4- tetratsol-5-yyii)tio-butyramidi, värittömiä prismoja (heksaan-etyy1 ia se taatti ) , sp. 144 - 147°C1.2.3.4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless prisms (hexane-ethyl acetate), m.p. 144-147 ° C
(94) N-(2-metyyli-3-kloorifenyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyrmaidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyiiasetaat ci } , sp. 104,5 - 105,5°C(94) N- (2-methyl-3-chlorophenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate ci}, m.p. 104.5-105.5 ° C
(95) N-metyyIi-N-(2-tetrahydropyranyyIi)-4-(l-metyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yvli)tic-b'jtyra!nidi, väritön neste, n·"·1·'' - i;rn II.(95) N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) tic-butyridine, colorless liquid, n · "· 1 · ' '- i; rn II.
37 7 3 6 71 (96) N-e tyyli-N-syklobeksyyiimetyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsoi-5-yy.Li )tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5293 (97) i\-e;yyi:;.-N-{4-hydroksisykloheksyyli)-4-(i-meiyyli- 1.2.3.4- iecr-isoi-5-yyii9tio-öutyramidi, väritön neste, n* = 1,5363 (93) N-etyyli-N-(2-asetyylioksisykloheksyyli)-4-(1-metyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli9tio-butyramidi, väritön neste, "D ’ ---- (99) 5-(3-pioeridinckarbcnyyiipropyyiitio)-l-metyyli-l,2,3,4- 2 5 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5310 (10 0) \!-etyyli-N-sykloheksyyli-4-(l-fenyyli-l,2,3,4- 1 p tetrat3ol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n ~ = 1,5590.37 7 3 6 71 (96) N-N-cyclobexylmethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n = 1, 5293 (97) N-ethyl: N- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (i-methyl-1,2,3,4-entrol-5-ylthioethyramide), colorless liquid, n * = 1 , 5363 (93) N-ethyl-N- (2-acetyloxycyclohexyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl] thio-butyramide, colorless liquid, "D '---- (99) 5 - (3-thioidinecarbonylpropyl) -1-methyl-1,2,3,4-2 2 tetrazole, colorless liquid, n = 1.5310 (10) (N) -ethyl-N-cyclohexyl-4- (1- phenyl-1,2,3,4-p-tetrathol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n - = 1.5590.
Esimerkki 101Example 101
Tionyy1ikloridis (10 ml) lisätään 5-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-S-yylijvaleniaanhappoon (1,8 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Ylimääräinen tionvylikloridi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kuivaa bentseeniä ja jäljelle jäänyt pieni määrä tionvylikloridia poistetaan bentsesnin aseotrooppina. Saatu jäännös lii;otetaan kuivaan pyridiiniin (50 ml) ja liuokseen lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen N,N-dietyyliamiinia (1,5 g). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja reaktioseokseen lisätään bentseeniä. Seos pestään laimealla suolahapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsu1faari1la. Bentseeni tislataan pois ja jäännös pyiväskromatoorafoidaar (Kieseigel 60, valmistaja Merck) eluoimallf pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N, 1 e t y y 1 i - 5 - {1 - r e ° y v .1 i -1. 2 , 3 ' -1 e t r a t s o- 5 - y y 1 i ) v a 1 e r a m i d i a ( T . ' n'·-a e-! v n ne*' “ ' n*" - " 1 ' n 3 .Thionyl chloride (10 ml) is added to 5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl] valenic acid (1.8 g) and the mixture is refluxed for 1 hour, the excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, after which dry benzene is added to the residue. and the remaining small amount of thionyl chloride is removed as an azeotrope of benzene, the residue obtained is taken up in dry pyridine (50 ml) and N, N-diethylamine (1.5 g) is added dropwise to the solution under cooling and stirring under ice-stirring. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate. re ° yv .1 i -1. 2, 3 '-1 etrats o- 5 - yy 1 i) va 1 eramidia (T.' n '· -a e- ! v n ne * '“' n *" - "1 'n 3.
7367173671
Aikuaneanalyysi , C,,Hr-N^C : » _ ;y (' <v \ , r* r “t “f ^ . — 'O * 4.' o "7 ο Λ _ ,Z. w a , 5 / - S_* r O - j t <1 »;*«>.<« A s .C e **· c r> - ·;>, (v\ , ^ <· t x o , .' -? *? q , \· o v t i “ ac- - ^ ' ' - -· « - ·* t ‘ ·?'·'- > - s / > t ^ _Adult analysis, C ,, Hr-N ^ C: »_; y ('<v \, r * r“ t “f ^. -' O * 4. 'o" 7 ο Λ _, Z. Wa, 5 / - S_ * r O - jt <1 »; *«>. <«A s .C e ** · cr> - ·;>, (v \, ^ <· txo,. '-? *? Q, \ · Ovti “ac- - ^ '' - - ·« - · * t '·?' · '-> - s /> t ^ _
Esimerkit 102 - 10 4Examples 102 to 10 4
Esimerkissä 101 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.The following compounds are obtained by the method described in Example 101.
{1C?.} N-?tyvli-N'-sykloheksyyli-5-( 1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-r-yylOvaler· amidi, valkoinen kiteinen jauhe{1C, N-methyl-N'-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-1'-yl] valeramide, white crystalline powder
(kiteytetty uudelleen eetteristä), sp. 92 - 95 C {].?:) \-etyyli-N-s''klcneksYyi:'.-5-(i-metyyli-l,2,5,4- "1 g terratsol-5-yyii)veistämidi, väritön neste, n^ = 1,5085 L> (104} N-etyyii-N-sykl.cheksyyii-5-(l-0enyyii-l,2,3,4-tetrat-soi-5-yyli)valeramidi, valkoisia orismoja (eetteri), _ _ “7 *7 -r C *-* o(recrystallized from ether), m.p. 92-95 ° C-ethyl-N-cycloxymethyl- (5- (i-methyl-1,2,5,4- "1 g terrazol-5-yl)) carving amide, colorless liquid, n = 1.5085 L> (104} N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-enyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, white orismoja (ether), _ _ “7 * 7 -r C * - * o
Sp i / J *" iJ wSp i / J * "iJ w
Esimerkki 105 4- (i-metyyIi-l,2,3,4-tetraisoi-5-yyli)tio-voihappos (2 c) ja N-etyyli-\-sykIoheksyyiiamiinia (1,4 g) lisätään dioksaanin (20 mi) j& metyieenikioridin (20 ml) sekaliuot-timesn ja liuokseen lisätään t ipottain ja samalla sekoittaen N , N ' - u i s / k 1 o n e ·<· n y y .. i r b o d i - i m i d i n (2,1 g ) 10 - 2 0 0 0 : s s a pidetty liuos netyieer.iklcridissa (5 ml). Samalla jäähdytetään ulkoapäin jäillä. Liuoksen lisäämisen jälkeen sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa 5 tuntia. Oeaktioseoksesia eronneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöiöään alipaineessa. Saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (100 ml). Orgaaninen kerros pestään 5- prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, 5-prosent- tiselia vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella · ja vedellä js. kur vitaan natriums ui aa tiliä. Liuotin ti sla taan pois alipaineessa ja saa·· u jäännös py1väskrc- I! 39 7 36 7 1 matografoidaan (Wakogei C-200) eiuoimalla pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyl-4-(l-metyyli- 1,2 , 3 , 4-tetratsoi-5-yyli ) tio-butyramidia (0,8 g), väritön nests, n£7'5 = 1,5327Example 105 4- (i-Methyl-1,2,3,4-tetraisol-5-yl) thiobutyric acid (2c) and N-ethyl-N-cyclohexylamine (1.4 g) are added in dioxane (20 ml). To a mixed solvent of methylene chloride (20 ml) and to the solution is added dropwise, with stirring, N, N '- uis / k 1 one · <· nyy .. irbodiimide (2.1 g) at 10 - 2 0 0 0 solution in ethyl chloride (5 ml). At the same time, cool the outside with ice. After the addition of the solution, stirring is continued at the same temperature for 5 hours. The crystals separated from the reaction mixture are separated by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in methylene chloride (100 ml). The organic layer is washed with 5% aqueous hydrochloric acid, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water, and the like. kur vitaan natriums ui aa account. The solvent is removed under reduced pressure and a residue is obtained. 39 7 36 7 1 is chromatographed (Wakogei C-200) without eluting the column with chloroform to give N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide (0.8 g), colorless nests, n £ 7.5 = 1.5327
Alkuaineanalyysi, C14H25N50S:Elemental analysis, C14H25N50S:
Lask. (8): C,53,99; H,8,09; N,22,49 Saatu (S): C,54,12; H,8,14; N,22,56Lask. (8): C, 53.99; H, 8.09; N, 22.49 Found (S): C, 54.12; H, 8.14; N, 22.56
Esimerkit 106 - 115Examples 106 to 115
Esimerkissä 105 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.The following compounds are obtained by the method described in Example 105.
(lfl6) N-etyyli-N-fenyyli-4- (l-metyyli-1,2', 3,4-tetratsol-5- 26 yyli) tio-hutyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 (107) 5-(3-morfolinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-(1fl6) N-ethyl-N-phenyl-4- (1-methyl-1,2 ', 3,4-tetrazol-5-yl) thiohutyramide, pale yellow liquid, n = 1.5534 (107) 5- (3-morfolinokarbonyylipropyylitio) -l-methyl-
1,2,3,4-tetratsoli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petrolieetteri-etanolista), sp. 71 - 73°C1,2,3,4-tetrazole, white needles (recrystallized from petroleum ether-ethanol), m.p. 71-73 ° C
(108) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-(l-metyyli-(108) N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl-
1,2, 3,4- tetratsoi- 5- yyli) ti o-butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaa-tista), sp. 70,5 - 71,5°C1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless flakes (recrystallized from hexane-ethyl acetate), m.p. 70.5-71.5 ° C
(109) N-etyyli-N-bentsyyli-4-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 19 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5596 (110) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli ) tio-butyramidi , väritön neste, n^ = 1,5706(109) N-ethyl-N-benzyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-19-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n = 1.5596 (110) N -methyl-N- (2-thienylmethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n = 1.5706
(111) N-furfuryyli-4-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita, sp. 71 - 73°C(111) N-furfuryl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless flakes, m.p. 71-73 ° C
t (112) N-etyyli-N-sykloheksyylime tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4- 1 \ tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n* = 1,5293 7 3671 (.1..7] λ - ° t y y 1y <c re k 3y y 1 i-4 - ί I- f eny y li -1,2,3,4-t (112) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-1H-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n * = 1.5293 7 3671 (.1..7] λ - ° type 1y <c re k 3y y 1 i-4 - ί I- f eny y li -1,2,3,4-
1B1B
t s t r ε t s c I - 5 - y y I i ) t i c - b u t y r a m i d i , väritön neste, n ^ = ; ",ε,Τ- (114; - ο t y y 1: - X - s y < _ c - ; e < s y y 1 _ - 5 - ( i - s y k 1 o h e k s y y 1 i - 1,2,3,4 -t s t r ε t s c I - 5 - y y I i) t i c - b u t y r a m i d i, colorless liquid, n ^ =; ", ε, Τ- (114; - ο t y y 1: - X - s y <_ c -; e <s y y 1 _ - 5 - (i - s y k 1 o h e k s y y 1 i - 1,2,3,4 -
tetrsiscl —5-yy li.) vsiers-niöi, valkoinen kiteinen jauhe (esteeri), sp. 31 - 95~Ctetrsiscl-5-yy li.) vsiers-niöi, white crystalline powder (ester), m.p. 31-95 ° C
(115) N-etyyli-N-sykloheksyyii-5-(i-fenyyli-l,2,3,4- tetrs : so1-5-yv1i)vo1eranidi, valkoisia prismoja (eetteri).(115) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (i-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-yl) vooramide, white prisms (ether).
sp. - - esim e r k k i 1J. 6 p - n 1 trof en y y li 4 - (1 - n e t y y 1 i - 1,2,3 . 4 -1 s t r a t s o I - 5 - y y 1 i ) t i o -bu tyraattis (1.2 g) liuotetaan dim :;tyyiiformamidiin (4 C rl) ja siihen lisätään s y k 1o h e <ξ y y1i a m i i n i a (2,0 g). Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lärpötilassa yön yli ja sen jälkeen se väkevöieään alipaineessa.mp. - - eg e r k k i 1J. Dissolve 6 p - n 1 trophenyl 4 - (1 - methyl 1 - 1,2,3,4 - 1 stratol - 5 - yl) thiobutyrate (1.2 g) in dimethylformamide ( 4 C rl) and amine (1 g) (2.0 g) is added. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure.
Saatu jäännös p y 1 v li s k r o n a t o g r a f o i d a a n (Wakogel C-200) eilcemail a pylväs bsntseeni-kloroformi 11a (4:1, V/V) ja kieevtetäär. uudelleen heksaani-etyyliasetaatista, jolloin saadaan N-sykioheksy 1- 4- (l-metyyli-l, 2,3,4-tetratsoI-5-yyli)tio-butyramidia (1,8 g), värittömiä neulasia, sp. 116,5 - 117,5 0 CThe resulting residue was collected on a column (Wakogel C-200) on a column of benzene-chloroform 11a (4: 1, v / v) and boiled. again from hexane-ethyl acetate to give N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide (1.8 g), colorless needles, m.p. 116.5 - 117.5 ° C
Alkuaineanalyysi, C,0 H, . N c 0 S : L ^ s k . : : 1 , 3 Ci . .·- 6 · ,".,47; , 7 1Elemental analysis, C, 0 H,. N c 0 S: L ^ s k. :: 1, 3 Ci. . · - 6 ·, "., 47;, 7 1
Saatu (1): 0,50,35; -,7,37; h,24.65Found (1): 0.50.35; -, 7.37; H, 24.65
Esimerkit 117 - 125Examples 117-125
Esimerkissä 116 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet..By the method described in Example 116, the following compounds are obtained.
( 177) N-e t y y 1 i - N - ny k 1 oh ek s y y 3. i-4-( i-me ty y 1 i -1,2,3,4- te t r a t s o1- 5 -y y1i)15 o-butyiamidi, väritön neste, 17 , 5 _ , rT7.(177) Ne ty 1 i - N - ny k 1 oh ek Cause 3. i-4- (i-mey y 1 i -1,2,3,4-te trats o1-5-y y1i) 15 o -butylamide, colorless liquid, 17, 5 _, rT7.
rrj - li 41 73671 (118) N-etyyli-n-fenyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 2 6 5-yyii)tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 (119) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-(l-metyyli-rrj - li 41 73671 (118) N-ethyl-n-phenyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-26,5-yl) thio-butyramide, pale yellow liquid, n = 1 , 5534 (119) N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl-
l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyylaisetaatti), sp. 70,5 -71,5°C1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless flakes (hexane-ethyl acetate), m.p. 70.5-71.5 ° C
(120) N-furfuryyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-asetaatti), sp. 71 - 73°C(120) N-furfuryl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless flakes (hexane-ethyl acetate), m.p. 71-73 ° C
(121) N-etyyli-N-sykloheksyylimetyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5293 (122) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli)valeramidi, valkoisia prismoja (eetteri),(121) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, = 1,5293 (122) N-ethyl- N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, white prisms (ether),
sp. 73 - 75°Cmp. 73-75 ° C
(123) N-etyyli-N-sykloheksyyii-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valer3midi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C(123) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valerimide, white crystalline powder (ether), m.p. 92-95 ° C
Esimerkki 124Example 124
Metyyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyraattia (1,4 g), natriumetyiaattia (0,5 g) ja N-etyyli-sykioheksyy-liamiinia (5 ml) lisätään etanoliin (50 ml) ja seos saatetaan reagoimaan autoklaavissa 140 - 150°C:ssa 110 atmosfäärin paineessa 6 tunnin aikana. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös liuotetaan kloroformiin (200 ml). Liuos pestään 1-prcsenttiseila vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu 42 7 3 6 71 jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200) euloimalla pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N-etyyli-N-syklo- heksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyr- amidia (0,6 g), väritön neste, n!7,5 = 1,5327Methyl 4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyrate (1.4 g), sodium ethylate (0.5 g) and N-ethylcyclohexylamine (5 ml) are added. to ethanol (50 ml) and the mixture is reacted in an autoclave at 140-150 ° C at 110 atmospheres for 6 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform (200 ml). The solution is washed with 1% aqueous potassium carbonate solution, dilute hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to column chromatography (Wakogel C-200) eluting with chloroform to give N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-1,2,3,4 -tetrazol-5-yl) thio-butyramide (0.6 g), colorless liquid, n 7.5 = 1.5327
DD
Alkuaineanalyysi, C^Hgs^OSElemental analysis, C ^ Hgs ^ OS
Laskettu (%) C 53,99; H 8,09; N 22,49Calculated (%) C 53.99; H 8.09; N 22.49
Saatu (%) C 54,19; H 8,21; N 22,68Found (%) C 54.19; H 8.21; N 22.68
Esimerkit 125 - 127Examples 125-127
Esimerkissä 124 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.The following compounds are obtained by the method described in Example 124.
(125) Ν-Γ2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-(1-metyyli-(125) Ν-Γ2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (1-methyl-
1,2,3,4-tetratso!-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 70,5 - 71,5°C1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless flakes (hexane-ethyl acetate), m.p. 70.5-71.5 ° C
(126) N-fenyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 106 - 107°C(126) N-phenyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 106-107 ° C
(127) N-etyyli-n-sykloheksyyli-5-(1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C(127) N-ethyl-n-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, white crystalline powder (ether), m.p. 92-95 ° C
Esimerkit 128 - 133Examples 128-133
Esimerkeissä 71 ja 777 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.The following compounds are obtained by the method described in Examples 71 and 777.
{128) N-heksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti-heksaani), sp. 80,5 - 82,5°C{128) N-hexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramide, colorless needles (ethyl acetate-hexane), m.p. 80.5-82.5 ° C
11 43 7 3 6 7111 43 7 3 6 71
(129) N-isopropyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, värittömiä neulasia (eetteri), sp. 91 - 92,5°C(129) N-isopropyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless needles (ether), m.p. 91-92.5 ° C
(130) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli)butyramidi, värittömiä neulasia (eetteri),(130) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butyramide, colorless needles (ether),
Sp. 77,5 - 80°CSp. 77.5-80 ° C
(131) N-butyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yyli)-butyramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti-heksaani), sp. 76,5 - 78,5°C(131) N-butyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -butyramide, colorless needles (ethyl acetate-hexane), m.p. 76.5-78.5 ° C
(132) N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-(132) N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -
valeramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaattiheksaani), sp. 100 - 102°Cvaleramide, colorless needles (ethyl acetate-hexane), m.p. 100-102 ° C
(133) N-metyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, väritön öljymäinen aine, n2i = 1,5396(133) N-methyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless oily substance, n2i = 1,5396
DD
Esimerkit 134 - 182Examples 134-182
Esimerkeissä 6 ja 81 kuvattujen menetelmien mukaan valmistettiin seuraavat yhdisteet: (134) N-etvyli-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-propioniamidi, värittömät hiutaleet (heksaani-etyyliase_ taatti), Sp. 61,5 - 62,5°C .The following compounds were prepared according to the procedures described in Examples 6 and 81: (134) N-Ethyl-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthio-propionamide, colorless flakes (hexane ethyl acetate), m.p. 61.5-62.5 ° C.
(135) N-etyyli-3-(1-etyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-propioniamidi, vaaleankeltainen neste, n2? = 1.5253(135) N-Ethyl-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthio-propionamide, pale yellow liquid, n2? = 1.5253
DD
(136 ) N-etyyli-3- (1-isopropyyli-l ,2,3,4-tetratsol-5-yyl;’- ) “ metyylitio-oropioniamidi, väritön neste, n22 = 1.5179(136) N-ethyl-3- (1-isopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl; '-)' methylthio-oropionamide, colorless liquid, n22 = 1.5179
DD
44 7 3 6 71 (137) N-etyyii-3-(1-bytyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-44 7 3 6 71 (137) N-ethyl-3- (1-butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methyl
tio-oropioniamidi, vaaleankeltainen neste, n1^ = 1.5149 ‘ Dthio-oropionamide, pale yellow liquid, n1 ^ = 1.5149 ‘D
{138) N-etyyli-3-{1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyli-asetaatti), Sp. 131 - 132°C.(138) N-ethyl-3- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 131-132 ° C.
(139) N-etyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyli-asetaatti), Sp. 88 - 89,5°C.(139) N-ethyl-3- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 88-89.5 ° C.
(140) N-etyyli-3-Γ1-(4-etyylifenyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli]-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyiiasetaatti), Sp. 88 - 89,5°C.(140) N-ethyl-3- [1- (4-ethylphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] methylthiopropionamide, colorless needles (hexane-ethyl acetate), m.p. 88-89.5 ° C.
{141) N,N-dietyyli-3-(1-bytyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-tio-propioniamidi, punaruskea neste, n^6 = 1.5107 (142) N,N-dietyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)- metyylitiopropioniamidi, kellertävänruskea neste, n^6 = 1.5625{141) N, N-Diethyl-3- (1-Bytyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methyl-thiopropionamide, red-brown liquid, n ^ 6 = 1.5107 (142) N, N-Diethyl-3- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthiopropionamide, yellow-brown liquid, n = 6 = 1.5625
DD
(143) N-etyyli-4-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-tio-butyriamidi, vaaleankeltainen neste, n^6 = 1.5224 (144) N-etyyli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-asetamidi, vaaleankeltainen neste, n^2 = 1.5305.(143) N-ethyl-4- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methyl-thio-butyramide, pale yellow liquid, n ^ 6 = 1.5224 (144) N-ethyl- 2- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthioacetamide, pale yellow liquid, n 2 = 1.5305.
DD
(145) N-etyvli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-etyylitio- asetamidi, vaaleankeltainen neste, n^2 = 1.5274.(145) N-Ethyl-2- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -ethylthioacetamide, pale yellow liquid, n 2 = 1.5274.
DD
(146) N-etyyli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-propyyli- tio-asetamidi, vaaleankeltainen neste, n23 = 1.5210.(146) N-ethyl-2- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -propylthioacetamide, pale yellow liquid, n23 = 1.5210.
DD
11 45 7 3 671 (147) N,N-dietyyli-4-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli) - metyylitio-butvriamiöi, vaaleankeltainen neste, n2^ = 1.512811 45 7 3 671 (147) N, N-Diethyl-4- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthiobutyramyl, pale yellow liquid, n2 = 1.5128
DD
(148 ) N-metyyli-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyii)-metyylitio-propioniamidi , väritön neste, n2^ = 1,5320.(148) N-Methyl-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthiopropionamide, colorless liquid, n2 = 1.5320.
DD
(149) N-butyyli-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-oropioniamidi, vaaleankeltainen neste, n21- = 1.5111.(149) N-Butyl-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthio-oropionamide, pale yellow liquid, n21- = 1.5111.
DD
(150) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli )-3-(1-etyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, väritön neste, n22 = 1.5697.(150) N-methyl-N- (2-thienylmethyl) -3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, colorless liquid, n22 = 1.5697.
DD
(151) N- (2-tiatsolyyli)-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, vaaleankeltaiset prismat (heksaani-etyyliasetaatti), Sp. 113 - 114°C.(151) N- (2-thiazolyl) -3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, pale yellow prisms (hexane-ethyl acetate), m.p. 113-114 ° C.
(152) N,N-dietyyli-4-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)-tio- butyriamidi, väritön neste, n^·® = 1.5592.(152) N, N-Diethyl-4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiobutyramide, colorless liquid, n · · ® = 1.5592.
DD
(153) N,N-dietyyli-4-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-5- yyli)tio-butyriamidi, väritön neste, n20 = 1.5237.(153) N, N-Diethyl-4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, n 2 O = 1.5237.
DD
(154) N-pentyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömät kiteet (heksaani-eetteri)(154) N-Pentyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless crystals (hexane-ether)
Sp. 67.5 - 68.5°C.Sp. 67.5-68.5 ° C.
(155) N-(4-metoksifenyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)valeramidi, värittömät kiteet (etanoli) Sp. 148 - 150,5°C.(155) N- (4-methoxyphenyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless crystals (ethanol) M.p. 148-150.5 ° C.
(156) N-butyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömät kiteet (etyyli asetaattiheksaani),(156) N-butyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramide, colorless crystals (ethyl acetate-hexane),
Sp. 71 - 73°C.Sp. 71-73 ° C.
46 73671 (157) N-(2-tiatsclyyli-4-(i-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyriamidi, värittömät kiteet (metanoli),46 73671 (157) N- (2-thiacyl-4- (i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless crystals (methanol),
Sp. 175 - 176,5°C.Sp. 175-176.5 ° C.
(158) N-(metoksifenyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät kiteet (heksaani etyyliasetaatti) Sp. 122,5 - 124°C.(158) N- (methoxyphenyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless crystals (hexane-ethyl acetate) M.p. 122.5-124 ° C.
(159) N-(3-metoksifenyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät kiteet (heksaani etyyliasetaatti) Sp. 122,5 - 124°C.(159) N- (3-methoxyphenyl-4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless crystals (hexane-ethyl acetate) mp 122.5-124 ° C .
(160) N-metyylipropyyli)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- yyli^tio-butyriamidi, väritön neste, = 1.5066.(160) N-methylpropyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless liquid, = 1.5066.
DD
(161) N-butyyli-4-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratso1-5-yyli)tio- butyriamidi, väritön neste, η^2,5 = 1.5590.(161) N-butyl-4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramide, colorless liquid, η 2 = 2.5 = 1.5590.
DD
(162) N-butyyli-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-propioniamidi, värittömät kiteet (etyyli asetaattiheksaani)(162) N-Butyl-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-propionamide, colorless crystals (ethyl acetate-hexane)
Sp. 80,5 - 82,5°C.Sp. 80.5-82.5 ° C.
(163) N-butyyli-5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-valeramidi, värittömät kiteet (etyyli) Sp. 53,5 - 55°C.(163) N-butyl-5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiovaleramide, colorless crystals (ethyl) M.p. 53.5-55 ° C.
(164) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[1-(4-metoksifenyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli]-valeramidi, väritön neste, n16 = 1.5343.(164) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- [1- (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] -valeramide, colorless liquid, n16 = 1.5343.
DD
(165) N-etyyii-N-fenyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- vyli)-valeramidi, väritön neste, n^ = 1.5640.(165) N-ethyl-N-phenyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramide, colorless liquid, n = 1.5640.
DD
(166) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[l-(4-asetyylioksifenyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli]valeramidi, valkoiset jauhemaiset kiteet (etyyli asetaattiheksaani), Sp. 88 - 90°C.(166) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- [1- (4-acetyloxyphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] valeramide, white powdery crystals (ethyl acetate-hexane), m.p. 88-90 ° C.
11 47 7 3 6 71 (167 ) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[ 1- {4-hydroksifenyyli ) - 1.2.3.4- tetratsoI-5-yyliIvaleramidi, värittömät rakeet (etanoli), Sp. 131,5 - 183°C.11 47 7 3 6 71 (167) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- [1- (4-hydroxyphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] valeramide, colorless granules (ethanol), m.p. 131.5-183 ° C.
(168 ) N-etyyli-Nr-sykioheksyyli-5-[-l (4-etyylifenvyli )-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli]valeramidi, värittömät neulaset (etyyli asetaattiheksaani) Sp. 54 - 55,5°C.(168) N-ethyl-N-cyclohexyl-5 - [- 1- (4-ethylphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] valeramide, colorless needles (ethyl acetate-hexane) M.p. 54-55.5 ° C.
(169 ) N-etyyli-N-sykloheksyy.li-5- (1-butyyli-l, 2, 3,4-tetrat sol-- 5-wli)-valeramidi, väritön neste, n20,5 _ 1,5013.(169) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n20.5- 1.5013.
DD
(170 ) 5— [ 3— (4-metyvlipiperatsinyylikarbonyyli )propyyli]-l-fenyyli-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaiset neulaset (etyyli asetaattiheksaani) Sp. 62 - 64°C.(170) 5- [3- (4-methylpiperazinylcarbonyl) propyl] -1-phenyl-1,2,3,4-tetrazole, pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) M.p. 62-64 ° C.
(171) N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)propioniamidi, värittömät prismat (etanoli),(171) N-ethyl-N-cyclohexyl-3- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) propionamide, colorless prisms (ethanol),
Sp. 137 - 138°C.Sp. 137-138 ° C.
(172 ) 5-[4-(4-metyylipiperatsinyylikarbonyyli)butyyli(J-i- f enyy li-1,2,3, ^--tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n15,5 = 1.5543.(172) 5- [4- (4-methylpiperazinylcarbonyl) butyl (J-phenyl-1,2,3,4-tetrazole, pale yellow liquid, n15.5 = 1.5543.
PP
(173) N-(4-metoksisykioheksyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetraol-5-yyli)valeramidi, värittömät neulaset (heksaanetyyli asetaat-ti) Sp. 89 - 90,5°C.(173) N- (4-methoxycyclohexyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetraol-5-yl) valeramide, colorless needles (hexane-ethyl acetate) M.p. 89-90.5 ° C.
(174) N-etyyli-N-(2-hydroksisykloheksyyli)-5-(1-fenyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n*6 = 1.5501.(174) N-ethyl-N- (2-hydroxycyclohexyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n * 6 = 1.5501.
DD
(175) N,N-dipropyyli-4-{1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)- valeramidi, väritön neste, n^-5,5 = 1.5311.(175) N, N-Dipropyl-4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramide, colorless liquid, n--5.5 = 1.5311.
DD
48 73671 (176 ) N-metyyli-N- ( 2-furyylimetyyli )-5-( 1-fenyyli-l ,2,3,4- tetratsol-5-yyli ) valeramidi, väritön neste, η^,δ = 1.5490.48 73671 (176) N-methyl-N- (2-furylmethyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, η 2, δ = 1.5490.
DD
' 177 ) N-etyyli-N-syklo-oktyli-5- (1-fenyyli-l, 2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, värinon neste, n*®»5 = 1.5418.'177) N-ethyl-N-cyclooctyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, coloring liquid, n * ® »5 = 1.5418.
DD
(178) N-etyyli-N-(4-hydroksisykloheksyyli)-5-(1-fenyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n15»5 _ 1.5505.(178) N-ethyl-N- (4-hydroxycyclohexyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n15-5.5505.
DD
( 179) N-etyyli-N-syklopentyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, väritön neste, n^O = 1.5446.(179) N-ethyl-N-cyclopentyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless liquid, n 2 O = 1.5446.
DD
(180) N- (2-tiatsolyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömät neulaset (etanoli), Sp. 166 - 168°C.(180) N- (2-thiazolyl) -5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramide, colorless needles (ethanol), m.p. 166-168 ° C.
(181) N-etyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, värittömät hiutaleet (etyyli asetaattiheksaani),(181) N-ethyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramide, colorless flakes (ethyl acetate-hexane),
Sp. 60 - 61.5°C.Sp. 60-61.5 ° C.
(182) N,N-dietyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)- metyylitio-propioniamidi, kellertävänruskea nestes, n26 = 1.5625.(182) N, N-Diethyl-3- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, tan liquid, n26 = 1.5625.
DD
Esimerkki 133 3- (1-etyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yl)metyylitiopropyonihappoon !,20 g) lisättiin tionyylikloridia (30 ml), ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 50°C 3C minuuttia. Ylimääräinen tionyyli-kioriidi erotettiin tislaamalla sekä atseotrooppisella tislauksella bentseenin kanssa.Example 133 To 3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropylic acid (20 g) was added thionyl chloride (30 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 minutes. Excess thionyl chloride was separated by distillation as well as by azeotropic distillation with benzene.
Erikseen liuotettiin ammoniakin 25 % vesiliuosta (20 ml) ja kaliumkarbonaattia (12,8 g) asetoni-vesiliuokseen I! A.c 7 3 671 1*50 ml - 30 ml;. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain yllä kuvattua happokloricia asetonissa (30 ml) sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Tämän jälkeen asetoni erotettiin tislaamalla, vesifaasi kyllästettiin natriumkioridilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi!iuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, saatu jäännös uudelleen kiteytettiin etyyliasetista, jolloin saatiin 3-{1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyyli-tiopropioniamiidi (9,2 g) värittäminä hiutaleina.Separately, 25% aqueous ammonia (20 ml) and potassium carbonate (12.8 g) were dissolved in aqueous acetone I. A.c 7 3 671 1 * 50 ml - 30 ml ;. To this solution was added dropwise the acid chloride described above in acetone (30 ml) with stirring and ice-cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The acetone was then separated by distillation, the aqueous phase was saturated with sodium chloride and extracted with chloroform. The chloroform solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to give 3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide (9.2 g) as colored flakes. .
S.p, 74 - 76°C.M.p., 74-76 ° C.
Esimerkit 184 - 728Examples 184-728
Esimerkeissä 6 ja 183 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: (184) 3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-vyli)metyylitio-The following compounds were prepared as described in Examples 6 and 183: (184) 3- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthio-
propioniamidi, värittömät prismat {uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) Sp. 91 - 92°Cpropionamide, colorless prisms {recrystallized from ethyl acetate) M.p. 91-92 ° C
(135 ) 3- (1-sykloheksyyli-l ,2,3,4-t.atratsol-5-yyli )metyylitio- propioniamidi, värittömät, neulaset (uudelleenkiteytetty etanolista) Sp. 137 - 1 4t (186) 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät prismat (uudelleenkiteytetty etanolista),(135) 3- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, colorless needles (recrystallized from ethanol) M.p. 137-1,4t (186) 4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless prisms (recrystallized from ethanol),
Sp. 90 - 92°CSp. 90-92 ° C
(187) 3-(1-butyyii-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)metyylitio-propioniamidi, värittömät hiutaleet (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) Sp. 79 - 01°C(187) 3- (1-butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, colorless flakes (recrystallized from ethyl acetate) M.p. 79-01 ° C
(188) 3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyylitio-propioniamidi, valkoiset rakeet (uudelleenkiteytetty etanolista) Sp. 105,5 - lOB'-C(188) 3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthiopropionamide, white granules (recrystallized from ethanol) M.p. 105.5 - 10'-C
7 3 6 71 (139 ) 4-( 1-etyyli-l, 2 , 3,4-tetratsol-5-yyli )metyylitio-7 3 6 71 (139) 4- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthio-
butyriamidi, värittömät prismat (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-heksaanista) Sp. 73 - 75°Cbutyramide, colorless prisms (recrystallized from ethyl acetate-hexane) M.p. 73-75 ° C
(190) 4-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyri-amidi, värittömät neulaset (uudelleenkiteytetty etyyli-asetaatti-heksaanista) Sp. 115 - 116,5°C(190) 4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramide, colorless needles (recrystallized from ethyl acetate-hexane) M.p. 115-116.5 ° C
(191) N-(2-fenyylietyyii)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyriamidi, värittömät neulaset (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-heksaanista) Sp. 58,5 - 60°C(191) N- (2-phenylethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramide, colorless needles (recrystallized from ethyl acetate-hexane) M.p. 58.5-60 ° C
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12471080A | 1980-02-26 | 1980-02-26 | |
US12471080 | 1980-02-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI810394L FI810394L (en) | 1981-08-27 |
FI73671B true FI73671B (en) | 1987-07-31 |
FI73671C FI73671C (en) | 1987-11-09 |
Family
ID=22416399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI810394A FI73671C (en) | 1980-02-26 | 1981-02-11 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLT TETRATZOLDERIVAT. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT375352B (en) |
DK (1) | DK162047C (en) |
FI (1) | FI73671C (en) |
MX (1) | MX6776E (en) |
NO (1) | NO157502C (en) |
PH (1) | PH17505A (en) |
PT (1) | PT72568B (en) |
SU (1) | SU1400507A3 (en) |
ZA (1) | ZA81961B (en) |
-
1981
- 1981-02-11 FI FI810394A patent/FI73671C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 ZA ZA00810961A patent/ZA81961B/en unknown
- 1981-02-24 DK DK83381A patent/DK162047C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 PH PH25265A patent/PH17505A/en unknown
- 1981-02-25 PT PT7256881A patent/PT72568B/en unknown
- 1981-02-25 NO NO810637A patent/NO157502C/en unknown
- 1981-02-26 MX MX932281U patent/MX6776E/en unknown
- 1981-02-26 AT AT89381A patent/AT375352B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-04 SU SU823430794A patent/SU1400507A3/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA89381A (en) | 1983-12-15 |
DK162047C (en) | 1992-02-10 |
PH17505A (en) | 1984-09-07 |
PT72568A (en) | 1981-03-01 |
MX6776E (en) | 1986-07-10 |
FI73671C (en) | 1987-11-09 |
DK83381A (en) | 1981-08-27 |
PT72568B (en) | 1982-02-17 |
AT375352B (en) | 1984-07-25 |
ZA81961B (en) | 1982-03-31 |
DK162047B (en) | 1991-09-09 |
NO810637L (en) | 1981-08-27 |
NO157502C (en) | 1988-03-30 |
FI810394L (en) | 1981-08-27 |
NO157502B (en) | 1987-12-21 |
SU1400507A3 (en) | 1988-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018214105B2 (en) | Pyridone Amides as Modulators of Sodium Channels | |
US9421196B2 (en) | Amides as modulators of sodium channels | |
TW210998B (en) | ||
JP6425724B2 (en) | Thieno [2,3-C] pyrans as CFTR Modulators | |
AU2014212426B2 (en) | Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels | |
AU644054B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides | |
US20160376295A1 (en) | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels | |
NO180540B1 (en) | Analogous process for the preparation of therapeutically active cyclic amide derivative | |
EA018988B1 (en) | Glucokinase activators | |
PL177031B1 (en) | Novel suphonylamino pyridines, method of obtaining them and pharmaceutic preparations containing such compounds | |
CN105392788A (en) | Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators | |
WO2015151001A1 (en) | Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators | |
CA2053527C (en) | Pyridine derivatives, their production and use | |
FI73671B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLT TETRATZOLDERIVAT. | |
AU2006305769B2 (en) | Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders | |
NO146571B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTI-INFLAMMATORALLY ACTIVE IMIDAZOLS | |
NO844120L (en) | TIAZOLINE DERIVATIVES AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION | |
NO322109B1 (en) | Vitronektinreseporantagonister | |
CA3181583A1 (en) | Methods of use for pyrimidines as ferroportin inhibitors | |
JP3779349B2 (en) | Piperidine derivatives | |
EP0536400A1 (en) | Tetrazole derivative and medicine | |
KR100280614B1 (en) | Piperidine derivatives | |
RU2115648C1 (en) | Tetrazole derivatives and antiallergic composition | |
JP2024028642A (en) | Indazole derivative as cannabinoid receptor partial agonist | |
US4625032A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL COMPANY, LIMITED |